DE69935677T2

DE69935677T2 - Antibiotische hydrophile beschichtung

Info

Publication number: DE69935677T2
Application number: DE69935677T
Authority: DE
Inventors: Jeffrey A. Boston TROGOLO; John E. Derry BARRY
Original assignee: AGION TECHNOLOGIES Inc; Agion Technologies Inc Wakefield
Current assignee: AGION TECHNOLOGIES Inc; Agion Technologies Inc Wakefield
Priority date: 1998-11-23
Filing date: 1999-11-16
Publication date: 2007-07-12
Anticipated expiration: 2019-11-17
Also published as: WO2000030697A9; ATE357938T1; AU3100700A; ES2284284T3; US6436422B1; EP1133327B1; WO2000030697A1; EP1133327A1; DE69935677D1

Description

Bereich der Erfindung
Diese Erfindung betrifft hydrophile Polymer-Beschichtungen, die antimikrobielle Eigenschaften haben.
Hintergrund der Erfindung
Es wurde gezeigt, dass eine Anzahl von Metallionen antibiotische Aktivität besitzt, einschließlich Silber-, Kupfer-, Zink-, Quecksilber-, Zinn-, Blei-, Wismut-, Cadmium-, Chrom- und Thallium-Ionen. Es wird theoretisch angenommen, dass diese antibiotischen Metallionen ihre Wirkungen ausüben, indem sie nach ihrer Absorption in Bakterien- oder Pilzzellen Respirations- und Elektronentransportsysteme zerstören.
Antimikrobielle Metallionen von Silber, Kupfer, Zink und Gold im Besonderen werden als sicher für den Gebrauch in vivo betrachtet. Antimikrobielle Silberionen sind besonders nützlich für in vivo-Verwendungen, und zwar aufgrund der Tatsache, dass sie im Wesentlichen nicht in den Körper absorbiert werden.
Silberionen wurden in die Oberflächen von medizinischen Implantaten imprägniert, wie im US-Patent 5 474 797 beschrieben. Silberionen wurden auch in Katheter eingebracht, wie im US-Patent 5 520 664 beschrieben. Die in diesen Patenten beschriebenen Produkte weisen jedoch keine antibiotische Wirkung für eine längere Zeitspanne auf, weil sich üblicherweise eine Passivierungsschicht auf der Silberionen-Beschichtung bildet. Diese Schicht vermindert die Freisetzungsrate der Silberionen aus dem Produkt, was in geringerer antibiotischer Effektivität resultiert. Zusätzlich verfärbt sich die Schicht, die das Silber enthält, häufig, was ein schlechtes Erscheinungsbild der Produkte verursacht. Die Verfärbung ist verursacht durch eine hohe Fluss-Freisetzungsrate von Silberionen in die Umgebung.
Antibiotische Zeolithe können angefertigt werden, indem alle oder Teile der ionenaustauschbaren Ionen im Zeolith durch antibiotische Metallionen ersetzt werden, wie beschrieben in den US-Patenten Nr. 4 011 898; 4 938 955; 4 906 464; und 4 775 585. Polymere, die antibiotische Zeolithe eingearbeitet haben, wurden verwendet, um Kühlschränke, Geschirrspüler, Reiskocher, Kunststofffolie, Schneidbretter, Vakuumflaschen, Kunststoffeimer und Müllcontainer herzustellen. Andere Materialien, in die antibiotische Zeolithe eingearbeitet wurden, schließen Fußbodenbelag, Tapete, Stoff, Farbe, Servietten, Kunststoff-Automobil-Teile, Fahrräder, Füller, Spielzeuge, Sand und Beton ein. Beispiele solcher Verwendungen sind in den US-Patenten Nr. 5 714 445; 5 697 203; 5 562 872; 5 180 585; 5 714 430; und 5 102 401 beschrieben.
Hydrophile Beschichtungen mit geringer Reibung wurden auf medizinischen Instrumenten, wie Kathetern aufgebracht. Siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 5 509 899. Solche Beschichtungen sind höchst wünschenswert, da sie ein leichtes Einbringen in den Körper erlauben. Hydrophile Beschichtungen sind jedoch exzellente Brutstätten für Bakterien.
Das US-Patent Nr. 4 923 450 offenbart einen Katheter, der eine Beschichtung aus antibiotischem Zeolith aufweist. Das US-Patent Nr. 5 100 671 beschreibt einen medizinischen Artikel, der geformt ist unter Verwendung von Silikonkautschuk, der antibiotischen Zeolith enthält. Die Verwendung von herkömmlichem antibiotischem Zeolith wie jenem, der in dem US-Patent Nr. 4 011 898 beschrieben ist, resultiert jedoch in einem Katheter, der schwerwiegende Verfärbung aufweist. Zum Beispiel verfärbte sich ein Katheter, der gemäß dem US-Patent Nr. 4 923 450 hergestellt wurde, und der eine Beschichtung aus antibiotischem Zeolith-Material aus dem US-Patent Nr. 4 011 898 anhaftend an seiner Oberfläche hatte, innerhalb von Tagen stark.
Ein herkömmlicher Katheter besteht üblicherweise aus einem hydrophoben Polymer. Wenn antibiotischer Zeolith in einen solchen Katheter eingebracht ist, kann Wasser den Zeolith in der Masse des Materials nicht erreichen. Der Hauptteil des Zeoliths ist deshalb unwirksam gegen Bakterien, die den Katheter umgeben, weil nur der Zeolith an der Oberfläche des Katheters aktiv ist.
