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Verfahren zur Zerlegung der diastereomeren Formen von dl-Aminodiolen,
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Zerlegung von dl-Aminodiolen, die entweder
die pseudo-oder reguläre diastereomere Konfiguration haben. Die als Ausgangsstoffe
verwendeten racemischen Aminodiole haben die Formel
in der R, Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal, R, und R., die gleich oder
verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyradikale
und R, Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeuten.
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Die durch die obigen Formeln dargestellten Verbindungen existieren
sowohl in diastereomeren als auch in optisch isomeren Formen. Die Bezeichnung diastereomere
Isomere, wie sie hier verwendet wird, bezieht sich auf die cis- oder trans-Verbindungen,
d.h. auf die Stellung der polaren Gruppen an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen
zu deren Ebene. Um zwischen diesen beiden möglichen Formen zu unterscheiden, wird
ün folgenden auf die cis-Verbindungen als die reguläre und auf die trans-Verbindungen
als die, pseudo-(y)-Form Bezug genommen. Solche cis-Verbindungen sind Produkte,
in denen die
beiden am stärksten polaren Gruppen an den beiden Kohlenstoffatomen
auf der gleichen Seite der Ebene der beiden Kohlenstoffatome liegen. Im Gegensatz
dazu sind die trans- oder pseudo-Verbindungen diejenigen, -bei denen die
beiden -am stärksten polaren Grgppen auf entgegengesetzten Seiten der Ebene der
beiden Kohlenstoffatome liegen.
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Beide, die reguläre und die pseudo-Fonn existieren als Racemate von
optisch aktiven Isomeren, die durch die weiter unten beschriebenen Verfahren
in die Rechts-(d)- und- die Links-(1)-Rotationsisomeren aufgelöst werden
können.
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Infolge der Schwierigkeit, diese Strukturunterschiede in graphischen
Formeln auszudrücken, werden die,üblichen Strukturformeln verwendet, und es wird
die folgende Festsetzung getroffen, um ihre -diastereomere und optische Konfiguration
zu kennzeichnen. In den Fällen, in denen die Formel diejenige einer bestimmten Verbindung
ist und keine Kennzeichnung ihrer isomeren Form angegeben ist, stellt das Produkt
das gesamte unaufgelöste Gemisch der vier Formen dar. Wenn eine Kennzeichnung angegeben
ist" stellt das Produkt das spezielle bezeichnete Isämere oder Gemisch dar. Andererseits
bedeutet die Formel, wenn sie allgemein ist, das heißt mehr als eine bestimmte Verbindung
umfaßt, nicht nur das vollständige Gemisch der vier Formen, sondern auch die einzelnen
Isomeren und Gemische dieser einzelnen Isomeren. Es umfaßt somit zum Beispiel eine
allgemeine Formel, wie sie oben erscheint, sieben Dinge: Das vollständige Gemisch
der vier Formen, die racemischen regulären und-psendo-Geniische und die vier einzelnen
Isomeren. Die racemischen Gemische sind das dl-reguläre und das dl-pseudo-Gemisch,
wä,#rend die vier einzelnen Isomeren das d-reguläre, das 1-regulä:re, das d-pseudo-und
das 1-pseudo-Isomere sind. Diese Festsetzung kann bei Anwendung auf bestimmte Verbindungen,
wie i-p-NLitrophenyl-2-aminopropan-i, 3 -diol, wiefolgt, erläutert werden.
Wenn die angegebene Formel
ist, ist das vollständige Gemisch der vier Formen, der d-regulären, der 1-regulären,
der d-pseudo- und der 1-pseudo-Form gemeint. Wenn jedoch eine Kennzeichnung, wie
1-ip-, unter oder neben der Formel erscheint, ist das Produkt das spezielle Isomere,
in diesem Fall das links-rotationsoptis.che Uomere der pseudo-Form.
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Das Verfahren der Erfindung ward durchgeführt, indem-man ein Salz
des racemischen Amins mit einer optisch aktiven Säure, wie d-Weinsäure, 1-Weinsäure,
d-Mandelsäure, 1-Mandelsäure, d-Brömkampfersulfonsäure und -1-Bromkampfersulfonsäure
herstellt, die beiden iso eren Salze durch KristaEisatiQn aus einem Lösungsmittel,
wie einem niederen.aliphatischen Al-
kohol oder dessen Gemischeii mit Wasser
oder anderen organischen Lösungsmitteln, zerlegt, und dann die einzelnen optischen
Isomeren aus den optisch aktiven Salzen getrennt von den andern durch Neutralisieren
regeneriert. Bei Ausführung dieser Aufspaltung ist es wünschenswert, -aber nicht
unbedingt erforderlich, die Form der optisch aktiven Säure so zu wählen, daß das
gewünschte optisch aktive Isomere sich als erstes aus der Kristallisationslösung
abscheidet.
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Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Produkte sind von
besonderem Wert als Zwischenprodukte für die Herstellung von chemischen Verbindungen
mit antibiotischer Wirkung. Zum Beispiel kann das 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol, nach Beispiel i hergestellt, durch Dichloracetylierung zu 1-ip-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidoproparf-I,3-diol
umgesetzt werden, einer chemischen Verbindung, genannt Chloramphenicol, welche ein
sehr wertvolles Antibiotikum ist, das bei der Behandlung von Typhus, typhoidem Fieber,
Infektionen der Harn-wege und anderen Krankheiten verwendet wird.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
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Beispiel i 1,5g dl-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol
werden in etwas Wasser gelöst und mit einer wässerigen Lösung behandelt" die eine
äquivalente Menge d-Weinsäure enthält. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft
und der Rückstand aus der Minimalmenge heißen Methanols fraktioniert kristallisiert.
