DE69935681T3

DE69935681T3 - Vorrichtungen zur Medikamentenverabreichung

Info

Publication number: DE69935681T3
Application number: DE69935681T
Authority: DE
Inventors: Richard John Warby
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-02-23
Filing date: 1999-02-19
Publication date: 2012-10-11
Anticipated expiration: 2019-02-20
Also published as: HK1036230A1; EP1088567B1; EE04421B1; DK1066073T4; EP1208864B2; ATE415993T1; CA2327046C; EP1208864A2; EP1066073A1; NO334842B1; NZ506316A; AP2000001920A0; ES2316404T3; AU742080B2; PL342515A1; EP1088567A3; DE69940017D1; ES2284733T5; TR200002439T2; HUP0101459A3

Description

Diese Erfindung betrifft Verbesserungen bei unter Druck gesetzten Abgabebehältern, und insbesondere solche zum Abgeben einer abgemessenen Dosis eines Medikaments.
Bei Dosieraerosolen (metered dose inhalors) wird ein Aerosolstrom aus einem unter Druck gesetzten Abgabebehälter zu einem Patienten oder Verwender des Inhalators hin in einen Luftfluss gefeuert bzw. ausgelöst. Der Luftfluss wird von einem Verwender erzeugt, der durch ein Mundstück des Inhalators inhaliert, und das Medikament wird in den Luftfluss an einem Punkt zwischen den Lufteinlasslöchern und dem Mundstück freigegeben.
Herkömmliche Dosierventile, wie in WO-A-96/28367 offenbart, zur Verwendung mit unter Druck gesetzten Abgabebehältern, umfassen einen Ventilschaft, der innerhalb eines Ventilelements, das eine ringförmige Messkammer definiert, koaxial verschiebbar ist, und äußere und innere ringförmige Dichtungen, die zwischen den entsprechenden äußeren und inneren Enden des Ventilschaftes und des Ventilelements operativ bzw. funktionsfähig sind, um die Messkammer dazwischen abzudichten. Der Ventilschaft ist hohl, wodurch in einer Nicht-Abgabeposition des Ventilschaftes die Messkammer mit dem Behälter verbunden und mit dem Produkt aus diesem gefüllt ist. Der Ventilschaft ist gegen die Bewegung einer Feder in eine Abgabeposition bewegbar, in der die Messkammer von dem Behälter isoliert ist und zur Atmosphäre zum Ablassen des Produkts offen ist.
Andere Arzneimittel-Ausgabevorrichtungen umfassen Vorrichtungen, in denen Kapseln, die ein pulverisiertes Medikament enthalten, mechanisch an einer Abgabestation geöffnet werden, wo inhalierte Luft anschließend das Pulver mitführt, das danach durch ein Mundstück abgegeben wird.
Ein Problem mit sämtlichen solcher Arzneimittel-Ausgabevorrichtungen ist, dass eine Ablagerung des Medikaments, oder einer festen Komponente einer Suspension eines partikelenthaltenden Produkts in einem flüssigen Treibmittel, auf den inneren Oberflächen und anderen Komponenten der Vorrichtungen nach einer Anzahl von Betriebszyklen und/oder Lagerung auftritt. Dies kann zu einer verringerten Effizienz des Betriebs der Vorrichtung und der daraus resultierenden Behandlung dahingehend führen, dass die Ablagerung des Produktes die Menge des wirksamen Arzneimittels reduziert, das zur Verfügung steht, um abgegeben zu werden.
Einige Vorrichtungen des Stands der Technik verlassen sich darauf, dass der Spender bei einem Versuch geschüttelt wird, die abgelagerten Partikel als Folge der Bewegung eines flüssigen Treibmittels und des Produktgemisches loszureißen. Während diese Gegenmaßnahme innerhalb des Behälterkörpers selbst wirksam ist, ist sie jedoch nicht wirksam für Partikel, die sich auf den inneren Oberflächen der Dosierkammer abgelagert haben. Da die Größe der Kammer deutlich kleiner ist, bedeutet der beschränkte Fluidfluss in der Dosierkammer (verursacht durch die Flussbahnwindungen durch die Kammer), dass sich das Fluid in der Dosierkammer nicht mit ausreichender Energie bewegt, um die abgelagerten Partikel angemessen zu entfernen.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittel-Ausgabevorrichtungen im Allgemeinen bereitzustellen, bei denen die Ablagerung des Produkts und der Wirkstoffkomponente minimiert ist.
Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Dosierventils gemäß Anspruch 1 bereitgestellt.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird nun lediglich beispielhaft mit Bezug auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben, bei denen:
1 eine Querschnittansicht durch einen Inhalator ist; und
2 eine Querschnittansicht eines Dosierventils ist, das mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt ist.
