DE69937780T2 - Weiche Kautablette - Google Patents

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    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiche, konvex geformte verpresste Kautabletten und ein Verfahren zur Herstellung solcher Tabletten.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Kautabletten werden in der pharmazeutischen Industrie in breitem Umfang für solche Patienten, wie etwa Kinder, verwendet, die Schwierigkeiten haben, herkömmliche Tabletten oder Kapseln zu schlucken. TYLENOL®-Kautabletten für Kinder sind ein Beispiel einer pädiatrischen Acetaminophen-Kautablette, die in den Vereinigten Staaten vertrieben wird. Diese Tabletten sind in Flaschen abgepackt und haben eine Form mit flachen Seiten und abgeschrägten Kanten. Proben dieser Tabletten, die aus Geschäften erhalten wurden, hatten Härten (Durchschnitt von zehn Tabletten) im Bereich von 52–128 N (5,3–13,1 kp) oder normalisierte Härten von 121–299 N/cm2 (12,3–30,5 kp/cm2).
  • Viele kommerziell erhältliche pädiatrische Kautabletten enthalten Wirkstoffe, die mit Polymeren beschichtet sind, um ihren unangenehmen Geschmack zu maskieren. Die Kräfte, die verwendet werden, um diese Tabletten zu verpressen, können jedoch die Polymerbeschichtungen zerbrechen, was die Wirksamkeit des Geschmacksmarkierungssystems verringert.
  • Schnell zerfallende Dosierformen, wie etwa diejenigen, die in US-Patent Nr. 5,464,632 , erteilt am 7. November 1995, beschrieben sind, sind auch für Patienten, insbesondere ältere und pädiatrische Patienten, mit Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten und Caplets erhältlich. Gegenwärtig erhältliche schnell zerfallende Dosierformen sind jedoch in hohem Maße brüchig und erfordern die Verwendung spezieller Handhabung und teurer Verpackung, z. B. speziell konstruierter Blisterpackungen, um Bruch oder Absplittern der Tabletten zu verhindern. Diese Beschränkungen erhöhen die Produktionskosten signifikant.
  • WO9 1/00096 zeigt die Herstellung konvexer Aspirin-Kautabletten.
  • Die Tablettenform beeinflusst auch die Tablettenbrüchigkeit. T. Chakrabarti et al. offenbaren in The Indian Journal of Pharmacy, Vol. 38, No. 3, S. 62–65 (1975), dass geringere Brüchigkeit bei abgeschrägten flachen Tabletten beobachtet wurde, gefolgt von standardmäßigem konvexen und ebenen flachen Tabletten. In ähnlicher Weise berichten K. Sugimori et al. Powder Technology, Vol. 58, S. 259–264 (1989), dass Capping öfter bei konvex geformten Tabletten als bei Tabletten mit flachen Seiten auftritt.
  • Es besteht daher ein Bedürfnis nach verpressten Kautabletten mit verbessertem Geschmack, die aber geringe Brüchigkeit zeigen, so dass sie mit standardmäßiger Massenhandhabungsausrüstung verarbeitet und in Flaschen verpackt werden können.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine verpresste Kautablette bereit, die wenigstens einen aktiven Inhaltsstoff, ein in Wasser desintegrierbares, verpressbares Kohlehydrat und ein Bindemittel enthält. Diese Komponenten werden trockenvermischt und zu einer konvex geformten Tablette mit einer Härte von 90 bis 108 N/cm2 (2 bis 11 kp/cm2) verpresst. Wenigstens ein aktiver Inhaltsstoff ist mit einem geschmacksmaskierenden Überzug beschichtet. Die Tablette hat eine Brüchigkeit von weniger als 1%.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die verpresste Kautablette durch Trockenvermischen des aktiven Inhaltsstoffes, des in Wasser desintegrierbaren, verpressbaren Kohlehydrats und des Bindemittels und anschließendes Verpressen zu einer konvex geformten Tablette mit einer Härte von 19 bis 108 N/cm2 (2 bis 11 kp/cm2) hergestellt.
  • Verpressen bei verringerter Kraft verringert Bruch des Überzugs, der zum Maskieren des unangenehmen Geschmacks des aktiven Inhaltsstoffs verwendet wird. Diese konvex geformten Kautabletten sind weicher als herkömmliche Kautabletten, was zu Verbesserungen in Produktgeschmack, Mundgefühl und Kauleichtigkeit führt.
  • Die konvexe Tablettengeometrie verringert die Tablettenbrüchigkeit bei einer gegebenen Verpresskraft signifikant. Diese Verringerung der Tablettenbrüchigkeit ermöglicht die Verwendung niedrigerer Verpresskräfte und niedrigerer Tablettenhärte, während die Fähigkeit erhalten bleibt, die Tabletten mit herkömmlicher Massenhandhabungsausrüstung zu verarbeiten und sie in herkömmlichen Flaschen zu verpacken.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1a und 1b sind Vorder- bzw. Seitenansichten einer bikonvexen Tablette der vorliegenden Erfindung.
