DE751739C - Process for the preparation of 17-oxo or 17-oxy compounds of the oestran series - Google Patents

Description

Erteilt auf Grund der VO. vom 12. 5.1943 - RGBl. II S. 150Issued on the basis of the VO. from 12.5.1943 - RGBl. II p. 150

AUSGEGEBENAM 4. SEPTEMBER 1952ISSUED SEPTEMBER 4, 1952

REICHSPATENTAMTREICH PATENT OFFICE

PATENTSCHRIFTPATENT LETTERING

KLASSE 12 O GRUPPE 25o7CLASS 12 O GROUP 25o7

Sch 111030 IVc j12 0Sch 111030 IVc j12 0

Nachträglich gedruckt durch das Deutsche Patentamt in MünchenSubsequently printed by the German Patent Office in Munich

(§ 20 des Ersten Gesetzes zur Änderung und Überleitung von Vorschriften auf dem Gebiet des gewerbliciien Rechtsschutzes vom 8. Juli 1949)(Section 20 of the First Act on the Amendment and Transition of Regulations in the field of commercial legal protection of July 8, 1949)

Schering A. G._r BerlinSchering AG _r Berlin

Verfahren zur Darstellung von 17-Oxo- bzw. 17-Oxy-VerbindungenProcess for the preparation of 17-oxo or 17-oxy compounds

der Oestranreihethe Oestran range

Patentiert im Deutschen Reich.vom 30. September 1936 an Der Zeitraum vom 8. Mai 1945 bis einschließlich 7. Mai 1950 wird auf die Patentdauer nicht angerechnetPatented in the German Reich on September 30, 1936 The period from May 8, 1945 up to and including May 7, 1950 is not counted towards the patent term

(Ges. v. 15.7.51)
Patenterteilung bekanntgemacht am 22. Juni 1944(Ges. Of July 15, 51)
Patent granted on June 22, 1944

Wie bekannt, unterscheiden sich die Vertreter der Follikelhormongruppe, wie das Oestron, Equilin, Equilenin ti. dgl., von den übrigen bekannten Sterinverbiiidungen in konstitutioneller Hinsicht insbesondere^, dadurch, daß sie mindestens einen aromatischen Ring besitzen; und zwar ist der Ring A bzw. sind die Ringe A und B des Vierringsystems aromatischer Natur. Hiermit hängt es zusam men, daß die Vertreter der Follikelhormongruppe im Ringsystem ein C-Atorn weniger besitzen als sämtliche übrigen lieka mi ten Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Verbindungen; denn der Ring A und/oder Ring B dieses Ringsystems können nicht eher in den aromatischen Zustand übergehen, lx.-vor die quartäre Alethylgrupi>e an dem ringverknüpfeiiden C-Atom 10 abgespalten ist.As is known, the representatives of the group of follicular hormones differ, like that Oestron, equilin, equilenin ti. Like., Of the other known sterol compounds in constitutionally in particular ^, in that they have at least one aromatic Own ring; namely the ring A or are the rings A and B of the four-ring system aromatic nature. It is related to this that the representatives of the follicular hormone group in the ring system have one less carbon atom than all the other lieka mit ten cyclopentanopolyhydrophenanthrene compounds; because the ring A and / or ring B of this ring system cannot earlier pass into the aromatic state, lx.-in front of the quaternary Alethylgrupi> e on the ring linkage C atom 10 is split off.

Diese konstitutionelle Besonderheit der Vertreter der Follikelhormoiigruppe hat derenThis constitutional peculiarity of the representatives of the follicular hormone group has theirs

künstliche Darstellung aus leicht zugänglichen Steroidverbindungen vor eine neue und sehr schwierige Aufgabe gestellt, nämlich der Entfernung der sehr fest haftenden und stabilen. quartiiren Methylgruppe am C-Atoni io aus dem Gesamtmolekül der als Ausgangsstoffe für die angestrebte Reaktion verwendeten Steroidderivate.artificial representation from easily accessible A new and very difficult task is posed to steroid compounds, namely the removal of the very firmly adhering and stable ones. quaternary methyl group on C-Atoni io from the entire molecule of the as Starting materials for the desired reaction used steroid derivatives.

Der Grundgedanke der vorliegenden Eiiiu-'lung liesteht nun darin, daß man als Ausgangsmaterial Steroidverbiudungeu verwendet, die einen ganz speziellen ungesättigten Zustand aufweisen. Dieser spezielle ungesättigte Zustand hat zur Folge, daß die bisher festhaltende Methylgruppe am C-Atom 10 so labil geworden ist. daß sie sich nunmehr im allgemeinen ohne Zerstörung anderer Stellen des Moleküls von ihrem bisherigen, die Aromatisierung des Ringes A oder D ver- !lindernden Platze entfernen läßt.The basic idea of the present Eiiiu-'lung reads now that steroid compounds are used as starting material, which have a very special unsaturated state. This particular unsaturated one Condition has the consequence that the previously retained methyl group on the carbon atom 10 has become so unstable. that they are now generally without destroying others Replace the molecule from its previous one, the aromatization of ring A or D ! can remove soothing places.