In 1 umfasst ein Inhalator 10 für ein Produkt, wie beispielsweise ein Medikament, ein Gehäuse 11 zum Aufnehmen eines unter Druck gesetzten Abgabebehälters 12 eines Medikaments und ein Mundstück 14 zum Einführen in den Mund eines Verwenders des Inhalators 10.
Der Behälter 11 ist im Allgemeinen zylindrisch und an seinem oberen Ende offen. Eine untere Wand 15 des Gehäuses 11 umfasst einen ringförmigen Sockel 16 zum Aufnehmen des rohrförmigen Ventilschaftes 17 des Behälters 12. Der Sockel 16 steht über einem Kanal 18, der in einer Öffnung 19 endet, mit dem Mundstück 14 in Verbindung. Die untere Wand 15 weist ebenso Löcher 20 auf, um der Luft zu ermöglichen, durch das Behältergehäuse 11 in das Mundstück 14 zu fließen.
Das Mundstück 14 kann im Allgemeinen kreisförmig oder derart geformt sein, dass es in den Mund passt, und ist mit dem Gehäuse 11 verbunden oder bildet einen Teil desselben.
Während der Nutzung hält ein Patient oder Verwender den Inhalator 10 gewöhnlicherweise in einer Hand und setzt seinen Mund an das Mundstück 14 an. Der Verwender inhaliert dann durch das Mundstück 14, und dies erzeugt einen Luftfluss durch das zylindrische Gehäuse 11, von seinem offenen Ende um den Abgabebehälter 12 herum, durch die Löcher 20 und in das Mundstück 14. Nachdem der Verwender begonnen hat, durch das Mundstück 14 zu inhalieren, wird der Behälter 12 nach unten auf seinen Schaft 17 niedergedrückt, um eine Dosis eines Medikaments aus dem Behälter 12 freizugeben. Die Medikamentendosis wird durch den Druck in dem Behälter 12 über den Kanal 18 und durch die Öffnung 19 abgegeben. Sie vermischt sich dann mit dem Luftfluss durch das Mundstück 14 und wird daher von dem Verwender inhaliert.
Die gesamten Komponenten von traditionellen Inhalatoren sind Kunststoffformteile, was die oben beschriebenen Ablagerungsprobleme hervorruft. Die besonderen Problembereiche in Vorrichtungen, wie beispielsweise Inhalatoren, sind die inneren Oberflächen 21 des Mundstückes 14, die inneren Oberflächen 22 des Kanals 18 und die Wände 23, welche die Öffnung 19 definieren. Bei einigen Inhalatoren 10 kann der Durchmesser von mindestens einem Teil des Kanals 18 lediglich 0,5 mm klein sein, und so könnte jegliche Ablagerung auf seinen inneren Oberflächen 22 nicht nur zu dem Problem einer Reduzierung der zur Verfügung stehenden Wirkstoffkomponenten, führen, sondern ebenso zu Abgabeschwierigkeiten.
Das in 2 dargestellte Dosierventil 110 umfasst einen Ventilschaft 111, der von einem Ventilelement 112 hervorsteht und innerhalb dessen axial verschiebbar bwz. gleitbar ist, wobei das Ventilelement 112 und der Ventilschaft 111 dazwischen eine ringförmige Messkammer 113 definieren. Das Ventilelement 112 befindet sich innerhalb eines Ventilkörpers 114, der in einem unter Druck gesetzten Behälter (nicht gezeigt), der ein abzugebendes Produkt enthält, positioniert ist. Das Dosierventil 110 wird in Bezug auf den Behälter mit Hilfe einer Hülse 115 in Position gehalten, die an das obere Ende des Behälters gecrimpt ist, und ein Abdichten wird durch eine ringförmige Gasket-Seal-Dichtung 116 zwischen dem Ventilkörper 114 und dem Behälter vorgesehen.
Eine äußere Dichtung 117 und eine innere Dichtung 118 aus einem Elastomermaterial erstrecken sich radial zwischen dem Ventilschaft 111 und dem Ventilelement 112. Die äußere Dichtung 117 wird radial zwischen dem Ventilelement 112 und dem Ventilschaft 111 zusammengedrückt, um so einen positiven Dichtungskontakt vorzusehen, wobei das Zusammendrücken durch Verwenden einer Dichtung erreicht wird, die eine Presspassung auf dem Ventilschaft 111 und/oder durch das Crimpen der Hülse 115 auf den unter Druck gesetzten Behälter während des Zusammenbaus vorsieht.