  • 2 ist ein Diagramm der Brüchigkeit (Gew.-% Verlust) gegen Härte (N/cm2)(kp/cm2) für eine Tablette mit flachen Seiten und abgeschrägten Kanten (Kontrolle) und eine konkave Tablette der vorliegenden Erfindung.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die verpressten Kautabletten der vorliegenden Erfindung umfassen wenigstens einen aktiven Inhaltsstoff, ein in Wasser desintegrierbares, verpressbares Kohlehydrat und ein Bindemittel. Diese Inhaltsstoffe werden trockenvermischt und dann zu einer konvex geformten Tablette mit einer Harte von 19 bis 108 N/cm2 (2 bis 11 kp/cm2), vorzugsweise 49 bis 83 N/cm2 (5 bis 8,5 kp/cm2) verpresst. Die Tablettenbrüchigkeit ist auch vorzugsweise niedriger als 1%.
  • Tablettierungsmaschinen, vorzugsweise diejenigen, die getrennte Vorverpress- und Hauptverpresskräfte aufbringen können, werden verwendet, um die Inhaltsstoffe zu Tabletten zu verpressen. Da die Inhaltsstoffe trockenvermischt werden, können wasserlösliche ebenso wie wasserunlösliche aktive Inhaltsstoffe in der Tablette verwendet werden. Wenn die aktiven Inhaltsstoffe einen beanstandbaren Geschmack haben, können sie mit einer Geschmacksmaskierungszusammensetzung beschichtet werden.
  • Das in Wasser desintegrierbare, verpressbare Kohlehydrat, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, schließt Kohlehydratmaterialien ein, die herkömmlicherweise in Tabletten verwendet werden. Die Kohlehydrate erleichtern das Aufbrechen der Dosierform nach oraler Verabreichung und sind beschrieben in Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, 2. Ausg., Vol. 1, S. 205–209 (1990). Bevorzugte, in Wasser desintegrierbare, verpressbare Kohlehydrate schließen Mannitol, Sorbitol, Maltitol, Dextrose, Saccharose, Xylitol, Lactose und Mischungen davon ein.
  • Das Bindemittel in der vorliegenden Erfindung wird verwendet, um der Formulierung Kohäsivität zu verleihen, wodurch die notwendige Bindung bereitgestellt wird, um eine kohäsive Masse oder kompakte Masse bei Verpressung zu bilden. Diese Bindemittel werden herkömmlicherweise in Direktverpressungstabletten verwendet und sind in Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2. Ausg., Vol. 1, S. 209–214 (1990) beschrieben. Bevorzugte Bindemittel schließen Cellulose, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, modifizierte Stärke und Mischungen davon ein und insbesondere mikrokristalline Stärke, die von FMC Corp. unter der Marke AVICEL® PH 101 erhältlich ist.
  • Die Tabletten der vorliegenden Erfindung werden verwendet, um eine breite Vielfalt von aktiven Inhaltsstoffen oral zu verabreichen. Geeignete aktive Inhaltsstoffe schließen Pharmazeutika, Mineralstoffe, Vitamine und andere Nutraceuticals ein. Geeignete Pharmazeutika schließen Analgetika, Entstauungsmittel, Expektorantien, Hustenmittel, Antihistaminika, Magen-Darm-Mittel, Diuretika, Bronchodilatatoren, schlafinduzierende Mittel und Mischungen davon ein. Bevorzugte Pharmazeutika schließen Acetaminophen, Ibuprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Aspirin, Pseudoephedrin, Phenylpropanolamin, Chlorpheniramin-Maleat, Dextromethorphan, Diphenhydramin, Famotidin, Loperamid, Ranitidin, Cimetidin, Astemizol, Terfenadin, Terfenadin-Carboxylat, Cetirizin, Mischungen davon oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein.
  • Der (Die) aktive(n) Inhaltsstoff(e) liegt (liegen) in der Tablette in einer therapeutisch wirksamen Menge vor, was eine Menge ist, die die gewünschte therapeutische Reaktion bei oraler Verabreichung erzeugt und leicht von einem Fachmann bestimmt werden kann. Bei der Bestimmung solcher Mengen müssen die bestimmte zu verabreichende Verbindung, Bioverfügbarkeitsmerkmale des Inhaltsstoffes, das Dosisregime, das Alter und Gewicht des Patienten und andere Faktoren berücksichtigt werden.
  • Wenn der aktive Inhaltsstoff einen beanstandbaren Geschmack hat, wird ein beschichtetes Teilchen verwendet, das den aktiven Inhaltsstoff, beschichtet mit einem geschmacksmaskierenden Überzug, enthält. Der Wirkstoff kann mit geschmacksmaskierenden Überzügen beschichtet sein, die im Stand der Technik bekannt sind, wie etwa denjenigen, die in U.S.-Patent Nr. 4,851,226 , erteilt am 25. Juli 1989, für T. W. Julian et al.; U.S.-Patent Nr. 5,075,114 , erteilt am 24. Dezember 1991, für E. J. Roche; und U.S.-Patent Nr. 5,489,436 , erteilt am 6. Februar 1996, beschrieben sind. Kommerziell verfügbare geschmacksmaskierte aktive Inhaltsstoffe können ebenfalls eingesetzt werden.