Zur Herstellung von 17-Oxo-bzw. 17-Oxy-Yerbindungen der Oestranreihe unterwirft man im Ring A zweifach ungesättigte 3-Ketone von Steroidverbindungen, die am Kohlenstoffatom 10 eine Methylgruppe aufweisen, bzw. deren Enole einer thermischen Behandlung und hiernach erforderlichenfalls •-kr Einwirkung von Mitteln, die die gegebenenfalls vorhandene 17-Seiten-Kette durch eine Oxo- bzw. Oxygruppe zu ersetzen vermögen. For the production of 17-oxo or. 17-oxy compounds the oestran series is subjected in ring A to doubly unsaturated 3-ketones of steroid compounds which are on Carbon atom 10 have a methyl group, or their enols have a thermal Treatment and then, if necessary, • -kr action of means which, if necessary able to replace existing 17-sided chain with an oxo or oxy group.

Als Ausgangsstoffe verwendet man /.. 13. das Δ¹·-⁴· j-Choiestadienon-3 (I) bzw. seine Enolform II. die man z. B. durch Ester- oder Ätherbildung festlegen kann. Die Festlegung der Endgruppe hat den Vorteil, daß ■Jas Sauerstoffatom am Kohlenstoffatom 3 schon von vornherein für den zukünftigen j'heiiolischen Zustand vorgebildet ist. An Stelle von Δ¹·^2:4· ³-Cholestadienon-3 ' können auch andere ähnlich gebaute, unge- , sättigte, den Sterinkern aufweisende Ketone als Ausgangsstoffe Verwendung finden, sofern sie im Ring A am Kohlenstoffatom 3 eine +5 Ketogruppe und zwischen den Kohlenstoff- ' atomen 1 und 2 sowie 4 und 5 je eine Doppel- ' bindung aufweisen. So sind geeignet Pregnanv.nd Androstan-Verbindungen, ferner 3-Oxo- : cholansäuren und ihre niederen Homologen, Gallensäuren und ganz allgemein alle \'erbindungen, die eisten Cyclopentanopolyhydrophenaiuhrenring mit einer .Methylgruppe am Kohlenstoffatom 10 und im Ring A die Struktur des Δ¹· '-■ ⁴· ³-Cho!estadienons-3 aufweisen. Ebenso geeignet sind auch die entsprechenden Enolderivate. die an Stelle der Ketogruppe am Kohlenstoffatom 3 eine enolische Oxygruppe tragen: die in ihnen neu entstandene Doppelbindung zwischen den Kohlen-So storfatonien 3 und 4 vorschiebt naturgemäß die A⁴-⁵-Pop;>eli>:iidung in die Δ'¹·''-Lage.Suitable starting materials are used / .. 13, the Δ ¹ * -. ⁴ · j-Choiestadienon-3 (I), or its enol form II which is z. B. can set by ester or ether formation. The definition of the end group has the advantage that the oxygen atom at carbon atom 3 is pre-formed from the outset for the future Jewish state. Instead of Δ ¹ · ^{2: 4} · ³ -Cholestadienone-3 ', other similarly structured, unsaturated, saturated ketones containing the sterol core can also be used as starting materials, provided they have a +5 keto group on carbon atom 3 in ring A and between the carbon 'atoms 1 and 2 as well as 4 and 5 each have a double bond. Pregnant and androstane compounds are suitable, furthermore 3-oxo: cholanoic acids and their lower homologues, bile acids and, in general, all compounds, the most cyclopentanopolyhydrophenic ring with a methyl group on carbon atom 10 and the structure of Δ ^{1 in ring A} · '- ■ ⁴ · ³ -Cho! Estadienons-3 have. The corresponding enol derivatives are also suitable. bearing in place of the keto group on carbon atom 3 is an enolic oxy group: the newly formed in them double bond between the carbon-Sun storfatonien 3 and 4 advances naturally the A ⁴ - ⁵ -Pop;>eli>: iidung in the Δ ^'1 x''-Location.

Besonders brauchbar sind die organischen und anorganischen Ester der Enole. wie das , Acetat, Bcnzoat oder die Halogenverbindungen; doch kann man auch geeignete Äther 6.> hierfür verwenden. Derartige Ausgan^smaterialku lassen sich z. B. erhalten genial', dem Verfahren des Patents J22 943.The organic and inorganic esters of the enols are particularly useful. such as that, acetate, benzoate or the halogen compounds; but one can also use suitable ether 6.> for this. Such Ausgan ^ smaterialku can be z. B. get genial ', the process of patent J22 943.

Unter L'mstämkn kann bei der Bildung der Doppelbindung nach dem in dem genanuten Patent beschriebenen Verfahren bereits die Methylgruppe vom Kohlenstoffatom 10 tntfernt werden: es empfiehlt sich jedoch auch in einem solchen Fall, diese Entfernung der Methylgruppe durch geeignete Xachbehandhing zu vervollständigen.Under L'mstämkn can be used in the formation the double bond by the method described in the patent mentioned above the methyl group can be removed from carbon atom 10: however, it is also recommended in such a case, this removal of the methyl group by suitable post-treatment to complete.