Das US-Patent Nr. 5 305 827 beschreibt eine antimikrobielle hydrophile Beschichtung für Wärmetauscher. Die Beschichtung beinhaltet Silberoxid, um mikrobielles Wachstum zu inhibieren und um die Anhaftung an den Wärmeübertragungsflächen eines Wärmetauschers zu verbessern. Diese Beschichtung zeigt jedoch schwerwiegende Verfärbung und ist üblicherweise für drei Tage oder weniger antimikrobiell wirksam.
Die japanische Patentanmeldung Nr. 03347710 betrifft eine Vliesstoff-Stoff-Bandage, die synthetische Fasern und hydrophile Fasern enthält. Die synthetischen Fasern enthalten Zeolith, der Ionen-ausgetauscht ist mit Silber-, Kupfer- oder Zinkionen.
Das US-Patent Nr. 4 923 450 offenbart die Einbringung von Zeolith in Füllgütern bzw. Massematerialien. Wenn Zeolith konventionell in Polymeren eingemischt bzw. compoundiert wird, aggregiert der Zeolith jedoch oft, was eine mangelhafte Dispergierung des Zeoliths im Polymer verursacht. Wenn solches Material geformt oder extrudiert wird, ist die Oberfläche des Polymers häufig gesickt bzw. mit Perlenstrukturen versehen anstatt glatt. Eine mangelhafte Dispergierung des Zeoliths kann auch Veränderungen in den Massen-Eigenschaften des Polymers verursachen, wie eine Reduzierung der Zugfestigkeit. Jegliche signifikanten Veränderungen in den Masseneigenschaften von medizinischen Instrumenten, wie Kathetern resultieren jedoch in der Notwendigkeit, die behördliche Genehmigung durch die US Food and Drug Administration (FDA) anzustreben, was ein teurer und zeitaufwendiger Prozess ist.
Außerdem wurde durch die Erfinder der vorliegenden Anmeldung herausgefunden, dass das herkömmliche Kneten von antibiotischen Zeolithen in viele polymere Materialien zu einem „trüben" Erscheinungsbild und zu Verfärbung führt. Dies scheint sich auch durch inadäquate Dispergierung des Zeoliths, d.h. durch die Bildung von Zeolith-Aggregaten im Material, und den Einschluss von Luft oder Wasser während des Knetprozesses zu ergeben.
Das US-Patent Nr. 4 938 958 beschreibt antibiotische Zeolithe, in welchen ein Teil der ionen-austauschbaren Ionen in dem Zeolith durch Ammonium ersetzt wird. Dies resultiert in einem Produkt, das reduzierte Verfärbung zeigt. Jedoch, wie in dem US-Patent Nr. 4 938 955 beschrieben, ist es oft notwendig, einen organischen Verfärbungsinhibitor hinzuzufügen, zusätzlich zu dem antibiotischen Zeolith, um adäquat eine Verfärbung des Harzes zu vermeiden, in welches der Zeolith eingebracht ist. Verfärbungsinhibitoren sind oft nicht biokompatibel und können nicht in medizinische Instrumente eingearbeitet werden. Außerdem kann die Einarbeitung eines organischen Verfärbungsinhibitors in das polymere Material einer medizinischen Gerätschaft Veränderungen in den Masseneigenschaften des Materials verursachen, die höchst unerwünscht sind.
Deshalb gibt es einen Bedarf für eine hydrophile Polymerbeschichtung, die ein antimikrobielles Material enthält, welches antibiotische Metallionen freisetzt und antiobiotische Teilchen-Aggregation vermeidet. Außerdem gibt es einen Bedarf für eine hydrophile Polymerbeschichtung, die ein antimikrobielles Material enthält, das sich nicht verfärbt.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein antibiotisch beschichtetes Substrat, umfassend eine antibiotische Beschichtungszusammensetzung, die einem Substrat aufbeschichtet ist, wobei die antibiotische Beschichtungszusammensetzung ein hydrophiles Polymer umfasst und antibiotische Metallionen enthaltende keramische Teilchen aufweist, welche darin dispergiert sind, wobei das hydrophile Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Polyhydroxyethylmethacrylat, Polyacrylamid, N-Vinyl-2-pyrrolidinon und hydrophilem Polyurethan besteht, wobei das hydrophile Polymer die Freisetzung einer microbiozidal effektiven Menge von antibiotischen Metallionen ermöglicht. Die Beschichtungszusammensetzung wird aus einem hydrophilen Polymer, das darin dispergierte antibiotische keramische Teilchen hat, vorzugsweise ohne beträchtliche Aggregation der Teilchen gebildet.
Auch wird ein Artikel bereitgestellt, der ein antibiotisch beschichtetes Substrat umfasst, wie oben definiert.
In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine antibiotische Beschichtungslösung, mit 0,01 bis 50 Gew.-% Feststoffen, die in einem organischen Lösungsmittel dispergiert sind, wobei die Feststoffe 0,01 bis 90 Gew.-% an antibiotischen, metallionenhaltigen keramischen Teilchen und von 10 bis 99,99 Gew-% an hydrophilem Polymer umfassen, wobei das hydophile Polymer aus der Gruppe gewählt wird, die aus Polyhydoxyethylmethacrylat, Polyacrylamid, N-Vinyl-2-pyrrolidinon und hydrophilem Polyurethan besteht.