  • Zum Beispiel können Acetaminophen-Teilchen in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, die mit Ethylcellulose oder anderen Polymeren durch ein Koazervationsverfahren eingekapselt sind. Durch Koazervation eingekapseltes Acetaminophen kann kommerziell von Eurand America, Inc., Vandalia, Ohio, oder von Circa Inc., Dayton, Ohio, bezogen werden.
  • Wie in der vorliegenden Erfindung verwendet, bezieht sich "beschichtetes Teilchen" auf einen festen aktiven Inhaltsstoff in der Form eines Kristalls oder Teilchens, eines Agglomerats von einzelnen Teilchen oder eines granulierten Teilchens, der/das mit der Geschmacksmaskierungszusammensetzung eingekapselt ist, entweder durch Filmbeschichtung oder durch ein anderes Verfahren, wie etwa Koazervation. Die Tablette kann auch sofortige oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes bereitstellen.
  • Geschmacksmaskierungszusammensetzungen, die zur Verwendung als Überzüge geeignet sind, sind in der folgenden Tabelle angegeben:
    Polymersystem Überzugsniveau1 Polymerverhältnis2
    Celluloseacetat/PVP 5–60% 90/10 bis 60/40
    Celluloseacetatbutyrat/PVP 5–60% 90/10 bis 60/40
    Celluloseacetat/HPC 5–60% 90/10 bis 50/50
    Celluloseacetatbutyrat/HPC 5–60% 90/10 bis 50/50
    Celluloseacetat/EUDRAGIT E 100 8–60% Alle Verhältnisse
    Celluloseacetatbutyrat/EUDRAGIT E 100 8–60% Alle Verhältnisse
    Ethylcellulose/PVP 8–60% 90/10 bis 60/40
    Ethylcellulose/HPC 8–60% 90/10 bis 50/50
    Ethylcellulose/EUDRAGIT E 100 8–60% Alle Verhältnisse
    HPC 10–60% NA
    HEC 10–60% NA
    Polymersystem Überzugsniveau1 Polymerverhältnis2
    EUDRAGIT E 100 10–60% NA
    HPMC 10–60% NA
    HEC/HPMC 10–60% Alle Verhältnisse
    HPC/HPMC 10–60% Alle Verhältnisse
    HEC/HPC 10–60% Alle Verhältnisse
    2-Vinylpyridin-Styrol-Copolymer 10–60% NA
    CA/2-VPS 8–60% Alle Verhältnisse
    CAB/2-VPS 8–60% Alle Verhältnisse
    Ethylcellulosetriacetat/2-VPS 8–60% Alle Verhältnisse
    Cellulosetriacetat/PVP 8–60% 90/10 bis 60/40
    Cellulosetriacetat/HPC 8–60% 90/10 bis 50/50
    Cellulosetriacetat/EUDRAGIT E 100 8–60% Alle Verhältnisse
    • 1 Gewichtsprozent des beschichteten Teilchens in einem getrockneten Zustand.
    • 2 Gewichtsbezogen.
    • PVP – Polyvinylpyrolidon
    • HPC – Hydroxypropylcellulose
    • HEC – Hydroxyethylcellulose
    • HPMC – Hydroxypropylmethylcellulose
    • CA – Celluloseacetat
    • CAB – Celluloseacetatbutyrat
    • 2-VPS – 2-Vinylpyridin-Styrol
    • EUDRAGIT® E-100 – Methylaminoethylmethacrylat und neutrale Methacrylsäureester, erhältlich von Rohm Pharma GmbH, Deutschland.
  • Im Wesentlichen der gesamte aktive Inhaltsstoff oder granulierte aktive Inhaltststoff sollte mit einer Schicht aus einer geschmacksmaskierenden Zusammensetzung mit einer Dicke von 3 bis 10 Mikrons beschichtet sein. Der Überzug sollte im Wesentlichen frei von Rissen, Löchern oder anderen Fehlern sein, wenn untersucht unter einem Rasterelektronenmiskroskop bei 100–500 ×.
  • Wenn Geschmacksmaskierung notwendig ist, wird der aktive Inhaltsstoff vorzugsweise mit einem Gemisch aus einem ersten Polymer, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Celluloseacetat und Celluloseacetatbutyrat, und einem zweiten Polymer, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylcellulose, beschichtet. Das Gewichtsverhältnis des ersten Polymers zum zweiten Polymer in diesem Gemisch liegt im Bereich von 90:10 bis 50:50 und vorzugsweise 90:10 bis 70:30.
