DE802571C - Process for the preparation of 3-oxy-N-methylmorphinan and its salts - Google Patents

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Uberleitungsgeselzes vom 8. Juli 1949Issued on the basis of the First Transitional Law of July 8, 1949

(WiGBl. S. 175) (WiGBl. P. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

PATENTSCHRIFTPATENT LETTERING

KLASSE 12p GRUPPE 1 20CLASS 12p GROUP 1 20

H 518IV c/12 ρH 518IV c / 12 ρ

AUSGEGEBEN AM 15. FEBRUAR 1951ISSUED FEBRUARY 15, 1951

Der Erfinder hat beantragt, nicht genannt zu werdenThe inventor has requested not to be named

F. Hoffmann-La Roche & Co. Akt.-Ges. in Basel (Schweiz)F. Hoffmann-La Roche & Co. Akt.-Ges. in Basel (Switzerland)

Verfahren zur Herstellung von 3-Oxy-N-methylmorphinanProcess for the preparation of 3-oxy-N-methylmorphinan

und dessen Salzenand its salts

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 16. November 1949 anPatented in the territory of the Federal Republic of Germany from November 16, 1949

Patenterteilung bekanntgemacht am 4. Januar 1951 Die Priorität der Anmeldung in der Schweiz vom 6. Dezember 1948 ist in Anspruch genommen.Grant of patent announced on January 4, 1951 The priority of the application in Switzerland of December 6, 1948 has been claimed.

In den Schweizer Patentschriften 252755 und 253710 wurde die Herstellung von i'-Methylpiperido-(2', 3', 4' : 9, 14, i3)-3-oxy-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren (3-Oxy-N-methylmorphinan) beschrieben. In the Swiss patents 252755 and 253710 the preparation of i'-methylpiperido (2 ', 3 ', 4': 9, 14, i3) -3-oxy-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthrene (3-Oxy-N-methylmorphinan).

N-CH,N-CH,

Diese Verbindung zeichnet sich durch ihre her- ao vorragende analgetische Eigenschaft aus.This compound is characterized by its excellent analgesic properties.

Es wurde nun gefunden, daß das 3-Oxy-N-methylmorphinan (Formel V) auf folgendem neuem Wege leicht zugänglich ist:It has now been found that 3-oxy-N-methylmorphinan (Formula V) is easily accessible in the following new way:

-N-CH,-N-CH,

H₅ H ₅

IIII

* N-CH,* N-CH,

IIIIII

HOHO

N-CH,N-CH,

-N-CH,-N-CH,

i-Benzyl-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin (I) (Naturwissenschaften, Bd. 33, S. 333 [1946]) wird nitriert, wobei das !.-(p-Nitrobenzyl)-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, S-octahydroisochinolin (II) als schwerlösliches Nitrat anfällt. Zur Erleichterung der Hydrierung kann daraus die freie Base oder ein leichter lösliches Salz, z. B. das Hydrobromid, hergestellt werden. Dieses geht durch katalytische Hydrierung in das i-(p-Aminobsnzyl)-2-methyl-i, 2, 3,4,i-Benzyl-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisoquinoline (I) (Naturwissenschaften, Vol. 33, p. 333 [1946]) is nitrated, whereby the! .- (p-nitrobenzyl) -2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, S-octahydroisoquinoline (II) is obtained as a sparingly soluble nitrate. To make things easier the hydrogenation can be the free base or a more soluble salt, z. B. the hydrobromide produced will. This goes through catalytic hydrogenation in the i- (p-aminobenzyl) -2-methyl-i, 2, 3,4,

5. 6, 7, 8-octahydroisochinolin bzw. dessen Salz (III) über. Durch Diazotierung desselben und Verkochung der gebildeten Diazoverbindung wird das i-(p-Oxybenzyl)-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, S-octahydroisochinolin (IV) erhalten. Beim Erwärmen dieser Oxyverbindung (IV) mit einem sauren Cyclisierungsmittel, insbesondere mit Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, geht diese in das entsprechende Salz des 3-Oxy-N-methylmorphinans (V) über. Aus dem so erhaltenen Salz kann man in an sich bekannter Weise die freie Base und daraus andere Salze gewinnen.5. 6, 7, 8-octahydroisoquinoline or its salt (III) above. By diazotizing it and boiling it the diazo compound formed is i- (p-oxybenzyl) -2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, S-octahydroisoquinoline (IV) obtained. When heating this oxy compound (IV) with an acidic cyclizing agent, in particular with phosphoric acid or hydrobromic acid, this goes into the corresponding salt of 3-oxy-N-methylmorphinans (V). From the thus obtained Salt can be obtained in a manner known per se, the free base and other salts from it.

