DE739039C - Process for the preparation of esters of ªÐ-nitrobenzoic acid or ªÐ-nitrothiobenzoic acid - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von Estern der p-Ni'trobenzoesäure bzw. der p-Nitrothiobenzoesäure ' Es wurde gefunden, daß man zu neuen, therapeutisch wertvollen Verbindungen gelängt, wenn man die Ester der p-Nitrobenzoesäure oder der p-Nitrothiobenzo!esäure mit p: Chlorphenol oder p-Chlorthiopherlol oder den zugehörigen kernmethylierten Verbindungen darstellt. Die neuen Verbindungen zeigen eine ausgesprochene Wirkung gegen bakterielle Infektionskrankheiten der Warmblüter. im besonderen gegen die durch Pneumokokken verursachten Erkrankungen.Process for the production of esters of p-Ni'trobenzoic acid or of p-nitrothiobenzoic acid 'It has been found that one can produce new, therapeutic valuable compounds, if you use the esters of p-nitrobenzoic acid or the p-nitrothiobenzoic acid with p: chlorophenol or p-chlorothiopherlol or the represents associated nuclear methylated compounds. The new connections show a pronounced effect against bacterial infectious diseases in warm-blooded animals. especially against the diseases caused by pneumococci.

Die Herstellung der neuen Ester erfolgt unter Anwendung an sich :üblicher Vereste,-rungsmethoden, z. B. in der Weise; daß man p; Nitrob;enzoesäure oder p-Nitrothiobenzoesäune mit p: Chlorphenol oder p-Chlorthiophenol oder mit deren \Iethylsubstitutions; produkten in Gegenwart wasserabspaltender Mittel, wie Phosphorpentoxyd, verestert oder daß man ein Halogenid der p-Nitrobenzoesäure mit p-Chlorphenol bzw. p-Chlorthiophenol oder deren Methylsubstitutionsprodukten, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden. Mittels, wie organische Basen von der Art des Pyridins, Chinolins. und Dimethylanilinsy oder Alkalien von der Art der Alkali- oder Erdalkalicarbonate oder -hydroxyde, in einem indifferenten oder wä13rigen '-Mittel umsetzt. Das Säurehalogenid kann man auch in der Reaktionsmischung intermediär entstehen lassen, indem zu der Mischung von p-Nitrobenzoesäure bzw. p-Ni;-trothiobenzoesäure und p-Chlorphenol 'bzw. p-Chlorthiophenol oder deren \lethylsiibstitutionsprodukten Thionylchlorid öder andere Halogenierungsmittel hinzugegeben werden, wobei zweckmäßig ein säurebindendes 'Mittel, wie Pyridin, in der Reaktionsmischung vorhanden ist.The production of the new esters takes place using per se: more usual Vereste, -rungsverfahren, z. B. in the way; that one p; Nitrob; enzoic acid or p-nitrothiobenzoic acid with p: chlorophenol or p-chlorothiophenol or with their \ Iethylsubstitutions; products in the presence of dehydrating agents, such as phosphorus pentoxide, esterified or that a halide of p-nitrobenzoic acid with p-chlorophenol or p-chlorothiophenol or their methyl substitution products, optionally in the presence of an acid-binding agent. Means such as organic bases of the type of pyridine, quinoline. and dimethylanilinsy or alkalis of the type of alkali or alkaline earth carbonates or hydroxides, in an inert or aqueous medium. The acid halide can be also allow intermediate form in the reaction mixture by adding to the mixture of p-nitrobenzoic acid or p-Ni; -trothiobenzoic acid and p-chlorophenol 'or p-chlorothiophenol or their ethyl substitution products thionyl chloride or other halogenating agents are added, an acid-binding agent such as pyridine, in the reaction mixture is present.

