DE69937647T2

DE69937647T2 - Iontophoretische vorrichtung mit einem materialverträglichen antimikrobiellen wirkstoff

Info

Publication number: DE69937647T2
Application number: DE69937647T
Authority: DE
Inventors: Ivan W. Belmont CHIN; Thomas O. Vadnais Heights MURDOCK; Michel J. Mountain View CORMIER
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1998-11-02
Filing date: 1999-10-29
Publication date: 2008-10-30
Anticipated expiration: 2019-10-30
Also published as: EP1135188A1; KR100649380B1; WO2000025858A1; KR20010075678A; JP2002528236A; IL142808A0; IL142808A; JP4321966B2; CN1324259A; CA2349715C; HK1039462A1; HUP0104383A3; CA2349715A1; RU2232608C2; NZ511464A; PT1135188E; US6181963B1; ES2297941T3; ZA200103523B; EP1135188B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
A. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine transdermale Elektrotransportabgabevorrichtung, die ein Kathodenreservoir enthält, das ein Antimikrobenmittel enthält, das kompatibel zum Material des Kathodenreservoirs ist. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin einen Prozess zum transdermalen Abgeben eines Arzneimittels an einen Patienten durch einen Elektrotransport von einer Arzneimittelabgabevorrichtung und einen Prozess zum Vorbereiten einer transdermalen Elektrotransportabgabevorrichtung.
B. Beschreibung des zugehörigen Standes der Technik
Die transdermale Abgabe von Arzneimitteln durch eine Diffusion durch die Oberhaut bietet Verbesserungen gegenüber herkömmlicheren Abgabeverfahren, wie beispielsweise subkutanen Injektionen und einer oralen Abgabe. Eine transdermale Arzneimittelabgabe vermeidet auch den hepatischen ersten Durchgangseffekt, dem bei einer oralen Arzneimittelabgabe begegnet wird. Wie er in der Vergangenheit verwendet ist, umfasst der Ausdruck "transdermale" Abgabe sehr weit gefasst die Abgabe eines Mittels durch eine Körperoberfläche, wie beispielsweise die Haut, die Schleimhaut, die Nägel oder andere Körperoberflächen (z. B. eine Organoberfläche) eines Tiers.
Die Haut fungiert als die primäre Barriere gegenüber der transdermalen Penetration bzw. Durchdringung von Materialien in dem Körper und stellt den Hauptwiderstand des Körpers gegenüber der transdermalen Abgabe von vorteilhaften Mitteln, wie beispielsweise Arzneimitteln, dar. Bis heute haben sich Anstrengungen auf ein Reduzieren des physikalischen Widerstands oder auf eine Erhöhung der Permeabilität der Haut für die Abgabe von Arzneimitteln durch passive Diffusion konzentriert. Verschiedene Verfahren zum Erhöhen der Rate eines transdermalen Arzneimittelflusses sind versucht worden, und zwar am bemerkenswertesten durch Verwenden von chemischen Flussverstärkern.
Andere Ansätze zum Erhöhen der Raten einer transdermalen Arzneimittelabgabe enthalten die Verwendung alternativer Energiequellen, wie beispielsweise elektrischer Energie und Ultraschallenergie. Eine elektrisch unterstützte transdermale Abgabe wird auch Elektrotransport genannt. Der Ausdruck "Elektrotransport", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich allgemein auf die Abgabe von vorteilhaften Mitteln (z. B. eines Arzneimittels) durch eine Membran, wie beispielsweise die Haut, die Schleimhaut, die Nägel oder andere Körperoberflächen, welches durch Anlegen eines elektrischen Potentials induziert oder unterstützt wird. Beispielsweise kann ein vorteilhaftes Mittel in den Blutkreislauf eines menschlichen Körpers durch eine Elektrotransportabgabe durch die Haut eingeführt werden. Ein weithin verwendeter Elektrotransportprozess, der Elektromigration genannt wird (die auch Iontophorese genannt wird), enthält den elektrisch induzierten Transport geladener Ionen. Ein weiterer Typ von Elektrotransport, der Elektroosmose genannt wird, enthält den Fluss einer Flüssigkeit, welche Flüssigkeit das abzugebende Mittel enthält, unter dem Einfluss eines elektrischen Feld. Noch ein weiterer Typ von Elektrotransportprozess, der Elektroporation genannt wird, enthält die Ausbildung von übergangsmäßig existierenden Poren in einer biologischen Membran durch das Anlegen eines elektrischen Felds. Ein Mittel kann transdermal entweder passiv (d. h. ohne elektrische Unterstützung) oder aktiv (d. h. unter dem Einfluss eines elektrischen Potentials) abgegeben werden. Jedoch können bei irgendeinem gegebenen Elektrotransportprozess mehr als einer dieser Prozesse, einschließlich wenigstens irgendeiner "passiven" Diffusion, gleichzeitig bis zu einem bestimmten Ausmaß auftreten. Demgemäß wird dem Ausdruck "Elektrotransport", wie er hierin verwendet wird, seine weitestmögliche Interpretation zugeteilt, so dass er den elektrisch induzierten oder verstärkten Transport von wenigstens einem Mittel enthält, welches geladen, ungeladen oder eine Mischung davon sein kann, welches auch immer der spezifische Mechanismus oder die spezifischen Mechanismen ist oder sind, durch welchen bzw. welche das Mittel tatsächlich transportiert wird.
Elektrotransportabgabevorrichtungen verwenden wenigstens zwei Elektroden, die in elektrischem Kontakt mit irgendeinem Bereich der Haut, von Nägeln, der Schleimhaut oder einer anderen Oberfläche des Körpers sind. Eine Elektrode, die allgemein die "Spender"-Elektrode genannt wird, ist die Elektrode, von welcher das Mittel in den Körper abgegeben wird. Die andere Elektrode, die typischerweise die "Gegen"-Elektrode genannt wird, dient zum Schließen des elektrischen Kreises durch den Körper. Wenn beispielsweise das abzugebende Mittel positiv geladen ist, d. h. ein Kation, dann ist die Anodenelektrode die Spenderelektrode, während die Kathodenelektrode die Gegenelektrode ist, die zum Fertigstellen des Kreises dient. Alternativ dazu ist dann, wenn das Mittel negativ geladen ist, d. h. ein Anion, die Kathodenelektrode die Spenderelektrode und ist die Anodenelektrode die Gegenelektrode. Zusätzlich können beide der Anoden- und der Kathodenelektrode als Spenderelektroden angesehen werden, wenn sowohl anionische als auch kationische Mittelionen oder wenn ungeladene gelöste Mittel abzugeben sind.
Weiterhin erfordern Elektrotransportabgabevorrichtungen allgemein wenigstens ein Reservoir oder eine Quelle des vorteilhaften Mittels, um zum Körper abgegeben zu werden. Beispiele für solche Spenderreservoirs enthalten einen Beutel oder einen Hohlraum, einen porösen Schwamm oder einen Bausch und ein hydrophiles Polymer oder eine Gelmatrix. Solche Spenderreservoirs sind elektrisch mit den Anoden- oder Kathodenelektroden und der Körperoberfläche verbunden und dazwischen positioniert, um eine feste oder erneuerbare Quelle von einem oder mehreren vorteilhaften Mitteln zur Verfügung zu stellen. Elektrotransportvorrichtungen haben auch eine Quelle elektrischer Energie, wie beispielsweise eine oder mehrere Batterien. Typischerweise ist zu irgendeiner Zeit ein Pol der Energiequelle elektrisch mit der Spenderelektrode verbunden, während der entgegengesetzte Pol elektrisch mit der Gegenelektrode verbunden ist. Da es gezeigt worden ist, dass die Rate einer Elekt rotransportarzneimittelabgabe annähernd proportional zu dem durch die Vorrichtung angelegten elektrischen Strom ist, haben viele Elektrotransportvorrichtungen typischerweise eine elektrische Steuerung, die die Spannung und/oder den Strom steuert, die oder der durch die Elektroden angelegt wird, um dadurch die Rate bzw. Geschwindigkeit einer Arzneimittelabgabe zu regeln. Diese Steuerschaltungen verwenden eine Vielfalt elektrischer Komponenten zum Steuern der Amplitude, der Polarität, der Zeitgabe, der Wellenform, etc. des elektrischen Stroms und/oder der elektrischen Spannung, der und/oder die durch die Energiequelle zugeführt wird. Siehe beispielsweise McNichols et al., U.S.-Patent 5,047,007 .
Eine Temperaturvariable und iontophoretische Vorrichtung zur Anwendung auf den Körper eines Patienten ist in Bosniak et al., U.S.-Patent 5,169,384 beschrieben. Die Vorrichtung kann selektiv thermische Energie an Bereiche eines Körpers eines Patienten anlegen oder davon entfernen, sowie eine Zusammensetzung iontophoretisch administrieren. Bei verschiedenen Ausführungsbeispielen ist die Vorrichtung derart konfiguriert, um an das Gesicht oder ein Knie eines Patienten angelegt zu werden.
Bei einer weiteren Entwicklung von Elektrotransportvorrichtungen sind Hydrogele besonders zur Verwendung als das Arzneimittel und Elektrolytreservoirmatrizen favorisiert worden, und zwar teilweise aufgrund der Tatsache, dass Wasser aufgrund seiner exzellenten Biokompatibilität im Vergleich mit anderen flüssigen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Alkoholen und Glykolen, das bevorzugte flüssige Lösungsmittel zur Verwendung bei einer Elektrotransportarzneimittelabgabe ist. Hydrogele haben einen Wassergehalt mit hohem Gleichgewicht und können Wasser schnell absorbieren. Zusätzlich neigen Hydrogele dazu, eine gute Biokompatibilität zu der Haut und den Schleimhäuten zu haben.
Elektrotransportabgabevorrichtungen werden vorbereitet, versandt und gelagert (oder gelagert, versandt und gelagert), verschrieben und dann eingesetzt. Als Ergebnis müssen die Vorrichtungen Komponenten haben, die ausgedehnte Lebensdauern haben, die in einigen Fällen gemäß gesetzlichen Anforderungen sein müssen. Beispielsweise hat die US-Ernährungs- und Arzneimitteladministration Lebensdaueranforderungen für einige Materialien von sechs bis achtzehn Monaten. Ein komplizierender Faktor beim Erreichen einer ausgedehnten Lebensdauer ist, dass die wässrige Umgebung in den Elektrodenreservoir ein exzellentes Medium für ein Wachstum von Mikroorganismen zur Verfügung stellt. Demgemäß kann ein Antimikrobenmittel in dem wässrigen Medium der Elektrodenreservoirs enthalten sein, um die Proliferation bzw. Wucherung von Mikrorganismen zu verhindern.
Eine Anzahl von Antimikrobenmitteln sind in unterschiedlichen Umgebungen verwendet worden. Bekannte Antimikrobenmittel (die manchmal Biozide genannt werden) enthalten chlorinierte Hydrokarbone bzw. Hydrokohlenwasserstoffe, Organometalle, Halogen freigebende Zusammensetzungen, metallische Salze, organische Schwefelverbindungen, quaternäre Ammoniumverbindungen und Phenole. Illustrative Verbindungen enthalten Sorbinsäure, Benzoesäure, Methylparaben und Cetylpyridiniumchlorid. Beispielsweise beschreibt das U.S.-Patent Nr. 5,434,114 topische Zusammensetzungen, von welchen mehrere Methylparaben oder Cetylpyridiniumsalz enthalten.
Im Zusammenhang mit Elektrotransportvorrichtungen beschreibt das U.S.-Patent Nr. 5,668,120 in der Spalte 8 in den Zeilen 16–21, dass Konservierungsmittel, wie beispielsweise Methylparaben und Cetylpyridiniumchlorid, optional in dem flüssigen Vehikel des Iontophoresemediums enthalten sein könne, und einige der Beispiele des Patents enthalten solche Verbindungen bzw. Zusammensetzungen. Zusätzlich offenbaren die U.S.-Patente mit den Nr. 4,585,652 und 5,788,666, dass Cetylpyridiniumchlorid durch Iontophorese administriert werden kann, während das U.S.-Patent Nr. 5,298,017 eine Anzahl unterschiedlicher Typen von Materialien beschreibt, die durch Elektrotransport administriert werden können.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Es ist entdeckt worden, dass verschiedene Antimikrobenmittel in das polymere Material absorbiert werden, das das Gehäuse bildet, das das wässrige Medium enthält, um dadurch die Effektivität des Antimikrobenmittels in dem wässrigen Medium zu reduzieren. Es ist auch bestimmt worden, dass die Effektivität des Antimikrobenmittels durch Vermeiden einer transdermalen Abgabe des Antimikrobenmittels zu einem Patienten durch einen Elektrotransport beibehalten werden kann, während ein Arzneimittel durch Elektrotransport zum Patienten abgegeben wird.
Demgemäß betrifft ein Aspekt der vorliegenden Erfindung eine transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung, die eine Anode, eine Kathode und eine Quelle elektrischer Energie umfasst, die elektrisch mit der Anode und der Kathode verbunden ist, wobei die Kathode eine Kathodenelektrode und ein Kathodenreservoir enthält, das aus einem Gehäuse besteht, das aus Polymermaterial besteht, und einem wässrigen Medium in Kontakt mit dem Gehäuse, wobei das wässrige Medium folgendes aufweist: i) ein Arzneimittel oder ein Elektrolytsalz oder eine Mischung daraus, und ii) ein Cetylpyridiniumsalz in einer Menge von wenigstens 0,005 Gew.-%, um ein Mikrobenwachstum im wässrigen Medium zu verhindern, wobei dann, wenn eine Probe des Polymermaterials in eine wässrige Lösung des Cetylpyridiniumsalzes mit einer Konzentration von 0,01 mg/ml für vier Wochen bei 25°C eingetaucht wird, die Menge von Cetylpyridiniumsalz, die durch das Polymermaterial absorbiert wird, wie es durch HPLC bestimmt wird, weniger als 0,25 mg pro Gramm von Polymermaterial ist.