Wiederum eine andere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zum Aufbeschichten einer antibiotischen hydrophilen Beschichtung auf ein Substrat, umfassend: (a) das Bereitstellen einer antibiotischen hydrophilen Beschichtungslösung wie obenstehend definiert; und (b) das Auftragen der Beschichtungslösung auf das Substrat.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die 1 zeigt einen Katheter mit einer antibiotischen hydrophilen Beschichtung gemäß der Erfindung.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine antibiotische hydrophile Zusammensetzung verwendet, um ein Substrat zu beschichten. Die Zusammensetzung enthält ein hydrophiles Polymer, das darin dispergierte antibiotische keramische Teilchen hat.
Antibiotische keramische Teilchen schließen Zeolithe, Hydroxyapatit, Zirkoniumphosphate und andere ionenaustauschende keramische Materialien ein, ohne aber darauf beschränkt zu sein. Hydroxyapatit-Teilchen, die antimikrobielle Metalle enthalten, sind z. B. im US-Patent Nr. 5 009 898 beschrieben. Zirkoniumphosphate, die antimikrobielle Metalle enthalten, sind z. B. in den US-Patenten Nr. 5 296 238; 5 441 717; und 5 405 644 beschrieben. Vorzugsweise wird antibiotischer Zeolith eingesetzt, der ionen-ausgetauschte antibiotische Metallionen enthält.
Die Beschichtung hat vorzugsweise eine Dicke von etwa 0,1 μm bis etwa 5 mm, stärker bevorzugt von etwa 0,5 μm bis etwa 100 μm und am meisten bevorzugt von etwa 1 bis etwa 50 μm. Wie es von Fachleuten anerkannt werden wird, wird jedoch die optimale Dicke der eingesetzten Beschichtung von dem Substrat abhängen, das beschichtet wird.
Hydrophile Polymere, die mit der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind Polyhydoxyethylmethacrylat, Polyacrylamid, Polydimethylsiloxan, N-Vinyl-2-pyrrolidinon, hydrophiles Polyurethan und dergleichen. Vorzugsweise ist das hydrophile Polymer hydrophiles Polyurethan, so wie das TECOPHILIC^TM-Polyurethan, das durch Thermedics aus Woburn, MA verkauft wird.
Eine Menge des antibiotischen keramischen Materials ist in dem hydrophilen Polymer dispergiert, das wirksam ist, die antibiotischen Metallionen in einer mikrobiozidal wirksamen Menge freizusetzen. In medizinischen Gerätschafts-Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zeigt die Beschichtung vorzugsweise eine Freisetzungsrate im Bereich von etwa 5 bis etwa 50 ppb von microbiozidal wirksamen Silberionen nach dem Kontakt der medizinischen Gerätschaft mit Körpergeweben oder wenn sie außerhalb des Körpers kontaminiert wird, z. B. mit Mikroben, die von unbedeckten Händen übertragen werden, für eine Dauer von mehr als einer Woche.
In antibiotischen Zeolith-Teilchen, die in der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden im Zeolith vorliegende ionenaustauschbare Ionen, wie Natriumionen, Calciumionen, Kaliumionen und Eisenionen, teilweise durch Ammonium und antibiotische Metallionen ersetzt. Solche Ionen können im antibiotischen Zeolith-Teilchen koexistieren, weil sie nicht die bakteriozidale Wirkung verhindern. Beispiele antibiotischer Metallionen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Ionen aus Silber, Kupfer, Zink, Quecksilber, Zinn, Blei, Wismut, Cadmium, Chrom und Thallium. Vorzugsweise sind die antibiotischen Metallionen Silber-, Kupfer- oder Zinkionen, und am meisten bevorzugt wird Silber eingesetzt. Diese antibiotischen Metallionen können in den Zeolith allein oder in einem Gemisch eingebracht werden.
Das antibiotische Metallion liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-% des Zeoliths, basierend auf 100% Gesamtgewicht des Zeoliths vor. In einer Ausführungsform enthält der Zeolith etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-% Silberionen und etwa 0,1 bis etwa 8 Gew.-% Kupfer- oder Zinkionen. Obwohl Ammoniumionen im Zeolith in einer Konzentration von bis zu etwa 20 Gew.-% oder weniger des Zeoliths enthalten sein können, ist es wünschenswert, den Gehalt an Ammoniumionen auf etwa 0,5 bis etwa 2,5 Gew.-% des Zeoliths, stärker bevorzugt auf etwa 0,5 bis etwa 2,0 Gew.-%, und am meisten bevorzugt auf 0,5 bis etwa 1,5 Gew.-% zu beschränken.
Antibiotische Zeolithe, einschließlich der antibiotischen Zeolithe, die im US-Patent Nr. 4 938 958 offenbart sind, sind wohlbekannt und können für den Gebrauch in der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von bekannten Verfahren hergestellt werden. Diese schließen die antibiotischen Zeolithe, die im US-Patent Nr. 4 938 958 offenbart sind, ein.
