DE69936052T2

DE69936052T2 - N1 modifizierte glycopeptide

Info

Publication number: DE69936052T2
Application number: DE69936052T
Authority: DE
Inventors: Richard Craig Frankfort Thompson; Stephen Charles Indianapolis Wilkie
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1998-05-01
Filing date: 1999-02-26
Publication date: 2008-01-17
Anticipated expiration: 2019-02-27
Also published as: EP1073447A4; JP2002513764A; WO1999056760A1; ES2283107T3; CA2330619A1; DK1073447T3; US20060128609A1; EP1073447B1; US6670446B1; US6939947B2; DE69936052D1; US20050037950A1; AU2881399A; EP1073447A1; ATE361931T1; JP4307723B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Glykopeptide und richtet sich insbesondere auf Modifikationen von A82846B und seinen N^DISACC-Variationen. In den beanspruchten Verbindungen ist die ursprüngliche N¹-Aminosäure, N-Methyl-D-leucin, entfernt worden und durch eine Acylgruppe ersetzt worden, oder durch eine Acylgruppe, die von einer alternativen α-Aminosäure abgeleitet ist.
EP-A-435503 beschreibt heptapeptidische Glykopeptid-Derivate, bei denen die endständige Leucin-Komponente eine D-Leucin-Komponente mit einem Methyl-Substituenten an der Leucin-Aminogruppe ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
worin R¹ steht für
Alkanoyl von C₂-C₁₀, welches unsubstituiert ist, oder welches durch ein Phenyl substituiert ist, oder welches an einem anderen als dem α-Kohlenstoffatom durch eine Amino- oder geschützte Aminogruppe substituiert ist;
Benzoyl oder substituiertes Benzoyl, das ein oder zwei Substituenten trägt, von denen jeder unabhängig Halo, niederes Alkyl von C₁-C₄, niederes Alkoxy von C₁-C₄ oder Phenyl ist;
ein Acyl, das von einer α-Aminosäure abgeleitet ist, oder ein Acyl, das von einer geschützten α-Aminosäure abgeleitet ist, wobei die α-Aminosäure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Alanin,
Arginin,
Asparagin,
Aspartinsäure,
Cystein,
Glutaminsäure,
Glutamin,
Glycin,
Histidin,
Isoleucin,
Leucin,
Lysin,
Methionin,
3-Phenylalanin,
3-(p-Chlorphenyl)alanin,
Prolin,
Serin,
Threonin,
Tryptophan und
Valin,
entweder in D- oder L-Form; oder
ein Acyl, das von einer α-Aminosäure abgeleitet ist, wie oben definiert, welches an dem Amin einen Substituenten trägt, welcher Alkyl von C₁-C₁₀, Benzyl, Phenylbenzyl oder p-Chlorbenzyl ist, unter der Voraussetzung, dass das von N-Methyl-D-leucin abgeleitete Acyl ausgeschlossen ist,
R² für Wasserstoff oder ein Epivancosaminyl steht der Formel
worin R^2a für Wasserstoff oder -CH₂R³ steht; und R³ steht für
Wasserstoff
Alkyl von C₁-C₁₁,
Alkyl von C₁-C₁₁-R⁴, oder
R⁴-(Linker(_{0 oder 1}-R⁴)_{0 oder 1},
worin jedes R⁴ unabhängig Phenyl oder durch ein oder zwei Substituenten substituiertes Phenyl ist, von denen jeder unabhängig Halo, niederes Alkyl von C₁-C₈, niederes Alkoxy von C₁-C₈, niederes Alkylthio von C₁-C₄, oder Trifluormethyl ist, und „Linker" -O-, -CH₂- oder -O-(CH₂)_n- ist, worin n 1-3 ist;
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
Wenn R¹ für Alkanoyl von C₂-C₁₀ steht, so kann es ein geradkettiges Alkanoyl sein, oder es kann ein Alkanoyl sein, das zu einem beliebigen Grade verzweigt sein kann. Entsprechend kann, wenn R³ für Alkyl von C₁-C₁₁ steht, es geradkettig oder verzweigt sein.