So ist es möglich, z.B. bei der Behandlung von im Ring A polyhalogeuierteu den Sterinkern enthaltenden 3-Ketonen, die mindestens ein Halogenatom am Kohlenstoffatom 2 aufweisen, mit hochsiedenden organischen Basen. wie z. B. Chinolin, Diphenylamin u. dgl., zum Zweck der Hine-iiikgung von Doppelbindungen in den Ring A bereits eine Aromatisierung zu bewirken, wenn die Temperatur 1 ei " dieser Behandlung z. B. iSo' oder darüber beträgt.It is possible, for example, in the treatment of 3-ketones which contain polyhalogenated sterol nucleus in ring A and which have at least one halogen atom on carbon atom 2 with high-boiling organic bases. such as B. quinoline, diphenylamine and the like, for the purpose of adding double bonds to ring A to bring about aromatization when the temperature 1 ″ of this treatment is, for example, iSo 'or above.

Die Aromatisierung dieser im Ring A zweifach ungesättigten Ketone der Sterinreihe oder ihrer Enolderivate erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen auf Temperaturen von j;o bis 3oo^; und darüber. Das Erhitzen wird vorteilhaft in Gegenwart von hochsiedenden Lösungsmitteln, gegebenenfalls auch unter Druck und in einer Atmosphäre indifferenter Gase, wie Stickstoff und anderer, durchgeführt. These ketones of the sterol series, which are doubly unsaturated in ring A, or their enol derivatives are aromatized by heating to temperatures of from 1 to 3oo ^; and above. The heating is advantageously carried out in the presence of high-boiling solvents, optionally also under pressure and in an atmosphere of inert gases such as nitrogen and others.

Verwendet mau solche Verbindungen als Ausgangsstoffe, die am Kohlenstoffatom 17 noch eine Seitenkette besitzen, so spaltet mau die Seitenkette z. B. durch Oxydieren zweckmäßig mit Chromsäure ab. Die Seitenkette in aromatischen Cholancarbonsäuren und ähnlichen Säuren kann man auch durch Abbau ihrer Ester über die Grignardverbindungen nach Wieland oder über die Säureamide nach Curtius, Ho fm an 11 oder in anderer geeigneter Art und Weise abspalten. Man kann aber auch die Seitenkette als solche unter Bildung einer Doppelbindung im Cyclopentanoring des Stcriuringsystems z. B. durch thermische Behandlung gegebenenfalls in Gegenwart geeigneter Katalysatoren abspalten und die entstandene ungesättigte Verbindung nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Wasseranlagerung, Sauerstotfanlayerung u. dgl., in ein gesättigtes Keton oder einen gesättigten Alkohol umwandeln. Marker, Kamm. Oak wood und Laucins haben zwar angegeben, daß Dehydroneoergosterin sich zur Tetraliydroverbindung in Analogie· zum F.i|uilenin hydrieren undUse only those compounds as starting materials that are located on carbon atom 17 still have a side chain, so there is no cleavage the side chain z. B. expediently by oxidizing with chromic acid. The side chain In aromatic cholanecarboxylic acids and similar acids one can also break down their esters via the Grignard compounds according to Wieland or via the acid amides split off according to Curtius, Ho fm an 11 or in another suitable manner. One can but also the side chain as such with the formation of a double bond in the cyclopentano ring of the Stcriuringsystem z. B. by thermal treatment if necessary in Eliminate the presence of suitable catalysts and the resulting unsaturated compound according to methods known per se, for. B. by water accumulation, oxygen fanning and the like, to a saturated ketone or a saturated alcohol. Marker, comb. Oak wood and Laucins have stated that dehydroneoergosterol turns into a tetralydro compound hydrogenate in analogy to F.i | uilenin and

dieses durch Abspaltung· der 17-Seiten-Kette ' in das Ketohydrcxyoestron überführen läßt.
Windaus und Deppe haben demgegenüber
nachgewiesen, daß beim Hydrieren von Dehydroneoergosterin kein Phenol erhalten,
vielmehr gerade der Ring A hydriert wird
und somit eine Übertragung der Hydrierbar- ' keit von Equileirin unter Bildung costrogener
Stoffe auf das Dehydroneoergosterin nicht ,this can be converted into the ketohydroxyoestrone by splitting off the 17-side chain.
In contrast, Windaus and Deppe have
proven that no phenol is obtained when dehydroneoergosterol is hydrogenated,
rather the ring A is being hydrogenated
and thus a transfer of the hydrogenatability of equileirin with the formation of costrogenic
Substances on the dehydroneoergosterol not,

möglich ist. 1is possible. 1

Gegenüber der Gewinnung von Follikelhormon aus Stutenharn weist das erfindungsgemäße Verfahren bedeutende Vorteile auf.
Zur Herstellung vr.n 1 kg Oestron waren , bisher etwa 100000 bis 400 000 1 Stutenharn
erforderlich, die Schwierigkeiten in der Beschaffung und in der Aufarbeitung der grölten
Flüssigkeitsmengen bereiteten. Die Herstellung von ι kg Oestron aus Cholesterin istCompared to the extraction of follicular hormone from mare's urine, the method according to the invention has significant advantages.
For the production of 1 kg of oestron, up to now about 100,000 to 400,000 1 mare's urine was required
required the difficulties in the procurement and in the processing of the grölten
Prepared quantities of liquid. The production of ι kg of oestrone from cholesterol is

r.o demgegenüber selbst bei nur o.iVoiger Aus- _I beute wohlfeiler, zudem sind die hierbei vor- ' arbeiteten P'lüssigkeitsmengen nur gering, j zumal die Lösungsmittel nach jedem Ansatz
wiedergewonnen werden können. '. ro contrast yield even when only _I o.iVoiger off cheaply, also in this case the upstream 'worked P'lüssigkeitsmengen are only slightly, especially since the solvent after each approach j
can be recovered. '.

