DE69932154T2

DE69932154T2 - Verwendung von n-substituirten-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitolen zur behandlung von hepatitis infektionen

Info

Publication number: DE69932154T2
Application number: DE69932154T
Authority: DE
Inventors: A. Richard Glencoe MUELLER; L. Martin Los Altos BRYANT; A. Richard Evanston PARTIS
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1998-02-12
Filing date: 1999-02-12
Publication date: 2007-05-31
Anticipated expiration: 2019-02-13
Also published as: AU2003248024A1; ATE331515T1; US6809083B1; DE69932154D1; CA2319713A1; US20050267153A1; KR20010040937A; EA200000836A1; JP2002502875A; AU2759599A; EA004705B1; MY122185A; TWI222867B; EP1061922B1; AU762125B2; TR200002323T2; ID27290A; WO1999040916A1; BR9907882A; EP1061922B9

Description

DATEN VERWANDTER ANMELDUNGEN
Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der US-Anmeldung mit der vorläufigen Anmelde-Seriennummer 60/074 508, eingereicht am 12. Februar 1998. Diese Anmeldung ist ebenfalls eine Teilanmeldung der US-Anmeldung mit der Seriennummer 09/023 401, eingereicht am 12. Februar 1998. Die Inhalte jeder dieser Anmeldungen sind hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit eingeschlossen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Hepatitisvirus-Infektionen, speziell Hepatitis B-Virus-Infektionen bei Säugern, speziell beim Menschen. Die Verfahren umfassen (1) die Verabreichung N-substituierter-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindungen allein oder in Kombination mit Nukleosiden als antiviralen Mitteln, Nukleotiden als antiviralen Mitteln, Mischungen davon oder immunmodulierenden/immunstimulierenden Mitteln oder (2) die Verabreichung N-substituierter-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindungen allein oder in Kombination mit Nukleosiden als antiviralen Mitteln, Nukleotiden als antiviralen Mitteln oder Mischungen davon und immunmodulierenden/immunstimulierenden Mittel. Solche Kombinationen von antiviralen Mitteln gegen Hepatitis zeigen unerwartete Wirksamkeit bei der Replikationsinhibition und der Ausschüttung von Hepatitis-Viren in mit diesen Viren infizierten Säugerzellen.
Beschreibung des Standes der Technik
Hepatitis-Viren
Das Hepatitis B-Virus (HBV, HepB) ist der Verursacher von akuten und chronischen Lebererkrankungen einschließlich Leberfibrose, Zirrhose, entzündlichen Lebererkrankungen und Leberkrebs, die bei einigen Patienten zum Tod führen können (Joklik, Wolfgang K., Virology, 3te Ausgabe, Appleton & Lange, Norwalk, Connecticut, 1988 (ISBN 0-8385-9462-X)). Obwohl wirksame Impfstoffe verfügbar sind, sind weltweit immer noch mehr als 300 Millionen Menschen, d.h. 5% der Weltbevölkerung, chronisch mit dem Virus infiziert (Locarnini, S.A. et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1996, 7(2), 53–64). Solche Impfstoffe haben keinen therapeutischen Wert für bereits mit dem Virus infizierte Personen. In Europa und Nordamerika sind zwischen 0,1 % und 1 % der Bevölkerung infiziert. Nach Schätzungen entwickeln 15% bis 20% der Personen, die sich die Infektion zuziehen, Leberzirrhose oder eine andere chronische Behinderung durch die HBV-Infektion. Wenn die Leberzirrhose sich erst einmal etabliert hat, treten in beträchtlichem Maße Morbidität und Mortalität mit einer etwa 5-jährigen Überlebenszeit der Patienten auf (Blume, H. E. et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 1995, 17, 321–331). Es ist deshalb erforderlich und von hoher Priorität, verbesserte und wirksame Anti-HBV-Anti-Hepatitis-Therapien zu finden (Locarnini, S. A. et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1996, 7(2), 53–64).
Weitere, als Verursacher menschlicher Erkrankungen bedeutende Hepatitisviren umfassen Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, Hepatitis Delta, Hepatitis E, Hepatitis F und Hepatitis G (Coates, J.A.V. et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 1995, 5(8), 747–756). Außerdem gibt es tierische Hepatitisviren, die speziesspezifisch sind. Diese umfassen zum Beispiel diejenigen, die Enten, Waldmurmeltiere und Mäuse infizieren.
1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindungen
1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit (auch als 1-Desoxynojirimycin, DNJ) bekannt und seine N-Alkylderivate (zusammengefasst als "Iminozucker") sind bekannte Inhibitoren der N-vernetzte Oligosaccharide verarbeitenden Enzyme α-Glucosidase I und II (Saunier et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 14155–14161; Elbein, Ann. Rev. Biochem., 1987, 56, 497–534). Als Glucose-Analoga haben sie auch Potential zur Inhibition des Glucose-Transports, der Glucosyl-Transferasen und/oder der Glycolipid-Synthese (Newbrun et al., Arch. Oral Biol., 1983, 28, 516–536, Wang et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 403–406). Ihre Inhibitionsaktivität gegen Glucosidasen hat zu der Weiterentwicklung dieser Komponenten als antihyperglykämische und antivirale Mittel geführt. Vgl. zum Beispiel Internationale PCT-Veröffentlichung WO 87/03903 und die US-Patente 4 065 562, 4 182 767, 4 533 668, 4 639 436, 4 849 430, 4 957 926, 5 011 829 und 5 030 638.
Für Glucosidase-Inhibitoren wie zum Beispiel N-Alkyl-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindungen, worin die Alkylgruppe zwischen 3 und 6 Kohlenstoffatome enthält, ist gezeigt worden, dass sie bei der Behandlung der Hepatitis B-Infektion wirksam sind (Internationale PCT-Veröffentlichung WO 95/19172). Zum Beispiel ist N-(n-Butyl)-desoxynojirimycin (N-Butyl-DNJ, N-(n-Butyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit) für diesen Verwendungszweck wirksam (Block, T.M., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2235–2239, Ganem, B., Chemtracts: Organic Chemistry, 1994, 7(2), 106–107). N-Butyl-DNJ ist ebenfalls als anti-HIV-1-Mittel bei HIV-infizierten Patienten getestet worden und es ist als gut verträglich bekannt. Ein weiterer α-Glucosidase-Inhibitor, Desoxynojirimycin (DNJ), ist ebenfalls als antivirales Mittel zur Verwendung in Kombination mit N-(Phosphonoacetyl)-L-asparaginsäure (PALA) vorgeschlagen worden (WO 93/18763). Kombinationen von N-substiuierten-Imino-D-glucit-Derivaten und anderen antiviralen Mitteln zur Behandlung von Hepatitisvirus-Infektionen sind jedoch zuvor noch nicht offenbart oder vorgeschlagen worden. Aus den im Waldmurmeltier-Modell der Hepatitis-Virusinfektion erhaltenen Ergebnissen haben Block et al., 1998, Nature Medicine 4(5), 610–614 vorgeschlagen, dass Glucosidase-Inhibitoren wie N-Nonyl-DNJ, die mit speziellen Schritten des N-verknüpften Glycosylierungs-Stoffwechselweges der Hepatitisvirus-Glycoproteine interferieren, nützlich zur gezielten Störung des Glycosilierungsablaufs als therapeutische Intervention beim Hepatitis B-Virus sind.
Nukleoside und Nukleotide als antivirale Mittel
Inhibitoren der reversen Transkriptase, einschließlich der Klasse von Nukleosid- und Nukleotid-Analoga, wurden zuerst als Arzneimittel zur Behandlung von Retroviren wie des menschlichen Immunschwächevirus (HIV), des Verursachers von AIDS, entwickelt. In zunehmendem Maße haben diese Verbindungen durch virales Screenen und chemische Modifikationsverfahren Verwendung gegen weitere Viren gefunden, einschließlich sowohl RNA- als auch DNA-Viren. Nukleosid- und Nukleotid-Analoga üben ihre antivirale Aktivität durch Hemmung der entsprechenden, für die Synthese der viralen DNA bzw. RNA verantwortlichen DNA- und RNA-Polymerasen aus. Da Viren verschiedene Formen von Polymerasen enthalten, kann dieselbe Nukleosid-/Nukleotidverbindung sich auf verschiedene Viren in dramatisch unterschiedlicher Weise auswirken. Zum Beispiel scheint Lamivudin (3TC^®) nützlich gegen die HBV-Infektion zu sein, wohingegen Zidovudin (AZT^®) wenig Nutzen gegen dasselbe Virus zu haben scheint (Gish, R.G. et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1995, 4(2), 95–115).
Die Toxizität ist bei einigen antiviralen Nukleosid-Analoga erheblich gewesen. So wurden zum Beispiel klinische Versuche zur Verwendung des Nukleosid-Analogons Fialuridin (FIAU) zur Behandlung der chronischen Hepatitis B wegen des unlängst im Zusammenhang mit dem Arzneimittel aufgetretenen Leberversagens ausgesetzt, das bei einigen Patienten zum Tode führte. Folglich besteht immer noch Bedarf an sichereren Arzneimitteldosierungschemen zur Behandlung von Hepatitis B-Infektionen und Hepatitis (Mutchnick, M.G., et al., Antiviral Research, 1994, 24, 245–257).
Aus WO-A-95/22975 ist die Verwendung von 1-Desoxynojirimycin (DNJ) und seinen Derivaten zur Behandlung von mit dem Respiratorischen-Syncytial-Virus infizierten Säugern bekannt. Der Hauptunterschied zwischen dem genannten Stand der Technik und der vorliegenden Anmeldung liegt in dem Merkmal, dass W, X, Y und Z unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Butanoyl, Aroyl und Trifluoralkanoyl ausgewählt sind, wohingegen im genannten Stand der Technik die entsprechende Bezeichnung Wasserstoff oder Acetat bedeutet.
Die EP-A-0350012 betrifft N-substituierte-1-Desoxynojirimycin-Derivate umfassende antivirale Zusammensetzungen, die die Bildung von Riesenzellen wirksam hemmen sollten, und deren Verwendung bei der Therapie und Prophylaxe von AIDS. Die N-Arylalkyl-Verbindungen unterscheiden sich hinsichtlich der vorliegenden Anmeldung darin, dass W, X, Y und Z Wasserstoff sind.
Die EP-A-0449026 beschreibt neue Desoxynojirimycin-Derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung in Arzneimitteln. Der Hauptunterschied zwischen den bekannten Verbindungen und der erfindungsgemäßen Verbindung besteht in dem Merkmal, dass der N-substituierte Rest aus der Gruppe bestehend aus einem geradkettigen Alkyl mit einer Kettenlänge von C₇ bis C₂₀, verzweigtkettigem Alkyl mit einer Kettenlänge von C₃ bis C₂₀ in der Hauptkette, Alkoxyalkyl, Arylalkyl und Cycloalkylalkyl ausgewählt ist.
Aus EP-A-0367748 sind neue antivirale Verbindungen bekannt, die zur Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung an einen als Wirt mit dem Virus infizierten Säuger nützlich sein sollten. Wie jedoch ersichtlich ist, liegen W, X, Y und Z außerhalb der entsprechenden, in der vorliegenden Erfindung beanspruchten Bezeichnungen.
Obwohl es scheint, dass WO-A-95/19172 die Verwendung von Verbindungen zur Behandlung von Hepatitis B-Virusinfektionen betrifft, ist ersichtlich, dass bei den Verbindungen dieser Erfindung die N-Alkyl-Gruppe kürzer ist. In diesem Dokument gibt es jedoch keinen Ansatz oder die Bereitstellung einer Basis für die Vorhersage, dass die aus dem Stand der Technik bekannte Alkylkette verlängert werden sollte.
Die US-A-5 030 638 beschreibt ein Verfahren zur antiviralen Wirkungsverstärkung, wonach N-Alkylderivate von 1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit der Verstärkung der antiviralen Aktivität dienen. Die offenbarten N-Alkylderivate haben eine bezüglich der Verbindungen der vorliegenden Anmeldung unterschiedliche Nonyl- oder Tetradecylalkyl-Kette.
Immunmodulatoren und Immunstimulanzien
Immunmodulatoren/Immunstimulanzien wie zum Beispiel α-Interferon und andere Zytokine sind bei der Behandlung der HBV-Infektion mit viel versprechenden Ergebnissen eingesetzt worden. Leider waren die Reaktionsausmaße geringer als erwünscht. Die Interferonbehandlung wird derzeit von der FDA zur Behandlung von Hepatitis B zugelassen. Weitere, das Immunsystem beeinflussende Arzneimittelkandidaten werden gegenwärtig untersucht. Diese beinhalten Thymuspeptide zur Verwendung bei der Behandlung der chronischen Hepatitis B (CHB), Isoprinosin, Steroide, Schiffsche Basen bildende Salicylaldehyd-Derivate wie Tucaresol, Levamisol und dergleichen (Gish, R.G. et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1995, 4(2), 95–115; Coates, J.A.V. et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 1995, 5(8), 747–765).
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Wie oben erwähnt, ist die Kombination der hier offenbarten N-substituierten-Imino-D-glucit-Verbindungen und den Derivaten davon allein oder in Kombination mit weiteren Anti-Hepatitisvirus-Verbindungen nach dem Kenntnisstand der Erfinder der vorliegenden Erfindung weder vorgeschlagen noch offenbart worden. Die Verwendung von zwei oder mehr antiviralen Mitteln zur Bereitstellung einer verbesserten Therapie zur Behandlung von Hepatitis B-Virusinfektionen ist aufgrund der Morbidität und Mortalität der Erkrankung wünschenswert. Kombinationstherapien sind ebenfalls wünschenswert, da sie die Toxizität für die Patienten vermindern sollten, weil sie es dem Arzt gestatten, niedrigere Dosen von einem oder mehreren der Arzneimittel zu verabreichen, die der Patient erhält. Kombinationstherapie kann außerdem helfen, die Entwicklung der Arzneimittelresistenz bei Patienten zu verhindern (Wiltink, E.H.H., Pharmaceutish Weekblads Scientific Edition, 1992, 14, (4A), 268–274). Das Ergebnis einer verbesserten Wirksamkeitskonfiguration kombiniert mit einem rela tiven Fehlen von Toxizität und Resistenzentwicklung würde ein stark verbessertes Arzneimittel-Behandlungsprofil bereitstellen.
Es ist überraschenderweise von den Erfindern entdeckt worden, dass die hier offenbarte Verwendung von N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindungen bei der Behandlung von Hepatitisvirus-Infektionen wirksam ist. Weiterhin führte die Verwendung dieser Verbindungen in Kombination mit antiviralen Nukleosid- oder Nukleotid-Verbindungen oder Kombinationen davon und/oder Immunmodulatoren/Immunstimulanzien zu einer in unerwartendem Maße größeren Wirksamkeit der Verbindungen gegen das Hepatitisvirus im Vergleich zu der kombinierten, von den Einzelkomponenten allein erwarteten antiviralen Aktivität. Ob dies auf verschiedene Wirkmechanismen der verschiedenen verwendeten Arzneimittelklassen oder auf andere biologische Phänomene zurückzuführen ist, ist gegenwärtig unklar.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einer ersten Ausführungsform die Verwendung einer antiviralen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Hepatitisvirus-Infektion bei einem Säuger bereit, umfassend die Verabreichung einer antiviralen, gegen das Hepatitisvirus wirksamen Menge mindestens einer N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon:
worin R aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem Alkyl mit einer Kettenlänge von C₇ bis C₂₀, verzweigtkettigem Alkyl mit einer Kettenlänge von C₃ bis C₂₀ in der Hauptkette, Alkoxyalkyl, Arylalkyl und Cycloalkylalkyl ausgewählt ist, und worin W, X, Y und Z jeweils unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkanoyl, Aroyl und Trifluoralkanoyl ausgewählt sind.
In einer zweiten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer antiviralen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Hepatitisvirus-Infektion bei einem Säuger bereit, umfassend die Verabreichung einer antiviralen Zusammensetzung an diesen Säuger umfassend eine antiviral wirksame Menge mindestens einer N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon wie oben.
In einer dritten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer antiviralen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Hepratitisvirus-Infektion bei einem Säuger bereit, umfassend die Verabreichung einer antiviralen Zusammensetzung an den Säuger, im wesentlichen bestehend aus einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes wie oben.
In einer vierten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer antiviralen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Hepatitisvirus-Infektion bei einem Säuger bereit, im wesentlichen bestehend aus der Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbares Salz wie oben davon an den Säuger.
In einer fünften Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer antiviralen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Hepatitisvirus-Infektion bei einem Säuger bereit, im wesentlichen bestehend aus der Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge einer antiviralen Verbindung, im wesentlichen bestehend aus mindestens einer N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon wie oben an den Säuger.