  • Das Gemisch aus ersten und zweiten Polymeren kann direkt auf den reinen aktiven Inhaltsstoff aufgebracht werden oder kann auf ein granuliertes Teilchen, das den Wirkstoff enthält, aufgebracht werden. Im Falle eines granulierten Teilchens, wie etwa eines rotogranulierten Teilchens, wird der Wirkstoff aus 5 bis 90 Gewichtsprozent des Teilchens bestehen, wobei der Rest das Bindemittel oder der Füllstoff ist. Geeignete Bindemittel für die granulierten Teilchen schließen Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und andere pharmazeutische annehmbare Polymere ein. Füllstoffe, die zur Verwendung in solchen granulierten Teilchen geeignet sind, schließen Lactose, Süßwaren-Zucker, Mannitol, Dextrose, Fructose, andere pharmazeutisch annehmbare Saccharide und mikrokristalline Cellulose ein.
  • Die beschichteten Teilchen können durch Aufsprühen einer Lösung des Polymergemischs in einem organischen Lösemittel auf den aktiven Inhaltsstoff oder ein granuliertes Teilchen, das den aktiven Inhaltsstoff enthält, in einem Wirbelbett, wie etwa einem Wurster-Beschichter oder einem Rotogranulator, hergestellt werden. Eine breite Vielfalt von organischen Lösemitteln kann verwendet werden, um die Lösung des Polymergemischs herzustellen. Ein bevorzugtes Lösemittel ist zum Beispiel eine Mischung aus Aceton und Methanol, aber andere Lösemittelsysteme können eingesetzt werden, einschließlich Methylenchlorid, Methylenchlorid-Methanol, Aceton-Ethylacetat, Toluol-Ethanol und Aceton-Ethanol. Im allgemeinen wird der Anteil des Polymergemischs in der Lösemittellösung im Bereich von 5 bis 20, vorzugsweise 8 bis 15, Gewichtsprozent liegen, abhängig vom Lösemittel und anderen ähnlichen Erwägungen.
  • Wenn ein Wirbelbett-Beschichtungsprozess verwendet wird, strömt Luft, die erwärmt sein kann, durch ein Bett der Feststoffe des aktiven Inhaltsstoffes, um sie zu fluidisieren, und dann wird die Lösung des Polymergemischs auf das Wirbelbett aufgesprüht und dadurch der Wirkstoff beschichtet. Die Luft, die durch das Bett strömt, trocknete die Beschichtung auf dem aktiven Inhaltsstoff, so dass eine trockene beschichtete Granüle erhalten wird.
  • Herkömmliche Wirbelbett-Beschichtungsausrüstung kann in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um den aktiven Inhaltsstoff oder das rotogranulierte Teilchen, das den pharmazeutischen Wirkstoff enthält, zu beschichten. Diese Ausrüstung schließt Wurster-Wirbelbettbeschichter, bei denen die Lösung des Polymergemischs vom Boden der Kammer her versprüht wird, und einen Rotogranulator, bei dem die Lösung des Polymergemischs tangential versprüht wird, ein. Diese Beschichtungsprozesse sind weiter beschrieben in Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, Vol. 3, S. 138–150 (1990).
  • Das beschichtete Teilchen enthält, in einem getrockneten Zustand, im Allgemeinen 5 bis 60, vorzugsweise 10 bis 40, Gewichtsprozent des Gemisches aus den ersten und zweiten Polymeren. Die exakten Anteile der Beschichtung zum aktiven Inhaltsstoff können jedoch in Abhängigkeit vom erforderlichen Niveau der Geschmacksmaskierung und davon, ob eine verlängerte oder sofortige Freisetzung des Wirkstoffes gewünscht ist, variieren. Größere Anteile der Beschichtung neigen dazu, den Effekt einer verzögerten Freisetzung bereitzustellen und die Geschmacksmaskierung zu verstärken.
  • Die Tablette kann auch andere Inhaltsstoffe als die beschichteten Teilchen, das Kohlehydrat und das Bindemittel enthalten. Die zusätzlichen Inhaltsstoffe schließen Süßungsmittel, wie etwa Aspartame, Acesulfam-Kalium, Sucralose und Saccharin; und Gleitmittel, wie etwa Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum und Wachse, ein. Die Dosierform kann auch pharmazeutisch annehmbare Adjuvantien einbeziehen. Solche Adjuvantien schließen zum Beispiel Konservierungsstoffe, Geschmacksstoffe, Antioxidationsmittel, Tenside und/oder Farben ein.
  • Die Tabletten umfassen, auf einer Trockenbasis, im Allgemeinen von 0,1 bis 60, vorzugsweise 12 bis 25, Gewichtsprozent des aktiven Inhaltsstoffes; von 30 bis 90, vorzugsweise 40 bis 65, Gewichtsprozent des in Wasser desintegrierbaren, verpressbaren Kohlehydratmaterials; von 1 bis 30, vorzugsweise 5 bis 20, Gewichtsprozent des Bindemittels; von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,5 bis 1,5, Gewichtsprozent des Gleitmittels; von 0 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3,0, Gewichtsprozent des Süßungsmittels; von 0 bis 5, vorzugsweise 0,2 bis 2,0, Gewichtsprozent des Geschmacksstoffes; und von 0 bis 5, vorzugsweise 0,01 bis 0,4, Gewichtsprozent der Farbe.
