DE892450C - Process for the preparation of cyclic acetals from keto steroids - Google Patents

Description

Verfahren zur Darstellung cyclischer Acetale von Ketosteroiden Die Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Darstellung cyclischer Acetale von Ketosteroiden. In den Patentschriften 875 655 und 882 549 ist unter anderem ein Verfahren zur Darstellung von 3-Acetalen des Androstendions und Androstandions beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Androstendion bzw. Androstandion mit acetalisierenden Mitteln behandelt. Als Acetalisierungsmittel sind besonders o-Ameisensäureester und andere Acetale, insbesondere Ketonacetale, in Gegenwart von Katalysatoren bezeichnet.Process for the preparation of cyclic acetals from keto steroids The Invention describes a process for the preparation of cyclic acetals from keto steroids. Patent specifications 875 655 and 882 549 include a method of representation of 3-acetals of androstenedione and androstandions, which thereby is characterized in that androstenedione or androstandione with acetalizing Means treated. Particularly suitable acetalizing agents are o-formic acid esters and other acetals, especially ketone acetals, in the presence of catalysts.

Es wurde nun gefunden, daß die Herstellung cyclischer Acetale von 3-Ketosteroiden besonders einfach und glatt gelingt. Zur Herstellung solcher cyclischer Acetale verwendet man vorteilhaft mehrwertige Alkohole oder die entsprechenden Alkylenoxyde, zweckmäßig in Gegenwart von sauren Katalysatoren. Bei der Verwendung der Alkohole ist es geboten, das bei der Reaktion entstehende Wasser aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen.It has now been found that the production of cyclic acetals of 3-keto steroids succeed particularly easily and smoothly. To produce such cyclic Acetals are advantageously used polyhydric alcohols or the corresponding alkylene oxides, expedient in the presence of acidic catalysts. When using the alcohols it is advisable to remove the water formed during the reaction from the reaction mixture to remove.

Nach diesem Verfahren lassen sich cyclische Acetale gesättigter und ungesättigter Ketosteroide, wie Androstendion, Androstandion und alkylierte Testosterone, Progesteron und viele andere mehr, herstellen. Polycarbonylverbindungen, wie Androstendion, lassen sich sowohl partiell als auch vollständig in cyclische Acetale überführen.According to this process, cyclic acetals can be saturated and unsaturated keto steroids, such as androstenedione, androstandione, and alkylated testosterones, Progesterone and many others. Polycarbonyl compounds, such as androstenedione, can be partially or completely converted into cyclic acetals.

Es ist zwar bekannt, einfache Acetale durch Kondensation von Ketonen mit Alkoholen bzw. Alkylenverbindungen in Gegenwart saurer Katalysatoren herzustellen. Die Herstellung cyclischer Acetale von Ketosteroiden unter Verwendung mehrwertiger Alkohole - oder der entsprechenden Alkylenoxyde, wie Äthylenglykol, Äthylenoxyd oder Propandiol, war jedoch bisher nicht durchgeführt. Ebensowenig war bekannt, daß Diketone der Steroidreihe sich sowohl partiell wie auch vollständig in cyclische Acetale überführen lassen.Although it is known to produce simple acetals by condensation of ketones with alcohols or alkylene compounds in the presence of acidic catalysts. The manufacture of cyclic acetals of keto steroids using polyvalent Alcohols - or the corresponding alkylene oxides, such as ethylene glycol, Ethylene oxide or propanediol, however, had not yet been carried out. Neither was it known that diketones of the steroid range are both partially and completely can be converted into cyclic acetals.

In den Patentschriften 875 655 und 882 549, welche die Darstellung von Testosteron aus Androstendion und Dihydrotestosteron aus Androstandion auf dem Wege über die 3-Acetale bzw. Enoläther beschreiben, ist nur die Herstellung einfacher 3-Acetale von Diketonen der Androstanreihe erwähnt. Demgegenüber bietet die Herstellung cyclischer Acetale den Vorteil, daß die Ausbeute an Acetalen höher ist. Sie wird sogar praktisch vollständig, wenn man nach Abtrennung der kristallisierten Verfahrensprodukte mit der hinterbleibenden Mutterlauge den Acetalisierungsvorgang durch Zusatz neuer Mengen von Acetalisierungsmitteln wiederholt, und so gegebenenfalls auch unter Zusatz von neuen Mengen Aagangsstoffen im kontinuierlichen Prozeß arteitet.In patents 875 655 and 882 549, which the illustration of testosterone from androstenedione and dihydrotestosterone from androstandione on the Describing ways via the 3-acetals or enol ethers, only the production is easier 3-acetals of diketones of the androstane series mentioned. In contrast, the production cyclic acetals have the advantage that the yield of acetals is higher. she will even practically completely, if one has separated off the crystallized process products with the remaining mother liquor the acetalization process by adding new ones Repeated amounts of acetalizing agents, and so optionally with addition arteit of new quantities of raw materials in a continuous process.

