DE944951C - Process for the preparation of 10- [3-Diaethylaminopropyl- (1)] - 1-chlorophenthiazine and 10- [3-Diaethylaminopropyl- (1)] - 3-chlorophenthiazine - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von 10-[3'-Diäthylaminopropyl-(1')]-1-chlorphenthiazin und 10-[3'-Diäthylaminopropyl-(1')]-3-chlorphenthiazin Gegenstand des Patents gxo 301 ist die Herstellung von N-Dialkylaminoalkyl-chlor-phenthiazinen der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder einen Methyl- oder Methoxyrest, X ein Chlor- oder Bromatom, A eine zweiwertige, gerade oderverzweigte aliphatische Kette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R1 einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet oder wobei die gesamte Gruppe - N (R1)2, einen heterocyclischen Rest, besonders den Pyrollidino-, Piperidino- oder Morpholinorest, bedeutet, durch Umsetzung entweder eines tertiären Halogenalkylamins Y - A - N (R1)2, worin R1 bzw. - N (R1)2 die obige Bedeutung haben und Y ein Halogenatom bedeutet, mit einem Phenthiazin der allgemeinen Formel worin R und X die obige Bedeutung haben, oder eines sekundären Amins der Formel HN (R1)2, worin R1 bzw. - N (R1)2 die obige Bedeutung haben, mit einemHalogenalkylphenthiazin der allgemeinenFormel worin R, A und X die obige Bedeutung haben und Y ein Halogenatom ist. Dort ist angeführt, daß diese Produkte antihistaminische, - ganglienblockierende, spasmolytische, lokalanästhetische und analgetische Wirksamkeit besitzen, und weiter, daß diese Verbindungen auch besonders als Wirkungssteigerer von Anästhetika, Analgetika und Lokalanästhetika technisch bedeutungsvoll sind und daß sie ferner sympatholytische und fungicide Eigenschaften besitzen und gegen Tuberkelbazillen wirksam sind.Process for the preparation of 10- [3'-diethylaminopropyl- (1 ')] - 1-chlorophenthiazine and 10- [3'-diethylaminopropyl- (1')] - 3-chlorophenthiazine The subject of the patent gxo 301 is the preparation of N- Dialkylaminoalkyl-chlorophenthiazines of the general formula wherein R is a hydrogen, chlorine or bromine atom or a methyl or methoxy radical, X is a chlorine or bromine atom, A is a divalent, straight or branched aliphatic chain with 2 to 5 carbon atoms and R1 is a methyl or ethyl radical or where the entire group - N (R1) 2, a heterocyclic radical, especially the pyrollidino, piperidino or morpholino radical, means by reacting either a tertiary haloalkylamine Y - A - N (R1) 2, in which R1 or - N (R1) 2 the have the above meaning and Y denotes a halogen atom, with a phenthiazine of the general formula wherein R and X have the above meaning, or a secondary amine of the formula HN (R1) 2, where R1 or - N (R1) 2 have the above meaning, with a haloalkylphenthiazine of the general formula wherein R, A and X have the above meanings and Y is a halogen atom. There it is stated that these products have antihistaminic, anti-ganglia-blocking, spasmolytic, local anesthetic and analgesic activity, and further that these compounds are also particularly useful as an increase in the effectiveness of anesthetics, analgesics and local anesthetics and that they also have sympatholytic and fungicidal properties and against Tubercle bacilli are effective.

Es wurde nun gefunden, daß die io-[3'-Diäthylaminopropyl-(i')]-chlorphenthiazine, welche zwar unter die im Hauptpatent angegebene allgemeine Formel fallen, dort aber in bestimmter Weise nicht genannt sind, besonders wertvolle antiphlogistische Eigenschaften sowie eine ausgezeichnete Wirksamkeit bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit besitzen. Unter den io-[3'-Diäthylamino-propyl-(i')]-chlorphenthiazinen soll das io-[3'-Diäthylamino-propyl-(i')]-i-chlor-phenthiazin und das io-[3'-Diäthylamino-propyl-(i')]-3-chlorphenthiazin verstanden werden.It has now been found that the io- [3'-diethylaminopropyl- (i ')] - chlorophenthiazines, which come under the general formula given in the main patent but are not mentioned there in a certain way, have particularly valuable anti-inflammatory properties and excellent properties Possess efficacy in the treatment of Parkinson's disease. Among the io- [3'-diethylamino-propyl- (i ')] -chlorophenthiazines the io- [3'-diethylamino-propyl- (i')] - i-chlorophenthiazine is said to be and the io- [3'-diethylamino-propyl- (i ')] -3-chlorophenthiazine be understood.