Typischerweise ist R² ein Epivancosaminyl-Radikal, worin R^2a für Wasserstoff steht. Noch typischer ist R² ein Epivancosaminyl-Radikal, worin R^2a für -CH₂-R³ steht. Typischerweise ist R³ p-Biphenylyl. Noch typischer ist R³ p-(p-Chlorphenyl)phenyl.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt aus den entsprechenden „A82846B-Hexapeptiden" der Formel:
worin R² wie oben definiert ist. Diese „A82846B-Hexapeptide" werden so bezeichnet, da die normale N¹-Aminosäure N-Methyl-D-leucin entfernt worden ist und damit die Anzahl der Aminosäuren im Stamm-Glykopeptid von sieben auf sechs vermindert worden ist.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Reagieren eines A82846B-Hexapeptids mit einem aktivierten Ester einer Alkansäure der gewünschten Acylgruppe R¹ hergestellt. Mit „aktiviertem Ester" ist ein Ester gemeint, der die Carboxyl-Funktion für die Kopplung mit dem Amin des A82846B-Hexapeptids reaktiver macht. Die Reaktion des A82846B-Hexapeptids und des aktivierten Esters wird in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen, geeigneterweise einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder einem Gemisch aus Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Die Reaktion verläuft unter Temperaturen eines breiten Bereichs, wie etwa 25 °C bis 100 °C, wird aber vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 25 °C bis 35 °C durchgeführt. Eine gewisse Menge des gewünsch ten Produkts wird kurz nach Kontaktieren der Reaktionspartner erhalten, doch werden höhere Ausbeuten nach Reaktionszeiten von etwa 1 bis etwa 24 Stunden, oftmals von etwa 1 bis etwa 5 Stunden, erhalten. Die Isolierung und Reinigung wird mittels herkömmlicher Verfahrensweisen erreicht.
Die Ausgangs-A82846B-Hexapeptide werden selbst aus den Stamm-Glykopeptiden synthetisiert:
worin R^2a wie oben definiert ist. Diese Synthese erfolgt durch den „Edman-Abbau", einem zweistufigen Prozess für die Spaltung des N-terminalen Rests eines Peptids oder Proteins. Das obige Stamm-Glykopeptid wird zunächst mit einem Isothiocyanat der Formel SCN-R⁵ reagiert, um eine intermediäre N^LEU-(Thiocarbamoyl)-A82846B-Verbindung zu erhalten der Formel
In der vorangegangenen Formel steht R⁵ für
Alkyl von C₁-C₁₀,
Phenyl,
Naphthyl oder
Phenyl, substituiert durch ein oder Substituenten, von denen jeder unabhängig Halo, niederes Alkyl von C₁-C₄, niederes Alkoxy von C₁-C₄, Benzyloxy, Nitro ist oder
worin jedes R⁶ unabhängig niederes Alkyl von C₁-C₄ ist.
Diese Reaktion wird bequemerweise in Wasser mit Pyridin bei einer Temperatur von 25-30 °C unter Verwendung eines leichten Überschusses des Isothiocyanat-Reaktionspartners vorgenommen. Das N^LEU-(Thiocarbamoyl)A82846B-Intermediat kann in herkömmlicher Weise abgetrennt werden oder kann nach der Entfernung des Lösungsmittels der Reaktion im zweiten Schritt des Edman-Abbaus verwendet werden.
Im zweiten Schritt wird das N^LEU-(Thiocarbamoyl)A82846B mit einer organischen Säure, vorzugsweise Trifluoressigsäure, in einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie Dichlormethan, umgesetzt. Die Reaktion läuft bei Temperaturen von 0 °C bis 35 °C ab, wird aber vorzugsweise bei Temperaturen von 0 °C bis 25 °C vorgenommen. Die Reaktion ist im allgemeinen nach mehreren Stunden abgeschlossen. Das resultierende Hexapeptid-Produkt wird abgetrennt und, sofern erwünscht, in herkömmlichen Verfahrensweisen gereinigt.
Der zweite Schritt des Edman-Abbaus kann in einigen Fällen zu einem Verlust des Epivancosamin-Disaccharids führen. Längere Reaktionszeiten können angewendet werden, um die Desepivancosaminyl-Verbindung (R² = Wasserstoff) zu erhalten.