Wenn elektrischer Strom von der Quelle elektrischer Energie geliefert wird, wird das Arzneimittel vorzugsweise transdermal zu dem Patienten durch einen Elektrotransport von dem Anodenreservoir abgegeben und wird das Cetylpyridiniumsalz nicht transdermal durch einen Elektrodentransport von dem Kathodenreservoir zu dem Patienten abgegeben.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Vorbereiten einer transdermalen Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung. Das Verfahren weist ein Vorbereiten eines wässrigen Mediums auf, das besteht aus i) einem Arzneimittel oder einem Elektrolytsalz oder einer Mischung daraus und ii) einem Cetylpyridiniumsalz in einer Menge von wenigstens 0,005 Gew.-%, um ein Mikrobenwachstum in dem wässrigen Medium zu verhindern; und ein Platzieren des wässrigen Mediums in dem Kathodenreservoir einer Vorrichtung, die aus einer Anode, einer Kathode und einer Quelle elektrischer Energie, die mit der Anode und der Kathode elektrisch verbunden ist, besteht, wobei die Kathode eine Kathodenelektrode und ein Kathodenreservoir enthält, das aus einem Gehäuse besteht, das aus Polymermaterial besteht, wodurch das wässrige Medium in Kontakt mit dem Gehäuse des Kathodenreservoirs ist, und wobei das Polymermaterial so ausgewählt ist, dass dann, wenn eine Probe des Polymermaterials in eine wässrige Lösung des Cetylpyridiniumsalzes bei einer Konzentration von 0,1 mg/ml für vier Wochen bei 25°C eingetaucht wird, dann die Menge von Cetylpyridiniumsalz, die durch das Polymermaterial absorbiert wird, wie es durch HPLC bestimmt wird, weniger als 0,25 mg pro Gramm von Polymermaterial ist.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine perspektivische auseinandergezogene Ansicht einer Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung gemäß einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung.
MODEN ZUM AUSFÜHREN DER ERFINDUNG
Wie es oben angegeben ist, betrifft ein Aspekt der vorliegenden Erfindung eine transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung, die entwickelt ist, um ein Arzneimittel zu einem Patienten durch die Haut oder eine Schleimhaut abzugeben. Die transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung besteht aus einer Anode, einer Kathode und einer Quelle elektrischer Energie, die elektrisch mit der Anode und der Kathode verbunden ist, wobei die Kathode eine Kathodenelektrode und ein Kathodenreservoir enthält, das aus einem Gehäuse besteht, das aus einem Polymermaterial besteht, und einem wässrigen Medium in Kontakt mit dem Gehäuse, wobei das wässrige Medium aus i) einem Arzneimittel oder einem Elektrolytensaiz oder einer Mischung daraus und ii) einem Cetylpyridiniumsalz in einer Menge von wenigstens 0,005 Gew.-% besteht, um ein Mikrobenwachstum in dem wässrigen Medium zu verhindern, und wobei das Polymermaterial kompatibel zu dem Cetylpyridiniumsalz ist.
Das Cetylpyridiniumsalz, das bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist ein äußerst effektives Antimikrobenmittel und kann das Wachstum einer Anzahl von Mikroorganismen, und zwar sowohl von Bakterien als auch Pilzen, abtöten oder wenigstens verhindern. Die Antimikrobeneffektivität in dem Kathodenreservoir wird besonders angesichts eines pH-Bereichs von etwa 3 bis etwa 7,5, vorzugsweise von etwa 3,5 bis etwa 6,5, betont, welcher im wässrigen Medium des Kathodenreservoirs vorhanden ist, und kann bei den niedrigeren Pegeln dieser pH-Bereiche selbst ein gewisses Maß an antibakterieller Aktivität zur Verfügung stellen.
Das Cetylpyridiniumsalz ist in einer Menge vorhanden, die ausreicht, um ein Mikrobenwachstum in dem wässrigen Medium zu verhindern. Das wässrige Medium enthält wenigstens 0,005 Gew.-% des Cetylpyridiniumsalzes. Vorzugsweise enthält das wässrige Medium von 0,005 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-% des Cetylpyridiniumsal zes, und enthält bevorzugter von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 1 Gew.-% des Cetylpyridiniumsalzes. Beim Berechnen des Gewichts des wässrigen Mediums ist die Menge der Gelmatrix (bis zu dem Ausmaß, dass eine vorhanden ist) nicht enthalten.
Das Cetylpyridiniumsalz kann ein Cetylpyridiniumhalidsalz oder eine Mischung daraus sein. Das Cetylpyridiniumsalz ist vorzugsweise ein Cetylpyridiniumhalidsalz und Cetylpyridiniumchlorid ist besonders bevorzugt.
Das Cetylpyridiniumsalz kann im Kathodenreservoir von im Wesentlichen irgendeiner transdermalen Elektrotransportabgabevorrichtung verwendet werden. Im Allgemeinen liefert eine Elektrotransportvorrichtung eine transdermale Abgabe des Arzneimittels durch einen elektrisch induzierten oder verstärkten Transport des Arzneimittels in einer Form, die geladen, ungeladen oder eine Mischung davon sein kann, was auch immer der spezifische Mechanismus oder die spezifischen Mechanismen ist oder sind, durch welchen oder welche das Arzneimittel transportiert wird. Ein Elektrotransport basiert auf einem elektrischen Potenzial, um den Fluss oder die Rate einer Arzneimittelabgabe im Vergleich mit passiven (d. h. nicht elektrisch unterstützten) transdermalen Abgabesystemen zu erhöhen, welche ein Arzneimittel durch die Haut lediglich durch Diffusion abgeben. Ein besonders anwendbarer Mechanismus erfolgt durch Iontophorese, wobei das Arzneimittel in geladener (ionisierter) Form administriert wird. Wie es weiter oben diskutiert ist, ist dann, wenn das Arzneimittel als Kation zu administrieren ist, das Arzneimittel ursprünglich in einem Andenreservoir der Arzneimittelabgabevorrichtung vorhanden. Andererseits ist dann, wenn das Arzneimittel als Anion zu administrieren ist, das Arzneimittel ursprünglich in einem Kathodenreservoir der Arzneimittelabgabevorrichtung vorhanden. Es ist auch möglich, Arzneimittel in sowohl kationischer als auch anionischer Form zu haben, die gleichzeitig von jeweils dem Anodenreservoir und dem Kathodenreservoir abgegeben werden.
Irgendein Arzneimittel, das transdermal durch einen Elektrotransport abgegeben werden kann, kann bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, einschließlich, ohne Beschränkung, Antiinfektionsstoffe, wie beispielsweise Antibiotika und Mittel gegen Viren; Schmerzmittel, wie beispielsweise Fentanyl, Sufentanil und Buprenorphin und Schmerzmittelkombinationen; Anästhetika; Appetitzügler; Mittel gegen Arthrose; Mittel gegen Asthma, wie beispielsweise Terbutalin; Mittel gegen Muskelkrämpfe; Antidepressiva; Mittel gegen Diabetes; Mittel gegen Diarrhöe; Antihistamine; Mittel gegen Entzündungen; Präparate gegen Migräne; Präparate gegen eine Muskelermüdung, wie beispielsweise Skopolamin und Ondansetron; Mittel gegen Übelkeit; Mittel gegen Neoplastiken; Arzneimittel gegen Parkinson; Antipuritika; Antipsychotika; Antipyretika; Antispasmodika, einschließlich gastrointestinal und urinär; Anticholinergika; Sympathomimetrika; Xanthinderivate; Herzgefäßpräparate, einschließlich Calciumkanalblocker, wie beispielsweise Nifedipin; Betaagonisten, wie beispielsweise Dobutamin und Ritordrin; Betablocker; Antiarryhthmika; Antihypertensive, wie beispielsweise Atenolol; ACE-Inhibitoren, wie beispielsweise Ranitidin; Diuretika; Vasodilatoren, einschließlich allgemein, koronar, peripheral und cerebral; Stimulanzien für zentrale Nervensysteme; Husten- und Erkältungspräparate; Blutverdünner; Diagnosemittel, Hormone, wie beispielsweise Parathyroidhormone; Hypnotika; Immunsuppressiva; Muskelentspannungsmittel; Parasympatholika; Parasympathomimetrika; Prostaglandine; Proteine; Peptide; Psychostimulanzien; Sedative und Tranquilizer.
Spezifischere Arzneimittel enthalten Baclofen, Beclomethason, Betamethason, Buspiron, Cromoylnnatrium, Diltiazem, Doxazosin, Droperidol, Encainid, Fentanyl, Hydrokortison, Indomethacin, Ketoprofen, Lidocain, Methotrexat, Metoclopramid, Miconazon, Midazolam, Nicardipin, Piroxicam, Prazosin, Scopolamin, Sufentanil, Terbutalin, Testosteron, Tetracain und Verapamil.
Die vorliegende Erfindung ist auch nützlich bei der gesteuerten Abgabe von Peptiden, Polypeptiden, Proteinen oder anderen Makromolekülen, die aufgrund ihrer Größe schwierig transdermal oder transmuskulär abzugeben sind. Diese makromolekularen Substanzen haben typischerweise ein Molekulargewicht von wenigstens etwa 300 Daltons und noch typischer ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 300 bis 40.000 Daltons. Beispiele für Peptide und Proteine, die unter Verwendung der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung abgegeben werden können, enthalten ohne Beschränkung LHRH, LHRH-Analoga wie beispielsweise Buserelin, Goserelin, Gonadorelin, Naphrelin, Naturetin, Leuprolid, GHRH, GHRF, Insulin, Insulinotropin, Heparin, Calcitonin, Octreotid, Endorphin, THR, NT-36 (chemischer Name; N-[[(s)-4-ox-2-azetidinyl]carbonyl]L-histidyl-L-prolinamid], Liprecin, Hypophysenhormone (z. B. HGH, HMG, HCG, Desmopressinacetat), Follikelluteoide, α-ANF, Wachstumsfaktorfreigabefaktor (GFRF), β-MSH, Somatostatin, Bradykinin, Somatotropin, Blutplättchenabgeleiteter Wachstumsfaktor, Asparaginase, Bleomycinsulfat, Chymopapain, Cholecystokinin, Choriongonadotropin, Kortikotropin (ACTH), Eryhtropoietin, Epoprostenol (Blutplättchenaggregationsinhibitor), Glukagon, Hirulog, Hyaluronidase, Interferon, Interleukin-2, Menotropine (Urofollitropin (FSH) und LH), Oxytocin, Streptokinase, Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase, Vasopressin, Desmopressin, ACTH-Analoga, ANP, ANP-Clearance-Inhibitor, Angiotensin-II-Antagonisten, Adiuretin-Hormonagonisten, Adiuretin-Hormonantagonisten, Bradykinin-Antagonisten, CD4, Ceredase, CSF's, Endorphin, FAB-Fragmente, IgE-Peptidsuppressoren, IGF-1, neurotrophische Faktoren, Kolonie stimulierende Faktore, Parathyroidhormone und Agonisten, Parathyroidhormonantagonisten, Prostaglandinantagonisten, Pentigetid, Protein C, Protein S, Renin-Inhibitoren, Thymosin-Alpha-1, Thrombolytika, TNF, Impfstoffe, Vasopressin-Antagonistenanaloga, Alpha-1-Antitrypsin (rekombinant) und TGF-Beta.
Besonders bevorzugte Arzneimittel, die durch die Vorrichtung und das Verfahren der vorliegenden Erfindung abgegeben werden können, sind in Fentanyl und Sufentanil, die synthetische Opiate sind, die durch ihren schnellen analgetischen Effekt und ihre kurze Wirkungsdauer charakterisiert sind. Sie sind extrem potent, und es wird geschätzt, dass sie jeweils 80- und 800-mal potenter als Morphin sind. Beide Arzneimittel sind Aminverbindungen und sind somit schwache Basen, deren Hauptanteil in kationischer Form in einem sauren wässrigen Medium ist. Wenn Fentanyl oder Sufentanil als das von dem Anodenreservoir zu administrierende Arzneimittel verwendet wird, ist das Kathodenreservoir typischerweise im Wesentlich arzneimittelfrei. Beispiele für transdermale Elektrotransport-Fentanyl- und Sufentanil-Abgabevorrichtungen sind in WO 96/39222 ; WO96/39223 und WO96/39224 offenbart.
Wenn Fentanyl in der Vorrichtung verwendet wird, wird es in der Form von Säurezusatzsalz, insbesondere des Chloridsalzes, verwendet und ist die Anfangskonzentration in dem wässrigem Medium des Anodenreservoirs (d. h. bevor irgendein Arzneimittel zum Patienten administriert wird) von etwa 10 bis etwa 50 mg/ml, bevorzugt von etwa 20 bis etwa 55 mg/ml, und basierend auf der Anzahl von Molen von Fentanylsalz, die im Spenderreservoir enthalten sind, was nicht die äquivalente Anzahl von Molen einer fentanylfreien Basis ist. Zusätzlich basiert die Konzentration auf dem Volumen des flüssigen Lösungsmittels, und nicht auf dem Gesamtvolumen des Reservoirs. Anders ausgedrückt enthält die Konzentration nicht das Volumen des Reservoirs, das durch die Reservoirmatrix (z. B. das Hydrogel oder ein anderes Matrixmaterial) dargestellt wird.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ist Fentanyl gegenüber Sufentanil bevorzugt. Bei einer Konzentration von wenigstens 5,7 mg/ml in der im Wesentlichen neutralen pH-Umgebung des Anodenreservoirs kann das Fentanyl antimikrobielle Eigenschaften gegen Mikroorganismen zur Verfügung stellen, wie beispielsweise S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, B. pumillus Sporen und C. albicans. Bei dieser Konzentration verhindert das Fentanyl auch das Wachstum von anderen Mikroorganismen, wie beispielsweise A. niger, und ist zidal für diesen Pilz bei Konzentrationen in der Größenordnung von 22,7 mg/ml. Demgemäß muss dann, wenn Fentanyl oder ein Arzneimittel mit ähnlichen antimikrobiellen Eigenschaften als das zu dem Patienten von dem Anodenreservoir zu administrierende Arzneimittel verwendet wird, das Anodenreservoir kein separates antimikrobielles Mittel enthallten.
Die Kathodenelektrode und die Anodenelektrode bestehen aus elektrisch leitendem Material, wie beispielsweise Metall. Beispielsweise können die Elektroden aus einer Metallfolie, einem Metallschirm, an einem Metall, das auf einer geeigneten Rückseite abgelagert oder aufgemalt ist, oder durch Kalendrieren, eine Filmverdampfung oder durch Mischen des elektrisch leitenden Materials in einer Polymerverbindungsmatrix ausgebildet sein. Beispiele für geeignete elektrisch leitende Materialien enthalten Karbon bzw. Kohlenstoff, Graphit, Silber, Zink, Aluminium, Platin, rostfreien Stahl, Gold und Titan. Beispielsweise kann, wie es oben angegeben ist, die Anodenelektrode aus Silber bestehen, das auch elektrochemisch oxidierbar ist. Die Kathodenelektrode kann aus Karbon und elektrochemisch reduzierbaren Silberchloriden bestehen. Silber ist aufgrund seiner relativ niedrigen Toxizität für Säugetiere gegenüber anderen Metallen bevorzugt. Silberchlorid ist aufgrund der elektrochemischen Reduktionsreaktion bevorzugt, die bei der Kathode auftritt (AgCl + e^– → Ag + Cl^–), was Chloridionen erzeugt, die in den meisten Tieren vorherrschen und nicht giftig für diese sind.