Die antiphlogistische Wirksamkeit kann experimentell durch die klassischen Prüfungen bestimmt werden. Unter diesen klassischen Testen kann man u. a. die folgenden erwähnen: i. Die Prüfung mit Trypanblau nach Entzündung der Haut durch Reiben mit Xylol (S p a g n o 1, Naunvn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie (Springer Verlag, Berlin-Göttingen-Heidelberg), 137, 250 [194)-2. Die Prüfung an Pleuritis beim Kaninchen, welche durch intrapleurale Injektion von- Ameisensäure erzeugt ' wurde (Takamori Kumota, The Tohoku Journal of experimental Medicine (Medical Library, Tohoku Univ., Sendai, Japan) [i949750], Nr. i und 2, S: i37). 3. Die Prüfung an Brandwunden (Pellerat und Murat, Comptes rendus des. s6ances de la Societe de Biologie et de ses filiales [Paris], 143, io82 [r949]).The anti-inflammatory effectiveness can be determined experimentally by the classical tests. Among these classic tests the following can be mentioned, among others: i. Testing with trypan blue after inflammation of the skin by rubbing with xylene (S pagno 1, Naunvn-Schmiedebergs Archive for Experimental Pathology and Pharmacology (Springer Verlag, Berlin-Göttingen-Heidelberg), 137, 250 [194) -2. The test on rabbit pleurisy produced by intrapleural injection of formic acid '(Takamori Kumota, The Tohoku Journal of Experimental Medicine (Medical Library, Tohoku Univ., Sendai, Japan) [1949750], Nos. I and 2, p : i37). 3. The examination of burns (Pellerat and Murat, Comptes rendus des. S6ances de la Societe de Biologie et de ses filiales [Paris], 143, 1082 [r949]).

Diese Produkte finden ihre Anwendung in der Humantherapie bei der Behandlung von Entzündungen.These products are used in human therapy for Treatment of inflammation.

Man kann sie nach den im Hauptpatent angeführten Methoden herstellen, nämlich i. Einwirkung von i-Diäthylamino-3-chlorpropan auf das i- oder 3-Chlorphenthiazin. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt, das mit dem Chlorphenthiazin ein Metallderivat zu bilden vermag. Diese Kondensationsmittel gehören zur Gruppe der Alkalimetalle oder ihrer Derivate (Hydroxyde, Hydride, . Amide, Alkoholate, Metallalkyle oder -aryle). Insbesondere sind in diesem Zusammenhang Natriumamid, metallisches Natrium, gepulvertes Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium und Phenyllithium zu nennen.They can be manufactured using the methods listed in the main patent, namely i. Effect of i-diethylamino-3-chloropropane on i- or 3-chlorophenthiazine. This reaction is preferably carried out in the presence of a condensing agent, which is able to form a metal derivative with the chlorophenthiazine. These condensation agents belong to the group of alkali metals or their derivatives (hydroxides, hydrides,. Amides, alcoholates, metal alkyls or aryls). In particular, in this context Sodium amide, metallic sodium, powdered sodium hydroxide or potassium hydroxide, Lithium hydride, sodium tert-butoxide, butyllithium and phenyllithium should be mentioned.