Weitere Variationen an der Disaccharid-Position des Moleküls können mit herkömmlichen Verfahrensweisen erhalten werden. Wie oben beschrieben, können der Edman-Abbau und die anschließende Acylierung mit einem natürlich vorkommenden Saccharid (R² = Epivancosaminyl mit R^2a = H) oder mit einem Disaccharid-Derivat (R² = Epivancosaminyl mit R^2a = CH₂-R³) vorgenommen werden. Dieser Ansatz für die Synthese der vorliegenden Verbindungen ist durch die nachstehend in Beispielen 12 und 26 angegebenen Herstellungen veranschaulicht. Allerdings ist es ebenso möglich, diese beanspruchten Verbindungen mit einem Disaccharid-Derivat (R² = Epivancosaminyl mit R^2a = -CH₂-R³) herzustellen, indem zunächst der Edman-Abbau und anschließend die Acylierung von A82846B, mit seinem natürlich vorkommenden R² = Epivancosaminyl, und daraufhin die Einführung des gewünschten Epivancosaminyl-Substituenten -CH₂-R³ vorgenommen wird. Dies ist durch Beispiele 34 und 35 veranschaulicht.
Ob der -CH₂-R³-Substituent nun vor dem Edman-Abbau und der Acylierung eingeführt wird oder danach, es wird immer derselbe herkömmliche Prozess angewendet. Bei diesem Prozess wird die Substrat-Verbindung mit dem Aldehyd reduktiv alkyliert, was geeignet ist, um die gewünschte -CH₂-R³-Gruppe einzuführen. Dieser Prozess wird in verschiedenen Referenzen gelehrt, siehe US 5,591,714 und EPO 667,353.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden ohne weiteres Salze, die in herkömmlicher Weise hergestellt werden können.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Herstellung von N^LEU-(Phenylthiocarbamoyl)-N^DISACC-(p-(p-chlorphenyl)benzyl)A82846B
N^DISACC-(p-(p-Chlorphenyl)benyzl)A82846B-Trihydrochlorid (100,0 mg, 0,0526 mmol) wurde in 10 ml H₂O-Pyridin (1:1 v/v) gelöst und mit Phenylisothiocyanat (0,010 ml, 0,083 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt, zu welchem Zeitpunkt die HPLC-Analyse einen vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, was 76,6 mg (76 % Ausbeute) der Titelverbindung ergab. FAB-MS: berechn. für C₉₃H₁₀₂Cl₃N₁₁O₂₆S 1925,5, erhalten 1928,5 (M+3).
Herstellung von N^DISACC-(p-(p-Chlorphenyl)benzyl)desleucyl-A82846B von isoliertem Thioharnstoff
Eine Probe des gereinigten N^LEU-(Phenylthiocarbamoyl)-N^DISACC-(p-(p-chlorphenyl)benzyl)A82846B (63,3 mg, 0,0327 mmol) wurde in 10 ml CH₂Cl₂ suspendiert, auf 0 °C abgekühlt und dann mit Trifluoressigsäure (0,10 ml) behandelt. Nach 1 Std. wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 Std. lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, was 25,3 mg (46 % Ausbeute) der Titelverbindung als ein weißes Pulver ergab. FAB-MS: berechn. für C₇₉H₈₄Cl₃N₉O₂₅ 1663,5, erhalten 1666,4 (M+3).
Herstellung von N^DISACC-(p-Phenylbenzyl)desleucyl-A82846B ohne Isolierung des Thioharnstoff-Intermediats
N^DISACC-(p-(p-Phenylbenzyl)A82846B (41,0 mg, 0,0233 mmol) wurde in 4 ml H₂O--(p-(p-Phenylbenyzl)A82846B (41,0 mg, Pyridin (1:1 v/v) gelöst und mit Phenylisothiocanat (0,0040 ml, 0,033 mmol) behan delt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Std. gerührt, zu welchem Zeitpunkt die HPLC-Analyse den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, was das rohe Thioharnstoff-Intermediat als einen weißen Feststoff ergab. Das Thioharnstoff-Derivat wurde dann in 10 ml CH₂Cl₂ suspendiert, auf 0 °C abgekühlt und dann mit Trifluoressigsäure (0,25 ml) behandelt. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, was 14,0 mg (37 % Ausbeute) der Titelverbindung als ein weißes Pulver ergab. FAB-MS: berechn. für C₇₉H₈₅Cl₂N₉O₂₅ 1629,5, erhalten 1632,5 (M+3).