Alternativ dazu können Elektroden aus einer Polymermatrix ausgebildet sein, die ein leitendes Füllmaterial, wie beispielsweise Metallpulver, pulverisiertes Graphit, Kohlenstofffasern oder anderes bekanntes elektrisch leitendes Füllmaterial enthält. Die auf Polymer basierenden Elektroden können durch Mischen des leitenden Füllmaterials in einer Polymermatrix hergestellt werden, vorzugsweise eine Mischung aus hydrophilen und hydrophoben Polymeren. Die hydrophoben Polymere liefern eine strukturelle Integrität, während die hydrophilen Polymere einen Ionentransport verstärken können. Beispielsweise können Zinkpulver, Silberpulver, pulverisierter Koh lenstoff, Kohlenstofffasern und Mischungen davon in einer hydrophoben Polymermatrix mit der bevorzugten Menge an leitendem Füllmaterial, die innerhalb des Bereichs von etwa 30 bis etwa 90 Volumenprozent ist, wobei der Rest die Polymermatrix oder andere inerte Additive ist, gemischt sein.
Die Quelle elektrischer Energie, die elektrisch mit der Anode und der Kathode verbunden ist, kann von irgendeiner Vielfalt sein. Wenn beispielsweise die Gegen- und Spenderelektroden von ungleichen Metallen sind oder unterschiedliche Halbzellenreaktionen haben, ist es für das System möglich, seine eigene elektrische Energie zu erzeugen. Typische Materialien, die eine galvanische Kopplung zur Verfügung stellen, enthalten eine Zink-Spenderelektrode und eine Silberchlorid-Gegenelektrode. Eine solche Kombination wird ein Potenzial von etwa einem Volt erzeugen. Wenn eine galvanische Kopplung verwendet wird, sind die Spenderelektrode und die Gegenelektrode integrierte Bereiche des Energieerzeugungsprozesses. Ein solches mit galvanischer Kopplung unterstütztes System aktiviert sich bei Abwesenheit von irgendeiner Steuereinrichtung dann automatisch, wenn Körpergewebe und/oder Fluide einen vollständigen Kreis mit dem System bilden. Es existieren zahlreiche andere Beispiele von galvanischen Kopplungssystemen, die potenziell nützlich bei der vorliegenden Erfindung sind.
In einigen Fällen kann es nötig sein, die durch die galvanische Elektrodenkopplung zugeführte Energie zu vergrößern. Dies kann mit der Verwendung einer separaten elektrischen Energiequelle erreicht werden. Eine solche Energiequelle ist typischerweise eine Batterie oder eine Vielzahl von Batterien, die in Reihe oder parallel geschaltet sind, und die zwischen der Kathodenelektrode und der Anodenelektrode so positioniert sind, dass eine Elektrode mit einem Pol der Energiequelle verbunden ist und die andere Elektrode mit dem entgegengesetzten Pol verbunden ist. Allgemein sind eine oder mehrere 3-Volt-Knopfzellenbatterien für Energie-Elektrotransportvorrichtungen geeignet. Eine bevorzugte Batterie ist eine 3-Volt-Lithium-Knopfzellenbatterie.
Die Energiequelle kann eine elektronische Schaltung zum Steuern des Betriebs der Elektrotransportvorrichtung enthalten. Somit kann die Energiequelle eine Schaltung enthalten, die entwickelt ist, um zuzulassen, dass der Patient das System manuell ein- und ausschaltet, wie beispielsweise mit einem Medikationsplan auf einer Anforderung hin, oder das System mit einer erwünschten Periodizität ein- und ausschaltet, um beispielsweise zu den natürlichen oder zirkadischen Mustern des Körpers zu passen. Zusätzlich kann die Steuereinrichtung die Anzahl von Dosen begrenzen, die zum Patienten administriert werden können. Eine relativ einfache Steuerung oder ein Mikroprozessor könnte den Strom als Funktion der Zeit steuern oder könnte komplexe Stromwellenformen, wie beispielsweise Pulse oder sinusförmige Wellen erzeugen. Die Steuerschaltung kann auch einen Biosensor und irgendeinen Typ von Rückkoppelsystem, das Biosignale überwacht, eine Beurteilung einer Therapie zur Verfügung stellt und die Arzneimittelabgabe entsprechend einstellt, enthalten. Ein typisches Beispiel ist das Überwachen des Blutzuckerpegels für eine gesteuerte Administration von Insulin.
Das wässrige Medium im Kathodenreservoir sowie das wässrige Medium, das typischerweise im Anodenreservoir ist, können irgendein Material sein, das zum Absorbieren und Halten einer ausreichenden Menge von Flüssigkeit darin geeignet ist, um einen Transport eines Mittels dort hindurch durch Elektrotransport zuzulassen. Beispielsweise können Tücher, Bausche oder Schwämme, die aus Baumwolle oder einem anderen absorbierenden Gewebe, und zwar sowohl natürlich als auch synthetisch, bestehen, verwendet werden. Bevorzugter sind die wässrigen Medien wenigstens teilweise aus einem oder mehreren hydrophilen Polymeren aufgebaut. Hydrophile Polymere sind typischerweise bevorzugt, weil Wasser das bevorzugte Ionentransportmedium ist und hydrophile Polymere einen Wassergehalt haben, der ein relativ hohes Gleichgewicht hat. Am meisten bevorzugt sind die wässrigen Medien in Reservoiren Polymermatrizen, die wenigstens teilweise aus hydrophilem Polymer aufgebaut sind. Nicht lösbare hydrophile Polymermatrizen sind gegenüber lösbaren hydrophilen Polymeren angesichts ihrer strukturellen Eigenschaften (z. B. ein geringeres Aufschwellen beim Absorbieren von Wasser) bevorzugt.
Die wässrigen Medien können ein Gel sein, wobei das Gel aus einem hydrophilen Polymer ausgebildet ist, das in Wasser nicht auflösbar oder auflösbar ist. Solche Polymere können mit den Komponenten in irgendeinem Verhältnis gemischt sein, stellen aber bevorzugt von einigen wenigen Gewichts-Prozent bis zu etwa 50 Gewichts-Prozent des Reservoirs dar. Die Polymere können linear oder über Kreuz verbunden sein. Geeignete hydrophile Polymere enthalten Copolyester, wie beispielsweise HYTREL^® (DuPont De Nemours & Co., Wilmington, Del.), Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohol, Polyethylenoxide wie POLYOX (Union Carbide Corp.), CARBOPOL^® (BF Goodrich of Akron, Ohio), Mischungen von Polyoxyethylen oder Polyethylenglykolen mit Polyacrylsäure, wie beispielsweise POLYOX^®, gemischt mit CARBOPOL^®, Polyacrylamid, KLUCEL^®, über Kreuz verbundenes Dextran, wie beispielsweise SEPHADEX^® (Pharmacia Fine Chemicals, AB, Uppsala, Schweden), WATER LOCK^® (Grain Processing Corp., Muscatine, Iowa), welches ein Stärkegraft-poly(natriumacrylat-co-acrylamid)polymer ist, Zellulosederivate, wie beispielsweise Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, geringfügig substituierte Hydroxypropylzellulose und über Kreuz verbundene Na-Carboxymethylzellulose, wie beispielsweise Ac-DiSol (FMC, Corp., Philadelphia, Pa.), Hydrogele, wie beispielsweise Polyhdroxyethylmethacrylat (National Patent Development Corp.), natürliches Gummi, Chitosan, Pektin, Stärke, Guargummi, Johannisbrotkernmehl und ähnliches zusammen mit Mischungen davon. Von diesen sind Polyvinylalkohole in einer Menge im Bereich von etwa 5 bis etwa 35 Gew.-% bevorzugt, und zwar bevorzugt von etwa 19 bis etwa 23 Gew.-% der Inhalte des Reservoirs. Die Liste ist lediglich beispielhaft für die Materialien, die zur Verwendung bei dieser Erfindung geeignet sind. Andere geeignete hydrophile Polymere können in J. R. Scott & W. J. Roff, Handbook of Common Polymers (CRC Press, 1971) gefunden werden.
Optional kann ein hydrophobes Polymer vorhanden sein, um eine strukturelle Integrität zu verbessern. Vorzugsweise ist das hydrophobe Polymer mittels Wärme schmelzbar, um die Laminierung an benachbarte Schichten zu verbessern. Geeignete hydrophobe Polymere enthalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Polyisobutylene, Polyethylen, Polypropylen, Polyisoprene und Polyalkene, Gummi, Copolymere, wie beispielsweise KRATON^®, Polyvinylacetat, Ethylenvinylacetatcopolymere, Polyamide, wie beispielsweise Nylons, Polyurethane, Polyvinylchlorid, Acryl- oder Methacrylharze, wie beispielsweise Polymere von Estern von Acryl- oder Methacrylsäure mit Alkoholen, wie beispielsweise n-Butanol, 1-Methylpentanol, 2-Methylpentanol, 3-Methylpentanol, 2-Ethylbutanolisooctanol, n-Decanol, allein oder copolymerisiert mit ethylenisch ungesättigten Monomeren, wie beispielsweise Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylamid, Methacrylamid, N-Alkoxymethylacrylamide, N-Alkoxymethylmethacrylamide, N-tert-Butylacrylamide, Itaconsäure, N-verzweigte Alkylmaleaminsäuren, wobei die Alkylgruppe 10–24 Kohlenstoffatome hat, Glykoldiacrylate und Mischungen daraus. Die meisten der oben angegebenen hydrophoben Polymere sind mittels Wärme schmelzbar. Jedoch sollten die in dem Kathodenreservoir verwendeten Materialien so ausgewählt werden, dass sie mit dem Cetylpyridiniumsalz kompatibel sind.
Die Medien in dem Anoden- und dem Kathodenreservoir können durch Mischen des erwünschten Arzneimittels, des Elektrolyts oder einer anderen Komponente (anderer Komponenten) mit einem inerten Polymer durch solche Prozesse wie ein Schmelzmischen, ein Gießen von Lösungsmitteln oder eine Extrusion ausgebildet werden. Typischerweise enthält das Anodenreservoirmedium ein abzugebendes Arzneimittel, während das Kathodenreservoirmedium ein Elektrolyt enthält, das typischerweise ein biokompatibles Salz, wie beispielsweise Natriumchlorid und das Cetylpyridiniumsalz ist. Das Vorhandensein des Cetylpyridiniumsalzes in dem Kathodenreservoir ist vorteilhaft, weil auf eine Ionisierung hin das Cetylpyridiniumkation durch einen Elektrotransport nicht zu dem Patienten abgegeben wird, wenn elektrischer Strom in der Vorrichtung zur Verfügung gestellt wird.
Zusätzlich zu dem Arzneimittel und dem Elektrolyten können das Anoden- und das Kathodenreservoir auch andere herkömmliche Materialien enthalten, wie beispielsweise inerte Füllmittel und ähnliches. Beispielsweise kann das Kathodenreservoir von etwa 0,01 bis etwa 1,0 Gew.-% eines Elektrolytsalzes, wie beispielsweise Natriumchlorid, von etwa 0,1 bis etwa 1,0 Gew.-% Zitronensäure oder ein vergleichbares Material und von etwa 0,1 bis etwa 1,0 Gew.-% von Trinatriumzitratdihydrat oder einem vergleichbaren Material enthalten, wobei die Zitronensäure und das Trinatriumzitratdihydrat als Puffersystem fungieren.
Zusätzlich zu einem kationischen Arzneimittel, Wasser und dem Hydrogel kann das Anodenreservoir Flussverstärker enthalten, wie es im US-Patent Nr. 5,023,085 offenbart ist, Puffer, wie es im US-Patent Nr. 5,624,415 offenbart, Halid-Harze, wie es in WO 95/27530 offenbart, und andere bekannte Arzneistoffträger. Spezifische zusätzliche Komponenten enthalten Natrium-EDTA in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 1,0 Gew.-% oder L-Histidin oder L-Histidin-HCl in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 2,5 Gew.-%.
Weiterhin können eine oder mehrere Ratensteuermembrane, wie sie in den US-Patenten Nr. 5,080,646 und 5,147,296 offenbart sind, zwischen dem Spenderreservoir und der Körperoberfläche zum Steuern der Rate, mit welcher das Mittel abgegeben wird, oder zum Beschränken einer passiven Mittelabgabe, wenn die Leistungsquelle in einem "Aus"-Mode ist, platziert sein.
Nun wird auf 1 Bezug genommen, die eine beispielhafte Elektrotransportvorrichtung zeigt, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. 1 zeigt eine perspektivische auseinandergezogene Ansicht einer Elektrotransportvorrichtung 10 mit einem Aktivierungsschalter in der Form eines Drucktastenschalters 12 und einer Anzeige in der Form einer Licht emittierenden Diode (LED) 14, Die Vorrichtung 10 weist ein oberes Gehäuse 16, eine Leiterplattenanordnung 18, ein unteres Gehäuse 20, eine Anodenelektrode 22, eine Kathodenelektrode 24, ein Anodenreservoir 26, ein Kathodenreservoir 28 und ein hautkompatibles Klebemittel 30 auf. Das obere Gehäuse 16 hat laterale Flügel 15, die beim Halten der Vorrichtung 10 auf einer Haut des Patienten helfen. Das obere Gehäuse 16 besteht vorzugsweise aus einem injektionsgießbaren Elastomer (z. B. Ethylenvinylacetat).
Die Leiterplattenanordnung 18 weist eine integrierte Schaltung 19 auf, die mit diskreten elektrischen Komponenten 40 und einer Batterie 32 gekoppelt ist. Die Leiterplattenanordnung 18 ist an dem Gehäuse 16 durch Pfosten (nicht gezeigt) angebracht, die durch Öffnungen 13a, 13b verlaufen, wobei die Enden der Pfosten erhitzt/geschmolzen werden, um die Leiterplattenanordnung 18 mittels Wärme an das Gehäuse 16 zu schweißen. Das untere Gehäuse 20 ist an dem oberen Gehäuse 16 mittels eines Klebemittels 30 angebracht, wobei die obere Oberfläche 34 des Klebemittels 30 an sowohl das untere Gehäuse 20 als auch das obere Gehäuse 16 einschließlich der untersten Oberflächen der Flügel 15 angeklebt ist.
An der Unterseite der Leiterplattenanordnung 18 ist (teilweise) eine Batterie 32 gezeigt, die vorzugsweise eine Knopfzellenbatterie und am meisten bevorzugt eine Lithiumzelle ist. Andere Typen von Batterien können auch zum Versorgen der Vorrichtung 10 mit Energie verwendet werden.