Man arbeitet vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel bei der Siedetemperatur dieses Lösungsmittels. Es ist besonders vorteilhaft, i-Diäthylamino-3-chlor-propan in Form der freien Base in Lösung, z. B. in Benzol, Toluol oder Xylol, zu verwenden und dieses zur Mischung der anderen Reaktionskomponenten, worin das Chlorphenthiazin bereits wenigstens teilweise in Form des Alkalisalzes vorliegt, zuzufügen. Man kann die Reaktion auch ohne Kondensationsmittel durchführen,. indem man die Lösung von i-Diäthylamino-3-chlor-propan in geschmolzenes Chlo;phenthiazin allmählich einführt.It is preferable to work in an organic solvent in the Boiling point of this solvent. It is particularly beneficial i-diethylamino-3-chloro-propane in the form of the free base in solution, e.g. B. in benzene, toluene or xylene to use and this for mixing the other reaction components, wherein the chlorophenthiazine is already at least partially in the form of the alkali salt, add. One can carry out the reaction without a condensing agent. by solving Gradually introduces i-diethylamino-3-chloro-propane into molten chlorophenthiazine.

Die Umsetzung kann auch mit einem Salz des i-Diäthylamino-3-chlor-propans, z. B. dem Chlozhydrat, durchgeführt werden, jedoch ist in diesem Fall zu berücksichtigen, daß eine größere Menge von Kondensationsmittel notwendig ist, um die Säure des Salzes des i-Diäthylamino-3-chlor-propans zu neutralisieren.The reaction can also be carried out with a salt of i-diethylamino-3-chloro-propane, z. B. the chlorine hydrate, but in this case it must be taken into account, that a larger amount of condensing agent is necessary to reduce the acidity of the salt to neutralize the i-diethylamino-3-chloro-propane.

Kondensation von Diäthylamin mit einem geeigneten io-[3'-Chlor-propyl-(i')]-chlor-phenthiazin. Die als Ausgangsmaterial verwendeten Chlorphenthiazine werden durch Einwirkung von Schwefel auf m-Chlor-diphenylamin hergestellt. Man konnte aus dem Reaktionsgemisch die zwei möglichen Isomeren, nämlich abtrennen. Eine dieser Basen schmilzt bei 196 bis 198° und die andere bei 116 bis 1x7°, ohne daß man jedoch präzisieren konnte, zu welchem dieser beiden Isomeren diese Schmelzpunkte gehören. Die folgenden Beispiele sollen die praktische Durchführung der Erfindung näher erläutern.Condensation of diethylamine with a suitable io- [3'-chloro-propyl- (i ')] -chlorophenthiazine. The chlorophenthiazines used as starting material are produced by the action of sulfur on m-chloro-diphenylamine. One could from the reaction mixture the two possible isomers, namely split off. One of these bases melts at 196 ° to 198 ° and the other at 116 ° to 1x7 °, although it was not possible to specify which of these two isomers these melting points belong to. The following examples are intended to illustrate the practice of the invention in more detail.

Beispiel i Man gibt-zu einer Suspension von 49 Chlor-phenthiazin (F. = 116 bis i17°) und i,i g feingepulvertem g8%igem Natriumhydroxyd in 25 ccm Xylol, welche auf 125° erhitzt wird, innerhalb i Stunde 8,5 ccm einer 38%igen xylolischen Lösung von i-Diäthylariino-3-chlor-propan. Nach der Zugabe wird das Erhitzen noch i Stunde fortgesetzt. Man läßt abkühlen, nimmt in 150 ccm Wasser auf und säuert in Gegenwart von Methylorange mit 8 ccm Salzsäure (Dichte = 1,17) an. Man trennt das Xylol ab und macht die wäßrige Schicht durch Zugabe von 7 ccm Natronlauge von 36'B6 alkalisch, um die Base in Freiheit zu setzen. Man extrahiert mit Äther. Durch Rektifikation des ätherischen Extralotes erhält man 2,2 g io-[3'-Diäthylamino-propyl-(i')]-chlorphenthiazin vom Kpl = Zoo bis 215°, dessen Chlorhydrat bei 155 bis 156° schmilzt.Example i A suspension of 49 chlorophenthiazine (m.p. 116 to 17 °) and 1 ig, finely powdered 8% sodium hydroxide in 25 cc of xylene, which is heated to 125 °, is added within 1 hour to 8.5 cc a 38% xylene solution of i-diethylariino-3-chloro-propane. After the addition, heating is continued for an hour. Allowed to cool, taken up in 1 50 ml of water and acidified in the presence of methyl orange with 8 cc hydrochloric acid (density = 1.17). The xylene is separated off and the aqueous layer is made alkaline by adding 7 cc of 36'B6 sodium hydroxide solution in order to set the base free. Extract with ether. Rectification of the ethereal extra solder gives 2.2 g of io- [3'-diethylamino-propyl- (i ')] - chlorophenthiazine from Kpl = zoo to 215 °, the chlorine hydrate of which melts at 155 to 156 °.