Man kann auch die .Metallverbindungen des p-Chlprphenols bzw. des p-Chlorthiophenols= oder ihre Me'thylsubstitutionsprodukte mit einemi Halogenid der p-Nitr.ob6nzoesäure oder .umgekehrt Salze der p-Nitroblenzoesäure bzw. der .p-Nitrothiobenzoesäure mit einem reäktionsfä*Iügen Ester der vorerwähnten Phenole, z. B. mit dem Schwefelsäureester, umsetzen. Weiterhin lassen sich die Anhydride der p.-Nitrobenzoesäure bzw. der p-Nitrothiobienzoesäure mit dem p-Chlorphenol bzw. p-Chlorthiophenol oder deren. Methylsubstitutionsprodukhen zu den zugehörigen Estern umsetzen. Man erhält die Ester auch, wenn Tran auf eine p-Chlorphenylmagnesiumsawerstoff- bzw. -schwefelverbindung, wieman sie durch Einwirkung von Sauerstoff oder Schwefel auf ein p-Chlorphenylmagnesiumhalogenid erhält, ein Halogenid der p-Nitrobenzoesäure einwirken läßt. Ferner können Ester der p-Nitrobenzoesäure bzw. p-Ni.trothiobenzoesäure mit anderen Alkoholen durch Umestern mit p-Chlorbhenol bzw. p-Chlorthiophenol bzw. deren Methylsubstitutionsp.rodukten in die gewünschten neuen Ester umgewandelt werden.-Man gelangt zu den neuen- Verlfndungen auch, wenn man die Ester der p-\Titrobenzoesäure bzw. p-Nitrothiobenzoesäure mit Phenol bzw. Thiophenol oder deren Methylsubstitutionsprodukten mit freier p-Stellung durch Einwirkung von chlorierenden Mitteln, wie Chlor !oder Sulfurylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren, in p-Stellung chloriert. ..You can also use the .Metallverbindungen of p-Chlprphenols or des p-Chlorothiophenols = or their methyl substitution products with a halide of p-nitrobenzoic acid or, conversely, salts of p-nitroblenzoic acid or .p-Nitrothiobenzoic acid with a reactive ester of the aforementioned Phenols, e.g. B. with the sulfuric acid ester. Furthermore, the anhydrides p-nitrobenzoic acid or p-nitrothiobenzoic acid with p-chlorophenol or p-chlorothiophenol or their. Methyl substitution products to the associated esters realize. The esters are also obtained when Tran is based on a p-chlorophenylmagnesium hydrogen or sulfur compound, how it is produced by the action of oxygen or sulfur on a p-chlorophenylmagnesium halide, a halide of p-nitrobenzoic acid can act. Esters of p-nitrobenzoic acid or p-Ni.trothiobenzoic acid can also be used with other alcohols by transesterification with p-chlorobhenol or p-chlorothiophenol or whose methyl substitution products are converted into the desired new esters.-Man The new inventions are also obtained by using the esters of p- \ titrobenzoic acid or p-nitrothiobenzoic acid with phenol or thiophenol or their methyl substitution products with free p-position due to the action of chlorinating agents such as chlorine! or Sulfuryl chloride, optionally in the presence of catalysts, chlorinated in the p-position. ..

Die so erhältlichen neuen Verbindungen sind in Wasser kaum löslich, meist schwer löslich in Alkoholen und leichter löslich in indifferenten organischen Lösemitteln.The new compounds obtainable in this way are hardly soluble in water, mostly sparingly soluble in alcohols and more easily soluble in indifferent organic ones Solvents.

Beispiel i Eine Mischung von 55,6g p-Nitrobenzoylchlorid, 38,59 p-Chlorphenol und 75 ccm Xylol wird allmählich mit 25- Pyridin versetzt. Nach Abklingen der heftigen Reaktion wird die Mischung einige Zeit auf i2o bis i3o' erhitzt. Das Xylol wird unter verminderter Druck abdestilliert, der Rückstand wird zuerst mit Nasser, dann mit n-Natronlauge verrieben und jeweils ausgewaschen. Nach dem Trocknen und Umkristallisieren des Reaktionsproduktes aus Essigester erhält man den p-Nitrobenzoesäurc-p-cltlorphenylester in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 171'.Example i A mixture of 55.6 g of p-nitrobenzoyl chloride, 38.59 of p-chlorophenol and 75 cc of xylene is gradually admixed with 25- pyridine. After the vigorous reaction has subsided, the mixture is heated to between 12 and 13o 'for a while. The xylene is distilled off under reduced pressure, the residue is first triturated with water and then with n-sodium hydroxide solution and washed out in each case. After drying and recrystallization of the reaction product from ethyl acetate, the p-nitrobenzoic acid c-p-chlorophenyl ester is obtained in white crystals with a melting point of 171 '.