Beispiel! iExample! i

3,5 g Isovalerianat des Oxycholestenons-3, | ■erhalten nach Beispiel 2 des Patents 722 943, ' werden im Kohlendioxydstrom 1 Stunde auf ; 330 bis 340° erhitzt. Es spalten sich außer · Isovaleriausäure 3 j ecm !Methan ab, die über ! 50%1'ger Kalilauge aufgefangen werden. Das i Erhitzungsprodukt wird in Äther aufgenom- j men und die Ätherlösung nacheinander mit3.5 g isovalerate of oxycholestenone-3, | ■ obtained according to example 2 of the patent 722 943, ' are in a stream of carbon dioxide for 1 hour; 330 to 340 ° heated. Apart from · isovaleric acid 3 j ecm! Methane, the! 50% potassium hydroxide solution can be collected. The product of heating is taken up in ether and the ether solution is taken up one after the other

verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen. Xach Verdampfen des Äthers wird
das aromatiisierte Produkt im Hochvakuum
bei 0,05 mm Hg und 22o^r destilliert, wobei : es als helles JJl erhalten wird, das noch ι weiter gereinigt werden kann.Washed dilute soda solution and water. After evaporation of the ether becomes
the aromatized product in a high vacuum
distilled at 0.05 mm Hg and 22o ^r , where: it is obtained as a light-colored JJl which can still be further purified.

Beispiel 2Example 2

0,3 g Δ¹·^2:4· ³-Cholestadienon-3 werden im
Kohlendioxydstrom V2 Stunde auf 300 bis0.3 g of Δ ¹ · ^{2: 4} · ^3- cholestadienone-3 are im
Carbon dioxide flow to 300 bis V2 hour

320- erhitzt, wobei sich 7 ecm Methan abspalten, die über Kalilauge aufgefangen wer- j den. Das aromatisierte Erhitzungsprodukt I wird iii eine Retorte übergeführt und bei ! 0,05 mm Hg und 220^? destilliert, wobei es j320- heated, whereby 7 ecm of methane is split off, which is collected in potassium hydroxide solution. The flavored heating product I is transferred to a retort and at! 0.05 mm Hg and 220 ^? distilled, whereby there is j

als helles Ül erhalten wird, das noch weiter | gereinigt werden kann. |is obtained as a light oil, which is still further | can be cleaned. |

B e i s ρ i e 1 3 ■B ice ρ i e 1 3 ■

5 g des z. D. nach Beispiel 6 des Patents !5 g of z. D. according to example 6 of the patent!

722943 erhaltenen 4-Benzoats des A'—'-Cholesteuon-3-ols-4 werden im Kohlendioxydstrom auf 300 bis 310' erhitzt. Dabei spaltet ■ sich Ikiizi-vsäuix". die sich im kälteren Teil
des KoIIkmis kristallin niederschlägt, und722943 obtained 4-benzoate of A '--'-Cholesteuon-3-ols-4 are heated to 300 to 310' in a stream of carbon dioxide. In doing so, Ikiizi-vsäuix "splits up in the colder part
of the KoIIkmis precipitates crystalline, and

Bo Ου ecm Methan, die über 5o",'oigcr Kalilauge
aufgefangen werden. Xach etwa 2 StundenBo Ου ecm methane, which is about 5o ", 'oigcr potassium hydroxide
be caught. Xach about 2 hours

kommt die Methanentwicklung zum Stillstand. Das· Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung zur Entfernung der Benzoesäure zweimal mit Soda und zweimal mit Wasser gewaschen. Zwecks weiterer Reinigung wird das erhaltene aromatische Produkt im Hochvakuum bei 0,0003 mm Hg und 170 bis 190⁰ destilliert, wobei es als farbloses Ol erhalten wird, das sich noch weiter reinigen läßt. Das Rohprodukt ist im Allen-Doisy-Test an der Ratte in Dosen von 3 mg voll wirksam.the methane development comes to a standstill. The reaction product is taken up in ether and the ethereal solution is washed twice with soda and twice with water to remove the benzoic acid. For the purpose of further purification, the aromatic product obtained is distilled in a high vacuum at 0.0003 mm Hg and 170 to 190 ^° C., whereby it is obtained as a colorless oil which can be further purified. The crude product is fully effective in the Allen-Doisy test on rats in doses of 3 mg.