Die Schaltungsausgänge (die in 1 nicht gezeigt sind) der Leiterplattenanordnung 18 stellen einen elektrischen Kontakt zu den Elektroden 24 und 22 über Öffnungen 23, 23 in den in dem unterem Gehäuse ausgebildeten Vertiefungen 25, 25' mittels elektrisch leitender Klebemittelstreifen 42, 42' einen elektrischen Kontakt her. Die Elektroden 22 und 24 sind wiederum in direktem mechanischen und elektrischen Kontakt mit den obersten Seiten 44', 44 der Reservoirs 26 und 28. Die untersten Seiten 46', 46 der Reservoirs 26, 28 kontaktieren die Haut des Patienten durch die Öffnungen 29', 29 im Klebemittel 30.
Auf ein Drücken des Drucktastenschalters 12 hin gibt die elektronische Schaltung auf der Leiterplattenanordnung 18 einen vorbestimmten DC- bzw. Gleichstrom zu den Elektroden/Reservoirs 22, 26 und 24, 28 für ein Abgabeintervall einer vorbestimmten Länge, wie z. B. etwa 10–20 Minuten, aus. Vorzugsweise sendet die Vorrichtung zu dem Anwender eine visuelle und/oder hörbare Bestätigung des Einschaltens des Drogenabgabe- oder Bolus-Intervalls mittels der LED 14, die erleuchtet wird, und/oder eines hörbaren Klangsignals von z. B. einem "Piepser". Dann wird analgesisches Arzneimittel, wie z. B. Fentanyl oder Sufentanil, durch die Haut des Patienten z. B. am Arm für das vorbestimmte Abgabeintervall abgegeben. In der Praxis empfängt ein Anwender eine Rückkopplung in Bezug auf das Einstellen des Drogenabgabeintervalls durch ein visuelles (LED 14 wird erleuchtet) und/oder ein hörbares Signal (einen Pieps von einem "Piepser").
Die Anodenelektrode 22 besteht vorzugsweise aus Silber und die Kathodenelektrode 24 besteht vorzugsweise aus Kohlenstoff und Silberchlorid, geladen in einem Polymermatrixmaterial, wie beispielsweise Polyisobutylen. Beide Reservoirs 26 und 28 sind vorzugsweise aus Polymer-Hydrogel-Materialien zusammengesetzt, wie sie hierin beschrieben sind. Die Elektroden 22, 24 und die Reservoirs 26, 28 werden durch das untere Gehäuse 20 gehalten. Für Fentanyl- und Sufentanil-Salze ist das Anodenreservoir 26 das "Spender"-Reservoir, das das Arzneimittel enthält, und enthält das Kathodenreservoir 28 ein biokompatibles Elektrolyt und das Cetylpyridiniumsalz. Wenn das Elektrodenmaterial aus Materialien besteht, die das Cetylpyridiniumsalz absorbieren können, kann eine Ionenaustauschmembran zwischen der Elektrode 24 und dem Reservoir 28 angeordnet sein. Somit kann beispielsweise eine Anion-Austauschmembran (die in 1 nicht gezeigt ist), wie beispielsweise SYBRON^® oder RAIPORE^® Anion-Austauschmembran, zwischen der Kathodenelektrode 24 und dem Kathodenreservoir 28 angeordnet sein, so dass die Cetylpyridinium-Kationen nicht durch eine solche Membran dringen werden und daher die Kathodenelektrode nicht kontaktieren werden.
Der Drucktastenschalter 12, die elektronische Schaltung auf der Leiterplattenanordnung 18 und die Batterie 32 sind klebend zwischen dem oberen Gehäuse 16 und dem unteren Gehäuse 20 "abgedichtet". Das obere Gehäuse 16 besteht vorzugsweise aus Gummi oder anderem elastomeren Material. Das untere Gehäuse 20 besteht aus polymerem Schichtmaterial, das auf einfache Weise geformt werden kann, um Vertiefungen 25, 25' und Ausschnitte zum Ausbilden von Öffnungen 223, 23' auszubilden. Das untere Gehäuse, insbesondere die Bereiche, die das Anodenreservoir 26 und das Kathodenreservoir 28 enthalten, ist aus einem polymeren Material zusammengesetzt. Das polymere Material ist kompatibel mit dem Cetylpyridiniumsalz, so dass das Cetylpyridiniumsalz im Wesentlichen nicht in das polymere Material absorbiert wird. Geeignete polymere Materialien enthalten Polyethylenterephthalat, Polyethylenterephthalat, modifiziert mit Cyclohexandimethylol (das Polyethylenterephthalatglykol oder PETG genannt wird), das das Polymer amorpher werden lässt, Polypropylen und Mischungen daraus. Bevorzugte polymere Materialien sind Polyethylenterephathalat und PETG, die beide auf dem Markt erhältlich sind, und PETG ist am meisten bevorzugt. Ein geeignetes PETG ist von Easan Chemical Products, Inc. unter der Bezeichnung KODAR^® PETG Copolyester 6763 erhältlich.
Die zusammengebaute Vorrichtung 10 ist vorzugsweise wasserbeständig (d. h. spritzfest) und ist am meisten bevorzugt wasserfest. Das System hat ein niedriges Profil, das auf einfache Weise gemäß dem Körper ist, um dadurch eine Bewegungsfreiheit auf der Trägerseite und um diese herum zuzulassen. Das Anoden-Arzneimittelreservoir 26 und das Kathodenreservoir 28 sind auf der Hautkontaktierungsseite der Vorrichtung 10 lokalisiert und sind ausreichend getrennt, um ein zufälliges elektrisches Kurzschließen während einer normalen Handhabung und Verwendung zu verhindern.
Die Vorrichtung 10 klebt an der Körperoberfläche eines Patienten (z. B. an der Haut) mittels eines peripheren Klebemittels 30, was eine obere Seite 34 und eine Körperkontaktierungsseite 36 hat. Die Klebemittelseite 36 hat Klebeeigenschaften, die sicherstellen, dass die Vorrichtung 10 an einer Stelle an dem Körper während einer normalen Anwenderaktivität bleibt, und dennoch eine vernünftige Entfernung nach der vorbestimmten (z. B. 24 Stunden) Trageperiode zulässt. Die obere Klebemittelseite 34 klebt an dem unteren Gehäuse 20 und hält die Elektroden- und Arzneimittelreservoirs innerhalb der Gehäusevertiefungen 25, 25' und hält auch das an dem oberen Gehäuse 16 angebrachte untere Gehäuse 20. Die Vorrichtung ist normalerweise auch mit einer Freigabezwischenlage (nicht gezeigt) versehen, die anfangs an der Körperkontaktierungsseite 36 des Klebemittels 30 angebracht ist und vor einer Anbringung an dem Patienten entfernt wird. Die Freigabezwischenlage ist typischerweise silikonisiertes Poylethylenethylenterephthalat, so dass das Cetylpyridiniumsalz auch kompatibel mit diesem Material ist.
Der Drucktastenschalter 12 ist auf der obersten Seite der Vorrichtung 10 lokalisiert und wird auf einfache Weise durch eine Bekleidung aktiviert. Ein Doppeldruck des Drucktastenschalters 12 innerhalb einer kurzen Zeitperiode, wie z. B. 3 Sekunden, wird bevorzugt verwendet, um die Vorrichtung 10 für eine Abgabe von Arzneimitteln verwendet, um dadurch die Wahrscheinlichkeit einer nachteiligen Aktivierung der Vorrichtung 10 zu minimieren.
Auf eine Schalteraktivierung hin signalisiert ein hörbarer Alarm den Beginn einer Arzneimittelabgabe, zu welcher Zeit die Schaltung ein vorbestimmtes Maß an DC-Strom zu den Elektroden/Reservoirs für ein vorbestimmtes (z. B. 10 Minuten) Abgabeintervall zuführt. Die LED 14 bleibt während des gesamten Abgabeintervalls "ein", was anzeigt, dass die Vorrichtung 10 in einem Mode einer aktiven Arzneimittelabgabe ist. Die Batterie hat vorzugsweise ausreichend Kapazität, um die Vorrichtung 10 kontinuierlich mit dem vorbestimmten Maß an DC-Strom für die gesamte (z. B. 24 Stunden) Trageperiode mit Energie zu versorgen. Die integrierte Schaltung 19 kann so entwickelt sein, dass eine vorbestimmte Menge an Arzneimittel zu einem Patienten über eine vorbestimmte Zeit hinweg abgegeben wird, und dann zu arbeiten aufhart, bis der Schalter wieder aktiviert wird, und dass, nachdem eine vorbestimmte Anzahl von Dosen administriert worden ist, keine weitere Abgabe trotz des Vorhandenseins von zusätzlichem Arzneimittel in dem Spenderreservoir möglich ist.
Das Material des Kathodenreservoirs ist ausgewählt, um mit dem Cetylpyridiniumsalz, kompatibel zu sein, so dass die antimikrobielle Effektivität des Cetylpyridiniumsalzes innerhalb des Reservoirs sogar über eine erweiterte Periode aufrecht erhalten werden kann, wie ihr beispielsweise während eines Versendens und einer Lagerung oder einer Lagerung, eines Versendens und einer Lagerung vor einer Verwendung der transdermalen Elektrotransport-Arzneimittelabgabevorrichtung begegnet wird. Dies bedeutet, dass das Material, das das wässrige Medium des Kathodenreservoirs enthält, wie beispielsweise das untere Gehäuse der Vorrichtung, die in 1 dargestellt ist, so ausgewählt wird, dass es wesentliche Quantitäten des Cetylpyridiniumsalzes nicht absorbieren wird, was seine antimikrobielle Effektivität im Kathodenreservoir reduzieren würde. Ein solches Material kann auch für die Freigabezwischenlage (nicht gezeigt) verwendet werden, die typischerweise auf der Körperkontaktierungsoberfläche 36 des peripheren Klebemittels 30 angeordnet ist. Wie es im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "kompatibel", dass das Material nicht eine wesentliche Menge von Cetylpyridiniumsalz von dem wässrigen Medium bei einer Lagerung absorbieren wird. Um zu bestimmen, ob ein polymeres Material kompatibel mit dem Cetylpyridiniumsalz ist, kann man eine wässrige Lösung des Cetylpyridiniumsalzes mit einer Konzentration von 0,1 mg/ml vorbereiten, eine Probe des polymeren Materials für vier Wochen bei 25°C eintauchen und die Menge an Cetylpyridiniumsalz bestimmen, die durch das polymere Material absorbiert ist, und zwar durch HPLC. Wenn die Menge an absorbiertem Cetylpyridiniumsalz geringer als 0,25 mg pro Gramm von polymerem Material ist, vorzugsweise geringer als 0,10 mg pro Gramm des polymeren Materials, und am meisten bevorzugt geringer als 0,025 mg pro Gramm des polymeren Materials, kann das polymere Material derart angesehen werden, dass es mit dem Cetylpyridiniumsalz kompatibel ist.
Wie es oben angezeigt ist, enthalten geeignete polymere Materialien, die zum Ausbilden des Kathodenreservoirs verwendet werden können, Polyethylenterephthalat, Polyethylenterephthalat, modifiziert mit Cyclohexandimethylol, Polypropylen und Mischungen daraus. Vorzugsweise ist das Material Polyethylenterephthalat oder Polyethylenterephthalat, modifiziert mit Cyclohexandimethylol. Die Polymermaterialien können in die gewünschte Form (z. B. die Form des unteren Gehäuses) durch heißes Schmelzen bzw. Formen oder irgendeine andere geeignete Technik ausgebildet werden.
Das wässrige Medium, das in dem Anodenreservoir enthalten sein soll, kann gemäß irgendeiner herkömmlichen Technik vorbereitet werden. Beispielsweise kann dann, wenn das wässrige Medium eine Hydrogel-Formulierung ist, es von etwa 10 bis etwa 30 Gew.-% von Polyvinylalkohol, von etwa 0,1 bis etwa 0,4 Gew.-% von Puffer und der erwünschten Menge an Arzneimitteln, wie beispielsweise Fentanyl- oder Sufentanil-Salz, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zusammengesetzt sein. Der Rest ist Wasser und andere herkömmliche Inhaltsstoffe. Die Hydrogelformulierung kann durch Mischen aller Inhaltsstoffe vorbereitet werden, einschließlich des Fentanyl- oder Sufentanilsalzes, in einem einzigen Gefäß bei einer erhöhten Temperatur von etwa 90 bis etwa 95°C für wenigstens etwa 0,5 Stunden. Die heiße Mischung wird dann in eine Schaumform gegossen und bei einer Gefriertemperatur von etwa –35°C für eine Zeitperiode (z. B. über Nacht), die zum Querverbinden des Polyvinylalkohols ausreichend ist, gelagert. Bei einem Erwärmen auf eine Umgebungstemperatur wird ein zähes elastomeres Gel erhalten, das für eine Platzierung in dem Anodenreservoir der transdermalen Elektrotransportabgabevorrichtung geeignet ist.
Das wässrige Medium, das in dem Kathodenreservoir enthalten sein soll, kann auch gemäß irgendeiner herkömmlichen Technik vorbereitet werden. Beispielsweise kann dann, wenn das wässrige Medium eine Hydrogelformulierung ist, es aus von etwa 10 bis etwa 30 Gew.-% von Polyvinylalkohol und Inhaltsstoffen, wie beispielsweise Natriumchlorid, Trinatriumcitrat, Zitronensäure und dem Cetylpyridiniumsalz in den zuvor beschriebenen Mengen, zusammengesetzt sein, wobei der Gleichgewichtshalter Wasser ist. Die Hydrogelformulierung kann durch Mischen aller Inhaltsstoffe und durch Verwenden der in Bezug auf die Vorbereitung der Hydrogelformulierung, die im Anodenreservoir verwendet wird, beschriebenen Prozedur vorbereitet werden.
Die verschiedenen Aspekte der vorliegenden Erfindung können aus den folgenden Beispielen und Vergleichsbeispielen verstanden werden. Es ist jedoch zu verstehen, dass die vorliegende Erfindung nicht durch die repräsentativen Ausführungsbeispiele beschränkt ist, die in den Beispielen gezeigt sind.
BEISPIEL 1
Um die antimikrobielle Effektivität des Cetylpyridiniumsalzes der vorliegenden Erfindung darzustellen, wurden kathodische Hydrogelformulierungen hergestellt, die 0,01%, 0,02% und 0,03% Cetylpyridiniumchlorid mit drei bakteriellen Arten enthalten, nämlich eine Hefeart bzw. Hefespezies, eine Formspezies (diese Mikroorganismen sind für den Antimikrobiellen Präservativen Effektivitätstest spezifiziert) und eine Umgebungsformspezies. Alle Prozentsätze bei diesem Beispiel sind Gewichts-Prozent, solange nicht anderes angegeben ist. Die Lebensfähigkeit der Impfmittel an den Kathodenhydrogelen wurde gemäß einem Antimikroben Effektivitätstest geprüft bzw. untersucht, der in Bezug auf und gemäß denjenigen Verfahren erzeugt ist, die in U. S. Pharmacopoeia 23 <51> Antimicrobial Preservatives-Effectiveness; British Pharmacopoeia (BP) Anhang XVI C Efficacy of Antimikrobial Preservation; und European Pharmacopoeia (EP) VIII.15 Efficacy of Antimicrobial Preservation beschrieben sind.
Die verwendeten Mikroorganismen waren wie folgt:
Bakterien