Die Verfahrensprodukte weisen gegenüber den Ausgangsstoffen eine Verstärkung der biologischen Wirkung im Sinne einer Protraktion auf. Sie können daher zu therapeutischen Zwecken Verwendung finden. Beispiel i 7,68 g Cholestenon werden in 5o,o ccm Benzol gelöst. Dann werden zum Reaktionsgemisch 1,36 g Äthylenglykol und einige Kristalle p-Toluolsulfonsäure gegeben. In einer Destillationsapparatur wird darauf das bei der Reaktion entstehende Wasser mit Benzol als azeotropes Gemisch herausdestilliert; dabei fließt das vom Wasser befreite Destillat in das Reaktionsgemisch zurück. Nach 2stündigem Destillieren wird mit alkoholischer Lauge und dann mit Wasser versetzt und mit Äther aufgenommen. Das beim Verdampfen der getrockneten ätherischen Lösung hinterbleibende Öl erstarrt beim Verreiben mit pyridinhaltigemAlkohol kristallinisch. Es läßt sich so das Cholestenonäthylenketal gewinnen, das bei 132° schmilzt und den optischen Drehwert [a] ö = -11,4° (Dioxan) zeigt; Ausbeute 3,4 g.The process products show a reinforcement compared to the starting materials the biological effect in the sense of a protraction. You can therefore become therapeutic Purposes. Example i 7.68 g of cholestenone are dissolved in 50.0 cc of benzene solved. Then 1.36 g of ethylene glycol and a few crystals are added to the reaction mixture given p-toluenesulfonic acid. In a distillation apparatus, the the water resulting from the reaction is distilled out with benzene as an azeotropic mixture; the distillate freed from the water flows back into the reaction mixture. To After 2 hours of distillation, alcoholic lye and then water are added and taken up with ether. This happens when the dried essential solution evaporates Any remaining oil solidifies in crystalline form when rubbed with pyridine-containing alcohol. The Cholestenonäthylenenketal, which melts at 132 ° and can be obtained in this way shows the optical rotation value [a] δ = -11.4 ° (dioxane); Yield 3.4g.

Daß das wahre Äthylenketal vorliegt, zeigt neben den Analysenergebnissen die Absorptionsmessung im Ultraviolett, bei der sich keine Absorption feststellen läßt. Beispiel 2 In der im Beispiel i beschriebenen Weise werden 2,86 g Androstendion, o,68 g Äthylenglykol, 50 ccm Benzol und einige Kristalle p-Toluolsulfonsäure zur Reaktion gebracht. Das bei der Reaktion auftretende Wasser wird durch 2o stündiges Destillieren entfernt. Bei der Aufarbeitung wird ein weißes Kristallisat erhalten, das beim Umkristallisieren aus pyridinhaltigem Alkohol Androstendion-äthylenketal liefert. Ausbeute z,52 g; F. = i99°; [a] Ia = -f- 26° (Dioxan) ; keine Absorption im Ultraviolett. Beispiel 3 Wie im Beispiel e beschrieben, wird Androstendion mit Äthylenglykol, jedoch mit vermehrter Menge des Alkohols umgesetzt.In addition to the analytical results, the measurement of the absorption in the ultraviolet, in which no absorption can be determined, shows that the true ethylene ketal is present. Example 2 In the manner described in Example i, 2.86 g of androstenedione, 0.68 g of ethylene glycol, 50 cc of benzene and a few crystals of p-toluenesulphonic acid are reacted. The water which occurs during the reaction is removed by distilling for 20 hours. During work-up, white crystals are obtained which, on recrystallization from pyridine-containing alcohol, give androstenedione-ethyl ketal. Yield z, 52 g; M.p. = 199 °; [a] Ia = -f- 26 ° (dioxane); no absorption in the ultraviolet. Example 3 As described in example e, androstenedione is reacted with ethylene glycol, but with an increased amount of alcohol.