Beispiel 4Example 4

0.5 g des z. B. nach dem Verfahren des Patents 722 943 erhaltenen Δ¹· -· ⁴· ³-ΛικΙτο-stadiendions-3, 17 werden im Kohlendioxydstrom 50 Minuten auf 300 bis 310⁰ erhitzt, wobei 8 ecm Methan abgespalten werden.. Das Erhitzungsprodukt wird in Äther aufgenommen. Aus der ätherischen Lösung werden die sauren Anteile mit 5%iger Kalilauge ausgeschüttelt. Die nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure mit Äther isolierten sauren Anteile werden im Hochvakuum bei 0.002 mm Hg und 160 bis 190⁰ destilliert. Das Destillat ist im Allen-Doisy-Test an der Maus hoch wirksam.0.5 g of z. B. obtained by the method of patent 722 943 Δ ¹ · - · ⁴ · ³ -ΛικΙτο-stadiendions-3, 17 are ^{heated in a stream of carbon dioxide for 50 minutes to 300-310 0} , with 8 ecm of methane are split off .. The heating product is in Ether added. The acidic components are extracted from the ethereal solution with 5% potassium hydroxide solution. The after acidification with dilute hydrochloric acid isolated with ether acidic fractions are distilled under a high vacuum at 0.002 mm Hg and 160 to 190 ^0th The distillate is highly effective in the Allen-Doisy test on the mouse.

B e i s ρ i e 1 5B e i s ρ i e 1 5

5 g des z. B. nach Beispiel S des Patents 722943 erhältlichen rohen Δ¹· ^2; '■ "'-Androstadiendions-3, 17 werden in einem Kolben unter Kohlendioxyd auf 300 bis 310° erhitzt. Die Aromatisierung ist in etwa 5 Alinuten beendet, wobei in einer angeschlossenen Gasbürette 70 ecm Methan aufgefangen werden.5 g of z. B. according to Example S of the patent 722943 available raw Δ ¹ · ^2; '■ "' -Androstadiendione-3, 17 are heated in a flask under carbon dioxide to 300 ° to 310 ° C. The aromatization is completed in about 5 minutes, with 70 ecm of methane being collected in a connected gas burette.

Das Erhitzungsprodukt wird mit Äther behandelt, wobei ein Teil als unlöslich, zurückbleibt; hiervon wird abfiltriert. Der ätherlösliche Anteil wird viermal mit 5%iger Kalilauge und zweimal mit Wasser gewaschen, wodurch die phenolischen Anteile herausgeholt werden. Die alkalisch-wäßrigen Auszüge werden nunmehr mit Salzsäure angesäuert und die sauren Anteile in Äther aufgenommen.The heating product is treated with ether, a part of which remains as insoluble; this is filtered off. The ether-soluble portion is washed four times with 5% potassium hydroxide solution and twice with water, whereby the phenolic components are extracted. The alkaline-aqueous extracts are now with hydrochloric acid acidified and the acidic parts taken up in ether.

Das nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene Ül, 250 mg, wird zur weiteren Reinigung im Hochvakuum bei 170 bis r8o° und 0.0004 mm Hg destilliert. Es wird hierbei ein helles Destillat erhalten, das mit Äther herausgelöst wird. Dabei werden nach dem Verdampfen des Äthers 100 mg eines Öles erhalten; dieses wird zur weiteren Reinigung mit wenig Äther behandelt, wi>l>ei Kristalle erhalten werden, die sich absaugen und mit Äther waschen lassen. Das so gewonnene Rohprodukt zeigt einen Schmelzpunkt \oii 245 bis 250 . Durch einmaligesThe oil obtained after evaporation of the ether, 250 mg, is used for the further Purification in a high vacuum at 170 to r80 ° and 0.0004 mm Hg. It will be here a light distillate is obtained, which is extracted with ether. In doing so, after the evaporation of the ether obtained 100 mg of an oil; this is used for further cleaning treated with little ether, wi> l> ei Crystals are obtained, which can be suctioned off and washed with ether. The one won in this way The crude product has a melting point of 245 to 250. By unique

Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol werden ii mg Kristalle erhalten.Recrystallization from dilute alcohol gives ii mg of crystals.

Bei einem weiteren Versuch wurden 5 g des rohen noch halogenhaltigen Δ¹· -'■ *·³-Androstadiendions-3, 17, dessen ätherische Lösung zuvor mit verdünnter Kalilauge zwecks Entfernung saurer Produkte gewaschen worden war, unter Zusatz von 1 g Xatriumacetat in der vorstehend angegebenen Weise erhitzt, wobei 80 ecm Methan abgespalten wurden, und das Produkt ebenso aufgearbeitet, wobei 38 mg eines schwach gelben Kristallpulvers erhalten wurde, das sich zwischen 235 bis 245⁰ zersetzte. Das nach den beiden vorstehenden Versuchen erhaltene Isoequilenin kristallisiert aus verdünntem Alkohol in feinen Nadeln vom Schmelzpunkt 250 bis 252°. Rotfärbung und schwaches Sintern setzte etwa io^D unterhalb des Schmelzpunktes ein. Dieses Präparat zeigte in Dioxanlösung eine optische· Drehung von (a) ¹D = + i/O°. Nach einer weiteren Umkristallisation war der Schmelzpunkt unverändert. Das Absorptionsspektrum des zweimal umkristallisierten Produktes weist Maxima bei 265, 275 und 334 mn auf. Die physiologische Auswertung ergab folgendes Resultat:In a further experiment, 5 g of the crude still halogen-containing Δ ¹ · - '■ * · ³ - androstadiendione-3, 17, the ethereal solution of which had previously been washed with dilute potassium hydroxide to remove acidic products, with the addition of 1 g of sodium acetate in the indicated above, is heated with 80 cc of methane were cleaved, and the product worked up as well, with 38 mg of a pale yellow crystalline powder was obtained which decomposed between 235-245 ^0th The isoequilenin obtained after the two previous experiments crystallizes from dilute alcohol in fine needles with a melting point of 250 to 252 °. Red color and weak sintering began about 10 ^D below the melting point. This preparation showed an optical rotation of (a) ¹ D = + i / O ° in dioxane solution. After a further recrystallization, the melting point was unchanged. The absorption spectrum of the twice recrystallized product shows maxima at 265, 275 and 334 nm . The physiological evaluation gave the following result:

60 ;· waren bei sechsmaliger Unterteilung in wäßriger Lösung innerhalb von 2 Tagen im Allen-Doisy-Test an der Ratte voll wirksam, während 30 γ keine Wirkung mehr zeigten.60; · were fully effective within 2 days in the Allen-Doisy test on rats when subdivided six times in aqueous solution, while 30 γ no longer showed any effect.

Die Analysen weisen auf die Summenformel C₁₈H₁₈O₂ hin, wonach es sich um eineThe analyzes indicate the empirical formula C ₁₈ H ₁₈ O ₂ , according to which it is a

Verbindung von der Zusammensetzung des Equilenins handelt. Eine Identität mit Equilenin kommt aber wegen der Drehung nicht in Betracht. Der Mischschmelzpunkt mit einem Equileninpräparat vcm Schmp. 245 bis 247° lag bei 243 bis 244⁰, zeigt also eine geringe Depression.Connection is about the composition of equilenin. An identity with equilenin is out of the question because of the rotation. The mixed melting point with an equilenin preparation vcm melting point 245 to 247 ° was 243 to 244 ⁰ , thus showing a slight depression.

Es liegt somit ein neuer Vertreter der Follikelhormongruppe vor, dem wahrschein-Hch die Konstitution eines Isoequilenins zukommt :There is thus a new member of the follicular hormone group, the probable-Hch the constitution of an isoequilenin belongs to:

CH_S CH _S

HOHO

Is.jcquileninIs.jcquilenin

Das nach Abtrennung des [soequileuins verbleilxrnde Mutterlaugenprodukt cutfaltet im Allen-Doisy-Test in Dosen von 30 γ noch die volle physiologische Wirkung.The mother liquor product remaining after separation of the equilibrium still exhibits its full physiological effect in the Allen-Doisy test in doses of 30 γ.

Beispiel 6Example 6

ι g des beispielsweise nach Beispiel 5 der Patentschrift J22 943 erhältlichen Cholestadienons (Schmp. 110 bis ui^c; wird mit 0,2 g reduziertem Nickelkatalysator, dargestellt nach Raney, aus 300 bis 320⁷ erhitzt, bis die Gasabspaltung beendet ist. Das so erhaltene, aromatisierte Produkt wird im Hochvakuum unter 0.0003 mm Druck bei einer Badtemperatur von 190 bis 200° destilliert, wobei es als helles Ül in einer Ausbeute von o,2 g erhalten wird.ι g of the cholestadienone obtainable, for example, according to Example 5 of patent J22 943 (melting point 110 to ui ^c ; is heated with 0.2 g of reduced nickel catalyst, prepared according to Raney, from 300 to 320 ⁷ until the elimination of gas has ended , flavored product is distilled under high vacuum to 0.0003 mm pressure at a bath temperature of 190-200 °, is obtained as a pale UEL g in a yield of o; 2.

B e i s ρ i e 1 7B e i s ρ i e 1 7

4 g A¹'^2:4-⁵-Androstadienol-i7-on-3 werden in einem evakuierten und zugeschmolzenen Rohr 12 Minuten auf 320 bis 325"' erhitzt. X'ach dem Erkalten wird das braune Öl mit Äther unter Zusatz von etwas .Chloroform herausgelöst und die ätherische Lösung wiederholt zunächst mit 5°/oiger und dann mit io°/oiger Kalilauge ausgeschüttelt. Auf diese Weise gelingt es, die sauren Produkte nach ihrer Azidität in mehrere Anteile zu zerlegen, die zur Beseitigung von Harzen im Hochvakuum bei 170 bis 180- destilliert werden.4 g A ^{1 '2: 4} - ⁵ -Androstadienol-i7-one-3 are in an evacuated and sealed tube 12 minutes 320-325 "' heated X'ach cooling, the brown oil with ether with addition of some. .Chloroform dissolved out and the ethereal solution shaken out repeatedly, first with 5% and then with 10% potassium hydroxide solution 170 to 180- are distilled.