  • Das Einheitsgewicht der Tablette wird in Abhängigkeit von der Dosierung des aktiven Inhaltsstoffes variieren. Das Einheitsgewicht wird im Allgemeinen von 250 bis 1000 mg reichen. Eine typische Dosierform kann enthalten:
    Inhaltsstoff Einheitsgew. (mg)
    Aktiver Inhaltsstoff 0,5–600
    Verpressbares Kohlehydrat 80–900
    Bindemittel 10–200
    Gleitmittel 1–15
    Süßungsmittel 0–30
    Geschmacksstoff 0–20
    Farbe 0–10
  • Wenn Geschmacksmaskierung erforderlich ist, werden beschichtete Teilchen des aktiven Inhaltsstoffes unter Verwendung der vorgenannten Techniken hergestellt. Die Teilchengröße der beschichteten Teilchen sowie der restlichen Komponenten beträgt im Allgemeinen weniger als 600 Mikrons. Die Komponenten der Tablette werden dann trockenvermischt, um ein gleichförmiges Pulvergemisch zu bilden. Das Gemisch wird dann zu einer Tablette der gewünschten Härte unter Verwendung herkömmlicher Verpressungstablettiertechniken verpresst.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat die verpresste Kautablette eine konvexe oder bikonvexe Form und ist relativ weich, um gutes Mundgefühl und guten Geschmack und Kauleichtigkeit bereitzustellen. Im Allgemeinen wird die Tablette einen Durchmesser von 7 bis 19, vorzugsweise 9 bis 13, mm und eine Dicke von 2 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8, mm besitzen.
  • 1a und 1b sind Drauf- bzw. Seitenansichten einer bikonvexen Tablette 10 der vorliegenden Erfindung. Die Tablette 10 besitzt ein Paar gegenüberliegende Oberflächen 12 und eine Seitenfläche 14. Die Schnittstelle der Oberflächen 12 mit der Seitenfläche 14 definiert die Kanten 16. Die Oberfläche 12 für die bikonvexe Tablette 10 besitzt zwei Kurvenradien, R1 und R2. Der Kurvenradius R1 im Abschnitt der Oberfläche 12 benachbart zur Kante 16 (Nebenachsen-Kugelradius) beträgt 0,7 bis 7,6, vorzugsweise etwa 2,36, mm. Der Kurvenradius R2 in der Mitte der Tablettenfläche 12 (Hauptachsen-Kugelradius) beträgt 7 bis 76, vorzugsweise etwa 25,2, mm. Alternativ beträgt der Nebenachsen-Kurvenradius R1 10% bis 40% des Tablettendurchmessers, während der Hauptachsen-Kugelradius R2 100% bis 400% des Tablettendurchmessers beträgt. Der Kurvenradius der Oberfläche einer einfachen konvexen Tablette der vorliegenden Erfindung (nicht dargestellt) beträgt 5 bis 60 mm, was 75% bis 300% des Tablettendurchmessers ist. Trikonvexe Tabletten können ebenfalls verwendet werden.
  • Der äußere Druck, der durch die Tablettenpresse während des Verpressschrittes ausgeübt wird, wird so eingestellt, dass die Härte der Tablette im Bereich von 19 bis 108, vorzugsweise 49 bis 83 N/cm2 (2 bis 11, vorzugsweise 5 bis 8,5, Kilopond (kp) pro Quadratzentimeter (cm2)) beträgt. Tablletenbruchfestigkeit, oder Härte, ist abhängig von der Querschnittsfläche am Tablettenbruchpunkt. Um Werte über unterschiedliche Tablettengrößen zu vergleichen, muss die Bruchfestigkeit für die Bruchfläche normalisiert werden. Dieser normalisierte Wert, ausgedrückt in N/cm2 (kp/cm2), wird im Stand der Technik oft als Tablettenzugfestigkeit bezeichnet. Die Härte wird mit herkömmlicher pharmazeutischer Härtetestausrüstung gemessen, wie etwa einem Schleuniger-Härtetester.
  • Während der Tablettierung ist es bevorzugt, die Verpressungskräfte in zwei Schritten aufzubringen. Ein Vorverpressungsdruck von 2 bis 17, vorzugsweise 5,5 bis 11,5, kN/cm2 wird aufgebracht. Der Hauptverpressungsdruck von 3 bis 18, vorzugsweise 7 bis 13, kN/cm2 wird dann aufgebracht, um den Verpressungsvorgang zu vervollständigen. Alternativ kann die Tablette in einem Verpressungsschritt unter Verwendung eines Verpressungsdrucks von 3 bis 18, vorzugsweise 7 bis 13, kN/cm2 hergestellt werden.