Staphylococcus aureus ATCC 6538
Escherichia coli ATCC 8739
Pseudomonas aeruginosa ATCC 90727

Hefe

Candida albicans ATCC 10231

Schimmel

Aspergillus niger ATCC 16404

Umgebungsisolat

Cladosporium species (Umgebungsisolat)

Die bei den Tests verwendeten Formulierungen sind wie folgt:

	Formel I	Formel II	Formel III
gereinigtes Wasser, USP	80,28%	80,27%	80,26%
gewaschener Polyvinylalkohol	19,00%	19,00%	19,00%
Natriumchlorid, USP	0,10%	0,10%	0,10%
Trinatriumchlorid	0,37%	0,37%	0,37%
Zitronensäure, UPS	0,24%	0,24%	0,24%
Cetylpyridiniumchlorid	0,01%	0,02%	0,03%
PH	4,5	4,5	4,5

Proben der Hydrogelformel der Formel 1 wurden durch Hinzufügen in einen doppelwandigen Glaskelch von 250 ml von 80,28 g USP gereinigtem Wasser; 0,10 g Natriumchlorid, USP; 0,37 g Trinatriumcitrat; 0,24 g Zitronensäure und 0,01 g Cetylpyridiniumchlorid hergestellt. Die resultierende Mischung wurde für 5 bis 10 Minuten mit einen Glasrührstab gerührt und die Salze wurden vollständig aufgelöst. Gewaschener Poly(vinylalkohol), 19,00 g, wurde zu dem Kelch hinzugefügt und ein Gummistopper, der mit einem Thermokoppelthermometer und einem Glasrührstab mit einer Delrin-Schaufel ausgestattet ist, wurde in den Mund des Kelches eingefügt. Die Mischung wurde während eines Rührens auf 90 bis 95°C erwärmt und für etwa 60 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Die heiße Poly(vinylalkohol)-Lösung wurde auf etwa 60°C gekühlt und in eine Polypropylenspritze von 60 ml transferiert. Die Polypropylenspritze und Inhalte wurden in einem zuvor auf 60°C erwärmten Alumi niumblockheizer platziert und in ein PETG-Kathodengehäuse von 2,0 cm² gespendet, das die Elektrode aus Silberchlorid/Polyisobutylen/Carbon Black und ein elektrisch leitendes Klebeband enthält, wie beispielsweise ein druckempfindliches Band, das aus Polyisobutylen und Carbon Black besteht. Das gefüllte PETG-Gehäuse wurde mit einer Freigabezwischenlage aus Poylethylenterephthalat (PET) abgedeckt und die Proben wurden in einer Gefriervorrichtung bei –35°C für etwa 24 Stunden platziert. Es wurde zugelassen, dass sich die gefrorenen Hydrogele auf eine Umgebungstemperatur erwärmen, um ein Kathodenhydrogel zur Verfügung zu stellen, das Cetylpyridiniumchlorid als ein antimikrobielles Additiv enthält. Der pH-Wert des Kathodenhydrogels war 4,5.
Proben der Hydrogelformeln der Formeln 2 und 3 wurden unter Verwendung derselben Technik vorbereitet, außer dass die Prozentsätze von jeder der Komponenten waren, wie es in der obigen Tabelle angegeben ist.
Die folgenden Medien wurden bei den Tests verwendet:

• Trypticase Soy Agar (TSA) w/Lecithin und Polysorbat 80, Difco Code Nr. 0553-17-2, oder ein Äquivalent
• Sabouraud Dextrose Agar (SDA), Difco Code Nr. 0305-17-3, oder ein Äquiva lent
• Trypticase Soy Agar (TSA), BBL 11043, oder ein Äquivalent
• Phosphatpuffer, BBL-Nr. 11544 oder ein Äquivalent mit dem Zusatz von 0,1 % Polysorbat 80, BBL Nr. 11925 oder von einem Äquivalent