Das erste sich aus der Lösung in kristaEiner Form abscheidende Isomere ist das d-Tartrat
von 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, F. 198 bis 2oo'. Das d-Tartrat
von d-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol wird aus den Filtraten nach Entfernung
des Salzes des 1-Isomeren gewonnen.
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Das oben erhaltene d-Tartrat von 1-ip-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge bis zum pil-Wert
9 alkalisch gemacht und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
Äthylacetatextrakte werden getrocknet und- das Äthylacetat unter Gewinnung der freien
Base 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropani, 3-diol, R. i#9,7', mit der Formel
Durch Zersetzung des d-Tartrats von d-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol
in der gleichen Weise, wie oben für das 1-Isomere beschrieben, erhält man die freie
Base d-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol.
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In analoger Weise kann dl-ip-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol
in seine Isomeren über das d-Kampfersulfonsäuresalz aufgespalten werden. Dies wird
durch Umsetzen der optisch aktiven Säure mit der racemischen Base in Butanol und
Zerlegen der Isomeren durch Umkristallisation aus n-Butanol erreicht. Das Salz von
dem 1-Isomeren, das sich aus der Lösung zuerst abscheidet, hat den Schmelzpunkt
172'.
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Beispiel 2 3,5 g der freien Base dl-ip-i-Phenyl-2-aminopropan-I,
3-di01 werden in 6o ccm warmem Butanol gelöst, das 5 g d-Kampfersulfonsäure
enthält, und die Lösung
wird abgekühlt. Die sich abscheidenden Feststoffe
werden gesammelt, zweimal aus n-Butanol umkristallisiert und in wenig Wasser, das
einen Überschuß an Natriumhydroxyd enthält, gelöst. Die Lösung wird mit Äthylacetat
extrahiert, die Äthylacetatextrakte werden getrocknet, und das Lösungsmittel wird
im Vakuum abdestilliert. - Der Rückstand, der aus 1-V-i-Phenyl-?,-aminopropan-i,
3-diol besteht, hat die Formel
Beispiel 3
5 g dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-?,-aminopropan-i, 3-diol werden
in Wasser gelöst und mit einer äquivalenten Menge d-Weinsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch
wird zur Trockene eingedampft und das Gemisch der d-Tartrate der d- und 1-Formen
von reg.-i:-p-N2itrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol wird durch fraktionierte Kristallisation
getrennt.
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Das d-Tartrat von d-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol wird
in Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge bis zum pli-Wert 9 alkalisch
gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, und das
Äthylacetat wird unter Gewinnung der freien Base d-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol abdestilliert. In ähnlicher Weise wird die freie Base 1-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol durch Zersetzung des entsprechenden d-Tartrats mit Natriumhydroxyd erhalten.
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Beispiel 4 4 g dl-ip-i-o-Methyl-p-nitrophenyl-2-aminopropan-I,
3-diol werden in wenig Wasser gelöst und zu einer wässerigen Lösung, die eine äquivalente
Menge von d-Weinsäure enthält, zugegeben. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene
eingedampft und der Rückstand fraktioniert aus heißem Methanol kristallisiert. Das
erste sich aus der Lösung abscheidende Isomere ist das d-Tartrat von 1-ip-i-o-Methyl-p-nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol. Nach Entfernung des d-Tartrats des 1-Isomeren wird das entspi#echende d-Tartrat
des d-isomeren Diols aus den vereinigten Filtraten gewonnen.
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Das oben erhaltene d-Ta ' rtrat von 1-V-i-o-Methylp-nitrophenyl-2-amüiopropan-i,
3-diol wird in Wasser gelöst, und die Lösung mit Natriumhydroxyd bis zum
p.H-Wert 9 alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert,
die Extrakte werden getrocknet und das Äthylacetat unter Gewinnung der freien Base
1- y - i - o -Methyl- p -nitrophenyl- 7, - aminopropan-i,
3-diol abgedampft. Diese Verbindung hat die Formel
Durch Neutralisation des d-Tartrats des d-V-Isomeren erhält man die freie Base d-V-i-o-Methylp-nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol.
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Beispiel 5
2 g dl-?p-i-m-Methoxy-p-nitrophenyl-2-aminopropan-I,
3-di01 werden in die entsprechenden d- und 1-Isomeren durch die d-Tartrate,
wie in den vorhergehenden Beispielen für die Aufspaltung ähnlicher Verbindungen
beschrieben wurde, zerlegt.
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Die für das Verfahren der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendeten
Aminodiole können in einer Reihe von verschiedenen Wegen hergestellt werden. Ein
Verfahren zur Gewinnung der -"lminodiole, worin R, Wasserstoff ist, besteht in der
Kondensation von Carbonylverbindungen der Formel
worin R, R, und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit ß-Nitroäthanol in Gegenwart
eines alkalischen Kondensationskatalysators und Reduktion der Nitrogruppe in den
so erhaltenen i-Phenyl-2-nitroalkan-i, 3-diolen zu einer Aminogruppe. Die i-Phenyl-2-aminoalkan-i,
3-diole werden dann in ihre diastereomeren Formen durch fraktionierte Kristallisation
aus einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Äthylacetat, zerlegt.
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Die Aminodiole, in denen R, eine Nitrogruppe darstellt, können durch
vollständige Acylierung einer der diastereomeren Formen der Aminodiole, in denen
R, Wasserstoff ist, Nitrierung der vollständig acylierten Aminodiole und Entfernung
der Acylgruppen aus den vollständig acylierten Aminodiolen durch Verseifung hergestellt
werden.