DE728326C - Process for the preparation of hydrogenated isoquinoline compounds which are aralkyl-substituted in the nitrogen-containing nucleus and which contain free hydroxyl groups in an aromatic nucleus - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von im stickstoffhaltigen Kern aralkylsubstituierten und in einem aromatischen Kern freie Hydroxylgruppen enthaltenden hydrierten Isochinolinverbindungen Gegenstand des Patents 711 o98 ist u. a. ein Verfahren zur Herstellung im stickstoffhaltigen Kern aralkylsttbstituierter hydrierter Isochinolinverbindungen, die nur in einem Benzolkern mindestens zwei freie, vorzugsweise in 0-Stellung zueinander befindliche Hydroxylgruppen enthalten.- Diese Verbindungen zeichnen sich durch ihre Wirkungen auf das zentrale Nervensystem aus. Sie werden nach dem Verfahren jenes Patents dadurch erhalten, daß man im stickstoffhaltigen Kern aralkylsubstituierte, gegebenenfalls hydrierte Isochinoline mit mindestens zwei nur in einem aromatischen Kern, vorzugsweise in 0-Stellung zueinander befindlichen, teilweise oder gänzlich verätherten oder veresterten Hydroxylgruppen in an sich üblicher Weise in die freien Oxyverbindungen überführt und diese gegebenenfalls hydriert.A process for the preparation of nitrogen-containing core aralkyl-substituted and an aromatic nucleus free hydroxyl group-containing hydrogenated isoquinoline is the subject of patent 71 1 O98, inter alia, a process for producing the nitrogen-containing core aralkylsttbstituierter hydrogenated isoquinoline in 0- free only to a benzene nucleus at least two, preferably Contain hydroxyl groups located in relation to one another.- These compounds are characterized by their effects on the central nervous system. They are obtained by the process of that patent by adding, in the nitrogen-containing nucleus, aralkyl-substituted, optionally hydrogenated, isoquinolines with at least two partially or completely etherified or esterified hydroxyl groups in only one aromatic nucleus, preferably in the 0-position to one another, in a conventional manner the free oxy compounds transferred and these optionally hydrogenated.

Es wurde nun gefunden, daß man solche hydrierten Isocholinverbindungen auch dadurch herstellen kann, daß man im stickstoffhaltigen Kern aralsubstituierte, nur in einem Benzolkern mindestens zwei freie, vorzugsweise in 0-Stellung zueinander befindliche Hydroxylgruppen enthaltende, gegebenenfalls noch weiter z. B. durch gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste substituierte, nicht oder nur teilweise hydrierte Isochinohnverbindungen oder deren quartäre Ammoniumsalze in an sich bekannter Weise hydriert. Die Hydrierung kann z. B. katalytisch in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Palladiummolir oder Palladiumtierkohle, oder mit Metallen in Gegenwart von Säuren vorgenommen werden. ' Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man entsprechend substituierte Isochinolinverbindungen oder Dihydroisochinolinverbindungen mit entsprechend substituierten Aralkylhalogeniden umsetzt oder daß man Homophthalsäuredialdehyd oder seine Kernsubstitutionsprodukte mit Dioxyphenylalkylaminen zu N-Dioxyphenylalkylisochinoliniumsalzen kondensiert (s. Chemisches Zentralblatt, 1933, Il, S. 877) oder- daß man z. B. die Bischler-Napieralski-Synthese der Isochinoline oder Dihydroisochinoline mit Ausgangsstoffen, die freie O H-Gruppen enthalten, durchführt.It has now been found that such hydrogenated isocholine compounds can also be prepared by aral-substituted in the nitrogen-containing nucleus, containing at least two free hydroxyl groups in only one benzene nucleus, preferably in the 0-position to one another, optionally further z. B. substituted by saturated or unsaturated hydrocarbon radicals, not or only partially hydrogenated isoquinone compounds or their quaternary ammonium salts hydrogenated in a manner known per se. The hydrogenation can e.g. B. catalytically in the presence of hydrogenation catalysts, such as palladium molir or palladium animal charcoal, or with metals in the presence of acids. 'The starting materials for the process according to the invention can, for. B. be prepared by reacting appropriately substituted isoquinoline compounds or dihydroisoquinoline compounds with appropriately substituted aralkyl halides or that homophthalic acid dialdehyde or its core substitution products with dioxyphenylalkylamines to N-dioxyphenylalkylisoquinolinium salts are condensed (see. Chemisches Zentralblatt, 1933, Il, p z. B. the Bischler-Napieralski synthesis of isoquinolines or dihydroisoquinolines with starting materials that contain free OH groups.

Von bekannten Verbindungen kommen den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen Tetrahydropapaverolin und Laudanosolin nahe, die jedoch im Gegensatz zu den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in jedem Benzolkern je zwei freie Hydroxylgrupperi enthalten.Known compounds include those prepared according to the invention Compounds Tetrahydropapaverolin and Laudanosolin close, however, in contrast to the compounds obtainable according to the invention in each benzene nucleus there are two free compounds Contain hydroxyl groups.