2,86 g Androstendion, 1,3 g Äthylenglykol, 6o ccm Benzol und p-Toluolsulfonsäure werden in der beschriebenen Weise unter Entfernung des bei der Reaktion auftretenden Wassers umgesetzt. Es wird 23 Stunden destilliert, dann unter Verwendung von alkoholischem Alkali (wie im Beispiel i) aufgearbeitet und das kolierte kristalline Produkt aus pyridinhaltigem Äthanol kristallisiert; Ausbeute 3,1 g; F. = 165°. [a] ö = - 51,7° (Dioxan) ; keine Absorption im Ultraviolett. Beispiel 4 In eine Lösung von 2,o g Androstendion-3, 17 in 2o,o ccm wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff, die mit einigen Tropfen io°/oiger Lösung von SnCl4 in Tetrachlorkohlenstoff versetzt ist, wird bei 30° Äthylenoxyd im Überschuß eingeleitet. Nach istündiger Reaktionsdauer wird die Tetrachlorkohlenstofflösung mit verdünntem Alkali ausgeschüttelt, neutral gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Verdampfungsrückstand wird aus pyridinhaltigem Äthanol kristallisiertundliefertAndrostendion-diäthylenglykol-(3,17) ; Ausbeute 2,o5 g; F. = 165°; [a] ö = -52° (Dioxan). Beispiel 5 2,o g Testosteron wurden in 6o ccm Benzol gelöst. Dann wurde die Lösung nach Zugabe von 0,5 g Äthylenglykol und einiger Kristalle p-Toluolsulfonsäure der Destillation unterworfen. Dabei floß das vom bei der Reaktion entstandenen Wasser befreite Benzol des Destillates kontinuierlich in den Reaktionskolben zurück. Nach 18stündiger Reaktionsdauer wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Darauf wurde der Rückstand aus pyridinhaltigem Methanol kristallisiert; Ausbeute 1,03 g.2.86 g of androstenedione, 1.3 g of ethylene glycol, 60 cc of benzene and p-toluenesulphonic acid are reacted in the manner described with removal of the water occurring during the reaction. It is distilled for 23 hours, then worked up using alcoholic alkali (as in Example i) and the crystallized crystalline product is crystallized from pyridine-containing ethanol; Yield 3.1 g; F. = 165 °. [a] δ = - 51.7 ° (dioxane); no absorption in the ultraviolet. EXAMPLE 4 Into a solution of 2, og androstenedione-3,17 in 20.0 ccm of anhydrous carbon tetrachloride, to which a few drops of 10% solution of SnCl4 in carbon tetrachloride are added, ethylene oxide is introduced in excess at 30.degree. After a reaction time of one hour, the carbon tetrachloride solution is shaken out with dilute alkali, washed neutral, dried and evaporated. The evaporation residue is crystallized from ethanol containing pyridine and yields androstenedione diethylene glycol (3.17); Yield 2.05 g; M.p. = 165 °; [a] δ = -52 ° (dioxane). Example 5 The testosterone mentioned above was dissolved in 60 cc of benzene. Then, after the addition of 0.5 g of ethylene glycol and a few crystals of p-toluenesulfonic acid, the solution was subjected to distillation. The benzene of the distillate freed from the water formed in the reaction flowed continuously back into the reaction flask. After a reaction time of 18 hours, the solvent was distilled off in vacuo. The residue was then crystallized from pyridine-containing methanol; Yield 1.03g.

Das Testosteron-äthylenglykol-acetal schmilzt bei 181°; es zeigt im Gegensatz zum Testosteron keine Absorption im Ultraviolett und besitzt die Struktur Die günstige physiologische Wirkung des Testosteron-äthylenglykolacetals zeigt die Auswertung am Hahnenkamm. Gegenüber dem Testosteron, das bei der Dosierung von Zoo y eine Wirkungsdauer von 8 Tagen zeigte, hielt diejenige des Testosteronäthylenglykol-acetals bei derselben Dosierung 37 Tage an.The testosterone-ethylene glycol-acetal melts at 181 °; In contrast to testosterone, it shows no absorption in the ultraviolet and has the structure The evaluation on the Hahnenkamm shows the beneficial physiological effect of testosterone ethylene glycol acetal. Compared to testosterone, which showed a duration of action of 8 days with the dosage of Zoo y, that of testosterone ethylene glycol acetal lasted for 37 days with the same dosage.

Beispiel 6 3,44 g Testosteronpropionat, o,84 g Propandiol (1,3), io mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 7o ccm Benzol 17 Stunden zum Sieden erhitzt. Dabei wurde das bei der Reaktion entstehende Wasser mit dem Benzol als azeotropes Gemisch herausdestilliert. Das vom Wasser befreite Benzol floß kontinuierlich in den Reaktionskolben zurück. Zur Aufarbeitung wurde im Vakuum destilliert und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert; Ausbeute 3,25 g. Das Testosteron-propionat-propandiol-(1, 3)-acetal hat folgende Eigenschaften: Schmelzpunkt 21o°; [a] D = -q.1,4° (Dioxan).Example 6 3.44 g testosterone propionate, 0.84 g propanediol (1.3), io mg of p-toluenesulfonic acid were heated to boiling in 70 cc of benzene for 17 hours. Included the water formed during the reaction became an azeotropic mixture with the benzene distilled out. The benzene freed from the water flowed continuously into the reaction flask return. For work-up, it was distilled in vacuo and the residue from cyclohexane recrystallized; Yield 3.25g. The testosterone propionate propanediol (1, 3) acetal has the following properties: melting point 21o °; [a] D = -q.1.4 ° (dioxane).