Der Ventilschaft 111 weist ein Ende 119 auf, das von dem Ventilelement 112 hervorsteht, und eine Hülse 115, die ein hohles Rohr ist, und die durch einen Flansch 120 verschlossen wird, der sich innerhalb der Messkammer 113 befindet. Das hohle Ende 119 des Ventilschaftes 111 umfasst eine Ablassöffnung 121, die sich radial durch die Seitenwand des Ventilschaftes 111 erstreckt. Der Ventilschaft 111 weist ferner einen mittleren Abschnitt 122 auf, der ebenfalls hohl ist und einen mittleren Durchgang definiert, und der ein Paar von radial beabstandeten Öffnungen bzw. Mündungen 123, 124 aufweist, die miteinander durch einen mittleren Hohlraum verbunden sind.
Eine Feder 125 erstreckt sich zwischen einem zweiten Flansch 126, der den mittleren Abschnitt 122 des Ventilschaftes 111 und ein inneres Ende 127 des Ventilschaftes 111 trennt, und einem Ende des Ventilkörpers 114, um den Ventilschaft 111 in eine Nicht-Abgabeposition vorzuspannen, in welcher der erste Flansch 120 in dichtendem Kontakt mit der äußeren Dichtung 117 gehalten wird. Der zweite Flansch 126 befindet sich außerhalb des Ventilelementes 112, aber innerhalb des Ventilkörpers 114.
Die Messkammer 113 wird zur Atmosphäre hin durch die äußere Dichtung 117 abgedichtet, und zum unter Druck gesetzten Behälter hin, an dem das Ventil 110 angebracht ist, durch die innere Dichtung 118 abgedichtet. Bei der in 1 gezeigten Darstellung des Ventils 110 verbinden Radialöffnungen 123, 124 zusammen mit dem mittleren Hohlraum in dem mittleren Abschnitt 122 des Ventilelements 111 die Messkammer 113 mit dem Behälter, so dass in diesem Nicht-Abgabezustand das Messelement 113 mit dem auszugebenden Produkt gefüllt wird.
Auf das Niederdrücken des Ventilschaftes 111 relativ zum Ventilelement 112 hin, so dass er sich nach innen in den Behälter bewegt, wird die Radialöffnung 124 abgeschlossen, da sie durch die innere Dichtung 118 durchgeht, wodurch die Messkammer 113 von den Inhalten des unter Druck gesetzten Behälters isoliert wird. Bei weiterer Bewegung des Ventilschaftes 111 in die gleiche Richtung in eine Abgabeposition geht die Ablassöffnung 121 durch die äußere Dichtung 117 durch, in eine Verbindung mit der Messkammer 113. In dieser Abgabeposition ist das Produkt in der Messkammer 113 frei, um zur Atmosphäre hin über die Ablassöffnung 121 und den Hohlraum in dem hohlen Ende 119 des Ventilschaftes 111 abgegeben zu werden.
Wird der Ventilschaft 111 freigegeben, bewirkt die Vorspannung der Rückholfeder 125, dass der Ventilschaft 111 in seine ursprüngliche Position zurückkehrt. Folglich wird die Messkammer 113 wieder gefüllt und ist bereit für weitere Abgabevorgänge.
Die Komponententeile von herkömmlichen Arzneimittel-Abgabevorrichtungen, wie z. B. Ventilelemente, Ventilschäfte, Inhalatorgehäuse usw., sind im Allgemeinen als Einzelformteile aus einem Material wie z. B. Acetal, Polyester oder Nylon, ausgebildet, die zu den oben beschriebenen Ablagerungsproblemen neigen. Obwohl es in einigen Fällen möglich sein könnte, getrennte Einsätze aus einem Material wie z. B. einem Fluorpolymer, Keramik oder Glas, zu verwenden, um einen Bereich der Fläche auszukleiden, in dem Ablagerungsprobleme auftreten, erfordert dies die Umgestaltung oder Modifikation der Formteile und der Formwerkzeuge, so dass die Komponenten derartige Einsätze unterbringen können.
Bei der vorliegenden Erfindung schlagen wir eine Lösung vor, bei der die Komponententeile des unter Druck gesetzten Abgabebehälters durch herkömmliche Werkzeuge und Formen aus den oben angegebenen traditionellen Materialien hergestellt sind. Bei dem Dosierventil gemäß der vorliegenden Erfindung wird das Ventilelement aus einem Kunststoff hergestellt und wird allein dann einer Kaltplasma-Polymerisationsbehandlung mit einem oder mehreren Monomeren ausgesetzt, was eine „hydrophobe” Behandlung ist, die eine sehr dünne Schicht mit einer Dicke in dem Bereich von 0,005 bis 0,5 Mikrometern eines Kaltplasma-polymerisierten Fluorkohlenwasserstoffs an die Oberfläche des Ventilelements gebunden erzeugt, was deutlich die Ablagerung von Wirkstoffen auf den relevanten Oberflächen reduziert, aufgrund von Faktoren, wie beispielsweise Reibungsminderungs- und Wasserdichtheits-Charakteristika und geringer Oberflächenenergie.