Der erste Anteil. 1,212 g, wird durch Ad- g₀ sorption an Aluminiumoxyd weiterzerlegt. Die Elution erfolgt mit Benzoläther (80 : 201. Hierbei werden mehrere Fraktionen erhalten. Aus der zweiten Fraktion werden mittels Äther-Petroläther Kristalle isoliert, die bei 155 bis i6o° schmelzen. Xach nochmaligem Umlösen aus Äther-Petroläther erhält man so 0,176 g Rohoestradiol vom Fp. 163 bis 164.⁰. Nach dem Umlösen aus Äthanol-Wasser und g6°/oigem Alkohol erhält man 28 mg reines Oestradiol vom Fp. 172 bis 173 und der spezifischen Drehung (α) ²ß = -f 73.3 . Es erweist sich nach Mischschmelzpunkt. Absorptionsspektrum, spezifischer Drehung und physiologischer Auswertung an der kastrierten weiblichen Ratte als identisch mit natürlichem Oestradiol, da es mit 0.12 bis 0,15 γ die Wirkung der internationalen Einheit zeigt.The first part. 1.212 g, g is ₀ through ad sorption of alumina further decomposed. Elution takes place with benzene ether (80: 201. Several fractions are obtained. From the second fraction, crystals are isolated using ether-petroleum ether, which melt at 155 to 160 ° Melting point 163 to 164. ^0. After redissolving from ethanol-water and 6% alcohol, 28 mg of pure estradiol with a melting point of 172 to 173 and the specific rotation (α) ² β = -f 73.3 are obtained Absorption spectrum, specific rotation and physiological evaluation on the castrated female rat as identical to natural oestradiol, since with 0.12 to 0.15 γ it shows the effect of the international unit.

Zur weiteren Identifizierung wurden noch das Monolxiizoat (Fp. 189 bis 190⁰J und das Diacetat (Fp. 125 bis 126°) bereitet, die sich gleichfalls'nach Schmelzpunkt, Mischschmdzpunkt und physiologischer Auswertung mit den entsprechenden Derivaten des natürlichen Oestradiol? als identisch erwiesen.For further identification the Monolxiizoat (Fp yet. 189-190 ⁰ J and the diacetate (mp. 125-126 ° prepares), the? Proved gleichfalls'nach melting point Mischschmdzpunkt and physiological evaluation with the corresponding derivatives of the natural oestradiol as identical .

Ii ο i s jj i el 8Ii ο i s jj i el 8

0,3 g Androstadienolon werden mit 40cm Tetralin im evakuierten und zugeschmnlzenen Rohr '/2 Stunde auf 380° erhitzt. Au?0.3 g androstadienolone are 40cm Tetralin in the evacuated and melted down Tube heated to 380 ° for 2 hours. Au?

dem Reaktionsgemisch werden die pheno-Iischen Anteile durch mehrfaches Ausschütteln zunächst mit 5°/oiger, dann mit ioVoiger Kalilauge abgetrennt. Xach dem Ansäuern der alkalischen Lösungen mit verdünnter Schwefelsäure werden die Phenole in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Alan erhält 88 mg eines hellen Öles, ίο das nach Beispiel 7 weiter gereinigt wird und ebenfalls ein Rohoestradiol ergibt.the reaction mixture are the pheno-Iischen Shares by shaking out several times initially with 5%, then with ioVoiger Separated potassium hydroxide solution. X After acidifying the alkaline solutions with dilute Sulfuric acid, the phenols are absorbed in ether. The essential solution will washed with water, dried and evaporated. Alan receives 88 mg of a light oil, ίο that is further cleaned according to example 7 and also gives a raw estradiol.

Beispiel 9Example 9

^χ5 o,3 g Andostradienolon werden mit 75 mg Natriumäthylat und 4 ecm Tetralin gemäß Beispiel 7 35 Minuten auf 3So° erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 8. Die Menge der alkalilöslichen Produkte beträgt 110 mg, aus denen nach Beispiel 7 ein Rohoestradiol erhältlich ist. ^χ 5 o, 3 g of andostradienolone are heated with 75 mg of sodium ethylate and 4 ecm of tetralin according to Example 7 for 35 minutes at 30 °. The work-up is carried out as in Example 8. The amount of alkali-soluble products is 110 mg, from which, according to Example 7, a crude estradiol can be obtained.

Beispiel 10Example 10

0,3 g Androstadienolon und 4 ecm Chinolin werden, wie in Beispiel S angegeben, 35 Minuten auf 3S0⁰ erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Äther aufgenommen und das Chinolin durch Waschen mit verdünnter Schwefelsäure0.3 g androstadienolone and 4 ecm quinoline are, as indicated in Example S, heated ^{to 3S0 0 for 35 minutes.} The reaction mixture is taken up in ether and the quinoline by washing with dilute sulfuric acid

jo entfernt. Mittels Kalilauge werden dann die phenolischen Anteile dem Äther entzogen. Sie betragen 55 mg und liefern l>eim Aufarbeiten nach Beispiel 7 ein Rohoestradiol vom Sclim]). 165'^.jo removed. The phenolic fractions withdrawn from the ether. They amount to 55 mg and provide for work-up according to Example 7, a crude estradiol from Sclim]). 165 '^.

Beispiel nExample n

0.3 g Androstadienolon. 0,1 g Xickelkatalysator und 4 ecm Tetralin werden 35 Alinuten auf 350 bis 360⁰ erhitzt. Bei der üblichen Aufarbeitung erhält man 37 mg phenolische Produkte, die beim Anspritzen mit Äther teilweise'kristallisieren. Aus wäßrigem Methanol umkristallisiert erhält man Kristalle eines Stoffes vom Schmp. 205 bis 22o^:, dessen Absorptionsspektrum gleich dem" des Oestrons ist.0.3 g androstadienolone. 0.1 g Xickelkatalysator and 4 cc of tetralin are heated to 35 Alinuten 350-360 ^0th In the usual work-up, 37 mg of phenolic products are obtained, some of which crystallize when sprayed with ether. Recrystallized from aqueous methanol, crystals of a substance with a melting point of 205 to 22o ^{: are obtained} , the absorption spectrum of which is equal to that of oestrone.