  • Die verpresste Kautablette hat eine Brüchigkeit von weniger als 1%, vorzugsweise weniger als 0,5%. In der vorliegenden Erfindung wird Tablettenbrüchigkeit in Übereinstimmung mit USP Method <1216> Tablet Friability, USP 23 (1995) bestimmt und wird als prozentualer Gewichtsverlust ausgedrückt. Wie gezeigt in 2, steigt die Brüchigkeit an, wenn die Härte einer flachseitigen Tablette mit abgeschrägten Kanten verringert wird. Wenn die Härte einer konkaven Tablette der vorliegenden Erfindung abnimmt, bleibt die Brüchigkeit jedoch im wesentlichen konstant. Diese Befunde sind angesichts der Brüchigkeit, die von Chakrabarti et al. und Sugimori et al., aaO., für konvexe Tabletten berichtet worden sind, unerwartet.
  • Diese Befunde sind signifikant, weil die Tabletten der vorliegenden Erfindung bei niedrigeren Verpressungskräften verpresst werden können, aber immer noch annehmbare Brüchigkeit beibehalten. Dies führt zu einer weicheren Tablette mit verbessertem Produktgeschmack, Mundgefühl und Kauleichtigkeit. Verpressen bei verringerten Kräften verringert auch die Wahrscheinlichkeit des Brechens der Beschichtung, die für die Maskierung des unangenehmen Geschmacks des aktiven Inhaltsstoffes verwendet wird.
  • Spezifische Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden mittels der folgenden Beispiele veranschaulicht. Sofern nicht anders angegeben, sind die unten angegebenen Prozentanteile und Verhältnisse gewichtsbezogen.
  • BEISPIEL I
  • Dieses Beispiel liefert eine Formulierung zur Herstellung einer verpreßten, bikonvexen Kautablette, die Acetaminophen enthält, beschichtet mit einem Gemisch aus Celluloseacetat und Polyvinylpyrrolidon. Die hierin vorgesehenen Gewichte beruhen auf einem Tabletteneinheitsgewicht von 385 mg.
  • Eine Beschichtungslösung, die ein Gemisch aus Celluloseacetat und Polyvinylpyrrolidon enthält, wurde gemäß US-Patent Nr. 4,851,226 hergestellt und auf Acetaminophen aufgebracht, bis beschichtete Acetaminophen-Teilchen erhalten wurden, die ungefähr 11 Gew.-% Beschichtung enthielten. Das Verhältnis von Celluloseacetat zu Polyvinylpyrrolidon betrug 85:15.
  • Die beschichteten Acetaminophen-Teilchen wurden mit folgenden Inhaltsstoffen zusammengebracht, um die Tabletten herzustellen:
    Inhaltsstoffe Einheitsgew. (mg)
    CA/PVP-beschichtete Acetaminophen-Teilchen 89,9
    Mannitol (körnig), USP 246,03
    Mikrokristalline Cellulose, NF 30,0
    Aspartame, NF 9,0
    Farbe 1,27
    Zitronensäure, USP 2,1
    Geschmacksstoff 2,3
    Magnesiumstearat, NF 4,4
    Tablettengewicht 385,0
  • Verfahren
    • 1. Zitronensäure, Aspartame und Farbe wurden mit einer Portion mikrokristalliner Cellulose zusammengebracht und vermischt, bis eine gleichförmige Verteilung von Farbe erhalten wurde. Dieses Gemisch wurde dann durch einen geeigneten Zerkleinerer hindurchgegeben.
    • 2. Magnesiumstearat und eine Portion des Mannitols wurden zusammengebracht und durch einen geeigneten Zerkleinerer hindurchgegeben.
    • 3. Das restliche Mannitol wurde durch einen geeigneten Zerkleinerer hindurchgegeben und dann in einen Mischer abgegeben.
    • 4. Die Gemische aus 1 und 2 oben, Geschmacksstoff, beschichtetes Acetaminophen und der Rest der mikrokristallinen Cellulose wurden zum Mischer zugegeben und vermischt, bis gleichförmige Verteilung des aktiven Inhaltsstoffes erreicht war.
    • 5. Das Gemisch wurde auf einer Rotationstablettenpresse Fette Model 3090 zu bikonkaven Tabletten mit den folgenden Spezifikationen verpresst: Stempel: 10,3 mm Durchmesser, bikonkav mit einem Nebenachsenkugel-Kurvenradius von 2,36 mm und einem Hauptachsenkugel-Kurvenradius von 25,2 mm Vorverpressungskraft: 7,4–8,1 kN (8,5–9,4 kN/cm2) Hauptverpressungskraft: 8,4–9,1 kN (9,7–10,6 kN/cm2) Dicke: Ziel 4,5 mm Gewicht: Ziel 385 mg Brüchigkeit*: Ziel 0,14
  • Die folgenden Messungen wurden an den Tabletten durchgeführt:
    Physikalische Eigenschaft Mittelwert von 5 Einzelwerte
    Gewicht (mg) 382–389 379–391
    Härte (kp/cm2) 6,0–7,4 5,2–8,3
    Dicke (mm) 4,44–4,49 4,43–4,52
    Brüchigkeit* - 0,11–0,18
    * (%-Gewichtsverlust, 20 Tabletten)
  • Massetabletten wurden erfolgreich zwischen Puerto Rico und New Jersey in Fasertrommeln mit einem Fassungsvermögen von 72 l (19 Gallonen), die ungefähr 30 kg Tabletten pro Trommel enthielten, transportiert.