Herstellung von Beispiel 1
Eine Probe von Desleucyl-A82846B (101 mg, 0,0689 mmol) und dem Hydroxybenzotriazolhydrat-Aktivester von 4-Phenylbenzoesäure (47 mg, 0,149 mmol) wurde in 10 ml DMF gelöst. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt, zu welchem Zeitpunkt die HPLC-Analyse den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, was 14 mg (12 % Ausbeute) an N¹-(p-Phenylbenzoyl)desleucyl-A82846B ergab.
Herstellung von Beispiel 26
Eine Probe von N^DISACC-(p-Phenylbenzyl)desleucyl-A82846B (140 mg, 0,0858 mmol) und dem Hydroxybenzotriazolhydrat-Aktivester von N-BOC-D-Prolin (66 mg, 0,199 mmol) wurde in 12 ml DMF gelöst. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt, zu welchem Zeitpunkt die HPLC-Analyse den Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, was 77,5 mg (49 % Ausbeute) an N¹-(N-BOC-D-Prolin)-Derivat von N^DISACC-(p-Phenylbenzyl)desleucyl-A82846B ergab.
Herstellung von Beispiel 12
Eine Probe von gereinigtem N¹-(N-BOC-D-Prolin)-Derivat von N^DISACC-(p-Phenylbenzyl)desleucyl-A82846B (52,5 mg, 0,0287 mmol) wurde in 9 ml CH₂Cl₂ suspendiert, auf 0 °C abgekühlt und dann mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) behandelt.
Nach 10 Min. wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 50 Minuten lang gerührt. Die HPLC-Analyse zeigte den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials an. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, was 15 mg (30 % Ausbeute) des N¹-D-Prolin-Derivats von N^DISACC-(p-Phenylbenzyl)desleucyl-A82846B ergab.
Herstellung von Beispielen 34 und 35
Eine Probe des N¹-D-Leucin-Derivats von Desleucyl-A82846B (95 mg, 0,0602 mmol) und p-Phenylbenzaldehyd (14 mg, 0,0768 mmol) wurde in 10 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) und 10 ml Methanol (MeOH) gelöst. Das resultierende Gemisch wurde auf 75 °C erhitzt und für 1 Stunde und 15 Minuten gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde Natriumcyanoborhydrid (26 mg, 0,413 mmol) zugegeben und die Reaktion bei 75 °C für eine weitere Stunde und 30 Minuten gerührt, zu welchem Zeitpunkt die HPLC-Analyse den Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, was 32 mg (30 %) an N¹-(N-p-Phenylbenzyl)-D-leucin-Derivat von Desleucyl-A82846B und 3 mg (2,6 %) an (N-p-phenylbenzyl)-D-leucin-Derivat von Desleucyl-A82846B ergab.
Die in diesen Beispielen berichteten HPLC-Verfahrensweisen waren wie folgt:
Analytisch: Die Reaktionen wurden mittels analytischer HPLC unter Verwendung einer Waters C₁₈ μBondapak- oder Novapak C₁₈-Säule (3,9 × 300 mm) und UV-Detektion bei 280 nm überwacht. Die Flution wurde mit einem linearen Gradienten von 5 % CH₃CN – 95 % Puffer bis 80 % CH₃CN – 20 % Puffer über 30 Minuten vorgenommen. Der verwendete Puffer war 0,5 % Triethylamin in Wasser, eingestellt auf pH 3 mit H₃PO₄.
Präparativ: Die rohen Reaktionsgemische wurden mittels präparativer HPLC unter Verwendung einer Waters C₁₈-Nova-Pak-Säule (40 × 300 mm) und UV-Detektion bei 280 nm gereinigt. Die Flution wurde mit einem linearen Gradienten von 5 % CH₃CN – 95 % Puffer bis 80 % CH₃CN – 20 % Puffer über 30 Minuten vorgenommen. Der verwendete Puffer war 0,5 % Triethylamin in Wasser, eingestellt auf pH 3 mit H₃PO₄. Die gewünschten Fraktionen wurden anschließend mit einer Waters C₁₈ Sep-Pak (35 cc) entsaltzt, gefolgt von der Lyophilisierung.