Diese beiden bekannten Verbindungen wirken weder emetisch noch analgetisch. Weiterhin sindLaudanosolin-3', 4#-dimethyläther und Laudanosolin-4'-monomethyläther bekannt, Verbindungen also, die zwar in einem Benzolkern zwei freie Hydroxylgruppen, darüber hinaus aber im anderen Benzolkern -zwei -verätherte bzw. eine verätherte und eine freie Hydroxylgruppe enthalten. Diese beiden Verbindungen wirken stark toxisch und zeigen keine ausgeprägte analgetische Wirkung.These two known compounds are neither emetic nor analgesic. Laudanosolin-3 ', 4 # -dimethyl ether and laudanosolin-4'-monomethyl ether are also used known, compounds that have two free hydroxyl groups in a benzene nucleus, in addition, however, in the other benzene nucleus - two - etherified or one etherified and contain a free hydroxyl group. These two connections are powerful toxic and show no pronounced analgesic effect.

Im Gegensatz zu den vier bekannten Verbindungen zeichnen sich die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen durch ihre guten analgetischen und emetischen Wirkungen bei nur geringer Toxizität aus. Beispiel i 3,5g i-(ß-Phenyläfhyl)-3, 4-dihydro-6, 7-dioxyisochinolinhydrobromid vom F. 186 bis 187' _ werden in Methanollösung in Gegenwärteines Hydrierungskatalysators, wie z. B. Pälladiummohr oder Palladiumtierkohle, so lange in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis -die für eine Doppelbindung berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen unter Luftabschluß erhält man in quantitativer Ausbeute das i-(ß-Phenyläthyl)-6, 7-dioxy- 1, 2, 3, 4.-tetrahydroisochinoliiihydrobromid von der Formel Es schmilzt nach Kristallisation aus Methanolessigester bei 193 bis 194o.In contrast to the four known compounds, the compounds obtainable according to the invention are distinguished by their good analgesic and emetic effects with only low toxicity. Example i 3.5 g of i- (ß-phenylethyl) -3, 4-dihydro-6, 7-dioxyisoquinoline hydrobromide from F. 186 to 187 '_ are in methanol solution in the presence of a hydrogenation catalyst, such as. B. Pälladium black or palladium animal charcoal, shaken in a hydrogen atmosphere until the amount of hydrogen calculated for a double bond is added. After filtering off the catalyst and evaporation in the absence of air, the i- (β-phenylethyl) -6, 7-dioxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolium hydrobromide of the formula is obtained in quantitative yield After crystallization from methanol acetic ester, it melts at 193 to 194o.

Zu derselben Verbindung gelangt man in der Weise, daß man als Ausgangsstoff i-(ß-Phenyläfhyl)-6, ; -dioxyisochinolinhydrobromid verwendet und beide Doppelbindungen des Pyridinringes hydriert. Beispiel 2 log i-(ß-Phenyläthyl)-3, 4-dihydro-6, 7-dioxyisochinolinhydrobromid werden in überschüssiger verdünnter Bromwasserstofsäure mit 2o g granuliertem Zinn über Nacht auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Entzinnen mit Schwefelwasserstoff ergibt die in der üblichen Weise erfolgende Aufarbeitung das gewünschte i-(ß-Phenyläthyl)-6, 7-dioxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin in Form seines Hydrobromids, das sich, wie in Beispiel i angegeben, durch Umkristallisieren aus Methanolessigester reinigen läßt.One arrives at the same compound in such a way that one is used as the starting material i- (β-phenylethyl) -6,; -dioxyisoquinoline hydrobromide used and both double bonds of the pyridine ring hydrogenated. Example 2 log i- (β-phenylethyl) -3, 4-dihydro-6, 7-dioxyisoquinoline hydrobromide are in excess dilute hydrobromic acid with 2o g of granulated tin Heated on the water bath overnight. After detinning with hydrogen sulfide the usual work-up gives the desired i- (ß-phenylethyl) -6, 7-dioxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline in the form of its hydrobromide, which is as indicated in example i, purify by recrystallization from methanol acetic ester leaves.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von im stickstoffhaltigen Kern aralkylsubstituierten und in einem .aromatischen Kern freie Hydroxylgruppen enthaltenden hydrierten Isochinolinverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man im stickstoffhaltigen Kern aralkylsubstituierte, nur in einem aromatischen Kern mindestens zwei freie, vorzugsweise in 0-Stellung zueinander befindliche Hydroxylgruppen enthaltende, gegebenenfalls noch weiter z. B. durch Kohlenwasserstoffreste substituierte, nicht oder nur teilweise hydrierte Isochinolinverbindungen oder deren quartäre Ammoniumsalze in an sich bekannter Weise hydriert. PATENT CLAIM: A process for the preparation of hydrogenated isoquinoline compounds which are aralkyl-substituted in the nitrogen-containing nucleus and which contain free hydroxyl groups in an aromatic nucleus, characterized in that aralkyl-substituted isoquinoline compounds in the nitrogen-containing nucleus contain at least two free hydroxyl groups, preferably in 0-position relative to one another, in only one aromatic nucleus , possibly even further z. B. not or only partially hydrogenated isoquinoline compounds substituted by hydrocarbon radicals or their quaternary ammonium salts are hydrogenated in a manner known per se.