  • BEISPIEL II
  • Dieses Beispiel beschreibt die Brüchigkeitstests, über die in 2 berichtet ist, für die flachseitige Tablette mit abgeschrägten Kanten (FFBE) (Kontrolle) und die konkave Tablette der vorliegenden Erfindung. Das Acetaminophen wurde mit der Geschmacksmaskierungsbeschichtung beschichtet, wie beschrieben in Beispiel I.
  • Die beschichteten Acetaminophen-Teilchen wurden mit den folgenden Inhaltsstoffen zusammengebracht, um die FFBE- und konkaven Tabletten herzustellen:
    Inhaltsstoffe Einheitsgew. (mg)
    Konkav FFBE
    CA/PVP-beschichtetes 90,7 90,7
    Acetaminophen
    Mannitol (körnig), USP 241,55 226,55
    Mikrokristalline Cellulose, NF 30,0 30,0
    Aspartame, NF 5,0 11,0
    Acesulfam-Kalium 6,0 -
    Farbe 0,35 0,35
    Geschmacksstoff 22,5 22,5
    Magnesiumstearat, NF 3,9 3,9
    Tablettengewicht 400,0 385,0
  • Die Inhaltsstoffe wurden vermischt und auf einer Manesty Betapress bei unterschiedlichen Härteniveaus durch Veränderung der Verpressungskräfte zu Tabletten verpresst. Die folgenden Spezifikationen wurden verwendet:
  • Konkav
    • Stempel: Rund, kein Steg, standardmäßig konkav, 10,3 mm × 0,97 mm (13/32 inch × 0,038 inch) Kugeltiefe
    • Härtebereich: 14–59 N (1,5–6,0 kp)
    • Gewicht (10 Tabletten): 4,0 g (Bereich 3,85–4,15 g)
  • FFBE
    • Stempel: 10 mm rund, flachseitig, abgeschrägte Kante
    • Härtebereich: 14–59 N (1,5–6,0 kp)
    • Gewicht (10 Tabletten): 3,85 g (Bereich 3,75–3,95 g)
  • Die Brüchigkeit der Tabletten wurde gemäß Tablet Friability <1216> USP 23 (1995) gemessen. Brüchigkeit in Gew.-% wurde dann gegen normalisierte Härte oder Tablettenzugfestigkeit in 2 aufgetragen.
  • BEISPIEL III
  • Geschmacksmaskierte Acetaminophen-Teilchen, hergestellt auf dieselbe Weise, die in Beispiel I beschrieben ist, wurden mit den folgenden Inhaltsstoffen zusammengebracht, um verpresste Kautabletten herzustellen, unter Verwendung des unten beschriebenen Verfahrens:
    Inhaltsstoffe Einheitsgew. (mg)
    CA/PVP-beschichtete Acetaminophen-Teilchen 90,7
    Mannitol (körnig), USP 243,96
    Mikrokristalline Cellulose, NF 30,0
    Aspartame, NF 11,0
    Farbe 0,04
    Zitronensäure, USP 2,1
    Geschmacksstoff 3,3
    Magnesiumstearat, NF 3,9
    Tablettengewicht 385,0
  • Verfahren
    • 1. Alle Inhaltsstoffe, mit Ausnahme von Magnesiumstearat, wurden in einem PK-Mischer zusammengebracht und für 10 Minuten vermischt. Das Magnesiumstearat wurde zum Mischer zugegeben und das Mischen wurde für weitere 5 Minuten fortgesetzt.
    • 2. Tabletten wurden mit den folgenden Spezifikationen auf einer Manesty Betapress unter Verwendung eines runden bikonkaven Werkzeugs mit 10,3 mm (13/32 Inch) Durchmesser mit einen Nebenachsenkugelradius von 2,36 mm und einem Hauptachsenkugelradius von 25,2 mm verpresst:
  • Ziel
    • Vorverpressungskraft 0–0,1 kN (0–0,12 kN/cm2)
    • Hauptverpressungskraft 6,5–6,9 kN (7,5–8,0 kN/cm2)
    • Gewicht (Durchschnittswert von 10): 385 mg
    • Dicke (Durchschnittswert von 5): 4,63 mm
    • Härte (Durchschnittswert von 5): 29 N (64 N/cm2) (3,0 kp (6,5 kp/cm2))
  • Die folgenden Messungen wurden an den Tabletten durchgeführt:
    Physikalische Eigenschaft Bereich
    Gewicht (Durchschnittswert von 10) 383,5–386,7 mg
    Härte (Durchschnittswert von 5) 28,4–30,0 N (61,4–64,8 N/cm2) (2,90–3,06 kp (6,27–6,61 kp/cm2))
    Dicke (Durchschnittswert von 5) 4,62–4,66 mm
  • Ein Test auf sensorische Präferenz wurde unter 130 Erwachsenen durchgeführt, die diese Tabletten im Vergleich mit Children's TYLENOL® 80 mg Acetaminophen-Kautabletten (mit einer durchschnittlichen Härte von 54 N (5,5 kp) oder 31 N/cm2 (13,4 kp/cm2)), erhalten aus dem Einzelhandel, probierten. Die Tabletten in diesem Beispiel wurden gegenüber dem kommerziellen Produkt von 77% der Teilnehmer bevorzugt, während 22% das kommerzielle Produkt bevorzugten. Die Tabletten in diesem Beispiel wurden als weniger bitter, süßer und mit angenehmerem Geschmack und Mundgefühl als das kommerzielle Produkt wahrgenommen.