Entweder natürliche Zeolithe oder synthetische Zeolithe können verwendet werden, um die antibiotischen Zeolithe herzustellen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. „Zeolith" ist ein Aluminiumsilikat, das eine dreidimensionale Grundstruktur hat, die repräsentiert ist durch die Formel: XM2/nO-Al2O3-YSiO2-ZH2O. M steht für ein ionen-austauschbares Ion, normalerweise ein monovalentes oder divalentes Metallion; n steht für die atomare Valenz des (Metall-)Ions; X und Y stehen für Koeffizienten von Metalloxid bzw. Silica; und Z steht für die Anzahl von Kristallisationswasser. Beispiele solcher Zeolithe schließen A-Typ-Zeolithe, X-Typ-Zeolithe, Y-Typ-Zeolithe, T-Typ-Zeolithe, Zeolithe mit hohem Silicagehalt, Sodalith, Mordenit, Analcit, Clinoptilolit, Chabazit und Erionit ein. Die vorliegende Erfindung ist nicht auf die Verwendung dieser spezifischen Zeolithe beschränkt.
Die Ionen-Austausch-Kapazitäten dieser Zeolithe sind wie folgt: A-Typ-Zeolith = 7 meq/g; X-Typ-Zeolithe = 6,4 meq/g; Y-Typ-Zeolithe = 5 meq/g; T-Typ-Zeolithe = 3,4 meq/g; Sodalith = 11,5 meq/g; Mordenit = 2,6 meq/g; Analcit = 5 meq/g; Clinoptilolit = 2,6 meq/g; Chabazit = 5 meq/g; und Erionit = 3,8 meq/g. Diese Ionen-Austausch-Kapazitäten sind ausreichend für die Zeolithe, um Ionen-Austausch mit Ammonium und antibiotischen Metallionen einzugehen.
Der spezifische Oberflächenbereich von bevorzugten Zeolithteilchen ist vorzugsweise mindestens 150 m2/g (wasserfreier Zeolith als Standard) und das SiO2/Al2O3-Molverhältnis in der Zeolithzusammensetzung ist vorzugsweise weniger als 14 und stärker bevorzugt weniger als 11.
Die antibiotischen Metallionen, die in den antibiotischen Zeolithen verwendet werden, sollten während einer Ionenaustausch-Reaktion auf den Zeolithteilchen erhalten bleiben. Antibiotische Metallionen, die adsorbiert oder angebracht werden ohne eine Ionenaustausch-Reaktion zeigen eine verminderte bakteriozidale Wirkung und ihre antibiotische Wirkung ist nicht langanhaltend. Nichtsdestotrotz kann es für die Übermittlung von schneller antimikrobieller Wirkung vorteilhaft sein, eine ausreichende Menge von oberflächen-adsorbiertem Metallion beizubehalten.
Im Ionenaustauschprozess neigen die antibiotischen Metallionen dazu, entweder in den Mikroporen oder an der Oberfläche des Zeoliths in ihre Oxide, Hydroxide und basischen Salze umgewandelt zu werden, und sie neigen auch dazu, sich dort abzulagern, besonders, wenn die Konzentration von Metallionen in der Nähe der Zeolithoberfläche hoch ist. Solche Ablagerung neigt dazu, die bakteriozidalen Eigenschaften von ionen-ausgetauschtem Zeolith nachteilig zu beeinflussen.
In einer Ausführungsform der antibiotischen Zeolithe wird ein relativ niedriger Grad von Ionenaustausch eingesetzt, um bessere bakteriozidale Eigenschaften zu erhalten. Es wird angenommen, dass es notwendig ist, dass wenigstens ein Teil der Zeolithteilchen Metallionen mit bakteriozidalen Eigenschaften an den ionenaustauschbaren Steffen des Zeoliths in einer Menge weniger als die Ionenaustausch-Sättigungskapazität des Zeoliths behält. In einer Ausführungsform bewahrt der Zeolith, der in der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, antimikrobielle Metallionen in einer Menge von bis zu 41% der theoretischen Ionenaustausch-Kapazität des Zeoliths. Solcher ionenausgetauschter Zeolith mit einem relativ niedrigen Ionenaustausch-Grad kann hergestellt werden, indem ein Ionenaustausch durchgeführt wird unter Verwendung einer Metallionenlösung, die eine niedrige Konzentration hat, verglichen mit herkömmlich für Ionenaustausch verwendeten Lösungen.
Ein bevorzugter antibiotischer Zeolith für die Verwendung in der Erfindung ist Typ-A-Zeolith, der entweder eine Kombination aus ionenausgetauschtem Silber, Zink und Ammonium oder Silber und Ammonium enthält. Ein solcher Zeolith wird hergestellt durch Shinagawa, Inc. unter der Produktnummer AW-10N und besteht aus 0,6 Gew.-% Silber ionenausgetauscht in Typ-A-Zeolith-Teilchen, die einen Durchmesser von etwa 2,5 μm haben. Eine andere Formulierung, AJ-10N, besteht aus etwa 2 Gew.-% Silber, ionenausgetauscht in Typ-A-Zeolith-Teilchen, die einen Durchmesser von etwa 2,5 μm haben. Wiederum eine andere Formulierung, AW-80, enthält 0,6 Gew.-% Silber, ionenausgetauscht in Typ-A-Zeolith-Teilchen, die einen Durchmesser von etwa 1,0 μm haben. Eine andere Formulierung, AJ-80N, besteht aus etwa 2 Gew.-% Silber, ionenausgetauscht in Typ-A-Zeolith-Teilchen, die einen Durchmesser von etwa 1,0 μm haben. Diese Zeolithe enthalten vorzugsweise zwischen etwa 0,5 Gew.-% und 2,5 Gew.-% ionenausgetauschtes Ammonium. Die Zeolithe werden häufig erhalten in Master-Batches aus niedrigdichtem Polyethylen, Polypropylen oder Polystyrol, die 20 Gew.-% des Zeoliths enthalten.