Die Verbindungen wurden wie folgt entsalzt. Eine Waters Sep-Pak-Patrone wurde mit Methanol (2-3 Säulenvolumen) vorbefeuchtet, dann mit Wasser (2-3 Säulenvolumen) konditioniert. Die Probe, gelöst in einem Minimalvolumen Wassers, wurde auf die Sep-Pak-Säule aufgegeben, welche dann mit Wasser (2-3 Säulenvolumen) gewaschen wurde, um die unerwünschten Salze zu entfernen. Das Produkt wurde dann mit einem entsprechenden Lösungsmittel, typischerweise 1:1 CH₃CN/H₂O, CH₃CN und/oder Methanol, eluiert. Die organische Lösungsmittel-Komponente wurde in Vacuo entfernt und die resultierende wässrige Lösung lyophilisiert, was das Endprodukt ergab.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in den folgenden Tabellen aufgelistet:
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind für die Behandlung bakterieller Infektionen nützlich. Daher betrifft die vorliegende Erfindung in einer anderen Ausführungsform eine Methode zum Kontrollieren einer bakteriellen Infektion in einem Wirtstier, typischerweise einem warmblütigen Tier, welche das Verabreichen an das Wirtstier einer wirksamen, antibakteriellen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst. Bei dieser Ausführungsform können die Verbindungen zum Kontrollieren und Behandeln von Infektionen aufgrund verschiedener Bakterien, doch insbesondere grampositiver Bakterien, verwendet werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen zum Kontrollieren und Behandeln von Infektionen durch Bakterien verwendet, die resistent gegenüber existierenden antibakteriellen Präparaten sind. Zum Beispiel sind bestimmte Bakterien resistent gegenüber Methicillin, und noch andere sind resistent gegenüber Vancomycin und/oder Teicoplanin. Die vorliegenden Verbindungen stellen eine Technik zum Kontrollieren und Behandeln von Infektionen aufgrund solcher resistenter bakterieller Spezies bereit.
Bei der Durchführung dieser Ausführungsform der Erfindung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mittels irgendeiner der herkömmlichen Techniken verabreicht werden, einschließlich dem oralen Weg und parenteralen Wegen, wie etwa intravenös und intramuskulär. Die zu verwendende Menge der Verbindung ist nicht entscheidend und wird in Abhängigkeit von der speziell verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem Schweregrad der Infektion, dem Abstand zwischen den Dosierungen und anderen den Fachleuten des Gebiets bekannten Faktoren variieren. Allgemein wird eine Dosis von etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg wirksam sein; und in vielen Situationen werden geringere Dosen von etwa 0,5 bis etwa 50 mg/kg wirksam sein. Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in einer einzelnen Dosis verabreicht werden, doch gemäß der bekannten Art und Weise der antibakteriellen Therapie wird eine Verbindung der vorliegenden Erfindung typischerweise wiederholt über einen bestimmten Zeitraum, etwa von Tagen oder Wochen, verabreicht, um die Kontrolle über die bakterielle Infektion zu gewährleisten.
Ebenfalls gemäß der bekannten antibakteriellen Therapie wird eine Verbindung der vorliegenden Erfindung typischerweise für die bequeme Darreichung der erforderlichen Dosis formuliert. Daher betrifft die vorliegende Erfindung in einer anderen Aus führungsform eine pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. Solche Träger sind sowohl für den oralen als auch den parenteralen Verabreichungsweg wohlbekannt. Im allgemeinen wird eine Formulierung eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 90 Gewichtsprozent, und oftmals von etwa 1,0 bis etwa 3 %, umfassen.

Die antibakterielle Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen ist durch Tabelle III veranschaulicht. Die minimalen inhibitorischen Konzentrationen (MIC) wurden unter Verwendung eines standardmäßigen Mikro-Bouillondilutionstest bestimmt.