Beispiel 2 Zu einer Suspension von 409 Chlorphenthiazin (F. = 196°) und 9 g Natriumamid (8o%ig) in 16o ccm Xylöl gibt man innerhalb i Stunde 30,5 g i-Diäthylamino-3-chlor-propan, das in 78 ccm Xylol gelöst ist. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man noch i Stunde am Rückflußkühler. Nach dem Abkühlen nimmt man-in 500 ccm 2,5%iger Salzsäure auf und trennt das Xylol ab. Man macht die wäßrige Schicht mit Natronlauge alkalisch, um die Base in Freiheit zu setzen, und extrahiert mit Äther. Durch Rektifikation des ätherischen Extraktes erhält man 42 g des entsprechenden io-[3'-Diäthylamino-propyl-(i')]-chlor-phenLhiazins, das bei KpO,5 = 221 bis 222° siedet. Sein Chlorhydrat schmilzt bei 178°. EXAMPLE 2 30.5 g of i-diethylamino-3-chloro-propane, which is dissolved in 78% in 78%, are added to a suspension of 409 chlorophthiazine (temperature = 196 °) and 9 g of sodium amide (80%) in 160 ccm of xyl oil ccm xylene is dissolved. After the addition is complete, the mixture is refluxed for a further hour. After cooling, 2.5% hydrochloric acid is taken up in 500 cc and the xylene is separated off. The aqueous layer is made alkaline with sodium hydroxide solution in order to set the base free and extracted with ether. Rectification of the ethereal extract gives 42 g of the corresponding io- [3'-diethylamino-propyl- (i ')] -chlorophenlhiazine, which boils at KpO.5 = 221 to 222 °. Its hydrochloride melts at 178 °.

Im folgenden. wird das Ergebnis von Vergleichsversuchen wiedergegeben, die zeigen, daß das Verfahren der vorliegenden Erfindung eine Erfindung betrifft, die in einer höheren Ebene liegt als diejenige des Patents 910 301. Hereinafter. the result of comparative tests is shown, which shows that the method of the present invention relates to an invention which is at a higher level than that of patent 910,301 .

Es wurden verglichen die nach Beispiel e der vorliegenden Anmeldung erhältliche Verbindung der Formel mit der nach Beispiel 5 des Patents 910 301 erhältlichen Verbindung der Formel a) Antiphlogistische Wirkung Spagnol-Test (Trypanblau) Verbindung I, aktive Dosis o,oo5 g/kg subcutan; Verbindung II, aktive Dosis 0,05 g/kg subcutan. Experimentelle Pleuritis (Kaninchen) (Takamori-Kumota-Test) Prozent Verminderung der Flüssigkeit in bezug auf Leerversuch (die Substanzen wurden subcutan geprüft mit DLso subcutan) 2 Verbindung I = 52 °/o, Verbindung II = o %. Experimentelle Verbrennung (Meerschweinchen) (Pellerat- und Murat-Test) Prozent totaler Schutz (die Substanzen wurden subcutan bei DLso benutzt) z Verbindung I = 4004, Verbindung II = o 0/0.The compounds of the formula obtainable according to example e of the present application were compared with the compound of the formula obtainable according to example 5 of patent 910 301 a) Antiphlogistic effect of Spagnol test (trypan blue) compound I, active dose of 0.05 g / kg subcutaneously; Compound II, active dose 0.05 g / kg subcutaneously. Experimental pleurisy (rabbit) (Takamori-Kumota test) Percentage reduction in fluid in relation to the empty test (the substances were tested subcutaneously with DLso subcutaneously) 2 Compound I = 52%, Compound II = 0%. Experimental burns (guinea pigs) (Pellerat and Murat test) Percent total protection (the substances were used subcutaneously at DLso) z Compound I = 4004, Compound II = 0 0/0.