Beispiel 12Example 12

0,3 g Androstadienolon. 0.5 ecm Essigsäureanhydrid und 3,5 ecm Tetralin werden ¹Zi Stunde auf 360° erhitzt. Das gesamte Reaktionsgemisch wird dann mit 5%1'ger methylalkoholischer Kalilauge V2 Stunde gekocht. Nach weiterer Aufarl>eitung, gemäß Beispiel 9, erhält man 116 mg phenolische Produkte, die nach Beispiel 7 weiter gereinigt ; werden können. j0.3 g androstadienolone. 0.5 ecm acetic anhydride and 3.5 ecm tetralin are heated to 360 ° ^{for 1} Zi hour. The entire reaction mixture is then boiled with 5% 1% methyl alcoholic potassium hydroxide solution for 1/2 hour. After further processing according to Example 9, 116 mg of phenolic products are obtained, which are further purified according to Example 7; can be. j

B e i s ]) i e 1 13 jB e i s]) i e 1 13 j

°·3 ff Androstadienolon werden mit 4 ecm i Tetralin 30 Minuten auf 365° erhitzt. Der i Alkaliauszug liefert 77 mg helles Öl, das nach Beiispiel 7 weiter gereinigt werden kann.° · 3 ff androstadienolone are heated to 365 ° for 30 minutes with 4 ecm i tetralin. The alkali extract provides 77 mg of light oil, which can be further purified according to Example 7.

B e i s ρ i el 14B e i s ρ i el 14

0,3 g Androstadienolon und 4 ecm Tetralin werden, wie beschrieben, 30 Minuten auf bis 395° erhitzt. Der Alkaliauszug liefert 77 mg helles Öl, das nach Beispiel 7 weiter gereinigt, ein Rohoestradiol vom Schmp. τ68 bis 170⁰ liefert.0.3 g androstadienolone and 4 ecm tetralin are heated to 395 ° for 30 minutes as described. The alkali extract provides 77 mg of a pale oil, which was further purified according to Example 7, a Rohoestradiol of mp. Τ68 supplies to 170 ^0th

Beispiel 15Example 15

0,3 g Androstadienolon werden mit 4 ecm Dihydronaphthalin ¹A Stunde auf 370° erhitzt. An phenolischen Anteilen werden mg erhalten = 40% des Ausgangsmaterials. Diese ergeben bei Aufarbeitung gemäß Beispiel 7 ein Rohoestradiol vom Schmp. 16S¹⁰, das noch weiter gereinigt werden kann. .0.3 g of androstadienolone are heated to 370 ° with 4 ecm of dihydronaphthalene for ^{1 hour.} The phenolic components obtained are mg = 40% of the starting material. When worked up according to Example 7, these give a crude estradiol of melting point 16S ¹⁰ , which can be further purified. .

Claims (6)

Patentansprüche:Patent claims: 1. Verfahren zur Darstellung von 17-Oxo- bzw. 17-Oxy-Verbindungen der Oestranreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man im Ring A zweifach ungesättigte 3-Steroidketone oder deren Enolderivate einer thermischen Behandlung unterwirft und hiernach erforderlichenfalls eine in 17-Stellung vorhandene Seitenkette in an sich bekannter Weise durch eine Oxo- bzw. Oxygruppe ersetzt.1. Process for the preparation of 17-oxo or 17-oxy compounds of Oestran series, characterized in that the ring A contains doubly unsaturated 3-steroid ketones or their enol derivatives subject to a thermal treatment and then, if necessary, an in 17-position existing side chain in a manner known per se by an oxo or oxy group replaced. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsstoffe auf 250 bis 300" und darüljer erhitzt werden.2. The method according to claim 1, characterized in that the starting materials heated to 250 to 300 "and darüljer will. 3. \^rerfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die thermische Behandlung in Gegenwart von Lösungsmitteln für das Ausgangsmaterial und/oder von indifferenten Gasen und gegebenenfalls unter Druck durchgeführt '· wird.3. \ ^r out according to claims 1 and 2, characterized in that the thermal treatment carried out in the presence of solvents for the starting material and / or inert gases, and optionally under pressure '· is. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsstoffe einer thermischen Behandlung in Gegenwart von Katalysatoren unterwirft.4. Process according to claims 1 to 3, characterized in that one subjects the starting materials to thermal treatment in the presence of catalysts. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Ersatz der 17-Seiten-Kette durch eine Oxogruppe Oxydationsmittel, wie Chromsäure, verwendet.5. Process according to claims 1 to 3, characterized in that one to replace the 17-side chain with an oxo group oxidizing agent, such as Chromic acid, is used. 6. \^erfahren nach den Ansprüchen r bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Ester von im Ring A einfach ungesättigten 2-, 4- oder 5-Oxy-3- ketonsteroiden :ils Ausgangsstoffe Verwendung linden.6. \ ^ experience according to claims r to 6, characterized in that esters of 2-, 4- or 5-oxy-3-ketone steroids monounsaturated in ring A: ils starting materials Use linden. Zur Abgrenzung du* ErfitidungsgcgenstamU vom Stand der Technik sind im Ertdlungs-In order to distinguish you from the state of the art, the