In einer sechsten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer antiviralen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Hepatitisvirus-Infektion bei einem Säuger bereit, im wesentlichen bestehend aus der Verabreichung einer ersten Menge von mindestens einer N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an den Säuger und einer zweiten Menge einer antiviralen Verbindung im wesentlichen ausschließlich der Verabreichung irgendeines antiviralen Mittels umfassend ein Nukleosid, ein Nukleotid, einen Immunmodulator oder ein Immunstimulanz, worin die ersten und zweiten Mengen der Verbindungen zusammen eine anti-hepatitisvirus-wirksame Menge dieser Verbindungen umfassen.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer antiviralen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Hepatitisvirus-Infektion bei einem Säuger bereit, umfassend die Verabreichung von etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 100 mg/kg/Tag von mindestens einer N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und von etwa 0,1 mg/Person/Tag bis etwa 500 mg/Person/Tag einer aus der Gruppe bestehend aus antiviralen Nukleosid-Verbindungen, antiviralen Nukleotid-Verbindungen ausgewählten Verbindung und einer Mischung davon an den Säuger.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer antiviralen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Hepatitisvirus-Infektion bei einem menschlichen Patienten bereit, umfassend die Verabreichung von etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 100 mg/kg/Tag einer aus der Gruppe bestehend aus N-(n-Nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, N-(n-Nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon ausgewählten N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I und Mischungen davon und von etwa 0,1 mg/Person/Tag bis etwa 500 mg/Person/Tag von (–)-2'-Desoxy-3'-thiocytidin-5'-triphosphat an den menschlichen Patienten.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer antiviralen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Hepatitisvirus-Infektion bei einem Säuger bereit, umfassend die Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon wie oben an den Säuger, im wesentlichen ausschließlich der Verabreichung einer antiviralen Zusammensetzung umfassend ein Nukleosid, ein Nukleotid, einen Immunmodulator oder ein Immunstimulanz.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer antiviralen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Hepatitisvirus-Infektion bei einem Säuger bereit, umfassend die Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon wie oben, im wesentlichen ausschließlich der Verabreichung weiterer antiviraler Verbindungen außer denen der Formel I.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine antiviral wirksame Menge mindestens einer N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon wie oben und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, im wesentlichen bestehend aus einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon wie oben und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, umfassend eine antiviral wirksame Menge mindestens einer N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon wie oben, im wesentlichen frei von einem Nukleosid, Nukleotid, Immunmodulator oder Immunstimulanz, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine antiviral wirksame Menge mindestens einer N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon wie oben, im wesentlichen frei von weiteren antiviralen Verbindungen außer den Verbindungen der Formel I, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.
In noch einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit, umfassend mindestens eine N-substituierte-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon wie oben und eine aus der Gruppe bestehend aus einer antiviralen Nukleosid-Verbindung, einer antiviralen Nukleotid-Verbindung, einem Immunmodulator, einem Immunstimulanz ausgewählte antivirale Verbindung und Mischungen davon.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine erste Menge mindestens einer N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon wie oben, eine zweiten Menge einer aus der Gruppe bestehend aus einer antiviralen Nukleosid-Verbindung, einer antiviralen Nukleotid-Verbindung, einem Immunmodulator, einem Immunstimulanz ausgewählte antivirale Verbindung und Mischungen davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, worin die ersten und zweiten Mengen der Verbindungen zusammen eine antiviral wirksame Menge der Verbindungen umfassen.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Hepatitis B-Virus-Infektion bei einem Säuger bereit, umfassend von etwa 0,1 mg bis etwa 100 mg mindestens einer N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon wie oben, von etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg einer aus der Gruppe bestehend aus einer antiviralen Nukleosid-Verbindung, einer antiviralen Nukleotid-Verbindung ausgewählten Verbindung und Mischungen davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Hepatitis B-Virus-Infektion bei einem menschlichen Patienten bereit, umfassend von etwa 0,1 mg bis etwa 100 mg einer aus der Gruppe bestehend aus N-(n-Nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, N-(n-Nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon ausgewählten N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder Mischungen davon, von etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg von (–)-2'-Desoxy-3'-thiocytidin-5'-triphospat und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.
In noch einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Salz bereit, umfassend eine N-substiuierte-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I wie oben und eine aus der Gruppe bestehend aus einem Nukleosid mit einem sauren Anteil und einem Nukleotid ausgewählte Verbindung.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren, umfassend das Umsetzen von N-(n-Nonyl)-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit und (–)2-Desoxy-3'-thiocytidin-5'-triphosphat unter salzbildenden Bedingungen sowie ein dadurch produziertes Salz bereit.
Der weitere Umfang der Anwendbarkeit der vorliegenden Erfindung wird aus der detaillierten Beschreibung und den unten bereit gestellten Zeichnungen ersichtlich. Es sollte jedoch verstanden werden, dass die folgende detaillierte Beschreibung und die Beispiele, während sie bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung angeben, nur deshalb im Wege der Veranschaulichung angegeben werden, damit verschiedene Änderungen und Modifikationen innerhalb des Geistes und des Schutzumfangs der Erfindung für den Fachmann aus dieser detaillierten Beschreibung deutlich werden.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die obigen und weitere Aufgaben, Eigenschaften und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden besser verstanden aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung in Verbindung mit den begleitenden, nur zur Veranschaulichung und nicht zur Einschränkung der vorliegenden Erfindung vorgelegten Zeichnungen, die wie folgt sind:
1 zeigt die Anti-Hepatitis B-Virus-Aktivität von (–)-2'-Desoxy-3'-thiocytidin-5'-triphosphat (3TC) allein und in Kombination mit N-Nonyl-DNJ in vitro.
2 zeigt die Plasmakonzentration von N-Nonyl-DNJ im Vergleich zur Dosisgabe von N-Nonyl-DNJ in während der Dosiseinnahme entnommenen Proben bei jedem Versuchstier in Beispiel 5. Versuchstiere werden mit Einzelbuchstaben gekennzeichnet und ein geringes Maß an "statistischem Hintergrundrauschen" ist bei dem Dosiswert zugegeben worden, so dass überlappende Werte zu unterscheiden waren.
3 zeigt die Steigung von Log (IPDNA + 10) von "Woche gegenüber Dosis". Ein bestimmter Buchstabe ist für jedes Versuchstier verwendet worden. Die angepasste Verbindungslinie gilt für ein logistisches Modell mit vier Parametern. Die Parameter der angepassten Verbindungskurve und ihre ungefähren Standardfehler sind in der grafischen Darstellung (plot) gezeigt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die folgende detaillierte Beschreibung wird bereitgestellt, um dem Fachmann eine Hilfe zur Anwendung der Erfindung zu geben. Trotzdem soll diese detaillierte Beschreibung nicht in unzulässiger Weise als Einschränkung der Erfindung ausgelegt werden, wenn Modifikationen und Variationen der Ausführungsformen hierin diskutiert werden, die der Fachmann vornehmen kann, ohne vom Geist und Schutzumfang der vorliegenden erfinderischen Entdeckung abzurücken.
Die Inhalte jeder genannten Patentschrift und anderer hierin genannter Referenzen einschließlich der Referenzen, die in diesen Primärreferenzen genannt sind, sind hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit eingeschlossen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass die Verwendung von N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-Glucit-Verbindungen wirksam ist, wenn sie allein zur Behandlung von Hepatitisvirus-Infektionen verwendet werden. Es wurde zusätzlich gefunden, dass die Kombinationen von N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-glucit-Verbindungen mit Anti-Hepatitisvirus-Nukleosiden oder -Nukleotiden und/oder Immunmodulatoren/Immunstimulanzien ebenfalls für diesen Zweck wirksam sind. Es gibt einige Hinweise, dass gewisse Kombinationen die Hepatitisvirus-Replikation stärker hemmen könnten, als aus der kombinierten Wirkung der Einzelverbindungen zu erwarten gewesen wäre.
Die vorliegende Erfindung stellt damit pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hepatitisvirus-Infektionen, speziell Hepatitis B-Virusinfektionen beim Menschen, anderen Säugern und Zellen unter Verwendung von N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindungen allein oder entweder in Kombination mit einem antiviralen Nukleosid, einem antiviralen Nukleotid, Mischungen davon, und/oder einem immunmodulierenden oder immunstimulierenden Mittel bereit. Die N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindungen haben basische Stickstoffatome und können in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verwendet werden. In der vorliegenden Erfindung nützliche Nukleoside und Nukleotide sind substituierte Purin- oder Pyrimidin-Heterocyclen, die weiter mit R¹ in den Formeln II-VI in der Position 9 im Fall der Purine oder mit R¹ in der Position 1 im Fall der Pyrimidine substituiert sein können. Die in der vorliegenden Erfindung nützlichen immunmodulierenden und immunstimulierenden Mittel beinhalten diejenigen, die die Immunreaktion bei der Kontrolle oder Eliminierung von Viren oder anderen infektiösen Agenzien wirksam stimulieren. Nicht einschränkende Beispiele solcher immunmodulierenden und immunstimulierenden Mittel beinhalten Zytokine, Peptidagonisten, Steroide und klassische Arzneimittel wie Levamisol. Die Arzneimittelkombinationen dieser Erfindung können für eine Zelle oder für Zellen, oder für einen Menschen oder einen anderen Säuger-Patienten entweder in getrennten pharmazeutisch annehmbaren, gleichzeitig oder nacheinander verabreichten Formulierungen, als Formulierungen, die mehr als ein therapeutisches Mittel enthalten oder als eine Auswahl von Einzelmitteln oder Formulierungen mit mehreren Wirkstoffen bereitgestellt werden. Wie auch immer sie verabreicht werden, ergeben diese Arzneimittelkombinationen eine anti-hepatitisvirus-wirksame Menge an Bestandteilen.
Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "anti-hepatitisvirus-wirksame Menge" eine bei der Behandlung der Hepatitisvirus-Infektion wirksamen Menge an N-substituierter-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung allein oder eine kombinierte Menge von (1) einer N-substiuierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung entweder mit einem antiviralen Nukleosid, einem antiviralen Nukleotid, einer Mischung von einem antiviralen Nukleosid und einem antiviralen Nukleotid oder ein immunmodulierendes/immunstimulierendes Mittel (oder Mischungen davon) oder (2) eine kombinierte Menge von einer N-substiuierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung mit einem antiviralen Nukleosid, einem antiviralen Nukleotid oder einer Mischung davon und ein immunmodulierendes/immunstimulierendes Mittel (oder Mischungen davon). Die antivirale Wirksamkeit der vorgenannten Zusammensetzungen kann eine Vielzahl verschiedener, mit der Virusreplikation und dem Virusassembly verbundener Phänomene umfassen. Diese können zum Beispiel die Blockierung der viralen Hepatitis-DNA-Synthese, die Blockierung der viralen Transkription, die Blockierung des Assemblys der Virionen, die Blockierung der Freisetzung oder Ausschüttung der Virionen aus infizierten Zellen, die Blockierung oder Veränderung der Funktion viraler Proteine, einschließlich der Funktion des/r viralen Hüllproteins/e und/oder der Bildung unreifer oder sonstiger nicht funktioneller Virionen beinhalten. Die Gesamtwirkung ist eine Hemmung der viralen Replikation und der Infektion weiterer Zellen und damit eine Hemmung des Fortschreitens der Infektion beim Patienten.
N-substituierte-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucose-Verbindungen
Die in der vorliegenden Erfindung nützlichen N-substiuierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindungen sind durch die nachfolgende Struktur I dargestellt
worin R aus geradkettigem Alkyl mit einer Kettenlänge von C₇ bis C₂₀, insbesondere bevorzugt von C₈ bis C₂₀, insbesondere bevorzugt von C₈ bis C₁₆, insbesondere bevorzugt von C₈ bis C₁₂, sogar noch mehr bevorzugt von C₈ bis C₁₀ und am meisten bevorzugt C₉, verzweigtkettigem Alkyl mit einer Kettenlänge von C₃ bis C₂₀ in der Hauptkette, vorzugsweise C₃ bis C₁₆, insbesondere bevorzugt C₃ bis C₁₄, insbesondere bevorzugt C₄ bis C₁₂, insbesondere bevorzugt C₆ bis C₁₂ und sogar noch mehr bevorzugt C₈ bis C₁₀, Alkoxyalkyl, Arylalkyl und Cycloalkylalkyl ausgewählt ist. W, X, Y und Z sind unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkanoyl, Aroyl und Trifluoralkanoyl ausgewählt.
Der Ausdruck "in der Hauptkette" bezeichnet die längste zusammenhängende oder benachbarte Kette von Kohlenstoffatomen beginnend am Anheftungspunkt einer verzweigten Alkylgruppe an das Stickstoffatom in den Verbindungen der Formel I.
Die Begriffe "Alkoxy" und "Alkyloxy" umfassen lineare oder verzweigte, Sauerstoff enthaltende Reste, die jeweils Alkyl-Anteile von einem bis etwa zehn Kohlenstoffatomen haben. Bei der vorliegenden Erfindung nützliche Alkoxyalkylgruppen ("Alkylether"- oder "Oxa"-Derivate) können C₃ bis C₂₀, vorzugsweise C₄ bis C₁₈, insbesondere bevorzugt C₅ bis C₁₆, insbesondere bevorzugt C₆ bis C₁₂ und sogar noch mehr bevorzugt C₈ bis C₁₂ sein, worin 1 bis 5 nicht-endständige(s) Kohlenstoffatom(e), insbesondere bevorzugt 1 bis 3 nicht-endständige(s) Kohlenstoffatom(e) durch Sauerstoff ersetzt sein kann/können.
Der Begriff "Aryl" allein oder in Kombination mit einem anderen Rest bedeutet ein einen, zwei oder drei Ringe enthaltendes carbocyclisches, aromatisches System, worin die Ringe in angehängter Weise verbunden oder fusioniert sein können. Der Begriff "Aryl" umfasst aromatische Reste wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indyl und Biphenyl.
Der Begriff "Arylalkyl" umfasst Aryl-substituierte Alkyl-Reste wie zum Beispiel Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Phenylethyl und Diphenylethyl.
Der Begriff "Cycloalkyl" umfasst gesättigte carbocyclische Reste mit 3 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Insbesonders bevorzugte Cycloalkyl-Reste sind "Niedercycloalkyl"-Reste mit 3 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste beinhalten Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. "Cycloalkylalkyl" bedeutet eine mit einer Cycloalkyl-Gruppe substituierte Alkylgruppe.
Der Begriff "Acyl" bezeichnet einen durch die Entfernung von Hydroxyl von einer organischen Säure bereitgestellten Rest. Beispiele solcher Acyl-Reste beinhalten Alkanoyl- und Aroyl-Reste. "Alkanoyl" bedeutet verzweigt- und geradkettiges Alkancarbonyl mit einer Kettenlänge von C₁ bis C₂₀, vorzugsweise C₁ bis C₁₀, insbe sondere bevorzugt C₁ bis C₅; "Aroyl" bedeutet Arylcarbonyl und "Trifluoralkanoyl" bedeutet 3-Fluorsubstituenten enthaltendes Alkanoyl. Beispiele solcher Alkanoyl-Reste beinhalten Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl und aus Succinin-, Glycol-, Glycon-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Glucuron-, Malein-, Fumar-, Brenztrauben-, Mandel-, Pantothen-, β-Hydroxybutter-, Galactar- und Galacturonsäure gebildete Reste.
Wenn er in Verbindung mit einem anderen Rest bei Bezugnahme auf die bei der vorliegenden Erfindung nützlichen Iminozucker verwendet wird, bedeutet der Begriff "Alkyl" eine unverzweigte oder verzweigte Kette von Kohlenwasserstoff-Resten mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis etwa 16 Kohlenstoffatomen, insbesondere bevorzugt mit etwa 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere bevorzugt mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff "Alkenyl" umfasst Reste mit "cis"- und "trans"-Orientierungen oder alternativ "E"- und "Z"-Orientierungen. Der Begriff "Alkynyl" umfasst lineare oder verzweigte Reste mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung von 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Insbesonders bevorzugte Alkynyl-Reste sind "Niederalkynyl"-Reste mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkynyl-Resten beinhalten Propargyl, 1-Propynyl, 2-Propynyl, 1-Butyn, 2-Butenyl und 1-Pentynyl.
Der Begriff "Cycloalkylalkyl" umfasst mit einem Cycloalkylrest substituierte Alkylreste. Bevorzugte Cycloalkylalkyl-Reste sind C₄ bis C₂₀, insbesondere bevorzugte Cycloalkylalkyl-Reste sind C₈ bis C₁₄. "Niedercycloalkylalkyl", das mit einem Niedercycloalkyl-Rest substituierte Niederalkyl-Reste umfasst, ist oben definiert. Beispiele solcher Reste beinhalten Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl.
Die vorliegende Erfindung umfasst jedwede tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I. Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls Verbindungen der Formel I, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffe haben. Es ist dem Fachmann bekannt, dass diese erfindungsgemäßen Iminozucker mit asymmetrischen Kohlenstoffen in diastereomeren, racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen können. Alle diese Formen werden als unter den Schutzumfang dieser Erfindung fallend betrachtet. Insbesondere beinhaltet die vorliegende Erfindung Enantiomere, Diastereomere, racemische Mischungen oder weitere Mischungen davon.
Repräsentative, bei der vorliegenden Erfindung nützliche N-substituierte-Imino-D-glucit-Verbindungen sind; ohne darauf beschränkt zu sein; die folgenden:
N-(n-Heptyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(n-Octyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(n-Nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(n-Decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(n-Undecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(n-Dodecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(n-Tridecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(n-Tetradecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(n-Pentadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(n-Hexadecyl)-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(n-Heptadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(n-Octadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(n-Nonadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(n-Eicosyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(n-Heptyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(n-Octyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(n-Nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(n-Decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(n-Undecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(n-Dodecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(n-Tridecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(n-Tetradecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(n-Pentadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(n-Hexadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(n-Heptadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(n-Octadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(n-Nonadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(n-Eicosyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(2-Ethylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(4-Ethylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(5-Methylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(3-Propylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(1-Pentylpentylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(1-Butylbutyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(7-Methyloctyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(8-Methylnonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(9-Methyldecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit;
N-(10-Methylundecyl)-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(6-Cyclohexylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(4-Cyclohexylbutyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(2-Cyclohexylethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(1-Cyclohexylmethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(1-Phenylmethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(3-Phenylpropyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(3-(4-Methyl)phenylpropyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(6-Phenylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(2-Ethylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(4-Ethylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(5-Methylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(3-Propylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(1-Pentylpentylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(1-Butylbutyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(7-Methyloctyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(8-Methylnonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(9-Methyldecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(10-Methylundecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(6-Cyclohexylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(4-Cyclohexylbutyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(2-Cyclohexylethyl)-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(1-Cyclohexylmethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(1-Phenylmethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(3-Phenylpropyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(3-(4-Methyl)phenylpropyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(6-Phenylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(7-Oxa-n-decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(7-Oxa-n-decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat,
N-(7-Oxa-n-decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetraacetat,
N-(3-Oxa-n-decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(9-Oxa-n-decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(7-Oxa-n-nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit,
N-(3-Oxa-n-nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetraacetat,
N-(3-Oxa-n-nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit und
N-(7,10,13-Trioxa-n-tetradecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit.
Bevorzugte Verbindungen sind N-(n-Nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit und N-(n-Nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat.
Die bei der vorliegenden Erfindung nützlichen N-substituierten-Imino-D-glucit-Verbindungen, einschließlich der Proarzneimittel, können durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel offenbart Beispiel 13 des US-Patents 5 144 037 ein Verfahren zur Herstellung von N-Nonyl-DNJ. In Spalte 4, Zeile 62, offenbart das US-Patent 4 806 650 die Herstellung verschiedener Alkoxy-Verbindungen, d.h. mit Alkoxygruppen substituierte Alkylketten. US-Patent 4 260 622 offenbart die Herstellung zahlreicher Verbindungen. Zusätzliche, bei der Herstellung von N-substiuierten-Imino-D-glucit-Verbindungen und Proarzneimitteln relevante Dokumente beinhalten die US-Patente 4 182 767, 4 260 622, 4 611 058, 4 639 436 und 5 003 072, 5 411 970 und 5 151 519; Internationale PCT-Veröffentlichung WO 95/19172 und Tan et al., 1991, Journal of Biological Chemistry 266, 22, 14504– 14510 und die hierin zitierten Referenzen. Verfahren zum Einführen von Sauerstoff in Alkylseitenketten werden in Tan et al., 1994, Glycobiology 4(2), 141–149 offenbart und van den Broek et al., 1994, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 113, 107–116 offenbart die Herstellung von Ethersauerstoff-enthaltenden DNJ-Verbindungen.
Als nicht limitierend zu verstehende, veranschaulichende Herstellungsverfahren sind unten in den Beispielen 1 und 2 dargestellt.
Bei der Behandlung von Hepatitisvirus-Infektionen kann man die vorliegenden N-substituierten-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindungen allein oder in Kombination in Form von von anorganischen oder organischen Säuren stammenden Salzen verwenden. Diese Salze beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerolphosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalinsulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat, Mesylat und Undecanoat.
Die basischen, stickstoff-enthaltenden Gruppen können mit Mitteln wie Niederalkylhalogeniden wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, Bromiden und Iodiden, Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Sterylchloriden, -bromiden und -iodiden, Aralkylhalogeniden wie Benzyl- und Phenethylbromiden und anderen quarternisiert werden. Wasser- oder öllösliche oder -dispergierbare Produkte werden hierdurch wie gewünscht erhalten. Die Salze werden durch Kombination der basischen Verbindungen mit der gewünschten Säure gebildet.
Nukleotide und Nukleoside
In der vorliegenden Erfindung nützliche Nukleoside und Nukleotide sind Verbindungen der Purin(II)- oder Pyrimidin(III)-basischen Verbindungen oder Analoga wie zum Beispiel die Verbindungen IV oder V.
Die Nummerierung der Positionen für Purine und Pyrimidine ist in den Strukturen II und III gezeigt. R¹ kann aus Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Thioalkyl, Alkylthioalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Heterocyclo, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkylalkoxyalkyl, Alkoxyalkylalkoxyalkyl und Cycloalkylalkyl ausgewählt sein. Die Purin-Verbindungen können weiter an den Positionen 1, 2, 3, 6, 7 oder 8 der Purin-Heterocyclen und die Pyrimidin-Verbindungen an den Positionen 2, 3, 4, 5 oder 6 der Pyrimidin-Heterocylen substituiert sein. Solche Substituenten können aus Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Thiol, Amino, Carboxyl, monosubstituiertem Amino, disubstiuiertem Amino und Alkyl ausgewählt sein.
Die folgenden Definitionen sind nur auf die Strukturen der erfindungsgemäßen Formeln II, III, IV, V und VI anwendbar. Wenn er bei Bezugnahme auf erfindungsgemäß nützliche Purine und Pyrimidine in Kombination mit einem anderen Rest verwendet wird, bedeutet der Begriff "Alkyl" einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff-Rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Wenn in Verbindung mit einem anderen Rest verwendet, bedeutet der Begriff "Alkenyl" gerad- oder verzweigtkettige Kohlenstoffreste mit 1 oder mehreren Doppelbindungen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Wenn allein mit Bezug auf erfindungsgemäß nützliche Purine und Pyrimide verwendet, bedeutet der Begriff "Alkyl" einen 6 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7 bis 12 Kohlenstoffatome, und am meisten bevorzugt 8 bis 11 Kohlenstoffatome enthaltenden, gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest. Der Begriff "Aryl" allein oder in Verbindung mit einem Rest bedeutet einen Phenyl-, Naphthyl- oder Indenyl-Ring, ggf. substituiert mit einem oder mehreren aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Nitro ausgewählten Substituenten. "Alkanoyl" bedeutet verzweigt- oder geradkettiges Alkancarbonyl mit einer Kettenlänge von C₁ bis C₂₀, vorzugsweise C₂ bis C₁₄, insbesondere bevorzugt C₄ bis C₁₀, "Aroyl" bedeutet Arylcarbonyl und "Trifluoralkanoyl" bedeutet drei Fluor-Substituenten enthaltendes Alkyl. "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. "Thiol" bedeutet mit Wasserstoff substituierten Schwefel (-SH). "Amino" bedeutet Stickstoff mit zwei Wasserstoffatomen, "monosubstituiertes Amino" und "disubstituiertes Amino" bedeutet in unabhängiger Weise weiter mit einer oder mehreren Arylalkyl-Gruppen substituierte Aminogruppen. "Hydroxyalkyl" bedeutet eine mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituierte Alkylgruppe, "Hydroxyalkenyl" bedeutet eine mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituierte Alkenylgruppe, "Thioalkyl" bedeutet ein mit einer oder mehreren Thiol-(SH)-Gruppen substituiertes Alkyl, "Alkoxyalkyl" bedeutet ein mit einer oder mehreren Alkylethergruppen substituiertes Alkyl, "Alkoxyalkenyl" bedeutet eine mit einer oder mehreren Alkylethergruppen substituierte Alkenylgruppe, "Hydroxyalkylalkoxyalkyl" bedeutet eine mit einer Hydroxyalkylgruppe substituierte Alkoxyalkylgruppe, "Alkoxyalkylalkoxyalkyl" bedeutet eine mit einer Alkoxyalkylgruppe substituierte Alkoxyalkylgruppe, "Cycloalkylalkyl" bedeutet eine mit einer Cycloalkylgruppe substituierte Alkylgruppe. Der Begriff "Heterocyclus" allein oder in Kombination bedeutet einen gesättigten oder teilweise ungesättigten, 5- oder 6-gliedrigen, mehrere Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelheteroatome enthaltenden Ring. Der Heterocyclus kann weiterhin mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein, die unabhängig Hydroxy, Hydroxyalkyl, Thiol, Alkoxy, Azido, Nitro, ein Halogenatom, Amino, monosubstituiertes Amino oder disubstituiertes Amino sein können. Heterocycloalkyl bedeutet eine Alkylgruppe, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring ersetzt sind.
Ebenfalls beinhaltet sind die Tautomere der Substituenten an den erfindungsgemäßen Verbindungen. Nicht-limitierende Beispiele von Tautomeren sind Keton-/Enoltautomere, Imino-/Aminotautomere, N-substituierte Imino-/N-substituierte Aminotautomere, Thiol-/Thiacarbonyltautomere und Ring-Ketten-Tautomere wie zum Beispiel die fünf- und sechsgliedrigen Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff und Schwefel enthaltenden Heterocyclen, die ebenfalls Substituenten in α-Position bezüglich der Heteroatome enthalten. Ebenfalls sind in der vorliegenden Erfindung speziell Enantiomere und Diastereomere sowie racemische und isomere Mischungen der hierin diskutierten Verbindungen beinhaltet.
Repräsentative, ebenfalls bei der vorliegenden Erfindung nützliche Nukleosid- und Nukleotid-Verbindungen beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, die folgenden:
(+)-cis-5-Fluor-1-[2-hydroxymethyl)-[1,3-oxathiolan-5-yl]cytosin,
(–)-2'-Desoxy-3'-thiocytidin-5'-triphosphat (3TC),
(–)-cis-5-Fluor-1-[2-(hydroxymethyl)-[1,3-oxathiolan-5-yl]cytosin (FTC),
(–)-2',3'-Didesoxy-3'-thiacytidin [(–)-SddC],
1-(2'-Desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)-5-iodcytosin (FIAC),
1-(2'-Desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)-5-iodcytosintriphosphat (FIACTP),
1-(2'-Desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)-5-methyluracil (FMAU),
1-beta-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-carboxamid,
2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5-methyl-desoxycytidin (FddMeCyt),
2',3'-Didesoxy-3'-chlor-5-methyl-desoxycytidin (ClddMeCyt),
2',3'-Didesoxy-3'-amino-5-methyl-desoxycytidin (AddMeCyt),
2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5-methyl-cytidin (FddMeCyt),
2',3'-Didesoxy-3'-chlor-5-methyl-cytidin (ClddMeCyt),
2',3'-Didesoxy-3'-amino-5-methyl-cytidin (AddMeCyt),
2',3'-Didesoxy-3'-fluorthymidin (FddThd),
2',3'-Didesoxy-3'-beta-L-5-fluorcytidin (beta-L-FddC),
2',3'-Didesoxy-beta-L-5-thiacytidin,
2',3'-Didesoxy-beta-L-5-cytidin (beta-L-ddC),
9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin,
2'-Desoxy-3'-thia-5-fluorcytosin,
3'-Amino-5-methyl-desoxycytidin (AddMeCyt),
2-Amino-1,9-[(2-hydroxymethyl-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methyl]-6H-purin-6-on (Gancyclovir),
2-[2-(2-Amino-9H-purin-9y)ethyl]-1,3-propandildiacetat (Famciclovir),
2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxy-ethoxy)methyl]6H-purin-6-on (Acyclovir),
9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-but-1-yl)guanin (Penciclovir),
9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-but-1-yl)6-desoxyguanindiacetat (Famciclovir),
3'-Azido-3'-desoxythymidin (AZT),
3'-Chlor-5-methyl-desoxycytidin (ClddMeCyt),
9-(2-Phosphonylmethoxyethyl)-2',6'-diaminopurin-2',3'-didesoxyribosid,
9-(2-Phosphonylmethoxyethyl)adenin (PMEA),
Acyclovirtriphosphat (ACVTP),
D-carbocyclisches-2'-Desoxyguanosin (CdG),
Didesoxycytidin,
Didesoxycytosin (ddC),
Didesoxyguanin (ddG),
Didesoxyinosin (ddl),
E-5-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridintriphosphat,
Fluorarabinofuranosylioduracil,
1-(2'-Desoxy-2'-fluor-1-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ioduracil (FIAU), Stavudin,
9-beta-D-Arabinofuranosyl-9H-purin-6-aminmonohydrat (Ara-A),
9-beta-D-Arabinofuranosyl-9H-purin-6-amin-5'-monophosphatmonohydrat (Ara-AMP),
2-Desoxy-3'-thia-5-fluorcytidin,
2',3'-Didesoxyguanin und
2',3'-Didesoxyguanosin.
Eine bevorzugte Verbindung ist (–)-2'-Desoxy-3'-thiocytidin-5'-triphosphat (3TC).
Synthetische Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäß nützlichen Nukleosiden und Nukleotiden, wie in Acta Biochim. Pol. 43, 25–36, 1996; Swed. Nucleosides Nucleotides 15, 361–378, 1996; Synthesis 12, 1465–1479, 1995, Carbohyd. Chem. 27, 242–276, 1995, Chem. Nucleosides Nucleotides 3, 421–535, 1994, Ann. Reports in Med. Chem, Academic Press und Exp. Opin. Invest. Drugs 4, 95–115, 1995 offenbart, sind dem Fachmann gleichermaßen gut bekannt.
Die in den oben zitierten Referenzen beschriebenen chemischen Reaktionen sind allgemein im Sinne ihrer breitesten Anwendung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen offenbart. Gelegentlich mögen Reaktionen nicht wie beschrieben für jede der Verbindungen im Schutzumfang der hier offenbarten Verbindungen anwendbar sein. Die Verbindungen, bei denen dies auftritt, wird der Fachmann leicht erkennen. In all diesen Fällen kann die Reaktion entweder durch dem Fachmann bekannte herkömmliche Modifikationen, z.B. durch geeignetes Schützen störender Gruppen, durch Wechsel zu anderen herkömmlichen Reagenzien, durch routinemäßige Modifikation der Reaktionsbedingungen und dgl. erfolgreich durchgeführt werden oder es werden andere, anderweitig offenbarte oder ansonsten herkömmliche Reaktionen auf die Herstellung der entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar sein. Bei allen präparativen Verfahren sind alle Ausgangsmaterialien bekannt oder leicht aus bekannten Ausgangsmaterialien herzustellen.
Während Nukleosid-Analoga allgemein so wie sie vorliegen als antivirale Mittel eingesetzt werden, müssen Nukleotide (Nukleotid-Phosphate) manchmal zur Erleichterung ihres Transports durch Zellmembranen zu Nukleosiden umgewandelt werden. Ein Beispiel für ein zum Eindringen in Zellen fähiges, chemisch verändertes Nukleotid ist S-1-3-Hydroxy-2-phosphonylmethoxypropylcytosin (HPMPC, Gilead Sciences).
Erfindungsgemäße Nukleosid- und Nukleotid-Verbindungen in Form von Säuren können Salze bilden. Beispiele beinhalten Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen wie zum Beispiel Natrium, Kalium oder Magnesium oder mit organischen Basen oder basischen quaternären Ammoniumsalzen.
Immunmodulatoren und Immunstimulanzien
Eine große Anzahl von bei den erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Immunmodulatoren und Immunstimulanzien ist gegenwärtig verfügbar. Eine Liste dieser Verbindungen wird unten in Tabelle 1 bereitgestellt.
TABELLE 1

AA-2G
Adamantylamiddipeptid
Adenosindeaminase, Enzon
Adjuvans, Alliance
Adjuvans, Ribi
Adjuvans, Vaxcel
Adjuvax
Agelasphin-11
AIDS-Therapie, Chiron
Algalglucan, SRI
Algammulin, Anutech
Anginlyc
Antizelluläre Faktoren, Yeda
Anticort
Antigastrin-17 Immunogen, Ap
Antigen-Freisetzungssystem, Vac
Antigen-Formulierung, IDBC
AntiGnRH-Immunogen, Aphton
Antiherpin
Arbidol
Aviron
Azarol
Bay-q-8939
Bay-r-1005
BCH-1393
Betafectin
Biostim
BL-001
BL-009
Broncostat
Cantastim
CDRI-84-246
Cefodizim
Chemokin-Inhibitoren, ICOS
CMV-Peptide, City of Hope
CN-5888
Cytokin-Freisetzungsmittel, St
DHEAS, Paradigm
DISC TA-HSV
J07B
I01A
I01Z
Ditiocarb-natrium
ECA-10-142
ELS-1
Endotoxin, Novartis
FCE-20696
FCE-24089
FCE-24578
FLT-3-Ligand, Immunex
FR-900483
FR-900494
FR-901235
FTS-Zn
G-Proteine, Cadus
Gludapcin
Glutaurin
Glycophosphopeptical
GM-2
GM-53
GMDP
Wachstumsfaktor-Impfstoff, EntreM
H-BIG, NABI
H-CIG, NABI
HAB-439
Helicobacter pylori-Impfstoff
Herpes-spezifischer Immunfaktor
HIV-Therapy, United Biomed
HyperGAM + CF
ImmuMax
Immun BCG
Immuntherapie, Connective
Immummodulator, Evans
Immunmodulatoren, Novacell
Imreg-1
Imreg-2
Indomun
Inosinpranobex
Interferon, Dong-A (Alpha2)
Interferon, Genentech (Gamma)
Interferon, Novartis (Alpha)
Interleukin-12, Genetics Ins.
Interleukin-15, Immunex
Interleukin 16, Research Cor
ISCAR-1
J005X
L-644257
Licomarasminsäure
LipoTher
LK-409
LK-410
LP-2307
LT(R1926)
LW-50020
MAF, Shionogi
MDP-Derivate, Merck
Metenkephalin, TNI
Methylfurylbutyrolactone
MIMP
Mirimostim
gemischte bakterielle Impfstoffe, Tem
MM-1
Moniliastat
MPLA, Ribi
MS-705
Murabutid
Murabutid, Vacsyn
Muramyldipeptid-Derivate
Muramylpeptid-Derivate
Myelopid
N-563
NACOS-6
NH-765
NISV, Proteus
NPT-16416
NT-002
PA-485
PEFA-814
Peptide, Scios
Peptidoglycan, Pliva
Perthon, Advanced Plant
PGM-Derivate, Pliva
Pharmaprojects Nr. 1099
Pharmaprojects Nr. 1426
Pharmaprojects Nr. 1549
Pharmaprojects Nr. 1585
Pharmaprojects Nr. 1607
Pharmaprojects Nr. 1710
Pharmaprojects Nr. 1779
Pharmaprojects Nr. 2002
Pharmaprojects Nr. 2060
Pharmaprojects Nr. 2795
Pharmaprojects Nr. 3088
Pharmaprojects Nr. 3111
Pharmaprojects Nr. 3345
Pharmaprojects Nr. 3467
Pharmaprojects Nr. 3668
Pharmaprojects Nr. 3998
Pharmaprojects Nr. 3999
Pharmaprojects Nr. 4089
Pharmaprojects Nr. 4188
Pharmaprojects Nr. 4451
Pharmaprojects Nr. 4500
Pharmaprojects Nr. 4689
Pharmaprojects Nr. 4833
Pharmaprojects Nr. 494
Pharmaprojects Nr. 5217
Pharmaprojects Nr. 530
Pidotimod
Pimelautid
Pinafid
PMD-589
Podophyllotoxin, Conpharm
POL-509
poly-ICLC
poly-ICLC, Yamasa Shoyu
Poly A-Poly U
Polysaccharid A
Protein A, Berlox Bioscience
PS34WO
Pseudomonas, monoklonale Antikörper, Teijin
Psomaglobin
PTL-78419
Pyrexol
Pyriferon
Retrogen
Retropep
RG-003
Rhinostat
Rifamaxil
RM-06
Rollin
Romurtid
RU-40555
RU-41821
Rubella-Antikörper, ResCo
S-27609
SB-73
SDZ-280-636
SDZ-MRL-953
SK&F-107647
SL04
SL05
SM-4333
Solutein
SRI-62-834
SRL-172
ST-570
ST-789
Staphage-Lysat
Stimulon
Suppressin
T-150R1
T-LCEF
Tabilautid
Temurtid
Theradigm-HBV
Theradigm-HPV
Theradigm-HSV
THF, Pharm. & Upjohn
THF, Yeda
Thymalfasin
Thymus-Hormon-Fraktionen
Thymocartin
Thymolymphotropin
Thymopentin
Thymopentin-Analoga
Thymopentin, Peptech
Thymosin Fraktion 5, Alpha
Thymostimulin
Thymotrinan
TMD-232
TO-115
Transfer-Faktor, Viragen
Tuftsin, Selavo
Ubenimex
Ulsastat
ANGG-
CD-4+
Collag+
COLSF+
COM+
DA-A+
GAST-
GF-TH+
GP-120-
IF+
IF-A+
IF-A-2+
IF-B+
IF-G+
IF-G-1B+
II-2+
II-12+
II-15+
IM+
LHRH+
LIPCOR+
LYM-B+
LYM-NK+
LYM-T+
OPI+
PEP+
PHG-MA+
RNA-SYN-
SY-CW-
TH-A-1+
TH-5+
TNF+
UN

Dosierungen
Die erfindungsgemäß nützlichen N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindungen können Menschen in einer Menge im Bereich von etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 100 mg/kg/Tag, insbesondere bevorzugt von etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 75 mg/kg/Tag, am meisten bevorzugt von etwa 5 mg/kg/Tag bis etwa 50 mg/kg/Tag verabreicht werden.
Die antivirale Nukleosid- oder Nukleotidverbindung oder Mischungen davon können Menschen in einem Bereich von etwa 0,1 mg/Person/Tag bis etwa 500 mg/Person/Tag, vorzugsweise von etwa 10 mg/Person/Tag bis etwa 300 mg/kg/Tag, insbesondere bevorzugt von etwa 25 mg/Person/Tag bis etwa 200 mg/Person/Tag, sogar noch mehr bevorzugt von etwa 50 mg/Person/Tag bis etwa 150 mg/Person/Tag und am meisten bevorzugt im Bereich von etwa 1 mg/Person/Tag bis etwa 50 mg/Person/Tag verabreicht werden.
Erfindungsgemäß nützliche Immunmodulatoren und Immunstimulanzien können in geringeren Mengen als aus dem Stand der Technik bekannt verabreicht werden. Zum Beispiel werden Thymosin-Alpha-1 und Thymosin-Fraktion 5 typischerweise an Menschen zur Behandlung von Hepatitis B-Infektionen in einer Menge von 900 μg/m² zweimal wöchentlich verabreicht (Hepatology, 1988, 8, 1270, Hepatology, 1989, 10, 575, Hepatology, 1991, 14, 409; Gastroenterology, 1995, 108, A1127). In den erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen kann diese Dosis im Bereich von etwa 10 μg/m² zweimal pro Woche bis etwa 750 μg/m² zweimal pro Woche, insbesondere bevorzugt von etwa 100 μg/m² zweimal pro Woche bis etwa 600 μg/m² pro Woche zweimal pro Woche, am meisten bevorzugt von etwa 200 μg/m² zweimal pro Woche bis etwa 400 μg/m² zweimal pro Woche liegen. Interferon-Alpha wird typischerweise an Menschen zur Behandlung von Hepatitis C-Infektionen in einer Menge von etwa 1 × 10⁶ Einheiten/Person dreimal pro Woche bis etwa 10 × 10⁶ Einheiten/Person dreimal pro Woche verabreicht (Simon et al., 1997, Hepatology 25, 445–448). In den erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen kann diese Dosis im Bereich von etwa 0,1 × 10⁶ Einheiten/Person dreimal pro Woche bis etwa 7,5 × 10⁶ Einheiten/Person dreimal pro Woche, insbesondere bevorzugt von etwa 0,5 × 10⁶ bis etwa 5 × 10⁶ Einheiten/Person dreimal pro Woche, am meisten bevorzugt von etwa 1 × 10⁶ Einheiten/Person dreimal pro Woche bis etwa 3 × 10⁶ Einheiten/Person dreimal pro Woche liegen.
Aufgrund der verstärkten antiviralen Wirksamkeit dieser Immunmodulatoren und Immunstimulanzien gegen das Hepatitisvirus in Gegenwart der erfindungsgemäßen N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindungen können reduzierte Mengen anderer Immunmodulatoren/Immunstimulanzien bei den hier offenbarten erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen verwendet werden. Diese reduzierten Mengen können durch Routineüberwachung des Hepatitisvirus bei Patienten im Verlauf der Therapie festgelegt werden. Dies kann zum Beispiel durch Überwachung der Hepatitisvirus-DNA im Patientenserum durch Slot-Blot, Dot-Blot oder PCR-Techniken oder durch Messung der Hepatitis-Oberflächen- oder anderer Antigene wie zum Beispiel des Antigens E im Serum durchgeführt werden. Verfahren hierfür werden in Hoofnagle et al., 1997, New. Engl. Journ. Med. 336, 5, 347–356 und F.B. Hollinger in Fields Virology, 3te Auflage, Bd. 2, 1996, Bernard N. Fields et al., Hrsg., Kapitel 86, „Hepatitis B Virus", S. 2738–2807, Lippincott-Raven, Philadelphia, PA und den hierin zitierten Referenzen besprochen.
Die Patienten können in ähnlicher Weise während der Kombinationstherapie unter Einsatz von N-substiuierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindungen und den antiviralen Nukleosid- und/oder Nukleotidmitteln zur Feststellung der für jeden niedrigsten wirksamen Dosis überwacht werden.
Die oben beschriebenen Dosierungen können einem Patienten in einer Einzeldosis oder in anteiligen mehrfachen Dosierungen verabreicht werden. Im letzteren Falle können die Dosiseinheitszusammensetzungen solche anteiligen Mengen enthalten, dass sich daraus die Tagesdosis ergibt. Durch mehrfache Dosisgaben am Tag kann auch die tägliche Gesamtdosis erhöht werden, sollte dies von der das Arzneimittel verordnenden Person gewünscht werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden. Solche Formulierungen können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, rektal, intradermal, transdermal oder topisch in Dosiseinheitsformulierungen verabreicht werden, die, falls gewünscht, konventionelle nichttoxische Träger, Adjuvanzien und Hilfsstoffe enthalten. Die topische Verabreichung kann die Verwendung von transdermaler Verabreichung wie als transdermales Pflaster oder mit Iontophorese-Geräten umfassen. Der Begriff parenteral, wie hier verwendet, beinhaltet subkutane, intravenöse, intramuskuläre oder intrasternale Injektion oder Infusionsverfahren. Die Arzneimittelformulierung wird z. B. in Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975 und Liberman, H.A. und Lachman, L., Hrsg., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980 besprochen.
Injizierbare Zubereitungen von zum Beispiel sterilen, injizierbaren, wässrigen oder öligen Suspensionen können unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Dispergier- oder Benetzungsmitteln und Suspensionsmitteln formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, für die parenterale Anwendung annehmbaren Verdünnungs- oder Lösungsmittel, zum Beispiel in einer Lösung in 1,3-Butandiol vorliegen. Unter den annehmbaren und verwendbaren Hilfsstoffen und Lösungsmitteln sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Kochsalzlösung. Zusätzlich werden sterile, nicht-flüchtige Öle konventionell als Lösungs- oder Suspensionsmedien verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes farblose, nicht-flüchtige Öl ein schließlich synthetischer Mono- und Diglyceride eingesetzt werden. Zusätzlich können Fettsäuren wie Ölsäure bei der Formulierung von Injektionslösungen nützlich sein. Dimethylacetamid, oberflächenaktive Mittel einschließlich ionischer und nichtionischer Detergenzien und Polyethylenglycol können verwendet werden. Mischungen von Lösungs- und Benetzungsmitteln, wie die oben diskutierten, sind ebenfalls nützlich.
Suppositorien zur rektalen Verabreichung der hier diskutierten Verbindungen können durch Mischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten, nicht reizenden Hilfsstoff wie Kakaobutter oder Polyethylenglycol hergestellt werden, die bei normalen Temperaturen fest, aber bei Rektaltemperatur flüssig sind und deshalb im Rektum schmelzen und den Wirkstoff freisetzen.
Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate beinhalten. In solchen festen Dosierungsformen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich mit einem oder mehren für den angegebenen Verabreichungsweg geeigneten Adjuvanzien kombiniert. Wenn sie per os verabreicht werden, können die Verbindungen mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Gummi arabicum, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol vermischt und dann zur bequemen Verabreichung tablettiert oder in Kapseln gefüllt werden. Solche Kapseln oder Tabletten können eine Rezeptur zur kontrollierten Freisetzung enthalten wie sie in einer Dispersion des Wirkstoffs in Hydroxypropylmethylcellulose bereitgestellt werden kann. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungsform ebenfalls Puffermittel wie Natriumcitrat oder Magnesium- oder Calciumcarbonat oder -bicarbonat umfassen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit einer dünndarmlöslichen Beschichtung hergestellt werden.
Für therapeutische Zwecke können die Formulierungen zur parenteralen Verabreichung in Form von wässrigen oder nicht wässrigen, isotonischen, sterilen Injek tionslösungen oder Suspensionen vorliegen. Diese Lösungen oder Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granula hergestellt werden, die einen oder mehrere der oben zur Verwendung in Formulierungen zur oralen Verabreichung erwähnten Träger- oder Verdünnungsstoffe enthalten. Die Verbindungen können in Wasser, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern gelöst werden. Weitere Adjuvanzien und Verfahren zur Verabreichung sind dem Fachmann auf dem pharmazeutischen Gebiet gut und umfassend bekannt.
Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare, inerte, üblicherweise lege artis verwendete Verdünnungsmittel wie Wasser enthaltende Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere umfassen. Solche Zusammensetzungen können auch Adjuvanzien, wie Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel sowie Süß-, Geschmacks- und Duftstoffe umfassen.
Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägermaterialien zur Herstellung einer einzelnen Dosierungsform kombiniert werden kann, hängt vom Patienten und der besonderen Verabreichungsart ab.
Bestimmte der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verbindungen, die in Übereinstimmung mit den erfindungsgemäßen Verfahren verabreicht werden, können als Pro-Arzneimittel für weitere erfindungsgemäße Verbindungen dienen. Pro-Arzneimittel sind Arzneimittel, die in vivo oder in vitro chemisch zu dem(n) aktiven Derivat oder Derivaten umgewandelt werden können. Pro-Arzneimittel werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise verabreicht wie die anderen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verbindungen. Nicht limitierende Beispiele sind die Ester der erfindungsgemäßen N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindungen.
Verbindungen der erfindungsgemäßen Kombinationen, z.B. N-(n-Nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit und verschiedene Nukleoside oder Nukleotide können Säuren oder Basen sein. Als solche können sie zur Salzbildung miteinander eingesetzt werden. Nukleoside sind Purin- oder Pyrimidin-Verbindungen, denen ein Phosphatester fehlt. Verbindungen der hierin beschriebenen Formeln II, III, IV, V oder VI, die keine Phosphatester, aber einen Carbonsäureanteil enthalten, bilden ein Salz mit einer erfindungsgemäßen N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-Glucit-Verbindung. Nukleotide sind Purin- oder Pyrimidin-Verbindungen, die Mono-, Di- oder Triphosphatester sind. Diese Phosphatester enthalten freie -OH-Gruppen, die sauer sind und die mit anorganischen oder organischen Basen Salze bilden können. Die Salzbildung mit organischen Basen hängt von dem pKa der Säure und der Base ab. Die hierin offenbarten N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindungen sind basisch und bilden pharmazeutisch annehmbare Salze. Im vorliegenden Fall können nützliche Salze nicht nur mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildet werden, sondern auch mit biologisch aktiven Säuren, wie zum Beispiel den hier offenbarten Nukleosiden und Nukleotiden. Diese Salze können auf für die Salzherstellung konventionelle Weise hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt ist. Zum Beispiel kann die freie Base einer N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung mit einem Nukleotid-Analogon der Formeln II, III, IV, V oder VI zur Salzbildung behandelt werden. Dies kann als separate chemische Reaktion oder als Teil des Formulierungsverfahrens durchgeführt werden. Das limitierende Reagenz bei der salzbildenden Reaktion ist entweder die Säure oder die Base, wie vom Fachmann zum Erhalten eines geeigneten biologischen Ergebnisses auswählt. Die Formulierung kann wie gewünscht Mischungen verschiedener Salze, Säuren oder freier Basen enthalten. Zum Beispiel wird die Phosphorsäureform von (–)-2'-Desoxy-3'-thiocytidin-5'-triphosphat ein Salz mit der basischen Form von N-(n-Nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit oder N-(n-Nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat bilden. Dieser Salztyp kann dann für den Patienten in einer pharmazeutisch annehmbaren Formulierung als reines Einzelsalz oder in Form einer Mischung bereit gestellt werden.
In einigen Fällen können die Salze ebenfalls als ein Hilfsmittel bei der Isolierung, Reinigung oder Trennung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden.
Behandlungsschema
Das Behandlungsschema eines an einer Hepatitisvirus-Infektion leidenden Patienten mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen wird in Übereinstimmung mit einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt, einschließlich Alter, Gewicht, Geschlecht, Ernährung und medizinischem Zustand des Patienten, Schwere der Infektion, Verabreichungsweg, pharmakologischen Überlegungen wie Aktivität, Wirksamkeit, Pharmakokinetik und den toxikologischen Profilen der speziellen verabreichten Verbindungen und ob ein System zur Wirkstoff-Freisetzung verwendet wird.
Die Verabreichung der hier offenbarten Arzneimittelkombinationen sollte allgemein über einen Zeitraum von mehreren Wochen bis mehreren Monaten oder Jahren fortgesetzt werden, bis die Virus-Titer annehmbare Spiegel erreichen, was anzeigt, dass die Infektion unter Kontrolle gebracht oder ausgerottet wurde. Wie oben angemerkt, können die sich der Behandlung unterziehenden Patienten routinemäßig durch Messen der Hepatitisvirus-DNA im Serum des Patienten durch Slot-Blot, Dot-Blot oder PCR-Verfahren oder durch Messung von Hepatitis-Antigenen, wie zum Beispiel dem Hepatitis B-Oberflächen-Antigen (HBsAg) und dem Hepatitis-E-Antigen (HBeAg) im Serum zur Feststellung der Wirksamkeit der Therapie überwacht werden. Bei chronischer Hepatitis B können Remissionen zum Beispiel durch das Verschwinden der viralen Hepatitis B-DNA gekennzeichnet sein, d.h. durch eine Reduktion auf nicht mehr nachweisbare Spiegel, gemessen mit zum Nachweis von Spiegeln ≥ 10⁵ Genomen/pro ml Serum und HBeAG aus Serum befähigten Hybridisierungs-Tests, trotz fortgesetzter Präsenz von HBsAG. Diesen serologischen Ereignissen folgt eine Verbesserung der biochemischen und histologischen Krankheitscharakteristika. Der Endpunkt der erfolgreichen Behandlung in den meisten Versuchen zur antiviralen Therapie ist das Verschwinden von HBeAg und viraler DNA aus dem Serum. Bei Patienten, bei denen das E-Antigen verschwindet, wird die Remission üblicherweise aufrechterhalten und dies führt zu einem inaktiven Status als HBsAg-Träger. Viele Patienten werden letztendlich HBsAg-negativ (s. Hoofnagle et al., 1977, New Engl. Jour. Med. 336(5), 347–356 wegen eines Reviews).
Fortgesetzte Analysen der mit diesen Verfahren erhaltenen Ergebnisse gestatten eine Modifikation im Behandlungsplan während der Therapie, so dass optimale Mengen jeder Komponente der Kombination verabreicht werden können und damit außerdem die Behandlungsdauer festgelegt werden kann. Somit kann der Behandlungsplan/das Dosierungsschema in vernünftiger Weise über den Therapieverlauf modifiziert werden, damit die niedrigsten Mengen der in Kombination verwendeten jeweiligen antiviralen Verbindungen, die zusammen eine zufrieden stellende Anti-Hepatitisvirus-Wirksamkeit zeigen, verabreicht werden und damit die Verabreichung solcher antiviralen Verbindungen in Kombination nur solange fortgesetzt wird, wie es zur erfolgreichen Behandlung der Infektion erforderlich ist.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele dienen zur Illustration verschiedener Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 1,5-(Butylimino)-1,5-didesoxy-D-glucit
Eine Lösung von 1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit (5,14 g, 0,0315 M), Butyraldehyd (3,35 ml, 0,0380 M) und Palladiumschwarz (1 g) in 200 ml Methanol wurde hydriert (60 psi, 29°C/21 h). Nach Filtrieren der resultierenden Mischung wurde das Filtrat im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die Titelverbindung wurde aus Aceton auskristallisiert und aus Methanol/Aceton umkristallisiert, Smp. ca. 132°C. Die Strukturzuordnung wurde durch NMR, Infrarotspektrum und Elementaranalyse unterstützt.
Analyse berechnet für C₁₀H₂NO₄: C 54,78, H 9,65, N 6,39.
Gefunden: C 54,46, N 9,33, N 6,46.
Beispiel 2
Herstellung von 1,5-(Butylimino)-1,5-didesoxy-D-glucittetraacetat
Essigsäureanhydrid (1,08 g, 0,0106 M) wurde zur Titelverbindung aus Beispiel 1 (0,50 g, 0,0023 M) in 5 ml Pyridin gegeben und während 17 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde unter Stickstoffgas eingedampft. Die resultierende Titelverbindung wurde über Kieselgelchromatographie gereinigt. Die Strukturzuordnung wurde durch NMR, Infrarotspektrum und Elementaranalyse bestätigt.
Analyse berechnet für C₁₈H₂₉NO₈: C 55,80, H 7,54, N 3,62.
Gefunden: C 55,42, H 7,50, N 3,72.
Beispiel 3
Anti-Hepatitis B-Virus-Aktivität verschiedener N-substituierter-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindungen in vitro
Die Wirksamkeit gegen das Hepatitis B-Virus und die Wirkung auf die Lebensfähigkeit von Zellen einer Anzahl verschiedener N-substituierter-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindungen werden unter Verwendung eines in vitro-Assays unter Einsatz von chronisch Hepatitisvirus ausschüttenden HepG2.2.15-Zellen beurteilt. Das verwendete Verfahren war im Wesentlichen wie von Block et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 2235–2239 beschrieben. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2 und 3 gezeigt. TABELLE 2 Wirkung von N-substiuierten 1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindungen auf die Hepatitis B-Virus-Ausschüttung und die Lebensfähigkeit von HepG2.2.15-Zellen

¹Chronisch HBV-ausschüttende 2.2.15 Zellen (etwa 500 000 pro Cavität) wurden in Gegenwart der angegebenen Verbindung während 3 Tagen inkubiert.
²Nach 3 Tagen in Kultur in Abwesenheit oder Gegenwart einer Testverbindung wurden die Zellen durch Trypsin-Behandlung entfernt, mit Trypanblau inkubiert und durch mikroskopische Inaugenscheinnahme auf Farbausschluss untersucht. Die Werte sind Prozentangaben von Trypanblau ausschließenden Zellen, bezogen auf die Gesamtzahl der untersuchten Zellen (Trypanblau-Ausschluss wird als gleichbedeutend mit lebensfähig angesehen).
³Nach 3 Tagen der Inkubation in Abwesenheit oder Gegenwart einer Testverbindung wurden die ausgeschütteten Virionen aus dem Kulturmedium mit einem für das preS1-Antigen spezifischen monoklonalen Antikörper immunpräzipitiert (Meisel et al., 1995, Intervirology 37, 330–339; Lu et al., 1995, Virology 213, 660–665). Im Immunpräzipitat vorhandene virale DNA wurde durch densitometrische Quantifi zierung der aus einer Polymerase-Kettenreaktion erhaltenen DNA-Fragmente mit der korrekten Größe nachgewiesen. Die Menge der aus der Kontrolle amplifizierten DNA (Zellen ohne Testverbindung) wird als 100% gesetzt.
⁴NBDNJ: N-(n-Butyl)-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-Butyl-DNJ
⁵Obwohl Trypanblau-Färbung auf Lebensfähigkeit nicht durchgeführt wurde, erschienen die Zellen bei der groben mikroskopischen Untersuchung unauffällig (gesund).
S.D. = Standardabweichung

Verbindungen:

1) N-(3-Phenylpropyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit
2) N-(n-Butyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat
3) N-(2-Ethylbutyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit

TABELLE 3 Wirkung von N-substituierten 1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindungen auf Hepatitis B-Virus-Ausschüttung und Lebensfähigkeit von HepG2.2.15-Zellen

¹in μg pro ml und basierend auf PCR-Doppelbestimmungen
²in μg pro ml; MTT: 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid. Der durch Farbmessung auf der Grundlage von MTT durchgeführte Assay ist eine Messung zur Lebensfähigkeit von Zellen (Heo et al., 1990, Cancer Research 50, 3681–3690).
³nicht bestimmt
*niedrigste getestete Konzentration
**es wurde bei der höchsten eingesetzten Konzentration (200 μg/ml) keine Hemmung gesehen.

Verbindungen:

1) N-(n-Nonyl)-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit
2) N-(n-Butyl)-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit, 3,4-diacetat.

Beispiel 4
Anti-Hepatitis B-Virus-Aktivität von (–)-2'-Desoxy-3'-thiocytidin-5'-triphosphat (3TC) allein und in Kombination mit N-Nonyl-DNJ
Die Anti-Hepatitis B-Virus-Wirkung von (–)-2'-Desoxy-3'-thiocytidin-5'-triphosphat (3TC) allein und in Kombination mit N-Nonyl-DNJ wurde nach Korba, 1996, Antiviral Research 29 (1), 49–51, unter Verwendung des "Combostat"-Verfahrens (Comstat Programm, Combostat Corp., Duluth, MN) bestimmt. Das Combostat-Verfahren umfasst serielle Verdünnung von IC-90 jeder Verbindung. Der IC-90 von N-Nonyl-DNJ wurde als zwischen 4 und 10 μg/ml liegend bestimmt (T. Block und G. Jacob, unveröffentlichte Beobachtungen). Der anerkannte IC-90 für 3TC in HepG 2.2.15 (2.2.15)-Zellen ist 300 nM bis 500 nM (Doong et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 8495–8499).
2.2.15-Zellen, wie in Sells et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 1005–1009 beschrieben, wurden in mit 10% fötalem Kälberserumalbumin, 200 μg/ml G418, (Gibco BRL 066-1811) supplementiertem RPMI 1640-Medium (Gibco BRL, # 31800-022) in Kultur gehalten. Die Zellen wurden bei 80% Konfluenz in 25 cm² Gewebekulturflaschen umgesiedelt. Fünf Tage später erhielten jeweils drei Kulturflaschen entweder keine Verbindung, Serienverdünnungen von 3TC allein oder Serienverdünnungen von 3TC plus N-Nonyl-DNJ. An den Tagen 2, 4 und 6 nach Zugabe der Verbindung (mit Austausch des Kulturmediums an diesen Tagen) wurde die Menge der Hepatitis B-Virus-DNA durch PCR-Analyse aus mit Polyethylenglycol sedimentierten Partikeln bestimmt. Somit wurden in diesen Experimenten die in Virushüllen verpackten Virus-Partikel nicht von den Nukleokapsiden unterschieden. Die PCR-amplifizierten Produkte wurden über Agarosegelelektrophorese (1,5 % Agarose) aufgetrennt und das Fragment mit einer Länge von 538 Nukleotiden durch Scannen der Bande (HP Jet Imager) quantifiziert. Die Menge der aus unbehandelten Zellen gewonnenen HBV wurde als 100% angenommen. Die Ergebnisse zum 6-Tage-Zeitpunkt sind in 1 als Durchschnittswerte von mindestens 3 einzelnen Kulturflaschen dargestellt und die Standardabweichung war niemals größer als 20% mit einem Durchschnittsfehler von 12%.
Für jede der zu drei Zeitpunkten getesteten Serien war die Kombination von 3TC plus N-Nonyl-DNJ bezüglich der HBV-Freisetzung signifikant stärker wirksam als jede der Verbindungen allein. Schlussfolgerungen auf der Grundlage der PCR-Analyse allein machten es schwer, exakte IC-50 Werte zuzuordnen. Die extreme Sensitivität und die empfindliche Arbeitsweise der PCR können beispielsweise für das Unvermögen in Betracht kommen, mehr als 90% Hemmung mit 3TC, selbst bei 300 nM, zu erzielen. Jedes Experiment umfasste Kontrollen, um sicherzustellen, dass die PCR im Bereich von DNA-Konzentrationen durchgeführt wurde, in denen die Reaktion zu der Menge an DNA in der Probe proportionale Ergebnisse ergibt. Die Auflösung ist etwa 3fach, d.h. 3fache Unterschiede in den DNA-Konzentrationen können nachgewiesen werden. Das Unvermögen, durchweg weniger als 3-fache Unterschiede nachweisen zu können, erklärt wahrscheinlich, dass 3TC allein beim Erreichen von mehr als 90% Hemmung scheiterte. Dies legt nahe, dass bei der PCR ein sehr hohes Niveau der Hemmung erreicht werden muss, um diese nachzuweisen. Folglich ist die Tendenz für drei getrennte Zeitpunkte klar: die kombinierte Wirkung von 3TC plus N-Nonyl-DNJ ist größer als die jeder Verbindung allein oder die additive Einzelwirkung jeder Verbindung. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der IC-50 für 3TC von etwa 60 nM auf etwa 0,48 mM verschoben wurde, wenn 0,016 μg/ml N-Nonyl-DNJ zugegen sind.
Beispiel 5
Anti-Hepatitis B-Virus Wirkung von N-Nonyl-DNJ allein in einem Waldmurmeltier-Modell
Zur Bewertung der Wirksamkeit von N-Nonyl-DNJ in Kombination mit 3TC (oder anderen Nukleosid- oder Nukleotid-Analoga) gegen das Hepatitis B-Virus in einem Waldmurmeltier-Tiermodell, wurde zuerst ein Monotherapie-Versuch unter Verwendung von N-Nonyl-DNJ allein durchgeführt. Dies war erforderlich, um festzulegen, ob N-Nonyl-DNJ irgendeine Anti-HBV-Wirkung beim Waldmurmeltier hat und, falls N-Nonyl-DNJ eine nützliche Wirkung hat, eine Kombinationstherapie auf der Basis der Dosis-Reaktions-Beziehung dieses Arzneimittels allein zu konzipieren.
Deshalb wurden 5 Gruppen mit jeweils 4 Tieren (alle Gruppen bestanden aus Tieren beider Geschlechter, außer bei den Kontrollen waren es jeweils zwei jeden Geschlechts) für Dosisgaben von 0, 12,5, 25, 50 und 100 mg/kg/Tag bei zweimaliger täglicher oraler Einnahme eingeteilt. Es handelte sich um im Labor aufgezogene Wildtiere. Alle Tiere wurden als Neugeborene mit dem Waldmurmeltier-Hepatitisvirus (WHV) infiziert und in serologischen Tests als positiv für das WHV-Oberflächenantigen getestet. Blutproben wurden eine Woche vor Dosisgabe (–1 Woche), sofort nach Dosisgabe (0 Wochen), wöchentlich während der Dosisgabe (1, 2, 3 und 4 Wochen) und nach Beendigung der Dosisgabe (5, 6, 8 und 10 Wochen) entnommen.
Es gibt zwei Verfahren zur Messung der Arzneimittelwirksamkeit: Verminderung der HBV-Gesamt-DNA (gemessen mit quantitativer PCR) und Verminderung der HBV-DNA aus Kapsiden mit intaktem Oberflächenglycoproteinen, was die aktive Form des Virus darstellt (gemessen in einem ELISA-ähnlichen Immunpräzipitationsassay gefolgt von quantitativer PCR). Zellkulturversuche mit N-Nonyl-DNJ zeigten wenig oder keine Wirkung dieser Verbindung auf HBV-Gesamt-DNA, aber eine deutliche Wirkung auf die immunpräzipitierte DNA (IPDNA). Nicht überraschend ist der IPDNA-Assay recht variabel; als partielle Kompensation dafür wurden vier Assays durchgeführt, die jeweils Proben aller Tiere, aber unterschiedliche Probenansätze für die Studienwochen enthielten.
Um die Ergebnisse zusammenzufassen, zeigte N-Nonyl-DNJ keine Auswirkung auf die HBV-Gesamt-DNA-Messungen, die für alle Dosisstufen während des Vor-Dosisgabeanteils und während des Dosisgabeanteils der Studie im Wesentlichen konstant waren. Auf der anderen Seite waren die IPDNA-Spiegel während des Studienzeitraums nicht konstant. Die Tiere mit niedriger Dosis zeigten eine Tendenz zu steigenden Spiegeln von IPDNA während des Dosisgabezeitraums (0–4 Wochen), während Tiere mit höheren Dosisgaben eine Tendenz zu abnehmenden Spiegeln von IPDNA über denselben Zeitraum zeigten. Legte man eine Gerade durch die wöchentlichen Reaktionen jedes Tieres, ergab sich ein deutlicher Unterschied in der Steigung dieser Geraden entweder auf Grund der Dosierung oder der Plasmaspiegel des Arzneimittels. Die Arzneimittelplasmaspiegel waren ebenfalls recht variabel: Tiere mit den niedrigsten Plasmaspiegeln in ihrer Dosisgruppe hatten niedrigere Plasmaspiegel als Tiere mit den höchsten Plasmaspiegeln aus der nächst niedrigeren Dosierungsgruppe. Es gab bei keiner der Messungen Unterschiede zwischen den Reaktionen männlicher und weiblicher Tiere.
Plasmaspiegel
Es gab kein klares Muster in den Änderungen der Plasmaspiegel von N-Nonyl-DNJ, die in Relation zur Woche der Dosisgabe oder zum Zeitpunkt der vorigen Dosisgabe hätten gesetzt werden können. Da die Plasmaspiegel bei einem Tier während der Dosisgabe einigermaßen konsistent waren, wurde der mittlere Plasmaspiegel jedes Tieres für die nachfolgende Modellbildung herangezogen. Die Plasmaspiegel für jede Woche des Dosisgabezeitraums wurden für jedes Tier über die Dosis aufgetragen (eine geringe Menge an "statistischem Hintergrundrauschen" wurde den Dosisspiegeln hinzugefügt, damit die Punkte, die bei dem Auftrag übereinander lagen, voneinander zu unterscheiden waren) (2).
HBV-DNA
Die HBV-Gesamt-DNA-Spiegel waren für jedes Tier im Wesentlichen über die Zeit konstant (Ergebnisse nicht gezeigt). Es gab einen schwachen Hinweis auf eine Dosis-Reaktions-Beziehung mit abnehmenden Virusspiegeln bei zunehmenden Arzneimittelspiegeln, außer dass drei Tiere bei der höchsten Dosis sehr hohe Virusspiegel hatten. Es ist nicht möglich, die Schlussfolgerung zu ziehen, dass es irgendeine Beziehung zwischen der N-Nonyl-DNJ-Dosis und der HBV-Gesamt-DNA gibt. Es ist möglich, dass es zwei Populationen von Versuchstieren gibt, nämlich Responder (wie Versuchstier r) und Non-Responder (wie die Versuchstiere i, m und d), aber es sind mehr Daten erforderlich, um an diesem Punkt eine sichere Schlussfolgerung zu gestatten.
Immunpräzipitierte HBV-DNA
Es bestanden erhebliche Schwankungen bei den IPDNA-Assays, sowohl zwischen einzelnen Assay-Durchläufen als auch innerhalb eines Assay-Durchlaufs (Ergebnisse nicht gezeigt). Trotzdem war es möglich, während der Wochen 0–4 eine Steigung zu beobachten und auszugestalten, die allgemein bei Tieren mit niedrigen Dosisgaben zunimmt und bei Tieren mit hohen Dosisgaben abnimmt. Diese Änderung in der Steigung war statistisch signifikant (p < 0,005).
Bevor den Ergebnissen ein Modell zugeordnet wurde, wurde eine Log-Transformation angewandt, weil 1) die Varianz bei IPDNA bei zunehmenden IPDNA-Werten zunimmt; die Log-Transformation ergibt Werte mit einer nahezu konstanter Varianz, und 2) es erwartet wird, dass Arzneimittelwirkungen als konstanter Faktor auf der IPDNA-Ebene erscheint. Da es bei IPDNA Null-Werte gibt, wurde ein geringer Wert (etwa die Hälfte des kleinsten oberhalb von Null liegenden Wertes) vor der Log-Transformation auf alle Werte hinzugefügt.
Zwei Ansätze wurden verwendet, um die Änderungen in der Steigung bezüglich "Woche mit N-Nonyl-DNJ-Dosis" zur Modellbildung zu benutzen: ein lineares Modell und ein nicht-lineares Modell. Beide Ansätze gehen davon aus, dass das (lineare) Ausmaß der Log(IPDNA)-Messung über den Dosierungszeitraum die "richtige" Messung zur Wiedergabe der Arzneimittelwirkung auf das Virus ist. Beide Ansätze sind phasenweise geeignet, und die erste Phase haben beide Ansätze gemeinsam. Zuerst ist ein Regressionsmodell in Form einer einfachen Geraden geeignet, das die Wochen 0–4 zur Vorhersage für Log(IPDNA + 10) getrennt für jedes Tier bei Kombination der Durchläufe benutzt. In der zweiten Phase ist die Reaktionsvariable die der ersten Phase angepasste Steigung.
Bei dem linearen Ansatz ist ein Modell mit einer Steigung über die Woche als Reaktion darauf, wo ein Durchlauf als ein Block angesehen wird, die Dosis eine signifikante Wirkung hat (fast diese gesamte Wirkung beruht auf Steigung gegenüber Dosis) und der relevante Fehler beim Testen der Dosiswirkung die Schwankung zwischen gleichbehandelten Tieren (nach Anpassung der Durchläufe als Blöcke) ist, geeignet. Dies ist ähnlich zur Verwendung der Kalibrierungsergebnisse innerhalb jedes Durchlaufs, um zuerst die Ergebnisse jeden Durchlaufs an die übliche Virus-DNA-Konzentration anzupassen; der Unterschied hier ist, dass die Ergebnisse von den Waldmurmeltieren vielmehr zur Durchlaufsanpassung als nur als Kalibrierungsergebnisse verwendet werden.
Bei dem nicht-linearen Ansatz wird ein logistisches Modell mit vier Parametern mit der Steigung über die Woche als Reaktion und der Dosis als Prädiktor angepasst. Wiederum wird ein Durchlauf als Block angesehen, weil aber kein Durchlauf alle Wochen umfasst, ist es nicht möglich, die Blockzuordnung in dem nicht-linearen Ansatz vollständig wiederzugeben. Trotzdem ergibt das nicht-lineare Modell einen EC-50-Wert von 7,88 mg/kg/2 × tägliche Dosis. Die beobachtete durchschnittliche maximale Steigung war 2,71 zuzüglich Log(IPDNA μg/ml/Woche) oder eine Zunahme von etwa 150%/Woche, die für N-Nonyl-DNJ beobachtete durchschnittliche minimale Steigung 0,31 minus Log(IPDNA μg/ml/Woche oder etwa eine Abnahme von etwa 25%/Woche. Die Steigungen, das angepasste Modell, die aus dem Modell geschätzten Parameter und der ungefähre Standardfehler für diese Parameter sind in 3 gezeigt. Die Ergebnisse zeigen eine ungefähre wirksame Monotherapie- Dosis von N-Nonyl-DNJ bei Waldmurmeltieren von etwa 16 mg/kg/Tag. Sowohl bei Waldmurmeltieren als auch bei Menschen kann die wirksame Dosis sowohl des N-Alkyl-DNJ und des damit als antivirales Mittel verabreichten Nukleosids oder Nukleotids in zwei gleichen täglichen Unterdosen (d.h. zweimal täglich) verabreicht werden.
2 und 3 zeigen Buchstaben zur Bezeichnung von Tieren. Tabelle 4 zeigt zwei der für die Tiere verwendeten Codes, das Geschlecht und die Dosis.
TABELLE 4 Tier-Codierungen, Geschlecht und Dosis
Beispiel 6
Antivirale Studien für den Aktivititätstest von N-Nonyl-DNJ in Kombination mit 3TC im Waldmurmeltier-Modell der Hepatitis B-Virus-Infektion
Die kombinierte Aktivität von N-Nonyl-DNJ und dem Nukleosid-Analogon 3TC kann unter Verwendung des Waldmurmeltier-Modells der Hepatitis-Virus-Infektion bewertet werden. 28 Waldmurmeltiere mit persistenter Hepatitis-Virus-Infektion (WHV) können eingesetzt werden. Gruppen von Waldmurmeltieren werden oral mit 3TC allein (einmal täglich), mit N-Nonyl-DNJ allein (zweimal täglich) oder mit einer Kombination beider Arzneimittel behandelt. Die antivirale Aktivität der Einzelarzneimittel und der Kombinationen können durch Messung der WHV-DNA im Serum während der Behandlung und durch Vergleich der behandelten Gruppen zu den mit Placebo behandelten Kontrollgruppen bewertet werden.
28 Waldmurmeltiere mit etablierter, persistenter WHV-Infektion können eingesetzt werden, die alle während ihrer ersten Lebenswoche experimentell mit WHV infiziert wurden. Alle können zum Zeitpunkt des Studienbeginns WHsAg positiv sein.
Insgesamt können 8 Versuchsgruppen eingesetzt werden. Waldmurmeltiere können auf der Grundlage von Geschlecht, Körpergewicht und Alter jeweils den Gruppen zugeordnet werden. 3TC kann oral als wässrige Suspension von Epivir(Glaxo-Wellcome)-Tabletten einmal täglich verabreicht werden. N-Nonyl-DNJ kann ebenfalls in wässriger Suspension verteilt auf zwei Dosen oral verabreicht werden. Der Behandlung mit den beiden Arzneimitteln kann die Verabreichung von 4 bis 5 ml eines halbsynthetischen flüssigen Waldmurmeltierfutters folgen, um die vollständige Aufnahme der Arzneimittel sicherzustellen.
Die Versuchsgruppen können wie folgt sein:
Die Waldmurmeltiere können narkotisiert (50 mg/kg Ketamin, 5 mg/kg Zylazin), gewogen und diesen vor der ersten Behandlung, in wöchentlichen Intervallen während der 6wöchigen Behandlungsphase und 1, 2 und 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung Blutproben entnommen werden. Serum kann gesammelt und in Aliquots aufgeteilt werden. Ein Aliquot kann zur Analyse der WHV-DNA mit Dot-Blot-Hybridisierung und für die ELISA-Bestimung von WHsAg vor der Behandlung und am Ende der Behandlung verwendet werden. Ein zweiter Aliquot kann in einem Proben-Archiv verbleiben. Weitere Serumaliquots können zur Arzneimittelanalyse und für spezielle WHV-DNA-Analysen verwendet werden.

Claims

Verwendung einer antiviralen Zusammensetzung, im Wesentlichen bestehend aus einer antiviral wirksamen Menge von mindestens einer N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon:
worin R aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem Alkyl mit einer Kettenlänge von C₇ bis C₂₀, verzweigkettigem Akyl mit einer Kettenlänge von C₃ bis C₂₀ in der Hauptkette, Alkoxyalkyl, Arylalkyl und Cycloalkylalkyl ausgewählt ist, und worin W, X, Y und Z jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkanoyl, Aroyl und Trifluoralkanoyl ausgewählt sind, zur Herstellung eines Mekaments zur Behandlung einer Hepatitis-Virusinfektion bei einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 1, worin R ein geradkettiges Alkyl mit einer Kettenlänge von C₇ bis C₂₀ ist und W, X, Y und Z jeweils Wasserstoff sind.
Verwendung nach Anspruch 2, worin R Nonyl ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin R geradkettiges Alkyl mit einer Kettenlänge von C₇ bis C₂₀ ist und W, X, Y und Z jeweils Alkanoyl sind.
Verwendung nach Anspruch 4, worin R Nonyl ist.
Verwendung nach Anspruch 5, worin das Alkanoyl Butanoyl ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das N-substituierte-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit aus der Gruppe bestehend aus N-(n-Heptyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Octyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Undecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Dodecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Tridecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Tetradecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Pentadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Hexadecyl)-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Heptadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Octadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Nonadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Eicosyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Heptyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Octyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Undecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Dodecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Tridecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Tetradecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Pentadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Hexadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Heptadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Octadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Nonadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Eicosyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(2-Ethylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(4-Ethylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(5-Methylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(3-Propylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(1-Pentylpentylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(1-Butylbutyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(7-Methyloctyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(8-Methylnonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(9-Methyldecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit; N-(10-Methylundecyl)-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(6-Cyclohexylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(4-Cyclohexylbutyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(2-Cyclohexylethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(1-Cyclohexylmethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(1-Phenylmethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(3-Phenylpropyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(3-(4-Methyl)phenylpropyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(6-Phenylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(2-Ethylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(4-Ethylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(5-Methylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(3-Propylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(1-Pentylpentylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(1-Butylbutyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(7-Methyloctyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(8-Methylnonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(9-Methyldecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(10-Methylundecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(6-Cyclohexylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(4-Cyclohexylbutyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(2-Cyclohexylethyl)-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(1-Cyclohexylmethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(1-Phenylmethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(3-Phenylpropyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(3-(4-Methyl)phenylpropyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(6-Phenylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(7-Oxa-n-decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(7-Oxa-n-decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(7-Oxa-n-decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetraacetat, N-(3-Oxa-n-decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(9-Oxa-n-decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(7-Oxa-n-nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(3-Oxa-n-nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetraacetat, N-(3-Oxa-n-nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit und N-(7,10,13-Trioxa-n-tetradecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das pharmazeutisch annehmbare Salz aus der Gruppe bestehend aus Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalinsulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat, Mesylat und Undecanoat ausgewählt ist.
Verwendung einer antiviralen Zusammensetzung, enthaltend eine antivirale, wirksame Menge mindestens einer N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon:
im wesentlichen ausschließlich der Verabreichung irgendeines ein Nukleosid, ein Nukleotid, einen Immunmodulator oder ein Immunstimulanz umfassenden antiviralen Mittels, worin R aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem Alkyl mit einer Kettenlänge von C₇ bis C₂₀, verzweigtkettigem Alkyl mit einer Kettenlänge von C₃ bis C₂₀ in der Hauptkette, Alkoxyalkyl, Arylalkyl und Cycloalkylalkyl ausgewählt ist, und worin W, X, Y und Z jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkanoyl, Aroyl und Trifluoralkanoyl ausgewählt sind, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Hepatitis-Virusinfektion bei einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 9, worin R ein geradkettiges Alkyl mit einer Kettenlänge von C₇ bis C₂₀ ist und W, X, Y und Z jeweils Wasserstoff sind.
Verwendung nach Anspruch 10, worin R Nonyl ist.
Verwendung nach Anspruch 9, worin R ein geradkettiges Alkyl mit einer Kettenlänge von C₇ bis C₂₀ ist und W, X, Y und Z jeweils Alkanoyl sind.
Verwendung nach Anspruch 12, worin R Nonyl ist.
Verwendung nach Anspruch 13, worin das Alkanoyl Butanoyl ist.
Verwendung nach Anspruch 9, worin die N-substituierte-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung aus der Gruppe bestehend aus N-(n-Heptyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Octyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Undecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Dodecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Tridecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Tetradecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Pentadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Hexadecyl)-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Heptadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Octadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Nonadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Eicosyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(n-Heptyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Octyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Undecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Dodecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Tridecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Tetradecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Pentadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Hexadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Heptadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Octadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Nonadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Eicosyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(2-Ethylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(4-Ethylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(5-Methylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(3-Propylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(1-Pentylpentylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(1-Butylbutyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(7-Methyloctyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(8-Methylnonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(9-Methyldecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(10-Methylundecyl)-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(6-Cyclohexylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(4-Cyclohexylbutyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(2-Cyclohexylethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(1-Cyclohexylmethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(1-Phenylmethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(3-Phenylpropyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(3-(4-Methyl)phenylpropyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(6-Phenylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(2-Ethylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(4-Ethylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(5-Methylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(3-Propylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(1-Pentylpentylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(1-Butylbutyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(7-Methyloctyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(8-Methylnonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(9-Methyldecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(10-Methylundecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(6-Cyclohexylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(4-Cyclohexylbutyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(2-Cyclohexylethyl)-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(1-Cyclohexylmethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(1-Phenylmethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(3-Phenylpropyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(3-(4-Methyl)phenylpropyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(6-Phenylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(7-Oxa-n-decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(7-Oxa-n-decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(7-Oxa-n-decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetraacetat, N-(3-Oxa-n-decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(9-Oxa-n-decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(7-Oxa-n-nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit, N-(3-Oxa-n-nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetraacetat, N-(3-Oxa-n-nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit und N-(7,10,13-Trioxa-n-tetradecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucit ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 9, worin das pharmazeutisch annehmbare Salz aus der Gruppe bestehend aus Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalinsulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat, Mesylat und Undecanoat ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, im Wesentlichen bestehend aus einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer N-substituierten-1,5-Dideoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon:
worin R aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem Alkyl mit einer Kettenlänge von C₇ bis C₂₀, verzweigtkettigem Alkyl mit einer Kettenlänge von C₃ bis C₂₀ in der Hauptkette, Alkoxyalkyl, Arylalkyl und Cycloalkylalkyl ausgewählt ist, und worin W, X, Y und Z jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Butanoyl, Aroyl und Trifluoralkanoyl ausgewählt sind, und ein pharmazeutisch annehmbarer Träger, Hilfsstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, worin R ein geradkettiges Alkyl mit einer Kettenlänge von C₇ bis C₂₀ ist und W, X, Y und Z jeweils Butanoyl sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin R Nonyl ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, worin die N-substituierte-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung aus der Gruppe bestehend aus N-(n-Heptyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Octyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Undecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Dodecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Tridecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Tetradecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Pentadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Hexadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Heptadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Octadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Nonadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Eicosyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(2-Ethylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(4-Ethylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(5-Methylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(3-Propylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(1-Pentylpentylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(1-Butylbutyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(7-Methyloctyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(8-Methylnonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(9-Methyldecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(10-Methylundecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(6-Cyclohexylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(4-Cyclohexylbutyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(2-Cyclohexylethyl)-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(1-Cyclohexylmethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(1-Phenylmethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(3-Phenylpropyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(3-(4-Methyl)phenylpropyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(6-Phenylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(7-Oxa-n-decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetraacetat und ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, worin das pharmazeutisch annehmbare Salz aus der Gruppe bestehend aus Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalinsulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat, Mesylat und Undecanoat ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine antiviral wirksame Menge von mindestens einer N-substituierten-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
im Wesentlichen ausschließlich eines ein Nukleosid, ein Nukleotid, einen Immunmodulator oder ein Immunstiumulanz umfassenden antiviralen Mittels, worin R aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem Alkyl mit einer Kettenlänge von C₇ bis C₂₀, verzweigkettigem Alkyl mit einer Kettenlänge von C₃ bis C₂₀ in der Hautpkette, Alkoxyalkyl, Arylalkyl und Cycloalkylalkyl ausgewählt ist, und worin W, X, Y und Z jeweils unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Butanoyl, Aroyl und Trifluoralkanoyl ausgewählt sind, und ein pharmazeutisch annehmbarer(s) Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, worin R ein geradkettiges Alkyl mit einer Kettenlänge von C₇ bis C₂₀ ist und W, X, Y und Z jeweils Butanol sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, worin R Nonyl ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, worin die N-substituierte-1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit-Verbindung aus der Gruppe bestehend aus N-(n-Heptyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Octyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Nonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Undecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Dodecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Tridecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Tetradecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Pentadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Hexadecyl)-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Heptadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Octadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Nonadecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(n-Eicosyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(2-Ethylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(4-Ethylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(5-Methylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(3-Propylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(1-Pentylpentylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(1-Butylbutyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(7-Methyloctyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(8-Methylnonyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(9-Methyldecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(10-Methylundecyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(6-Cyclohexylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(4-Cyclohexylbutyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(2-Cyclohexylethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(1-Cyclohexylmethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(1-Phenylmethyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(3-Phenylpropyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(3-(4-Methyl)phenylpropyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat, N-(6-Phenylhexyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetrabutyrat und N-(7-Oxa-n-decyl)-1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucittetraacetat ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, worin das pharmazeutisch annehmbare Salz aus der Gruppe bestehend aus Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalinsulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat, Mesylat und Undecanoate ausgewählt ist.