BeispieliExample i

174 Gewichtsteile i-Benzyl-2-methyl-i, 2,3,4,5,6, 7, 8-octahydroisochinolin werden in 290 Raumteilen Eisessig gelöst und bei o° zu einer Mischung von 866 Raumteilen ioo°/oiger Salpetersäure und 580 Raumteilen Eisessig langsam zugetropft. Nach 15 stündigem Stehen im Eisschrank werden 5000 Raumteile Wasser unter Kühlen zugegeben. Das Nitrat kristallisiert aus, wird abgesaugt und mit Wasser ausgewaschen. Schmelzpunkt 196 bis 197⁰. Schmelzpunkt des über die Base hergestellten Hydrobromides: 190 bis 193⁰.174 parts by weight of i-benzyl-2-methyl-i, 2,3,4,5,6, 7,8-octahydroisoquinoline are dissolved in 290 parts by volume of glacial acetic acid and at 0 ° to a mixture of 866 parts by volume of 100% nitric acid and 580 parts Glacial acetic acid slowly added dropwise to parts of the room. After standing in the refrigerator for 15 hours, 5000 parts by volume of water are added with cooling. The nitrate crystallizes out, is filtered off with suction and washed out with water. Melting point 196 to 197 ⁰ . Melting point of the hydrobromide prepared via the base: 190 to 193 ⁰ .

132 Gewichtsteile i-p-Nitrobenzyl-2-methyl-i, 2, 3,· 4. 5. 6, 7, 8-octahydroisochinolinhydrobromid werden in 1100 Raumteilen Methanol mit 130 Gewichtsteilen Palladiumkohle (1,3 Gewichtsteile Palladiummetall) bei gewöhnlichem oder leicht erhöhtem Druck mit Wasserstoff reduziert. Nach dem Abtrennen von der Kontaktsubstanz und Einengen der Lösung kristallisiert das Hydrobromid des i-(p-Aminobenzyl)-2-methyl-i, 2, 3,4,5, 6,7, e-octahydroisochinolins. Es zeigt132 parts by weight of i-p-nitrobenzyl-2-methyl-i, 2, 3, · 4. 5. 6, 7, 8-octahydroisoquinoline hydrobromide in 1100 parts by volume of methanol with 130 parts by weight Palladium carbon (1.3 parts by weight of palladium metal) at normal or slightly increased pressure with Hydrogen reduced. After the contact substance has been separated off and the solution has been concentrated, it crystallizes the hydrobromide of i- (p-aminobenzyl) -2-methyl-i, 2, 3,4,5, 6,7, e-octahydroisoquinoline. It shows

nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther den Schmelzpunkt 216 bis 218⁰.after recrystallization from methanol-ether the melting point 216 to 218 ⁰ .

62 Gewichtsteile i-(p-Aminobenzyl)-2-methyl-i, 2,62 parts by weight of i- (p-aminobenzyl) -2-methyl-i, 2,

⁴S 3, 4, 5,6,7, S-octahydroisochinolinhydrob-omid werden in 453 Raumteilen 3 η-Schwefelsäure gelöst und bei ο bis 5⁰ mit einer Lösung von 12,8 Gewichtsteilen Natriumnitrit in 100 Raumteilen Wasser diazotiert. Die eiskalte Diazolösung wird unter Rühren in eine Mischung von 300 Raumteilen konzentrierter Schwefelsäure in 300 Raum teilen Wasser innerhalb 20 Minuten bei 8o° einlaufen gelassen. Nachdem die Stickstoffentwicklung beendet ist, wird die abgekühlte Lösung mit Eis versetzt, mit etwa 1100 Raumteilen konzentriertem Ammoniak schwach alkalisch gestellt, mit Benzol ausj geschüttelt und die Benzollösung im Vakuum eingedampft. Der Rückst md wird in 200 Raumteilen Alkohol aufgeno nmen, mit etwa 20 Raumteilen 48°/oiger Bromwasserstoffsäure schwach kongosauer gestellt u id mit 150 RiunteilenÄther versetzt. Die ausfallenden K~istüle werden abgesaugt und mit Acetonalkohol 4:1 g !Wischen. Schmelzpunkt 243 bis 246⁰. Die freie Bise schmilzt bei 113⁰. ⁴ S 3, 4, 5,6,7, S-octahydroisoquinoline hydrobomide are dissolved in 453 parts by volume of 3 η-sulfuric acid and ^{diazotized at ο to 5 0} with a solution of 12.8 parts by weight of sodium nitrite in 100 parts by volume of water. The ice-cold diazo solution is allowed to run into a mixture of 300 parts by volume of concentrated sulfuric acid in 300 parts by volume of water over the course of 20 minutes at 80 ° while stirring. After the evolution of nitrogen has ended, ice is added to the cooled solution, made weakly alkaline with about 1100 parts by volume of concentrated ammonia, shaken out with benzene and the benzene solution evaporated in vacuo. The residue is taken up in 200 parts by volume of alcohol, made slightly Congo acidic with about 20 parts by volume of 48% hydrobromic acid, and 150 parts by volume of ether are added. The precipitating crystals are suctioned off and wiped with acetone alcohol 4: 1 g! Melting point 243 to 246 ⁰ . The free bise melts at 113 ⁰ .