Vorbereitung von standardmäßigen Impfmitteln
Suspensionen von Impfmitteln wurden für jeden der sechs Abfrageorganismen gemäß einer standardmäßigen Prozedur hergestellt und nur Kulturen mit weniger als fünf Durchgängen wurden verwendet. Die Suspensionen wurden auf etwa 1,0 × 10⁸ Kolonieformungseinheiten (CFU/ml gemäß einer standardmäßigen Prozedur eingestellt. Direkt vor einer Impfung wurden die Impfmittelkonzentrationen durch das Gießplattenverfahren (siehe die Beschreibung, die in U. S. Pharmacopeia 1995 und der Veröffentlichung Biology of Microorganisms, 3. Aufl., 1979 zur Verfügung gestellt, deren Inhalte durch Bezugnahme enthalten sind) bestätigt.
Das Gießplattenverfahren verwendete Trypticase Soy Agar (TSA) für Bakterien und Sabouraud Dextrose Agar (SDA) für Hefe und Form. Die TSA-Platten wurden bei 30–35°C für 48–72 Stunden inkubiert. Die mit A. niger geimpften SDA-Platten wurden bei 20–25°C für 3 Tage inkubiert. Die mit C. a/b/cans und Cladosporium Spezies geimpften SDA-Platten wurden bei 20–25°C für 5–7 Tage inkubiert. Nach einer Inkubation wurden die Kolonien nummeriert. Die Durchschnittskolonien, die zwischen den Dreifachplatten gezählt sind, wurden mit dem Verdünnungsfaktor multipliziert, um die Anzahl von Organismen pro System zu erhalten.
Probentestprozedur
Um die Proben zu testen, wurden die Schutz-Freigabezwischenlagen von Reservoirgehäusen unter aseptischen Bedingungen entfernt. Jede Hydrogelformel wurde mit 6 μl der Mikroorganismussuspension (etwa 6,0 × 10⁵ CFU/Gehäuse) geimpft. Direkt nach einer Impfung wurde die Freigabezwischenlage ersetzt und das geimpfte Gehäuse wurde zu der ursprünglichen Packung zurückgebracht, welche unter Verwendung eines Wärmedichters abgedichtet wurde. Erneut abgedichtete Packungen, die die geimpften Gehäuse enthalten, wurden bei 20–25°C inkubiert. Drei kopierte geimpfte Gehäuse wurden bei 0 Stunden und bei 2, 7, 14, 21 und 28 Tagen nach einer Impfung analysiert. Diese Prozedur wurde für jeden der sechs getesteten Mikroorganismen wiederholt. Um die Proben auszuwerten, wurde jedes Hydrogel dadurch analysiert, dass es zuerst von der Packung und dem Gehäuse entfernt wurde, es in ein mit einer Schraubkappe versehenes Rohr platziert wurde, das 5,4 ml von Phosphatpuffer 0,1% Polysorbat 80 enthält. Jedes Rohr wurde für 2 Minuten stark gewirbelt. Unter Verwendung des Giellplattenverfahrens wurden serielle Verdünnungen des Extrakts auf TSA mit Lecithin und Polysorbat 80 für alle Bakterien und auf SDA für die Hefe und die Form plattiert. Die Platten wurden dann inkubiert und nummeriert, und zwar auf die Weise, die oben diskutiert ist.
Die Ergebnisse der Tests sind in den Tabellen 1 bis 3 aufgezeigt, die anzeigen, dass die Kathoden-Hydrogel-Formeln, die 0,01%, 0,02% und 0,03% Cetylpyridiniumchlorid enthalten, die antimikrobielle Präservativeffektivitätsanforderungen erfüllen, wie sie in US Pharmacopoeia 23 Microbiological Tests <51> Antimicrobial Preservatives-Effectiveness angegeben sind, welche folgende sind: 1) die Konzentrationen von lebensfähigen Bakterien werden um ein Minimum von 3 Logarithmen nach 14 Tagen ohne eine darauffolgende Erhöhung reduziert, und 2) die Konzentrationen von le bensfähiger Hefe und Formen bleiben bei oder unter den anfänglichen Konzentrationen über die Studie von 28 Tagen.
Bei allen drei Konzentrationen von Cetylpyridiniumchlorid wurden die Mikrobenzahlen von allen Abfragebakterien und Hefe am Tag 2 der Studie reduziert, und zwar auf weniger als die am wenigsten detektierbaren Pegel der Probe, was 10 CFU/Gehäuse ist. Bei einer Konzentration von 0,03% CPC wurden die Zahlen von lebensfähiger Form auch auf weniger als 10 CFU/Gehäuse am Tag 2 als Zahl der Studie reduziert. Bei einer Konzentration von 0,02% CPC überlebten am Tag 2 weniger als 0,1% von A. niger, und Cladosporium Spezies wurden auf weniger als 10 CFU/Gehäuse reduziert. Bei einer Konzentration von 0,01% CPC wurde A. niger auf weniger als 10 CFU/Gehäuse reduziert, und Cladosporium Spezies wurden auf weniger als 0,1% am Tag 14 reduziert.
Eine weitere Analyse der experimentellen Ergebnisse zeigt an, dass die Kathoden-Hydrogel-Formeln, die 0,01%, 0,02% und 0,03% Cetylpyridiniumchlorid enthalten, auch die Antimikrobenpräservativanforderungen für gegenständliche Vorbereitungen erfüllen, wie sie in dem Britischen Pharmacopoeia angegeben sind, welche folgende sind: 1) die Zahl lebensfähiger Bakterien wurde um ein Minimum von drei Logarithmen bei dem Zeitpunkt von 48 Stunden ohne eine Erholung der Testbakterien bei dem Zeitpunkt von 7 Tagen oder danach reduziert, und 2) die Zahl von lebensfähigem Pilz wurde um ein Minimum von zwei Logarithmen zu dem Tag von 14 Tagen ohne eine Erhöhung der Testpilze bei dem Zeitpunkt von 28 Tagen reduziert.
Zusätzlich erfüllen die Kathoden-Hydrogel-Formeln, die 0,01%, 0,02% und 0,03% Cetylpyridiniumchlorid enthalten, auch die Antimikrobenpräservationsanforderungen für topische Präparationen bzw. Vorbereitungen, wie sie in dem Kriterium A der Europäischen Pharmacopoeia angegeben sind, welche folgende sind: 1) die Zahl lebensfähiger Bakterien wurde um wenigstens zwei Logarithmen und drei Logarithmen am Tag 2 und am Tag 7 als Zeitpunkte jeweils ohne eine Erhöhung danach reduziert, 2) die Zahl lebensfähiger Pilze wurde um ein Minimum von zwei Logarithmen zu dem Zeitpunkt am Tag 14 ohne eine Erhöhung der Testpilze zu dem Zeitpunkt am Tag 28 reduziert.
BEISPIEL 2
Um die antimikrobielle Effektivität des Cetylpyridiniumsalzes der vorliegenden weiter darzustellen, wurden Hydrogel-Formulierungen hergestellt, die 0,08% Cetylpyridiniumchlorid mit verschiedenen Mikroorganismen enthalten, einschließlich Bakterien, Hefe und Schimmel. Die verwendeten Organismen waren S. aureus, E. coli, P. aerguinosa, C. albicans und A. niger sowie vier Umgebungspilzisolate. Die Testverfahren, denen gefolgt wurde, waren dieselben wie diejenigen, die oben in Bezug auf U. S. Pharmacopoeia, die Britische Pharmacopoeia und die Europäische Pharmacopoeia diskutiert ist.
Die verwendeten Mikroorganismen waren wie folgt:
Bakterien

S. aureus ATCC Nr. 6538
E. coli ATCC Nr. 8739
P. aeruginosa ATCC Nr. 9027

Hefe

C. albicans ATCC Nr. 10231

Schimmel

A. niger ATCC 16404

Umgebungsisolate

Penicillium Spezies (Umgebungsisolat)
Cladosporium Spezies (Umgebungsisolat)
Aspergillus Spezies (Umgebungsisolat)
Cryptococcus albidus (Umgebungsisolat)

Die im Test verwendete Formel bzw. Formulierung war wie folgt:
Formel bzw. Formulierung 4:
Gereinigtes Wasser, USP (84,21%), gewaschenes PVOH (15,00%), Zitronensäure, USP (0,24%), Trinatriumcitratdihydrat, USP (0,37%), Natriumchlorid, USP (0,10%), Cetylpyridiniumchlorid (0,08%), pH 4,5
Proben der Formulierung wurden auf eine Weise vorbereitet, die gleich der oben für das Beispiel 1 aufgezeigten Prozedur ist.
Die folgenden Medien wurden bei den Tests verwendet:

• Trypticase Soy Agar (TSA) mit Lecithin und Polysorbat 80, BBL Code-Nr. 4311764, oder ein Äquivalent
• Sabouraud Dextrose Agar (SDA), BBL Code-Nr. 4311584, oder ein Äquivalent
• Trypticase Soy Brühe (TSB), BBL Code-Nr. 4311768, oder ein Äquivalent
• Saline TS, das 0,05% Polysorbat 80 enthält
• Fluid A (USP): 0,01% Bactopeptamin, Difco Code-Nr. 0905-01, oder ein Äquivalent
• Fluid D (USP): 0,1% Bactopeptaminm Difco Code-Nr. 0905-01, oder ein Äquivalent
• 0,1% Polysorbat 80, Difco Code-Nr. x257-07, oder ein Äquivalent

Standardisierende Abfrageimpfmittel
Mikrobielle Kulturen wurden vorbereitet, wie es in den US, den Britischen und den Europäischen Pharmacopoeicas beschrieben ist. Insbesondere wurden die Bakterienkulturen in TSB subkultiviert und bei 30–35°C für 18–24 Stunden inkubiert. Die Hefekulturen (C. albicans und Cryptococcus albidus) wurden in TSB subkultiviert und bei 20–25°C für 48 Stunden inkubiert, während sie geschüttelt wurden (aufgelockert, um eine höhere Konzentration von Organismus zu erhalten). Nach einer Inkubation wurde jede Suspension durch eine Zentrifugation bei 10.000 U/min für 10 Minuten bei 4°C gewaschen. Die Kulturen wurden zweimal mit sterilem destilliertem Wasser gewaschen und die Pellets wurden erneut in sterilem Wasser suspendiert. Die Konzentrationen der vorbereiteten Suspension wurden turbidimetrisch durch Lesen des Absorptionswerts bei einer Wellenlänge von 530 nm bestimmt. Die Suspensionskonzentrationen wurden eingestellt, um etwa 10⁸ Kolonienformungseinheiten (CFU) pro Milliliter zu ergeben, und wurden sofort danach verwendet.
Pilz-(Schwamm-)Sporen wurden aufgewachsen, wie es in der US-Pharmacopoeica beschrieben ist. Insbesondere wurden die Kulturen von A. niger, Cladosporium Spezies, Aspergillus Spezies und Penicillium Spezies auf der Oberfläche von SDA-Platten bei 20–25°C für 1 Woche oder bis eine starke Sporenbildung erhalten wurde aufgewachsen. Nach der Inkubation wurde jede Pilzkultur in sterilem salinen TS, das 0,05% Polysorbat 80 enthält, geerntet. Die Anzahl von CFU/ml in der Suspension wurde durch das Gießplattenverfahren in SDA bestimmt. Sporenzahlen wurden auf etwa 10⁸ CFU pro Milliliter eingestellt.
Testprozedur
Um die Proben einzuimpfen, wurde der folgende Prozedur für alle Mikroorganismen gefolgt. Unter Verwendung einer aseptischen Technik in einer geschützten Umgebung wurden 30 Proben einer Hydrogelformulierung auf Petrischalen mit einem Durchmesser von 45 mm platziert (ein Gel pro Schale). Schutz-Freigabezwischenlagen wurden von den Gelen entfernt und aseptisch in Petrischalen gespeichert. Jedes Gehäuse wurde mit drei 3 μl Aliquots einer Mikroorganismussuspension (etwa 10⁶ CFU/Gehäuse) geimpft. Impfmittelkonzentrationen wurden unter Verwendung eines Gießplattenverfahrens beim Anfang, in der Mitte und am Ende der Impfungsprozedur bestimmt. Direkt nach der Impfung wurden die Petrischalen, die geimpfte Gehäuse enthalten, in ihre ursprünglichen mit Folie bedeckte Beutel platziert, um die Probe vor Licht und einem Feuchtigkeitsverlust zu schützen. Ein übermäßiges Luftvolumen innerhalb der Folienbeutel wurde durch weiches Drücken auf beiden Seiten des Folienbeutels entfernt, während sichergestellt wurde, dass die Beutel das Impfmittel auf der Oberfläche der Hydrogele nicht kontaktieren. Die Beutel wurden unter Verwendung eines Wärmedichters abgedichtet. Nach 24 Stunden wurde jeder Folienbeutel aufgeschnitten und wurde die Freigabezwischenlage auf der geimpften Oberfläche jeder Probe ersetzt (um die Produktlagerungsbedingung zu simulieren), und die Beutel wurden erneut mit dem Wärmedichter abgedichtet. Die erneut abgedichteten Beutel, die die geimpften Gehäuse enthalten, wurden für eine Dauer von 28 Tagen bei 20–25°C gelagert. Fünf geimpfte Gehäuse pro Organismus wurden bei 2, 7, 14, 21 und 28 Tagen nach einer Impfung wiedergewonnen.
Um die Gehäuse zu analysieren, wurde jedes der fünf geimpften Gehäuse mit Freigabezwischenlagen an einer Stelle aus ihren Beuteln entfernt und in fünf Röhren mit Schraubenkapee, die jeweils 20 ml von Fluid D (USP) enthalten, platziert. Rohre mit Proben und Freigabezwischenlagen wurden auf einem Horizontalschüttler platziert und die Inhalte wurden für 30 Minuten bei etwa 200 U/min gerührt. Die Rohre wurden von dem Schüttler entfernt und für 1 Minute mit hoher Geschwindigkeit gewirbelt. Serielle zehn Faltungsverdünnungen wurden für jedes Rohr durchgeführt und Aliquots unter Verwendung des Rührplattenverfahrens mit 20–30 ml eines Nahrungsmittelmediums kultiviert: TSA mit Lecithin und Polysorbat 80 für Bakterien und SDA für Pilze. Bakterienkulturen wurden für 48 Stunden bei 30–35°C inkubiert und die Pilzkulturen wurden für 3–5 Tage bei 20–25°C inkubiert.
Die Ergebnisse sind in einer Tabelle 4 zusammengefasst. Wie aus der Tabelle 4 bestimmt werden kann, wurden die Zahlen für lebensfähige Bakterien für S. aureus, E. coli und P. aeruginosa und Zahlen für lebensfähige Hefe für C. albicans und Cryptococcus albidus (Umgebungsisolat) auf der Oberfläche der geimpften Proben auf weniger als 10 CFU/Gehäuse reduziert, was die maximale Empfindlichkeit des Prüfverfahrens ist, bei 2 Tagen einer Aussetzung und darauffolgend (eine Erniedrigung bezüglich eines Überschusses von 4 Logarithmen). Die Zahlen für lebensfähigen Schwamm für A. niger und die Umgebungsisolate (Cladosporium Spezies, Penicillium Spezies und Aspergillus Spezies) auf den eingeimpften Proben wurden um mehr als 3 Logarithmen am Tag 2 reduziert, und ohne eine Erhöhung für den Tag 28. Die Ergebnisse der Tests zeigen an, dass die kathodische Hydrogelformulierung, die 0,08% Cetylpyridiniumchlorid enthält, die Anforderungen der Antimikrobenpräservationseffektivität erfüllt, die oben in US-, der Britischen und der Europäischen Pharmcopoeias diskutiert sind.
VERGLEICHSBEISPIELE
Zu Zwecken eines Vergleichs liefern Tabellen 5 und 6 die Ergebnisse von Tests von Hydrogelproben (wobei die Formulierungen nach jeder Tabelle beschrieben sind) ohne Cetylpyridiniumchlorid über eine Periode von zwölf Monaten. Ein Pilzwachstum wurde in diesen Formulierungen beobachtet, wie es in den Tabellen gezeigt ist.
BEISPIEL 3