Die bevorzugten Monomere zur Verwendung in diesem Verfahren sind Perfluorcyclohexan oder Perfluorhexan, die eine dünne Schicht aus Plasma-polymerisiertem Fluorcyclohexan oder Fluorhexan auf der entsprechenden Oberfläche erzeugen würden. Andere fluorierte Kohlenwasserstoffe können ebenso verwendet werden, wie beispielsweise Tetrafluorethylen (TFE), Trifluorethylen, Vinylidenfluorid und Vinylfluorid. Die beiden Monomere, Fluorethylen und Fluorpropylen, können ebenso verwendet werden, um das fluorierte Ethylen-Propylen-(FEP)-Copolymer zu bilden.
Das Verfahren ist als ”Kaltplasma”-Behandlung bekannt, da die Temperatur innerhalb des Plasmakörpers gleich der Umgebungstemperatur ist. Somit können thermoplastische Materialien, wie beispielsweise Polybutylenterephthalat (PBT), Nylon, Acetal und Tetrabutyrenterephthalat (TBT), behandelt werden, ohne befürchten zu müssen, dass thermische Schäden auftreten. Die Behandlung ist ein Vakuumverfahren, bei dem die Ventilelemente in eine Kammer platziert werden, die auf einen Druck von weniger als 0,67 Pa (0,005 Torr) evakuiert ist. Ein oder mehrere Monomere werden in die Kammer mit einer gesteuerten Rate eingeführt, und ein 13,56 MHz Hochfrequenzsignal wird einer externen Antenne zugeführt. Das Plasma wird innerhalb der Kammer gezündet und für einen gegebenen Zeitraum bei einer vorgewählten Energieeinstellung aufrechterhalten. Am Ende der Behandlung wird das Plasma gelöscht, die Kammer wird gespült und die Ventilelemente werden herausgenommen. Als ein Ergebnis wird eine dünne Schicht mit einer Dicke im Bereich von 0,005 bis 0,5 Mikrometern des Plasma-polymerisierten Materials innig mit der Oberfläche des Ventilelements verbunden.
Entweder könnten ein gesamtes Ventilelement oder lediglich die Oberfläche eines Ventilelements, die in Kontakt mit dem Medikament während der Betätigung kommen würde, gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Bei dem Messventil der 2 wird das Ventilelement 112 allein behandelt.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Dosierventils (110) zur Verwendung mit einem unter Druck gesetzten Abgabebehälter (12) zur Abgabe eines Medikaments aus dem Behälter, wobei das Verfahren die Schritte des Vorsehens eines Ventilschafts (111), eines Ventilelements (112) und äußerer und innerer ringförmiger Dichtungen (117, 118), und des Zusammenbauens des Ventils umfasst, so dass: – der Ventilschaft in dem Ventilelement koaxial gleitbar ist, – das Ventilelement (112) und der Ventilschaft (111) eine ringförmige Messkammer (113) definieren, wobei eine Oberfläche des Ventilelements (112) eine innere Oberfläche der Messkammer (113) ausbildet, die, bei der Verwendung, mit einem Medikament in Kontakt gelangt, und – wobei die äußeren und inneren ringförmigen Dichtungen (117, 118) zwischen den jeweiligen äußeren und inneren Enden des Ventilelements (112) und des Ventilschafts (111) funktionsfähig sind, um die ringförmige Messkammer (113) dazwischen abzudichten, dadurch gekennzeichnet, dass das Ventilelement (112) aus einem Kunststoff hergestellt ist, dass die Oberfläche des Ventilelements (112) einer Kaltplasma-Polymerisationsbehandlung mit einem oder mehreren Monomeren ausgesetzt wird, um eine Schicht aus einem Kaltplasma-polymerisierten fluorierten Kohlenwasserstoff an die Oberfläche zu binden, dass die Schicht eine Dicke in dem Bereich von 0,005 bis 0,5 Mikrometer aufweist, und dass allein das Ventilelement (112) behandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Ventilelement aus einem Material hergestellt wird, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Acetal, Polyester und Nylon besteht.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem das eine oder die mehreren Monomere für die Kaltplasma-Polymerisation aus der Gruppe von Materialien ausgewählt werden, die Perfluorcyclohexan, Perfluorhexan, Tetrafluorethylen, Trifluorethylen, Vinylidenfluorid, Vinylfluorid, Fluorethylen und Fluorpropylen umfassen.