Ein Entfärbungsmittel kann zu dem antibiotischen hydrophilen Polymer hinzugefügt werden. Vorzugsweise ist das Entfärbungsmittel biokompatibel. Bevorzugte Entfärbungsmittel schließen, anorganische Verfärbungsinhibitoren wie Ammonium ein, sind aber nicht darauf begrenzt. Stärker bevorzugt ist der anorganische Verfärbungsinhibitor ein ionenausgetauschtes Ammoniumion im antibiotischen Zeolith. Das antibiotische hydrophile Polymer ist vorzugsweise im wesentlichen frei von organischen Verfärbungsinhibitoren.
Das antibiotische hydrophile Polymer ist vorzugsweise auch im wesentlichen frei von Aggregaten des antibiotischen Zeoliths. Eine erhebliche Aggregation des antibiotischen Zeoliths kann verhindert werden durch die Dispergierung des Zeoliths im hydrophilen Polymer unter Benutzung von standardmäßigen Compoundiertechniken.
Das antibiotische hydrophile Polymer enthält vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 10 Gew.-% antibiotischen Zeolith basierend auf 100 % Gesamtgewicht des antibiotischen hydrophilen Polymers. Stärker bevorzugt enthält das Polymer etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.-% antibiotischen Zeolith, und am meisten bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 1 Gew.-% antibiotischen Zeolith.
Das Substrat, das in Einklang mit der Erfindung eingesetzt wird, kann ein jegliches Substrat sein, an welchem das hydrophile Polymer anhaftet, einschließlich, aber nicht begrenzt auf, Glas, Kunststoff (wie Polyurethan, Polyethylen, Polyvinylchlorid und Polypropylen), Metall (wie Aluminium, Kupfer, Bronze, und rostfreier Stahl) und gewebte Stoffe und Vliesstoffe.
Entsprechend einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird ein Artikel bereitgestellt, der ein Substrat umfasst, auf welchem die antibiotische hydrophile Beschich tung aufbeschichtet ist, wie oben definiert. Der Artikel kann ein medizinischer Artikel sein, wie ein Katheter, ein Stent, eine Herzklappe, oder ein Gefäßtransplantat, eine Komponente eines Wärmeaustauschers wie der Tank, ein Bauprodukt wie Papier, Hausumhüllung (house wrap) oder Schindeln, oder ein Wassertransport- oder -Speicherprodukt, wie eine Rohr- oder Tankauskleidung.
In einer Ausführungsform bildet die Beschichtung der vorliegenden Erfindung eine äußere und/oder innere Oberfläche eines medizinischen Katheters. Vorzugsweise, wie in der 1 gezeigt, ist der Katheter 1 mit der antimikrobiellen hydrophilen Beschichtung beschichtet, sowohl auf der Außenseite 3 als auch auf der Innenseite 5 des Katheters, um einen beschichteten Katheter 7 zu bilden. Das hydrophile Polymer absorbiert Wasser, wobei die antibiotischen Ionen in dem Polymer zur Oberfläche des Katheters gezogen werden. So ist Zeolith, der in der Masse des Polymers eingebettet ist, wirksam gegen Bakterien auf der Katheteroberfläche. Vorzugsweise ist die Dicke der Beschichtung auf dem Katheter von etwa 0,5 bis etwa 100 μm und stärker bevorzugt von etwa 1 bis etwa 50 μm.
Eine Beschichtungslösung wird gemäß der Erfindung auch bereitgestellt, welche das hydrophile Polymer, wie oben definiert, das darin dispergierte antibiotische keramische Teilchen aufweist, in einem organischen Lösungsmittel enthält. Ein beliebiges organisches Lösungsmittel, welches das hydrophile Polymer auflöst, kann eingesetzt werden. Bevorzugte Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid, Methylethylketon und Mischungen davon ein.
Die Beschichtungslösung enthält vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 50 Gew.-% Feststoffe, basierend auf 100% Gesamtgewicht der Beschichtungslösung. Stärker bevorzugt enthält die Beschichtungslösung etwa 0,1 bis etwa 30 Gew.-% Feststoffe, und am meisten bevorzugt etwa 1 bis etwa 20 Gew.-% Feststoffe.
Die Feststoffe in der Beschichtungslösung enthalten etwa 0,01 bis etwa 90 Gew.-% antibiotischen Zeolith und etwa 10 bis etwa 99,99 Gew.-% von dem hydrophilen Polymer, basierend auf 100% Gesamtgewicht an Feststoffen. Stärker bevorzugt beinhalten die Feststoffe etwa 0,05 bis etwa 80 Gew.-% antibiotischen Zeolith und etwa 20 bis etwa 99,95 Gew.-% an hydrophilem Polymer. Am meisten bevorzugt umfassen die Feststoffe etwa 0,1 bis etwa 70 Gew.-% antibiotischen Zeolith und etwa 30 bis 99,9 Gew.-% hydrophiles Polymer.
Die Beschichtungslösung der Erfindung kann hergestellt werden, indem zuerst der antibiotische Zeolith in dem hydrophilen Polymer dispergiert wird. Jegliches geeignetes Verfahren der Dispergierung, aber vorzugsweise das Mischen mit hoher Scherung mit einem Doppelschneckenmischer wird durchgeführt. Das hydrophile Polymer, das die dispergierten antibiotischen Teilchen enthält, wird dann in dem organischen Lösungsmittel aufgelöst.