Um die Kompatibilität von Cetylpyridiniumchlorid mit Poylethylenterephthalat, modifiziert mit Cyclohexandimethylol (erhalten von Easan Chemical Products, Inc. unter der Bezeichnung KODAR^® PETG Copolyester 6763), und unter Verwendung einer Zusammensetzungskathodenelektrode, die aus Polyisobutylen, Kohlenstoff und Silberchlorid besteht, wurde die folgende Formulierung in ein Hydrogel vorbereitet. TABELLE 7

Rohmaterial	GEW.-%
gereinigtes Wasser, USP	84,215
Zitronensäure	0,240
Trinatriumcitratdihydrat	0,370
Natriumchlorid	0,100
gewaschenes Poly(vinylalkohol) Moviol 66-	15,000
Cetylpyridiniumchlorid	0,075

Die Hydrogelformulierung wurde durch Hinzufügen von 84,2 g von gereinigtem Wasser, USP, 0,24 g Zitronensäure, 0,37 g Trinatriumcitratdihydrat, 0,10 g Natriumchlorid und 15,0 g gewaschenen Poly(vinylalkohol) und ein umhülltes Becherglas von 250 ml vorbereitet. Ein Gummistopper, ausgestattet mit Stickstoffeinlass, einem Pulverzugabetrichter, einem Thermokopplungsthermometer und einer Rührwelle aus rostfreiem Stahl mit einer Delrin-Schaufel, wurde in den Mund des Becherglases eingefügt. Die Mischung wurde gerührt (Pfeil 850, Geschwindigkeitseinstellung = 1 bis 2), während sie auf 90–95°C gewärmt wurde für 70 Minuten auf dieser Temperatur gehalten wurde. Die Citratpufferlösung von Poly(vinylalkohol) wurde bei 50°C gekühlt und 0,075 g von Cetylpyridiniumchlorid wurde zu dem Becherglas hinzugefügt. Die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt und das Cetylpyridiniumchlorid wurde vollständig aufgelöst. Die Polymerlösung wurde in eine Polypropylenspritze von 60 ml transferiert, die zuvor mit einem Aluminiumblockheizer auf 55°C gewärmt wurde, und in thermogeformte untere Gehäuse aus dem PETG-Material (das eine zusammengesetzte Kathode die aus 29 Gew.-% Polyisobutylen, 2,5 Gew.-% Kohlenstoff und 68 Gew.-% Silberchlorid zusammengesetzt ist, und die eine Bereichsdichte von etwa 0,35 mg/cm² hat, enthielt) mit einer Mehrkernlötpastenabgabeeinheit abgegeben.
Die gefüllten Kathoden-Hydrogel-Formierungsproben wurden mit einer silikonisierten Polyethylenterephthalat-Freigabezwischenlage abgedeckt und die gefüllten Systeme wurden in der Gefriereinheit für –20°C für 18 Stunden gelagert und, es wurde zugelassen, sie bei der Bankspitze bzw. obersten Umkehrstelle auf Umgebungstemperatur zu erwärmen. Die kreuzverbundenen Hydrogel-Formierungsproben, das Gehäuse aus polymerem Material und die Polyethylenterephthalat-Freigabezwischenlage wurden gewogen und einzeln in einem abgedichteten Surlyn-ausgerichteten Folienbeutel verpackt.
Die Kathodenl-Hydrogel-Formierungsproben wurden nach einer Lagerung bei 4°, 25° und 40°C für 1, 4, 8, 12, 24 und 48 Wochen aus den Folienbeuteln entfernt.

Die Kathoden-Hydrogel-Formulierungsproben wurden mit einer mobilen Phase, zusammengesetzt aus 60% Wasser/40% Acetonitril, extrahiert und der Cetylpyridiniumchlorid-(CPC-)Gehalt wurde durch eine HPLC-Analyse bestimmt. Die Ergebnisse des Tests sind in einer Tabelle 8 aufgezeigt, wie es folgt. TABELLE 8

Zeit (Wochen)	Gew.-% CPC (4°C)	Gew.-% CPC (25°C)	Gew.-% CPC (40°C)
0	0,075	0,075	0,075
1	0,084	0,082	0,080
4	0,070	0,077	0,064
8	0,071	0,073	0,067
12	0,058	0,061	0,053
24	0,055	0,059	0,052
48	0,055	0,053	0,043

Um die vorangehenden Ergebnisse vollständiger zu verstehen, wird angemerkt, dass das Gewicht des Kathodenhydrogels 0,64 g ist. Daher ist der Gehalt von Cetylpyridiniumchlorid (basierend auf 0,075 Gew.-% CPC im Hydrogel) 0,48 mg CPC/Hydrogel, was 0,75 mg CPC/g Hydrogel entspricht. Nach 48 Wochen bei 4°, 25°C und 40°C erniedrigte sich die Konzentration von CPC im Kathodenhydrogel jeweils auf 0,055 Gew.-%, 0,053 Gew.-% und 0,043 Gew.-%. Die Konzentration von CPC in der Kathoden-Hydrogel-Formierung nach 48 Wochen bei 4°C, 25°C und 40°C war 0,55, 0,53, 0,43 mg CPC/g Hydrogel. Die Menge von CPC, die zu der zusammengesetzten Kathode nach 48 Wochen bei 4°, 25° und 40°C verloren ist, war jeweils 0,20, 022 und 0,32 mg CPC/g Hydrogel. Der Bereich der AgCl/PIB- Zusammensetzungskathode ist 2,33 cm². Die Menge an CPC, die nach 48 Wochen bei 4°C, 25°C und 40°C, basierend auf einem Kontakt mit 1,0 cm² einer AgCl/PIB-Zusammensetzung, verloren ist, wurde jeweils aus eine Zusammensetzung von 0,086, 0,094 und 0,137 mg CPC/g Hydrogel/cm² berechnet.
Darauffolgende Extraktionsexperimente zeigten, dass das Cetylpyridiniumchlorid primär an die zusammengesetzte Kathode verloren wurde. Wie es oben angegeben ist, besteht eine mögliche Lösung für diese Situation im Bereitstellen einer Anionenaustauschmembran, wie beispielsweise einer Anionenaustauschmembran SYBRON^® oder RAIPORE^® zwischen der Elektrode und den Inhalten des Reservoirs, so dass die Cetylpyridiniumkationen nicht durch eine solche Membran dringen werden und daher nicht die Kathodenelektrode kontaktieren werden.
ABSORPTIONSDATEN
Um eine Absorption von Cetylpyridiniumchlorid und Benzylchlorid durch zusätzliche polymere Materialien darzustellen, wurden zwei Gruppen von Lösungen vorbereitet. Eine Gruppe von Abtastlösungen war aus 0,01% Natriumchlorid, 0,24% Zitronensäure, 0,37% Natriumcitrat, 0,03% Benzoesäure (BA) und 76% Wasser zusammengesetzt. Dies ergab eine Konzentration von 397 μg BA/ml, was an dem oberen Ende des Prüfbereichs bei dem experimentellen Verfahren für BA ist, aber ein Zehntel von demjenigen ist, was normalerweise bei Hydrogelformulierungen verwendet wird.
Die andere Gruppe von Probenlösungen enthielt CPC, aufgelöst in Wasser, mit einer Konzentration von 58,1 μg/m, was nahe der Mitte des Prüfbereichs für CPC ist.

Die folgenden polymeren Materialien wurden getestet:

EXX-216	TiO₂-gefülltes Polypropylen (erhalten von Exxon Chemical Co.)
EXX-210	Polypropylen (0,1 Millimeter dicke)
ACLAR	Laminat, erhalten von Techniplex, bestehend 0,13 Millimeter Polyvinylchlorid (PVC)/0,05 Millimeter Polyethylen/0,15 Millimeter ACLAR^® (ein Fluorhalogencarbonfilm)

Für die Tests wurde 150 cm² des Testmaterials in kleine Stücke geschnitten und in 50 ml der Testlösung eingetaucht. Eine Probe jedes Materials wurde in einer 100 ml-Glasextraktionsflasche zur Lagerung bei 25!C und eine andere zur Lagerung bei 40°C vorbereitet. Weil erwartet werden würde, dass die Seiten aus PVC und ACLAR^® des Trilaminat-Testmaterials unterschiedliche Eigenschaften zeigen, wurde eine zweite Gruppe von Proben mit zwei Stücken von ACLAR^®, laminiert zu einem Stück eines elektrisch leitenden Klebebands, vorbereitet, so dass nur die Seite aus ACLAR^® gegenüber der Testlöstung ausgesetzt wurde.
Da das elektrisch leitende Klebeband auch die antimikrobiellen Mittel absorbieren könnte, wurde eine Steuerung durch Vorsehen des Bands zwischen Glasmikroskopgleitstücken bzw. -blenden in Sandwichbauweise vorbereitet. Eine weitere Steuerung bestand einfach aus Glasmikroskopgleitstücken. Alle Proben wurden im selben Anteil eines Testoberflächenbereichs zu ml einer Testlösung ausgesetzt. Alle Proben, die das elektrisch leitende Klebeband verwenden, hatten nahezu denselben Bereich von Band pro ml der Lösung ausgesetzt.
Die vorbereiteten Probenflaschen wurden gewogen und bei 25°C und bei 40°C für acht Wochen gelagert. Bei t = 1 Tag, 1 Woche, 2 Wochen, 4 Wochen, 8 Wochen, wurden Proben auf Temperatur ausgeglichen und gewogen bzw. gewichtet. Irgendwelche Proben, die mehr als 0,1 g während der vorherigen Lagerperiode verloren hatten, wurden durch Hinzufügen von Wasser vor einer Probennahme auf das richtige Gewicht zurückgebracht. Proben wurden klein gehalten, um den Effekt in Bezug auf die übrigen Zeitpunkte zu minimieren. Neue Gewichte wurden vor einem Zurückbringen der Proben zu den Kammern jedes Mal aufgezeichnet. Am Ende der Studie wurden die Probenstücke aus den Lösungen für eine visuelle Beobachtung entfernt.
Die Ergebnisse der Tests sind in einer Tabelle 9 zur Verfügung gestellt. In der Tabelle bezeichnet "ACLAR (klar)" Stücke der ACLAR-Probe, die vollständig in einer Lösung eingetaucht sind. "ACLAR (Laminat)" bezieht sich auf ACLAR, laminiert mit dem elektrisch leitenden Klebeband, so dass nur die ACLAR-Seite freigelegt war. Dieselbe Nomenklatur wurde bei den Glasgleitstückbeispielen verwendet. Zusätzlich wird angemerkt, dass die Benzoesäuretests nach 4 Wochen beendet wurden, weil keine Änderungen bezüglich einer Konzentration für irgendeine der Proben bei irgendeiner Temperatur detektiert worden waren.
Aus Testergebnissen und visuellen Beobachtungen wird angemerkt, dass das gesamte CPC-Testmaterial einen gewissen Verlust von CPC im Vergleich mit den Steuerungen zeigte. Die größten Verluste waren die Steuerproben, die die Glasgleitstücke enthalten. Ergebnisse waren gleich für Glas mit oder ohne elektrisch leitendes Klebeband.
Zusätzliche Absorptionsdaten für mit Talk gefülltes Propylen, PETG und silikonisierte PET-Freigabezwischenlage wurden unter Verwendung von Kathodenlösungen erhalten, die Cetylpyridiniumchlorid (CPC) enthalten.
Die Lösungen und die Proben sind beschrieben, wie es folgt:
Vorbereitung einer Kathodenlösung – 1,0 mg/ml CPC
In einen 1000 ml-Volumenflakon wurden 1,379 g Zitronensäure, 6,321 g Trinatriumcitratdihydrat, 1,149 g Natriumchlorid und 1,0 g Cetylpyridiniumchlorid hinzugefügt. Der Flakon wurde dann bis zu der Markierung mit Millipore-Wasser gefüllt und für etwa 15 Minuten gerührt, bis alles der Salze sich vollständig aufgelöst hatten.
Vorbereitung der Kathodenlösung – 0,1 mq/ml CPC
In einen 500 ml-Volumenflakon wurden 50 ml der 1,0 mg/ml CPC-Lösung über eine 50 ml-Pipette hinzugefügt. Der Flakon wurde dann bis zu der Markierung mit Millipore-Wasser gefüllt und die Inhalte gerührt, bis sie homogen waren.
Vorbereitung von mit CPC/Talk-gefüllten Polypropylenproben
Ein mit Talk gefülltes Polypropylenbogenlager (erhältlich unter der Bezeichnung Proprint) wurde in Scheiben von 2 cm² geschnitten. In jedes Glasfläschchen wurden 24 Scheiben platziert. Das Gewicht von 24 Scheiben war etwa 1,0 Gramm. In jedes Glasfläschchen wurden 2 ml de geeigneten Lösung über eine Wiederholpipette eingemessen. Achtzehn Proben pro Lösung wurden vorbereitet. Das Gewicht von allen Glasfläschchen wurde bei t = 0 aufgezeichnet. Die Proben wurden in einer Umgebungskammer bei 25°C gelagert.
Vorbereitung von CPC/PETG-Proben
In jede 125 ml-Glasmedienflasche wurden etwa 9,5 g von blauen Trilaminat-Untergehäusen hinzugefügt. Die Gehäuse wurden in kleine Stücke geschnitten, um zuzulassen, dass sie durch den Hals des gläsernen Gefäßes passen. In jedes gläserne Gefäß wurden dann 16,6 ml der richtigen CPC-Lösung eingemessen Drei Proben jeder Lösungskonzentration wurden vorbereitet. Das Gewicht des in jeder Probe platzierten PETG wurde bei t = 0 aufgezeichnet. Dann wurden die Proben auf einem Schüttler bei Umgebungstemperatur platziert.
Vorbereitung von CPC/PET-Proben
In jede 125 ml-Glasmedienflasche wurden etwa 8,2 g von einer silikonisierten PET-Freigabezwischenlage hinzugefügt. Die Freigabezwischenlage wurde in kleinere Stücke geschnitten, um einen Durchgang durch den Hals des Glasfläschchens sicherzustellen. In jedes Glasfläschchen wurden dann 16,6 ml der richtigen CPC-Lösung eingemessen Drei Proben jeder Lösungskonzentration wurden vorbereitet. Das Gewicht von in jeder Probe platziertem PET wurde bei t = 0 aufgezeichnet. Dann wurden die Proben auf dem Schüttler bei Umgebungstemperatur platziert.
Vorbereitung von Steuerlösungen
Die für diese Kompatibilitätsstudien vorbereiteten ursprünglichen CPC-Lösungen wurden als die Steuerlösungen verwendet. Sie wurden in Glasvolumenflakons bei Umgebungstemperatur gelagert.
Die CPC-Steuerlösungen und Testproben wurden aus den Umgebungskammern und dem Schüttler nach 24 Stunden, 1, 2, 4, 8 und 16 Wochen entfernt. Die Proprint-Proben wurden gewogen, um zu bestimmen, ob irgendein Verdampfungswasserverlust aufgetreten war. Wenn dies der Fall war, dann wurde Wasser zu dem Glasfläschchen hinzugefügt, um das Gewicht bei dem vorherigen Zeitpunkt zu erreichen bzw. sich an dieses anzugleichen. Die PET- und PETG-Proben wurden erneut abgedichtet und zu dem Schüttler zurückgebracht, und zwar nach einer Analyse, während die Proprint-Proben nach einem jeweiligen Zeitpunkt geworfen wurden. Die Testlösungen wurden einer Prüfung unterzogen und analysiert, und zwar auf einen CPC-Gehalt durch eine HPLC-Analyse.