Zu den vorstehenden, in der vorliegenden Anmeldung erwähnten Testen kann man noch den folgenden Test hinzufügen: Chemosis durch Senföl (vgl. Starkenstein, Pharmakologie, S. 67o) Prozent totaler Schutz (die Substanzen wurden subcutan bei DLs@ benutzt) z Verbindung I = 3004, Verbindung II = o0/,.The following test can be added to the tests mentioned in the present application: chemosis by mustard oil (cf. Starkenstein, Pharmakologie, p. 67o) percent total protection (the substances were used subcutaneously at DLs @) z compound I = 3004 , Compound II = o0 / ,.

b) Aktivität gegen die Parkinsonsche Krankheit Diese Aktivität basiert experimentell auf der' illcotinolytischen Wirkung der Produkte.b) Activity against Parkinson's disease This activity is based experimentally on the 'illcotinolytic effect of the products.

Die nicotinolytische Wirkung der beiden Vergleichssubstanzen wurde nach dem Longo-Bovet-Test (Il Farmaco, Bd. 4 [1949], S. 515) bestimmt. Die Kaninchen (vier Tiere je Dosis) erhielten die Substanzen intravenös 5 Minuten vor der Injektion von i mg/kg (intravenös) Nicotinbase. Die Intensität der Konvulsionen wurde registriert. Intensität der Konvulsionen bei verschiedenen Dosen des Zu 50°1o Produkt Produkts (g/kg intravenös) aktive Dosis 0 I 0,00 1 25 1 0,00 2 5 I 0 ,005 ( 0,0 1 (g/kg intravenös) Verbindung II ....... 400 275 325 300 275 größer als o,oi Verbindung I ........ 400 275 250 200 125 0,005 The nicotinolytic effect of the two comparison substances was determined according to the Longo-Bovet test (Il Farmaco, Vol. 4 [1949], p. 515). The rabbits (four animals per dose) received the substances intravenously 5 minutes before the injection of i mg / kg (intravenous) nicotine base. The intensity of the convulsions was recorded. Intensity of the convulsions at different doses of Zu 50 ° 1o Product Product (g / kg intravenous) active dose 0 I 0.00 1 25 1 0.00 2 5 I 0, 005 (0.0 1 (g / kg intravenously) Connection II ....... 400 275 325 300 275 greater than o, oi Compound I ........ 400 275 25 0 200 125 0.005

Claims (1)

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von io-[3'-Diäthyl- amino-propyl-(i')]-i-chlor-phenthiazin und io-[3'- Diäthylamino-propyl-(i')]-3-chlor-phenthiazinnach Patent gio 301, dadurch gekennzeichnet, daß man i-Diäthylamino-3-chlor-propan auf das entspre- chende Chlor-phenthiazin, gegebenenfalls in Gegen- wart eines Kondensationsmittels, das mit dem Phenthiazin ein Metallderivat zu bilden vermag, einwirken läßt. 2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch i zur Herstellung von io-[3'-Diäthylamino-propyl-- (i')]-i-chlor-phenthia7,in und io-[3'-Diäthylamino- propyl-(i')]-3-chlorphenthiazin, dadurch gekenn- zeichnet, daß man Diäthylamin mit dem ent- sprechenden io-[3'-Cblor-propyl-(i')]-chlor-phen- thiazin umsetzt. PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of io- [3'-diethyl amino-propyl- (i ')] - i-chlorophenthiazine and io- [3'- Diethylamino-propyl- (i ')] -3-chloro-phenthiazine Patent gio 301, characterized in that one i-diethylamino-3-chloro-propane to the corresponding appropriate chlorophenthiazine, if necessary in counter wart of a condensing agent that works with the Phenthiazine is able to form a metal derivative, can act. 2. Modification of the method according to claim i for the production of io- [3'-diethylamino-propyl-- (i ')] - i-chlorophenthia7, in and io- [3'-diethylamino- propyl- (i ')] - 3-chlorophenthiazine, characterized by draws that diethylamine is used with the speaking io- [3'-Cblor-propyl- (i ')] - chloro-phen- thiazine converts.