Gegenüber dem Testosteronpropionat, das mit Zoo y am Hahnenkamm 15 Tage wirkt, zeigt das Testosteronpropionat-propandiol-acetal in der gleichen Dosis eine Wirkungsdauer von 22 Tagen. Der Stoff hat folgende Struktur: Beispiel 7 Eine Mischung von 59 Pregneninolon, 2o mg p-Toluolsulfonsäure, 5 ccm Propandiol-i, 3 und 25o ccm Benzol werden 7,4 Stunden unter Rückfluß gekocht; das zurückfließende Benzol durchläuft hierbei ein mit Calciumchlorid gefülltes Rohr, um das gebildeteWasser zu entfernen. Dann wird die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand in pyridinhaltigem Alkohol aufgenommen. Hierbei fällt eine kleine Menge des in Alkohol unlöslichen Ausgangsmaterials aus. Dieses wird abgesaugt; 0,5 g vom Schmelzpunkt z65 bis 268°.Compared to testosterone propionate, which works for 15 days with Zoo y am Hahnenkamm, testosterone propionate-propanediol-acetal in the same dose has a duration of 22 days. The fabric has the following structure: EXAMPLE 7 A mixture of 59 pregneninolone, 20 mg of p-toluenesulfonic acid, 5 cc of propanediol-i, 3 and 25o cc of benzene are refluxed for 7.4 hours; the benzene flowing back passes through a tube filled with calcium chloride in order to remove the water that has formed. The solution is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is taken up in pyridine-containing alcohol. A small amount of the starting material, which is insoluble in alcohol, precipitates here. This is sucked off; 0.5 g with a melting point of 65 to 268 °.

Die klare Mutterlauge wird wieder im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand diesmal in pyridinhaltigem Methanol gelöst. Die Lösung wird in der Wärme bis zur Trübung mit Wasser versetzt und unter häufigem Anreiben stehengelassen. Der nach einiger Zeit abgeschiedene feine Kristallbrei wird abgesaugt und mit verdünntem Methanol gewaschen. Rohausbeute: 3,8 g.The clear mother liquor is evaporated to dryness again in vacuo and this time the residue was dissolved in pyridine-containing methanol. The solution is in water was added to the heat until it became cloudy and left to stand with frequent rubbing. The fine crystal pulp that separates out after a while is suctioned off and diluted with Methanol washed. Crude yield: 3.8 g.

Nach Umkristallisieren aus verdünntem Methanol wird das Pregneninolon-propandiol-acetal in feinen Nädelchen vom Schmelzpunkt 153 bis 16z° (Klarwerden bei 188°) erhalten. Das erhaltene Ketal ist im Allen-Corner-Test beim infantilen, mit Follikelhormon vorbehandelten Kaninchen bei oraler Verabreichung mit 3,5 bis 4 mg wirksam.After recrystallization from dilute methanol, the pregneninolone-propanediol-acetal becomes obtained in fine needles with a melting point of 153 to 16 ° (becoming clear at 188 °). The ketal obtained is in the Allen-Corner test in infantile, with follicular hormone previously treated rabbits when administered orally at 3.5 to 4 mg effective.

Claims (2)

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung cyclischer Acetale von Ketosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketosteroide, zweckmäßig in Gegenwart von sauren Katalysatoren, mit mehrwertigen Alkoholen bzw. den entsprechenden Alkylenoxyden umsetzt. Angezogene Druckschriften: Jacobsohn und Stelzner, Lehrbuch der organ. Chemie, Claim: Process for the preparation of cyclic acetals of keto steroids, characterized in that keto steroids, expediently in the presence of acidic catalysts, are reacted with polyhydric alcohols or the corresponding alkylene oxides. Printed publications: Jacobsohn and Stelzner, textbook of organ. Chemistry, 2. Aufl., 1g23, Bd. i, S. 62 ff.; Karrer, Lehrbuch der organ. Chemie, 1933, S.157.2nd ed., 1g23, vol. I, p. 62 ff .; Karrer, textbook of the organ. Chemistry, 1933, P.157.