Die Ergebnisse sind in Tabellen 10 und 11 aufgezeigt und stellen die aktuelle Menge an CPC dar, die pro Gramm eines Substrats absorbiert ist. Dieses Werte wurden durch Berechnen von mg CPC-Verlust/ml einer Lösung bestimmt. Dieser Wert wurde mit dem gesamten Lösungsvolumen multipliziert, um das gesamte mg eines CPC-Verlusts zu erhalten. Dies wurde dann durch das Gesamtgewicht des Substrats in der Probe dividiert, um mg CPC-Verlust pro Gramm eines Substrats zu erhalten. TABELLE 10 mg von CPC, absorbiert pro Gramm von Proprint

Wochen	0,1 mg/ml CPC	1,0 mg/ml CPC
0	0,100	1,023
0,14	0,104	0,098
1	0,145	0,048
2	0,156	0,101
4	0,72	0,271
8	0,173	0,492
16	0,178	0,202

TABELLE 11

mg von CPC, absorbiert pro Gramm von PETG und PET
Wochen	0,1 mg/ml CPC-PET	0,1 mg/ml CPC-PETG	1,0 mg/ml CPC-PET	1,0 mg/ml CPC-PETG
1 = 0 Konzentration	0,100	0,100	1,000	1,000
0,014286	0,062	0,018	0,046	–0,022**
1	0,157	0,023	0,052	–0,079**
2	0,176	0,022	0,123	0,087
4	NPD*	0,24	0,367	–0,009**
8	0,182	0,026	0,216	0,013
16	0,182	0,014	0,130	–0,317**

* Kein Produkt bestimmt.
** Die negativen Werte sind aufgrund einer CPC-Konzentration, die höher als die Konzentration bei t = 0 ist.

Beispiel 4
Um die Kompatibilität von Cetylpyridiniumchlorid (CPC) mit einer Silberchlorid/Kohlenstoff-Zusammensetzungskathode und andern Gehäusematerialien darzustellen, wurde ein Kathodenhydrogel vorbereitet und getestet. Das Kathodenhydrogel wurde durch Hinzufügen von 3,0 g von L-Histidin und 148,84 g von gereinigtem Wasser, USP, in einen eingehüllten Glaskelch von 250 ml vorbereitet. Ein teflonbeschichteter magnetischer Rührstab wurde in den Kelch platziert und das L-Histidin wurde vollständig aufgelöst. Eine pH-Elektrode wurde in die wässrige L-Histidinlösung platziert und das pH wurde auf pH = 4,5 durch das tröpfchenweise Hinzufügen von konzentrierter Hydrochlorsäure (1,968 g) eingestellt. Zusätzliches gereinigtes Wasser, USP (8,032 g), wurde hinzugefügt um 200 g der Mischung zu erreichen. Der magnetische Drehstab wurde aus dem eingehüllten Kelch entfernt und 38,0 g von gewaschenem Poly(vinylalkohol) wurde zu dem Kelch hinzugefügt. Ein Gummistopper, ausgestattet mit einem Thermokopplerthermometer und einer Rührwelle aus rostfreiem Stahl mit einer Delrin-Schaufel, wurde in den Mund des eingehüllten Kelches eingefügt. Die Mischung wurde gerührt, während sie auf 90°C erwärmt wurde, und auf dieser Temperatur für 70 Minuten gehalten. Die Lösung aus Poly(vinylalkohol) wurde auf 60°C abgekühlt und 0,16 g von Cetylpyridiniumchlorid wurde zu dem eingehüllten Kelch hinzugefügt. Die Mischung wurde für etwa 10 Minuten gerührt und das Cetylpyridiniumchlorid wurde vollständig aufgelöst. Die Lösung wurde in eine 60 ml-Polypropylenspritze transferiert, die zuvor mit einem Aluminiumblockheizer auf 60°C aufgewärmt wurde, und in untere Gehäuse abgegeben, die aus mit Talk gefülltem Polypropylen (erhältlich unter der Bezeichnung Proprint) bestehen, und zwar mit einer Mehrkern-Lötpastenabgabeeinheit. Die gefüllten Kathodenhydrogelreservoirs wurden mit einer silikonisierten Polyethylenterephthalat(PET-)Freigabezwischenlage abgedeckt und die gefüllten Systeme in einer Gefriereinheit von –20°C für 18 Stunden gelagert, und es wurde zugelassen, dass sie sich auf 4°C für 2 Stunden erwärmen, und dann wurde zugelassen, dass sie sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das kreuzverbundene Hydrogel wurde aus dem Hyrdogelreservoir entfernt und gewogen, um das Anfangsgewicht zu bestimmen. Der Anfangs-pH-Wert des Kathodenhydrogels war 4,53. Die Proben wurden in einem Surlyn-ausgerichteten Folienbeutel einzeln abgedichtet und bei 40°C gelagert.

Bei Wochen 1, 4, 8, 12, 32 und 56 wurden die Hydrogele aus dem unteren Gehäuse entfernt und mit einer mobilen Phase extrahiert, die aus 60% Wasser/40% Acrylo nitril besteht, und die Cetylpyridiniumchlorid-Konzentration wurde durch eine HPLC-Analyse (AAM 1,443) bestimmt. Die Komponenten des unteren Gehäuses wurden separat extrahiert, um die Quantität von Cetylpyridiniumchlorid zu bestimmen, die sich in sie diffundiert hatte, und die Ergebnisse sind in einer Tabelle 12 zur Verfügung gestellt. TABELLE 12

Zeit (Wochen)	Hydrogel (Gew.-% CPC)	Gehäuse (Gew.-% CPC)	PET-Zwischenlage (Gew.-% CPC)	AgCl/ECHT-Laminat (Gew.-% CPC)
0	0,086	0	0	0
1	0,076	0,001	0,000	0,005
4	0,058	0,002	0,002	0,012
8	0,049	0,001	0,002	0,015
12	0,043	0,001	0,002	0,017
32	0,043	0,002	0,003	0,017
56	0,043	0,002	0,004	0,014

Obwohl die vorliegende unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsbeispiele beschrieben worden ist, ist es offensichtlich, dass Modifikationen und Variationen davon von Fachleuten auf dem Gebiet durchgeführt werden können, ohne von dem Schutzumfang der Erfindung abzuweichen, wie er durch die folgenden Ansprüche definiert ist.

Claims

Transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung (10), die eine Anode, eine Kathode und eine elektrische Stromquelle, die mit der Anode und Kathode elektrisch verbunden ist, umfaßt, die Kathode schließt eine Kathodenelektrode (24) und ein Kathodenreservoir (28) ein, das ein Gehäuse (20) umfaßt, das aus einem polymeren Material und einem wässerigen Medium, das in Kontakt mit dem Gehäuse ist, zusammengesetzt ist, wobei das wässerige Medium umfaßt i) ein Arzneimittel oder ein Elektrolytsalz oder eine Mischung daraus und ii) ein Cetylpyridiniumsalz in einer Menge von wenigstens 0,005 Gewichts-%, um mikrobielles Wachstum in dem wässerigen Medium zu inhibieren, wobei, wenn eine Probe des polymeren Materials in eine wässerige Lösung des Cetylpyridiniumsalzes bei einer Konzentration von 0,1 mg/ml für vier Wochen bei 25°C getaucht wird, die Menge an Cetylpyridiniumsalz, die durch das polymere Material absorbiert wird, die mittels HPLC bestimmt wird, dann weniger als 0,25 mg pro Gramm des polymeren Materials beträgt.
Transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung nach Anspruch 1, bei der das wässerige Medium einen pH-Wert von 3 bis 7,5 hat.
Transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung nach Anspruch 2, bei der das wässerige Medium einen pH-Wert von 3,5 bis 6,5 hat.
Transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, bei der das wässerige Medium einen Puffer beinhaltet.
Transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, bei der das polymere Material ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenterephthalat, Polyethylenterephthalat modifiziert mit Cyclohexandimethylol, Polypropylen und Mischungen daraus.
Transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, bei der die Anode eine Anodenelektrode (22) und ein Anodenreservoir (26), das das Arzneimittel enthält, umfaßt.
Transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung nach Anspruch 6, wobei das Anodenreservoir eine Fentanylsäurezusatzsalz enthält.
Transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung nach Anspruch 7, wobei das Anodenreservoir kein anti-mikrobielles Mittel enthält.
Transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei das Kathodenreservoir ein wässeriges Medium eines Elektrolytsalzes enthält und im wesentlichen frei von Arzneimittel ist.
Transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei, wenn elektrischer Strom aus der elektrischen Stromquelle bereitgestellt wird, Arzneimittel transdermal an einen Patienten durch Elektrotransport aus dem Anodenreservoir abgegeben wird und Cetylpyridiniumionen nicht transdermal an den Patienten durch Elektrotransport aus dem Kathodenreservoir abgegeben werden.
Transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, wobei im wesentlichen kein Arzneimittel aus dem Kathodenreservoir abgegeben wird, wenn Strom aus der elektrischen Stromquelle fließt.
Transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Cetylpyridiniumsalz ein Halogenidsalz ist.
Transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung nach Anspruch 12, wobei das Cetylpyridiniumhalogenidsalz Cetylpyrdiniumchlorid ist.
Transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung nach Anspruch 12, wobei das wässerige Medium von 0,005 bis 2 Gewichts-% Cetylpyridiniumsalz enthält.
Transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das wässerige Medium von 0,01 bis 1 Gewichts-% Cetypyridiniumsalz enthält.
Transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Cetylpyridiniumsalz das einzige anti-mikrobielle Mittel in dem Kathodenreservoir ist.
Transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, die eine Anionaustauschmembran zwischen der Kathodenelektrode und dem Kathodenreservoir einschließt.
Transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, bei der das wässerige Medium ein Hydrogel ist.
Transdermale Elektrotransportarzneimittelabgabevorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche zur Abgabe von Arzneimittel durch die Haut.
Verfahren zur Herstellung einer transdermalen Elektrotransportarzneimittel-abgabevorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Verfahren die Herstellung des wässerigen Mediums und des Cetylpyridiniumsalzes in dem wässerigen Medium und das Anordnen des wässerigen Mediums in dem Kathodenreservoir umfaßt.