Ein anderes geeignetes Verfahren für die Herstellung der antibiotischen Beschichtungslösung der Erfindung ist wie folgt. Antibiotischer Zeolith wird in einer wirksamen Menge in einem organischen Lösungsmittel dispergiert, um eine erste Lösung zu bilden. Das hydrophile Polymer wird in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst, um eine zweite Lösung zu bilden, vorzugsweise durch Mischen des Polymers in dem Lösungsmittel bei etwa 20°C bis etwa 70°C, stärker bevorzugt von etwa 25°C bis etwa 60°C und am meisten bevorzugt von etwa 40°C bis etwa 60°C. Das Erhitzen wird durchgeführt in einem explosionssicheren Behälter. Die Konzentration des Lösungsmittels in der zweiten Lösung liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis etwa 10 Gew.-%, stärker bevorzugt von etwa 0% bis etwa 15% und am meisten bevorzugt von etwa 0 % bis etwa 10 %. Die erste Lösung und zweite Lösung werden dann gemischt, um die antibiotische Beschichtungslösung der Erfindung zu bilden.
Das antibiotisch hydrophil beschichtete Substrate wird hergestellt, indem die antibiotische hydrophile Beschichtungslösung auf das Substrat aufgetragen wird. Vorzugsweise wird die Kontaktzeit der Beschichtungslösung mit einem polymeren Substrat minimiert, da das Lösungsmittel der Beschichtungslösung das polymere Substrat auflösen kann. Die Beschichtungszeit jedoch sollte ausreichend sein, um die Beschichtung am Substrat anhaften zu lassen. Geeignete Verfahren, die Beschichtungslösung auf das Substrat aufzutragen, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Tauchen und Sprühen. Tauchen wird bevorzugt. Vorzugsweise, wenn die Beschichtungslösung aufgetragen wird, werden die antibiotischen keramischen Teilchen in Suspension in der Lösung gehalten.
Eine Grundierung kann auf das Substrat aufgetragen werden, bevor das Lösungspolymer aufgetragen wird, um die Bindung des hydrophilen Polymers an das Substrat zu unterstützen.
Wenn Zeolith nicht adäquat im hydrophilen Polymer dispergiert wird, verklumpt der Zeolith und haftet an polymeren Teilchen. Beschichtungen, die ohne adäquate Dispergierung im hydrophilen Polymer hergestellt werden, weisen eine geringe Wirk samkeit gegen Bakterien- und Pilzzellen und eine schlechte Anhaftung an Substrate auf. Ein Verklumpen des antibiotischen Zeolithpulvers resultiert auch in einer Verfärbung der Beschichtung.
Die antibiotischen Eigenschaften der antibiotischen Zeolithteilchen der Erfindung können durch bequeme Prüfungstechniken überprüft werden, einschließlich zum Beispiel durch das Bestimmen der minimalen Wachstumshemmungs-Konzentration (MIC) hinsichtlich einer Vielzahl von Bakterien, Eumyceten und Hefe. In einem solchen Test können die unten aufgelisteten Bakterien eingesetzt werden:
Bacillus cereus var mycoides,
Escherichia coli,
Pseudomonas aeruginosa,
Staphylococcus aureus,
Streptococcus faecalis,
Aspergillus niger,
Aureobasidium pullulans,
Chaetomium globosum,
Gliocladium virens,
Penicillum funiculosum,
Candida albicans,
Saccharomyces cerevisiae.
Der Test zur Bestimmung der MIC kann durchgeführt werden, indem eine Lösung, die Bakterien enthält, für die Inokulation auf eine Kulturmedium-Platte ausgestrichen wird.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend detaillierter erklärt mit Bezug auf die folgenden nicht begrenzenden Arbeitsbeispiele.
Beispiel 1
Eine 1'' × 1'' Probe von gestricktem Polyester, verfügbar von Bard Vascular Systems Division als gestrickter Polyester Typ Nr. 6103, wurde mit der antibiotischen hydrophilen Beschichtung der vorliegenden Erfindung wie folgt beschichtet.
Eine Beschichtungslösung, enthaltend 2,90 Gew.-% hydrophiles Polyurethan, verfügbar als Tecophilic^TM von Thermedics von Woburn, MA; 96,81 % Tetrahydrofuran; und 0,29% AW-10N Zeolith, verfügbar von Shinagawa, Inc., wurde hergestellt und gemischt mit einem Hochscherenmischer.
Ein Augentropfer wurde verwendet, um die Beschichtungslösung auf die Polyesterprobe aufzutragen. Die Polyesterprobe wurde dann mit Luft besprüht, um überschüssiges Pulver zu entfernen und um die Beschichtung auszuhärten.
Beispiel 2
Ein Dow-Shaker-Test wurde mit der Polyesterprobe (nachstehend als Probe A bezeichnet), die in Beispiel 1 hergestellt wurde, durchgeführt, um ihre hemmende Wirkung gegen S. aureus zu bestimmen. Der Dow-Shaker-Test basiert auf dem Dow Corporate Test Method 0923 für das Testen von aeroben Bakterien durch Dow Chemical. Der Dow-Shaker-Test ist untenstehend beschrieben.
Probe A wurde bei 121°C 15 Minuten lang sterilisiert.
Ein Kulturröhrchen, enthaltend S. aureus, wurde hergestellt, indem eine Scheibe von S. aureus dem Kulturröhrchen hinzugefügt wurde. Etwa 2 bis 5 ml Brühe wurde dem Kulturröhrchen hinzugefügt. Dann wurde das Kulturröhrchen mit einem Wirbelmischer geschüttelt, bis die Scheibe komplett in der Brühe aufgelöst war. Die Bakterien im Kulturröhrchen wurden während mindestens 3 Stunden bei 35°C inkubiert. Das Kulturröhrchen wurde dann bei etwa 2-8 °C gekühlt, bis es für das Testen benötigt wurde.
Eine 5 ml-Probe der Bakterien aus dem Kulturröhrchen wurde entnommen und in einem Wirbelmischer geschüttelt. Die Extinktion der Probe wurde bei 475 nm mit einem Spektrophotometer in Relation zu der Extinktion der oben genannten Brühe gemessen. Brühe und/oder Bakterien aus dem Kulturröhrchen wurden zu der Probe hinzugefügt, bis eine Extinktion von etwa 0,1 Absorptionseinheiten erhalten wurde. Dies entspricht etwa 105 bis etwa 106 koloniebildenden Einheiten pro Milliliter (CFU/ml).
5 ml der Suspension wurden aus der Probe extrahiert und einem Kolben, der 70 ml sterilen Puffer enthielt, hinzugefügt. Die resultierende Lösung enthielt etwa 104 bis etwa 105 CFU/ml. Der Kolben wurde mit einer Kappe versehen und auf einem Gelenkschüttler 1 Minute lang bei maximaler Geschwindigkeit geschüttelt. Dies wird untenstehend als Zeit „0 Stunden" bezeichnet.
Die Anzahl der koloniebildenden Einheiten in 1 ml der Lösung wurde zu der Zeit 0 Stunden durch die folgende Prozedur bestimmt. 1 ml der Lösung wurde von dem Kolben extrahiert und zu einer Ampulle, die 9 ml Pufferlösung enthielt, hinzugefügt, um eine 10:1-Verdünnung zu bilden. Die Lösung wurde wiederholt mit Pufferlösung verdünnt, bis eine Plattenzählung von etwa 30 bis etwa 200 CFU/ml erhalten wurde.
1 ml der Lösung aus dem Kolben und jede Verdünnung wurden in separate Petrischalen übertragen. Etwa 15 bis 20 ml geschmolzener Agar wurde jeder Schale hinzugefügt. Jede Schale wurde 10 Mal im Uhrzeigersinn und 10 mal gegen den Uhrzeigersinn rotiert, um den Agar und die Bakterien gleichmäßig zu verteilen. Dann wurde jede Schale während 18–24 Stunden bei 35°C inkubiert. Eine Plattenzählung wurde durchgeführt an der Petrischale, die etwa 30 bis etwa 200 bakterienkoloniebildende Einheiten enthielt, um die Anzahl der koloniebildenden Einheiten zu bestimmen.
Auch zu der Zeit 0 Stunden wurde Probe A zu dem Kolben hinzugegeben und mit einem Gelenkschüttler für 1 Stunde geschüttelt. Die Anzahl der koloniebildenden Einheiten in 1 ml der Lösung im Kolben wurde bestimmt durch die obengenannte Prozedur unter Verwendung von 2 Petrischalen. Wenn die Anzahl der koloniebildenden Einheiten in den 2 Petrischalen nicht innerhalb von 15% voneinander waren, wurde der gesamte Dow-Shaker-Test wiederholt.
Die Anzahl der koloniebildenden Einheiten in 1 ml der Lösung wurde auch bestimmt, nachdem der Kolben mit einem Gelenkschüttler 18 und 24 Stunden lang geschüttelt wurde.
Eine Kontrolle wurde mit der gleichen Prozedur wie Probe A getestet. Die Kontrolle war eine unbehandelte 1'' × 1'' Probe von Nr. 6103 Polyester.
Die Anzahl der koloniebildenden Einheiten, gemessen bei 0 Stunden, 1 Stunde, 18 Stunden und 24 Stunden, für Probe A und die Kontrolle werden in Tabelle 1 gezeigt. Die Prozentzahlen der durch Probe A und die Kontrolle getöteten Bakterien zu den Zeiten 1 Stunde, 18 Stunden und 24 Stunden werden gezeigt in Tabelle 2.
Tabelle 1
Tabelle 2
Wie gezeigtin Tabelle 2 wies Probe A 99,53% Hemmung von S. aureus nach 24 Stunden Kontakt mit den Bakterien auf.
Beispiel 3
Sicherheit und Biokompatibilität
Sicherheits- und Biokompatibilitätstests wurden bzgl. der antibiotischen Zeolithe, die in der Erfindung eingesetzt wurden, durchgeführt. ISO 10993-1-Prozeduren wurden eingesetzt. Die folgenden Resultate wurden erhalten:
Damit sind die antibiotischen Zeolithe besonders geeignet unter den relevanten Toxizitäts- und Biokompatibilitätsstandards für die Verwendung in Artikeln, die mit den antibiotischen Zeolithen beschichtet sind.
Obgleich bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung in den vorangehenden Beispielen beschrieben wurden, wird es von Fachleuten im Fachbereich verstanden werden, dass verschiedene Änderungen und Modifikationen darin gemacht werden können, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen.

Claims

Antibiotisch beschichtetes Substrat, umfassend eine antibiotische Beschichtungszusammensetzung, die einem Substrat aufbeschichtet ist, wobei die antibiotische Beschichtungszusammensetzung ein hydrophiles Polymer umfasst und darin dispergierte antibiotische, metallionenhaltige keramische Teilchen aufweist, wobei das hydrophile Polymer aus der Gruppe gewählt ist, die aus Polyhydroxyethylmethacrylat, Polyacrylamid, N-Vinyl-2-pyrrolidinon und hydrophilem Polyurethan besteht, wobei das hydrophile Polymer die Freisetzung einer microbiozidal wirksamen Menge der antibiotischen Metallionen ermöglicht.
Antibiotisch beschichtetes Substrat gemäß Anspruch 1, wobei die antibiotischen keramischen Teilchen antibiotische metallionenhaltige keramische Teilchen vom Ionenaustauschtyp sind, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Zeolithen, Hydroxyapatiten und Zirkoniumphosphaten.
Antibiotisch beschichtetes Substrat gemäß Anspruch 1, wobei das antibiotische Metallion aus der Gruppe gewählt wird, die aus Silber, Kupfer, Zink, Quecksilber, Zinn, Blei, Wismut, Cadmium, Chrom und Thallium besteht.
Antibiotisch beschichtetes Substrat gemäß Anspruch 3, wobei die antibiotischen keramischen Teilchen Ionen-ausgetauschter Zeolith sind.
Antibiotisch beschichtetes Substrat gemäß Anspruch 4, wobei das Ionen ausgetauschte Zeolith ferner Ionen-ausgetauschte Ammoniumionen umfasst.
Antibiotisch beschichtetes Substrat gemäß Anspruch 1, wobei die hydrophile Beschichtung ferner ein anorganisches Entfärbungsmittel einschließt.
Artikel, umfassend ein antibiotisch beschichtetes Substrat gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Substrat ein medizinischer Artikel ist.
Artikel gemäß Anspruch 7, wobei der medizinische Artikel ein Katheter oder ein Stent ist.
Artikel, umfassend ein antibiotisch beschichtetes Substrat gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Substrat eine Komponente eines Wärmeaustauschers ist.
Artikel, umfassend ein antibiotisch beschichtetes Substrat gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Substrat ein Bauprodukt ist.
Artikel, umfassend ein Antibiotisch beschichtetes Substrat gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Substrat ein Wassertransport- oder Wasserspeicherungsprodukt ist.
Antibiotische Beschichtungslösung mit 0,01 bis 50 Gew.-% Feststoffen, die in einem organischen Lösungsmittel dispergiert sind, wobei die Feststoffe 0,01 bis 90 Gew.-% an antibiotischen metallionenhaltigen keramischen Teilchen und von 10 bis 99,99 Gew.-% an hydrophilem Polymer umfassen, wobei das hydophile Polymer aus der Gruppe gewählt wird, die aus Polyhydoxyethylmethacrylat, Polyacrylamid, N-Vinyl-2-pyrrolidinon und hydrophilem Polyurethan besteht.
Antibiotische Beschichtungslösung gemäß Anspruch 12, wobei die antibiotischen keramischen Teilchen antibiotische metallionenhaltige keramische Teilchen von Ionenaustauschtyp sind, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Zeolithen, Hydroxyapatiten und Zirkoniumphosphaten.
Antibiotische Beschichtungslösung gemäß Anspruch 12, wobei die antibiotischen keramischen Teilchen ionenausgetauschter Zeolith sind.
Antibiotische Beschichtungslösung gemäß Anspruch 14, wobei der antibiotische Zeolith ferner ionenausgetauschte Ammoniumionen umfasst.
Antibiotische Beschichtungslösung gemäß Anspruch 12, wobei das antibiotische Metallion aus der Gruppe gewählt wird, die aus Silber, Kupfer, Zink, Quecksilber, Zinn, Blei, Wismut, Cadmium, Chrom und Thallium besteht.
Antibiotische Beschichtungslösung gemäß Anspruch 12, wobei das organische Lösungsmittel aus der Gruppe gewählt wird, die aus Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid, Methylethylketon und Mischungen davon besteht.
Antibiotische Beschichtungslösung gemäß Anspruch 12, wobei die Beschichtungslösung 0,1 bis 30 Gew.-% an Feststoffen umfasst.
Antibiotische Beschichtungslösung gemäß Anspruch 12, wobei die Beschichtungslösung 1 bis 20 Gew.-% an Feststoffen umfassen.
Antibiotische Beschichtungslösung gemäß Anspruch 12, wobei die Feststoffe der Beschichtungslösung 0,05 bis 80 Gew.-% der antibiotischen keramischen Teilchen und 20 bis 99,95 Gew.-% an hydrophilem Polymer umfasst.
Antibiotische Beschichtungslösung gemäß Anspruch 12, wobei die Feststoffe der Beschichtungslösung 0,1 bis 70 Gew.-% an antibiotischen keramischen Teilchen und 30 bis 99,9 Gew.-% an hydrophilem Polymer umfassen.
Verfahren zum Beschichten einer antibiotischen hydrophilen Beschichtung auf ein Substrat, umfassend: (a) Bereitstellen einer antibiotischen hydrophilen Beschichtungslösung gemäß mindestens einem der Ansprüche 12 bis 21; (b) Auftragen der Beschichtungslösung auf das Substrat.