30 Gewichtsteile i-(p-Oxyb3nzyl)-2-methyl-i, 2, 3, 4. 5» 6, 7, 8-oot ihyd "oiso jhinolin we-den in 120 Raumteilen ioo%iger Phosphorsäure 72 Stunden auf 145⁰ erwärmt. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit 300 Raumteilen Wasser und 300 Riumteilen konzentrierter Salzsäure versetzt und 4 Stunden am Rückflußxühler gikocht, um eventuell entstandene Phosphorsäureester zu verseifen. Die mit Kohle behandelte Lösung wird nitriert, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach Abdampfen des Benzols wird der Rückstand mit Chloroform angerieben, das kristallisierte 3-Oxy-N-methylmo "phinan abgesaugt und mit wenig Chloroform und Aceton ausgewaschen. Nach dem Umlösen aus Alkohol schmilzt das 3Oxy-N-methylmorphinan b2i 251 bis 253\ Der Schmelzpunkt des Hydrob όHides ist 193 b's 195⁰. Schmelzpunkt des Hydro-Chlorids 174 bis 176⁰. Schmelzpunkt des Sulfates 212 bis 214^J.30 parts by weight i- (p-Oxyb3nzyl) -2-methyl-i, 2, 3, 4, 5 »6, 7, 8-oot ihyd" oiso jhinolin we-120 in the volume parts ioo% phosphoric acid, 72 hours 145 ⁰ After cooling, the solution is mixed with 300 parts by volume of water and 300 parts by volume of concentrated hydrochloric acid and boiled for 4 hours in a reflux condenser in order to saponify any phosphoric acid esters that may have formed. The solution treated with carbon is nitrated, made alkaline with ammonia and extracted with benzene Evaporation of the benzene, the residue is rubbed with chloroform, the crystallized 3-oxy-N-methylmo "phinane is suctioned off and washed with a little chloroform and acetone. After dissolving from alcohol, the 3Oxy-N-methylmorphinan melts b2i 251 to 253 \ The melting point of the Hydrob Hide is 193 to 195 ⁰ . Melting point of the hydrochloride 174 to 176 ⁰ . Melting point of the sulfate 212 to 214 ^J.

Beispiel 2Example 2

30 Gewichtsteile des nach Beispiel 1 gewonnenen i-p-Oxybenzyl-2-methyl-i, 2, 3,4,5,6,7, 8-octahydroisochinolins werden in 300 Raumteilen 48% iger Bromwasserstoffsäure 8 Stunden am Rückflußkühler geko:ht. Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockne gebracht, der Rückstand in 30 Raumteilen absolutem Alkohol gelöst und nach Zugabe des gleichen Volumens Äther kristallisiert. Schmelzpunkt des 3-Oxy-N-methylmo- phinanhydrobromides 193 bis 195°. Schmelzpunkt der daraus gewonnenen Base 251 bis 253⁰.30 parts by weight of the ip-oxybenzyl-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline obtained according to Example 1 are refluxed in 300 parts by volume of 48% hydrobromic acid for 8 hours. The reaction solution is brought to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 30 parts by volume of absolute alcohol and, after the addition of the same volume of ether, crystallized. Melting point of 3-oxy-N-methylmophinanhydrobromide 193 to 195 °. Melting point of the base obtained therefrom 251 to 253 ⁰ .

Claims (1)

95 Patentanspruch:95 claim: Verfahren zur Herstellung von 3-Oxy-N-methylmorphinan und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß ι-Benzyl-2-methyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8-octahydroisochinolin nitriert, das erhaltene i-(p-Nitrobenzyl)-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin bzw. dessen Salz mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren reduziert, das gebildete i-(p-Aminob3nzyl)-2-methyl-i, 2, 3,4, 5, 6, 7, S-octahydroisochinolin bzw. dessen Salz diazotiert, die Diazoverbindung zum i-(p-Oxybenzyl)-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8-octahydroisochinolinsalz ve 'kocht und dieses mit einem sauren cyclisierenden M'.ttil, besonders Phosphorsäure oder Bromwasserstoff säure, erwärmt wird.Process for the preparation of 3-oxy-N-methylmorphinan and its salts, characterized in that ι-benzyl-2-methyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8-octahydroisoquinoline nitrated, the i- (p-nitrobenzyl) -2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisoquinoline obtained or its salt is reduced with hydrogen in the presence of catalysts, the formed i- (p-Aminob3nzyl) -2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, S-octahydroisoquinoline or its salt diazotized, the diazo compound to i- (p-oxybenzyl) -2-methyl-i, 2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline salt ve 'boils and this cyclizing with an acidic M'.ttil, especially phosphoric acid or hydrobromic acid, is heated. 3380 2.5i3380 2. 5i