Dieselbe Verbindung erhält man; wenn man 55,6 g p-Nitrobenzoylchlorid mit 38,5 g p-Chlorphenol und 5o ccm Xylol 3 Stunden auf 1.2o bis 140' bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung erhitzt. Das Xylo1 wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit n-Natronlauge verrieben, ;abgesaugt und gewaschen. Nach dem Trocknen und Umkristallisieren des Reaktionsproduktes aus Essigester erhält man wiederum den oben beschriebenen p-Nitrob,enzoesäure-p-chlorphenyl,ester.The same connection is obtained; if you have 55.6 g of p-nitrobenzoyl chloride with 38.5 g of p-chlorophenol and 50 cc of xylene for 3 hours to 1.2 to 140 minutes until the end the evolution of hydrogen chloride heated. The Xylo1 is under reduced pressure distilled off and the residue triturated with sodium hydroxide solution, filtered off with suction and washed. After drying and recrystallization of the reaction product from ethyl acetate the p-nitrob, enzoic acid-p-chlorophenyl, ester described above is used again.

Beispiel 2 Eine Mischung von i85,5 g p-Nitrobenzoylchlorid, 144,5 g p-Chlorthiophenol und 26o ccm Xylol wird mit 85 g Pyridin versetzt. Nach Aufhören der heftigen Reaktion wird i Stunde ,auf 120 bis 13o' erhitzt. Das Xylol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zunächst mit Wässer verrieben, abgesaugt und gewaschen und danach mit n-Natronlauge und mit Wasser ausgezogen und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Essigester unter Zusatz von Tierkohle erhält man den p-Nitrothiobenzoesäure-p-chlorphenylester in weißen Kristalllen vom Schmelzpunkt 14.5'.Example 2 A mixture of 185.5 grams of p-nitrobenzoyl chloride, 144.5 85 g of pyridine are added to g p-chlorothiophenol and 26o ccm of xylene. After stopping the vigorous reaction is heated to 120 to 130 'for 1 hour. The xylene is under distilled off under reduced pressure. The residue is first rubbed with water, Sucked off and washed and then extracted with n-sodium hydroxide solution and with water and dried. Obtained when recrystallized from ethyl acetate with the addition of animal charcoal the p-nitrothiobenzoic acid p-chlorophenyl ester in white crystals of melting point 14.5 '.

Beispiel 3 .Example 3.

71,5 g p-Nitrobenzoesäure und 61 g 5-Chlor-2-oxy-i-methylbenzol «-erden in @ooccm-Pyridin warm gelöst. Beim Abkühlen der Lösung in * Kältemischung fällt ein Teil -wieder aus. In diese Mischung werden langsam bei guter 'Kühlung 545t- Thionylchlorid eingetropft. Nach 2stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird auf mit Eis versetzte verdünnte Salzsäure gegossen. Das abgeschiedene Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Anschließend wird es mit n-Natronlauge verrieben, abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man den p-Nitrobenzoesättre-5-chlor-i-methylphenyl-(a)-ester in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 173'.71.5 g of p-nitrobenzoic acid and 61 g of 5-chloro-2-oxy-i-methylbenzene «earths dissolved warm in @ ooccm-pyridine. When the solution cools in * cold mixture falls a part - again off. With good cooling, 545t- Thionyl chloride added dropwise. After stirring for 2 hours at room temperature, it is increased Poured dilute hydrochloric acid mixed with ice. The separated product is filtered off with suction and washed with water. Then it is rubbed with sodium hydroxide solution, suctioned off, washed and dried. Recrystallization from acetone gives the p-nitrobenzoate-5-chloro-i-methylphenyl (a) ester in white crystals, melting point 173 '.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Estern der p-Nitgobenzoesäure bzw. der p-\Titiothiobenzoesättre, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säuren mit p - Chlorphenol oder p-Chlorthiophenol bzw. den zugehörigen kernmetltvlierten Verbindungen unter Anwendung an sich bekannter Arbeitsweisen verestert oder daß man de Ester der p - Nitrobenzoesäure bzw. der p-Nitrothiobenzoesäure mit Phenol bzw. Thiophenol oder den zugehörigen kernmethylierten Verbindungen mit freier p-Stellung durch Einwirkung von chlorierenden Mitteln in der p-Stellung des Phenylr estes chloriert.PATENT CLAIM Process for the preparation of esters of p-nitgobenzoic acid or the p- \ Titiothiobenzoesättre, characterized in that the acids with p-chlorophenol or p-chlorothiophenol or the associated nuclear-metalized compounds esterified using methods known per se or that one de ester p-nitrobenzoic acid or p-nitrothiobenzoic acid with phenol or thiophenol or the associated nuclear methylated compounds with free p-position by action chlorinated by chlorinating agents in the p-position of the Phenylr estes.