Claims (17)

  1. Verpreßte Kautablette mit gegenüberliegenden Oberflächen, umfassend: wenigstens einen aktiven Inhaltsstoff; ein in Wasser desintegrierbares, verpreßbares Kohlehydrat; und ein Bindemittel, wobei die Oberflächen eine konvexe Form besitzen und die Tablette eine Härte von 19 bis 108 N/cm2 (2 bis 11 kp/cm2) besitzt, und wobei der wenigstens eine aktive Inhaltsstoff mit einem geschmacksmaskierenden Überzug beschichtet ist.
  2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberflächen eine bikonvexe oder trikonvexe Form besitzen.
  3. Tablette nach Anspruch 2, die bikonvexförmige Oberflächen und einen Nebenachsen-Kugelradius von 10 bis 40 Prozent des Tablettendurchmessers und einen Hauptachsen-Kugelradius von 100 bis 400 Prozent des Tablettendurchmessers besitzt.
  4. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 3, mit einer Härte von 49 bis 83 N/cm2 (5 bis 8,5 kp/cm2).
  5. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 4, mit einer Brüchigkeit von weniger als etwa 1%, vorzugsweise weniger als etwa 0,5%.
  6. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 5, mit einem Durchmesser von 7 bis 19 mm und einer Dicke von 2 bis 12 mm.
  7. Tablette nach Anspruch 6, mit einem Durchmesser von 9 bis 13 mm und einer Dicke von 3 bis 8 mm.
  8. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die wenigstens ein beschichtetes Teilchen umfaßt, das den wenigstens einen aktiven Inhaltsstoff umfaßt, beschichtet mit dem geschmacksmaskierenden Überzug.
  9. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der beschichtete aktive Inhaltsstoff wenigstens einen aktiven Inhaltsstoff umfaßt, der beschichtet ist mit einem Gemisch aus einem ersten Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Celluloseacetat und Celluloseacetatbutyrat, und einem zweiten Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylcellulose, wobei das Gewichtsverhältnis des ersten Polymers zum zweiten Polymer im Bereich von 90:10 bis 50:50 liegt.
  10. Tablette nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der beschichtete aktive Inhaltsstoff 5 bis 60 Gewichtsprozent des Gemisches aus ersten und zweiten Polymeren umfaßt.
  11. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das verpreßbare Kohlehydrat Mannitol, Sorbitol, Maltitol, Dextrose, Saccharose, Xylitol, Lactose oder eine Mischung davon ist.
  12. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel Cellulose, ein Cellulosederivat, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, modifizierte Stärke oder eine Mischung davon ist.
  13. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Inhaltsstoff Acetaminophen, Ibuprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Aspirin, Pseudoephedrin, Phenylpropanolamin, Chlorpheniramin-Maleat, Dextromethorphan, Diphenhydramin, Famotidin, Loperamid, Ranitidin, Cimetidin, Astemizol, Terfenadin, Terfenadin-Carboxylat, Cetirizin oder eine Mischung davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  14. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 13, umfassend: 0,1 bis 60% beschichteten Inhaltsstoff; 30 bis 90% des Kohlehydrats; 1 bis 30% des Bindemittels; 0,1 bis 5% eines Gleitmittels; 0 bis 5% Süßungsmittel; 0 bis 5% Geschmacksstoff; und 0 bis 5% Farbe, bezogen auf das Gewicht der Tablette.
  15. Verfahren zur Herstellung einer verpreßten Kautablette, welches die Schritte umfaßt: Trockenvermischen wenigstens eines aktiven Inhaltsstoffes, eines in Wasser desintegrierbaren, verpreßbaren Kohlehydrats und eines Bindemittels; und Verpressen der Mischung zu einer Tablette mit konvexförmigen gegenüberliegenden Oberflächen und einer Härte von 2 bis 11 kp/cm2 (19 bis 108 N/cm2), und das weiter den Schritt des Beschichtens des aktiven Inhaltsstoffes mit einem geschmacksmaskierenden Überzug umfaßt.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß eine Vorverpressungskraft auf die Mischung vor der Anwendung einer Hauptverpressungskraft angewendet wird.
  17. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 16, welches eine Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 14 erzeugt.
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