*Abkürzungen	Organismus
Resistent	Enterococcus faecium und faecalis (geometrisches Mittel aus 4-6 Isolaten)
Empfindlich	Enterococcus faecium und faecalis (geometrisches Mittel aus 4-6 Isolaten)
SA 446	Staphylococcus aureus 446
SA 489	Staphylococcus aureus 489
SA 447	Staphylococcus aureus 447
SA X400	Staphylococcus aureus X400
SA X778	Staphylococcus aureus X778
SA 491	Staphylococcus aureus 491
SA S13E	Staphylococcus aureus S13E
SA 1199	Staphylococcus aureus SA1199
SA 1199A	Staphylococcus aureus SA1199A
SH 105	Staphylococcus haemolyticus 105
SH 415	Staphylococcus haemolyticus 415
SE 270	Staphylococcus epidermidis 270
EF 180	Enterococcus faecium 180
EF 180-1	Enterococcus faecium 180-1
EF 2041	Enterococcus faecalis 2041
EF 276	Enterococcus faecalis 276
EG 245	Enterococcus gallinarium 245
HFRD	Haemophilus influenzae RD
EC 14	Escherichia coli EC14

Claims

Verbindung der Formel
worin R¹ steht für Alkanoyl von C₂-C₁₀, welches unsubstituiert ist, oder welches durch ein Phenyl substituiert ist, oder welches an einem anderen als dem α-Kohlenstoffatom durch eine Amino- oder geschützte Aminogruppe substituiert ist; Benzoyl oder substituiertes Benzoyl, das ein oder zwei Substituenten trägt, von denen jeder unabhängig Halo, niederes Alkyl von C₁-C₄, niederes Alkoxy von C₁- C₄ oder Phenyl ist; ein Acyl, das von einer α-Aminosäure abgeleitet ist, oder ein Acyl, das von einer geschützten α-Aminosäure abgeleitet ist, wobei die α-Aminosäure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Alanin, Arginin, Asparagin, Aspartinsäure, Cystein, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, 3-Phenylalanin, 3-(p-Chlorphenyl)alanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan und Valin, entweder in D- oder L-Form; oder ein Acyl, das von einer α-Aminosäure abgeleitet ist, wie oben definiert, welches an dem Amin einen Substituenten trägt, welcher Alkyl von C₁-C₁₀, Benzyl, Phenylbenzyl oder p-Chlorbenzyl ist, unter der Voraussetzung, dass das von N-Methyl-D-leucin abgeleitete Acyl ausgeschlossen ist, R² für Wasserstoff oder ein Epivancosaminyl steht der Formel
worin R^2a für Wasserstoff oder -CH₂R³ steht; und R³ steht für Wasserstoff Alkyl von C₁-C₁₁, Alkyl von C₁-C₁₁-R⁴, oder R⁴-(Linker(_{0 oder 1})-R⁴)_{0 oder 1}, worin jedes R⁴ unabhängig Phenyl oder durch ein oder zwei Substituenten substituiertes Phenyl ist, von denen jeder unabhängig Halo, niederes Alkyl von C₁-C₈, niederes Alkoxy von C₁-C₈, niederes Alkylthio von C₁-C₄, oder Trifluormethyl ist, und „Linker" -O-, -CH₂- oder -O-(CH₂)_n- ist, worin n 1-3 ist;
Verbindung nach Anspruch 1, in welcher R² ein Epivancosaminyl-Radikal ist, worin R^2a für Wasserstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 1, in welcher R² ein Epivancosaminyl-Radikal ist, worin R^2a für -CH₂-R³ steht.
Verbindung nach Anspruch 3, in welcher R³ p-Biphenylyl ist.
Verbindung nach Anspruch 3, in welcher R³ p-(p-Chlorphenyl)phenyl ist.
Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung einer bakteriellen Infektion in einem Wirt.
Verwendung nach Anspruch 7, worin die bakterielle Infektion einem Vancomycinresistenten Enterococcus zuschreibbar ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, zur Verwendung in der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5, welches das Umsetzen eines Stamm-Glykopeptids umfasst der Formel
worin R² wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem aktivierten Ester einer Alkansäure des gewünschten R¹, wie in Anspruch 1 definiert, und, sofern erwünscht, daraufhin reduktives Alkylieren des N^DISACC-Amins und/oder Bilden eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes.