DE69924717T2 - Naphthalene derivate ,ihre herstellung und verwendung - Google Patents

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Akihiro Suita-shi TASAKA
Akio Nishinomiya-shi OJIDA
Tomohiro Nishinomiya-shi KAKU
Masami Kobe-shi KUSAKA
Masuo Yamaoka
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel, insbesondere auf neue Naphthalinderivate mit einer Steroid-C17,20-Lyase-Hemmwirkung oder seine Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • STAND DER TECHNIK
  • Es ist bekannt, daß bei der Androgenbiosynthese in vivo Steroid-C17,20-Lyase auf der letzten Stufe wirksam ist. Das heißt, Steroid-C17,20-Lyase wandelt aus Cholesterin stammendes 17-Hydroxypregnenolon und 17-Hydroxyprogesteron in Dehydroepiandrosteron beziehungsweise Androstendion um. Daher unterdrückt ein Arzneimittel mit einer Steroid-C17,20-Lyase-Hemmaktivität die Bildung von Androgen und Östrogen, das aus Androgen erzeugt wird und ist zur Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten brauchbar, deren Verschlimmerungsfaktor Androgen oder Östrogen ist. Als Krankheit, deren Verschlimmerungsfaktor Androgen oder Östrogen ist, können zum Beispiel Prostatakrebs, Prostatahypertrophie, Virilismus, Hirsutismus, androgenetische Alopezie, Frühreife, Brustkrebs, Uteruskrebs, Mastopathie, Uterusmyom, Endometriose, Uterusadenomyose, polyzystisches Ovarsyndrom usw. angeführt werden.
  • Es ist bereits bekannt, daß einige Verbindungen des Steroidtyps und einige Verbindungen des Nicht-Steroidtyps Steroid-C17,20-Lyase hemmen. Die Verbindungen des Steroidtyps werden zum Beispiel in der WO92/15404, WO93/20097, EP-A-288 053, EP-A-413 270 usw. offenbart. Als Verbindungen des Nicht-Steroidtyps werden zum Beispiel (1H-Imidazol-1-yl)methylsubstituierte Benzimidazolderivate in der veröffentlichten, ungeprüften, japanischen Patentanmeldung Nr. 85975/1989 dargestellt, werden Carbazolderivate in der WO94/27989 und WO96/14090 dargestellt, werden Azolderivate in der WO95/09157 dargestellt und werden 1H-Benzimidazolderivate in der US-5 491 161 dargestellt.
  • Bisher sind keine Steroid-C17,20-Lyase-Inhibitoren bekannt, die tatsächlich als Arzneimittel verwendet werden können. Somit besteht ein Bedarf nach Steroid-C17,20-Lyase-Inhibitoren, die als Arzneimittel brauchbar sind.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder haben ausgedehnte Untersuchungen angestellt, um überlegene Steroid-C17,20-Lyase-Inhibitoren aufzufinden und fanden, daß eine Verbindung mit der Formel (I), die die Struktur eines Naphthalinrings mit einer stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe über eine substituierte Methylenkette in der 2-Stellung hat, wegen ihrer speziellen Struktur unerwarteterweise eine überlegene Steroid-C17,20-Lyase-Hemmaktivität aufweist und daß die Verbindung eine geringere Toxizität aufweist und gute Eigenschaften als Arzneimittel aufweist. Die vorliegende Erfindung ist auf der Grundlage dieser Befunde vollendet worden.
  • Gemäß der Erfindung wird bereitgestellt:
    • 1. Eine Verbindung der Formel
      Figure 00020001
      worin A1
    • (1) eine Imidazolylgruppe,
    • (2) eine Thiazolylgruppe,
    • (3) eine Oxazolylgruppe oder
    • (4) eine Pyridylgruppe ist, die jeweils in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein können, wobei Y1
    • (1') C1-4-Alkyl,
    • (2') durch C1-4-Alkanoyl substituiertes C1-4-Alkyl,
    • (3') C1-4-Alkoxycarbonyl,
    • (4') C1-3-Alkoxy,
    • (5') C1-6-Alkanoyl,
    • (6') C1-4-Alkylsulfonyl,
    • (7') Mono- und Di-C1-10-alkylcarbamoyl,
    • (8') Mono- und Di-C6-14-arylcarbamoyl,
    • (9') Mono- und Di-C7-16-aralkylcarbamoyl,
    • (10') Mono- und Di-C1-10-alkylsulfamoyl,
    • (11') Mono- und Di-C6-14-arylsulfamoyl und
    • (12') Mono- und Di-C7-16-aralkylsulfamoyl ist; R11
    • (1) ein Wasserstoffatom,
    • (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1
    • (1') gerades und verzweigtkettiges C1-10-Alkyl,
    • (2') C2-10-Alkenyl,
    • (3') C2-10-Alkinyl,
    • (4') eine monocyclische und kondensierte polycyclische C3-10-Gruppe,
    • (5') C3-6-Cycloalkyl,
    • (6') C3-6-Cycloalkenyl und
    • (7') ein monocyclischer oder kondensierter polycyclischer aromatischer C6-14-Kohlenwasserstoff ist, die jeweils mit 1 bis 5 aus der Gruppe Y2 ausgewählten Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein können, wobei Y2
    • (1'') Halogen,
    • (2'') Hydroxy,
    • (3'') C1-10-Alkoxy,
    • (4'') C1-10-Alkylcarbonyloxy,
    • (5'') C1-10-Alkylsulfonyl,
    • (6'') Mono- und Di-C1-10-alkylcarbonylamino,
    • (7'') C1-10-Alkoxycarbonyl,
    • (8'') C1-10-Alkylcarbonyl,
    • (9'') C3-10-Alkinylcarbonyl,
    • (10'') C3-10-Cycloalkyl,
    • (11'') C6-14-Aryl und
    • (12'') eine mono- bis tricyclische aromatische heterocyclische Gruppe ist, die 1 oder 2 Arten Heteroatome und 1 bis 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält, oder
    • (3) eine monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe ist, die mit 1 bis 3 aus C1-4-Alkyl, das mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert sein kann, C1-3-Alkoxy, Halogen, einer Aminogruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R21
    • (1) ein Wasserstoffatom oder
    • (2) eine geradkettige, verzweigte oder cyclische C1-6-Alkylgruppe ist, die in irgendeiner Stellung mit 1 bis 5 Halogen- oder C1-4-Alkoxysubstituenten substituiert sein kann; R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig
    • (1) ein Wasserstoffatom,
    • (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, worin X1 wie vorstehend definiert ist,
    • (3) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2
    • (1') C1-4-Alkoxy,
    • (2') C1-4-Alkanoyloxy,
    • (3') Carbamoyloxy und
    • (4') mit 1 oder 2 C1-4-Alkylgruppen substituiertes Carbamoyloxy ist,
    • (4) eine Thiolgruppe oder eine aus X3 ausgewählte Gruppe, wobei X3
    • (1') eine C1-4-Alkylthiogruppe und
    • (2') C1-4-Alkanoylthiogruppe ist,
    • (5) eine Aminogruppe oder eine aus X4 ausgewählte Gruppe, wobei X4
    • (1') C1-4-Alkylamino,
    • (2') Di-C1-4-alkylamino und
    • (3') C1-4-Alkanoylamino ist,
    • (6) eine Acylgruppe X5, wobei X5
    • (1') C1-6-Alkanoyl,
    • (2') eine C1-4-Alkylsulfonylgruppe,
    • (3') Mono- und Di-C1-10-alkylcarbamoylgruppe,
    • (4') Mono- und Di-C6-14-alkylcarbamoylgruppe,
    • (5') Mono- und Di-C1-10-alkylsulfonylgruppe und
    • (6') Mono- und Di-C6-14-arylsulfamoylgruppe oder
    • (7) ein Halogenatom sind; vorausgesetzt,
    • (1) daß R11
    • (1') eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, ausgewählt aus
    • (1'') geradem und verzweigtkettigem C1-10-Alkyl,
    • (2'') einer monocyclischen und kondensierten polycyclischen C3-10-Gruppe,
    • (3'') C3-6-Cycloalkyl, die jeweils mit 1 bis 5 aus der Gruppe Y2 ausgewählten Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein können, wobei Y2 wie vorstehend definiert ist, oder
    • (2') eine monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe ist, die mit 1 bis 3 aus C1-4-Alkyl, das mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert sein kann, C1-3-Alkoxy, Halogen, einer Aminogruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, wenn A1 (1') eine Oxazolylgruppe, die in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, wobei Y1 wie vorstehend definiert ist oder
    • (2') eine Thiazolylgruppe ist, die in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, wobei Y1 wie vorstehend definiert ist,
    • (2) daß R7
    • (1') eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 wie vorstehend definiert ist oder
    • (2') eine aus geradem und verzweigtkettigem C1-10-Alkyl ausgewählte Nie deralkylgruppe ist, wenn A1 eine Pyridylgruppe ist und R11 und R21 Wasserstoffatome sind und
    • (3) daß R21 eine aus einer geradkettigen, verzweigten und cyclischen C1-6-Alkylgruppe ausgewählte Niederalkylgruppe ist, die in irgendeiner Stellung mit 1 bis 5 Halogen- oder C1-4-Alkoxysubstituenten substituiert sein kann, wenn R11 ein Wasserstoffatom ist, ein Salz davon oder ein Prodrug davon.
    • 2. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig
    • (1) ein Wasserstoffatom,
    • (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie in (1) definiert ist,
    • (3) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 wie in (1) definiert ist,
    • (4) eine Aminogruppe oder eine aus X4 ausgewählte Gruppe, wobei X4 wie in (1) definiert ist,
    • (5) C1-6-Alkanoyl oder
    • (6) ein Halogenatom sind.
    • 3. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig
    • (1) ein Wasserstoffatom,
    • (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie in (1) definiert ist,
    • (3) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 wie in (1) definiert ist, oder
    • (4) C1-6-Alkanoyl sind.
    • 4. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig
    • (1) ein Wasserstoffatom,
    • (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie in (1) definiert ist,
    • (3) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 wie in (1) definiert ist, oder
    • (4) ein Halogenatom sind.
    • 5. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei A1
    • (1) eine 4- der 5-Imidazolylgruppe, die in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, wobei Y1 wie in (1) definiert ist oder
    • (2) eine 3- oder 4-Pyridylgruppe ist, die in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, wobei Y1 wie in (1) definiert ist.
    • 6. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei A1 eine 4- der 5-Imidazolylgruppe ist, die in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, wobei Y1 wie in (1) definiert ist.
    • 7. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei A1 eine 3- oder 4-Pyridylgruppe ist, die in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, wobei Y1 wie in (1) definiert ist.
    • 8. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei A1 eine Thiazolylgruppe ist, die in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, wobei Y1 wie in (1) definiert ist.
    • 9. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei R21
    • (1) ein Wasserstoffatom oder
    • (2) eine aus einer geradkettigen, verzweigten und cyclischen C1-10-Alkylgruppe ausgewählte Niederalkylgruppe ist.
    • 10. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei R21 ein Wasserstoffatom ist.
    • 11. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei eine bis drei aus einer aus R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 bestehenden Gruppe ausgewählte Gruppen unabhängig
    • (1) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie in (1) definiert ist,
    • (2) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 wie in (1) definiert ist,
    • (3) eine Aminogruppe oder eine aus X4 ausgewählte Gruppe, wobei X4 wie in (1) definiert ist,
    • (5) C1-6-Alkanoyl oder
    • (6) ein Halogenatom sind.
    • 12. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei eine bis drei aus einer aus R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 bestehenden Gruppe ausgewählte Gruppen unabhängig
    • (1) eine C1-6-Alkylgruppe, die mit 1 bis 5 aus der Gruppe Y2 ausgewählten Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann, wobei Y2 wie in (1) definiert ist,
    • (2) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 wie in (1) definiert ist oder
    • (3) C1-6-Alkanoyl sind.
    • 13. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei R11
    • (1) ein Wasserstoffatom,
    • (2) gerades oder verzweigtkettiges C1-10-Alkyl, das mit 1 bis 5 aus der Gruppe Y2 ausgewählten Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann, wobei Y2 wie in (1) definiert ist,
    • (3) eine aus der Gruppe Y2 ausgewählte Phenylgruppe, die gleich oder verschieden sein kann, wobei Y2 wie in (1) definiert ist oder
    • (4) eine Pyridylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus C1-4-Alkyl, das mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert sein kann, C1-3-Alkoxy, Halogen, einer Aminogruppe und Nitrogruppe ausgewählt sind.
    • 14. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei R11
    • (1) ein Wasserstoffatom,
    • (2) C2-10-Alkenyl,
    • (3) eine monocyclische und kondensierte polycyclische C3-10-Gruppe,
    • (4) eine Phenylgruppe,
    • (5) eine Pyridylgruppe oder
    • (6) eine geradkettige und verzweigte C1-10-Alkylgruppe ist, die durch ein Halogenatom (Halogenatome) substituiert sein kann.
    • 15. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei R11 eine C1-6-Alkylgruppe ist und R21 ein Wasserstoffatom ist.
    • 16. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei R11 eine Isopropylgruppe ist und R21 ein Wasserstoffatom ist.
    • 17. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei R7
    • (1) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe ist, worin X2 wie in (1) definiert ist, oder
    • (2) eine gerade und verzweigte C1-10-Alkylgruppe ist.
    • 18. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei R7
    • (1) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe ist, worin X2 wie in (1) definiert ist,
    • (2) ein Halogenatom,
    • (3) eine gerade oder verzweigte C1-10-Alkylgruppe, die mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann,
    • (4) eine C2-10-Alkinylgruppe,
    • (5) eine Niederalkanoylgruppe,
    • (6) eine C1-10-Alkanoylgruppe oder
    • (7) eine C1-4-Alkylthiogruppe ist.
    • 19. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei R7 eine gerade und ver zweigte C1-10-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe oder eine C1-4-Alkanoylaminogruppe ist.
    • 20. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei R7 eine Methoxygruppe ist.
    • 21. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei R8
    • (1) ein Wasserstoffatom,
    • (2) eine gerade und verzweigte C1-10-Alkylgruppe oder
    • (3) eine C1-4-Alkoxygruppe ist.
    • 22. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkoxygruppe ist.
    • 23. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei R6
    • (1) ein Wasserstoffatom,
    • (2) ein Halogenatom,
    • (3) eine C1-4-Alkoxygruppe oder
    • (4) eine gerade und verzweigtkettige C1-10-Alkylgruppe ist, die durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann.
    • 24. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei R6 ein Wasserstoffatom oder eine gerade und verzweigtkettige C1-10-Alkylgruppe ist.
    • 25. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei eines von R6, R7 und R8 eine gerade und verzweigtkettige C1-10-Alkylgruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe ist.
    • 26. Eine Verbindung wie in (1) definiert, wobei R3, R4, R5 und R9 jeweils ein Wasserstoffatom sind.
    • 27. Eine Verbindung wie in (1) definiert, die 1-(1H-Imidazol-4-yl-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-propanol, 1-(6,7-Dimethoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol, 1-(6-Methoxy-5-methylnaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol, N-{6-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]naphthalin-2-yl}acetamid, 1-(6-Ethylnaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol oder ein Salz davon ist.
    • 28. Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung gemäß (1)
    • 29. Eine Steroid-C17,20-Lyase-Hemmzusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel
      Figure 00110001
      worin A1
    • (1) eine Imidazolylgruppe,
    • (2) eine Thiazolylgruppe,
    • (3) eine Oxazolylgruppe oder
    • (4) eine Pyridylgruppe ist, die jeweils in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein können, wobei Y1 wie in (1) definiert ist, R11
    • (1) ein Wasserstoffatom,
    • (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie in (1) definiert ist oder
    • (3) eine monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe ist, die mit 1
      Figure 00120001
      Figure 00130001
      worin A1
    • (1) eine Imidazolylgruppe,
    • (2) eine Thiazolylgruppe,
    • (3) eine Oxazolylgruppe oder
    • (4) eine Pyridylgruppe ist, die jeweils in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein können, wobei Y1 wie in (1) definiert ist, R11
    • (1) ein Wasserstoffatom,
    • (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie in (1) definiert ist oder
    • (3) eine monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe ist, die mit 1 bis 3 aus C1-4-Alkyl, das mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert sein kann, C1-3-Alkoxy, Halogen, einer Aminogruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R21
    • (1) ein Wasserstoffatom oder
    • (2) eine geradkettige, verzweigte oder cyclische C1-6-Alkylgruppe ist, die in irgendeiner Stellung mit 1 bis 5 Halogen- oder C1-4-Alkoxysubstituenten substituiert sein kann; R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig
    • (1) ein Wasserstoffatom,
    • (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie in (1) definiert ist,
    • (3) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 wie in (1) definiert ist,
    • (4) eine Thiolgruppe oder eine aus X3 ausgewählte Gruppe, wobei X3 wie in (1) definiert ist,
    • (5) eine Aminogruppe oder eine aus X4 ausgewählte Gruppe; wobei X4 wie in (1) definiert ist oder
    • (6) eine Acylgruppe X5 sind, wobei X5 wie in (1) definiert ist, oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, deren Exazerbationsfaktor ein Androgen oder Östrogen ist.
    • 34. Verwendung wie in (33) definiert, wobei die Behandlung durch Hemmung der Produktion von Steroid-C17,20-Lyase ausgeführt wird.
    • 35. Verwendung wie in (33) definiert, wobei die Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe eines Krebses bestimmt ist.
    • 36. Verwendung wie in (33) definiert, wobei die Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe von Brustkrebs oder Prostatakrebs bestimmt ist.
    • 37. Eine Verbindung der Formel
      Figure 00140001
      worin A1 eine Imidazolylgruppe ist, die in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, wobei Y1 wie in (1) definiert ist, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig
    • (1) ein Wasserstoffatom,
    • (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie in (1) definiert ist,
    • (3) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 wie in (1) definiert ist,
    • (4) eine Thiolgruppe oder eine aus X3 ausgewählte Gruppe, wobei X3 wie in (1) definiert ist,
    • (5) eine Aminogruppe oder eine aus X4 ausgewählte Gruppe, wobei X4 wie in (1) definiert ist oder
    • (6) eine Acylgruppe X5 sind, wobei X5 wie in (1) definiert ist, oder eines Salzes davon.
    • 38. Ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel
      Figure 00150001
      worin A1
    • (1) eine Imidazolylgruppe,
    • (2) eine Thiazolylgruppe,
    • (3) eine Oxazolylgruppe oder
    • (4) eine Pyridylgruppe ist, die jeweils in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein können, wobei Y1 wie in (1) definiert ist, R11
    • (1) ein Wasserstoffatom,
    • (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie in (1) definiert ist oder
    • (3) eine monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe ist, die mit 1 bis 3 aus C1-4-Alkyl, das mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert sein kann, C1-2-Alkoxy, Halogen, einer Aminogruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig
    • (1) ein Wasserstoffatom,
    • (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie in (1) definiert ist,
    • (3) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 wie in (1) definiert ist,
    • (4) eine Thiolgruppe oder eine aus X3 ausgewählte Gruppe, wobei X3 wie in (1) definiert ist,
    • (5) eine Aminogruppe oder eine aus X4 ausgewählte Gruppe, wobei X4 wie in (1) definiert ist oder
    • (6) eine Acylgruppe X5 sind, wobei X5 wie in (1) definiert ist, oder eines Salzes davon, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00160001
      worin jedes Symbol dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel R11-M (III)umfaßt, worin M ein Metall oder ein Salz davon ist und R11 dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist.
  • In den vorstehenden Formeln ist A' Imidazolyl, Pyridyl, Thiazolyl oder Oxazolyl. Eine 4- oder 5-Imidazolylgruppe und 3- oder 4-Pyridylgruppe sind bevorzugt.
  • A' kann in jeder Stellung einen bis drei Substituenten aufweisen. Der Substituent ist aus einer unsubstituierten C1-4-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl oder Propyl und einer durch C1-4-Alkanoyl substituierten C1-4-Alkylgruppe wie etwa Acetyl oder Propionyl, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl), einer C1-3-Alkoxygruppe wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy, C1-6-Alkanoyl wie Formyl, Acetyl oder Propionyl, C1-4-Alkylsulfonyl wie etwa Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl, einer Mono- oder Di-C1-10-alkylcarbamoylgruppe wie etwa Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl oder Diethylcarbamoyl, Mono- oder Di-C6-14-arylcarbamoyl wie etwa Phenylcarbamoyl oder Diphenylcarba moyl, einer Mono- oder Di-C7-16-aralkylcarbamoylgruppe wie etwa Benzylcarbamoyl oder Dibenzylcarbamoyl, einer Mono- oder Di-C1-10-alkylsulfamoylgruppe wie etwa Methylsulfamoyl, Ethylsulfamoyl, Dimethylsulfamoyl oder Diethylsulfamoyl, einer Mono- oder Di-C6-14-arylsulfamoylgruppe wie etwa Phenylsulfamoyl oder Diphenylsulfamoyl und einer Mono- oder Di-C7-16-aralkylsulfamoylgruppe wie etwa Benzylsulfamoyl oder Dibenzylsulfamoyl ausgewählt.
  • Beispiele der Kohlenwasserstoffgruppe bei der Definition der durch R11 dargestellten „Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann" schließen eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe und eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe ein. Die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe schließt zum Beispiel eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen wie etwa eine Alkylgruppe und eine Alkenylgruppe ein. Unter diesen ist eine Alkylgruppe bevorzugt. Die Alkylgruppe ist eine C1-10-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder Isohexyl. Unter diesen ist eine C1-6-Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl) bevorzugt. Die Alkenylgruppe ist eine C2-10-Alkenylgruppe wie etwa Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Isobutenyl oder sec-Butenyl. Unter diesen ist eine C2-6-Alkenylgruppe (z. B. Vinyl, 1-Propenyl, Allyl usw.) bevorzugt. Die Alkinylgruppe ist eine C2-10-Alkinylgruppe wie etwa Ethinyl, 1-Propinyl oder Propargyl. Unter diesen ist eine C2-6-Alkinylgruppe (zum Beispiel Ethinyl) bevorzugt.
  • Die aliphatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe ist eine monocyclische oder kondensierte polycyclische, aus 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bestehende Gruppe. Beispiele der Ausführungsform schließen eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe und einen durch Kondensieren einer davon mit einer C6-14-Arylgruppe (zum Beispiel Benzol usw.) gebildeten bi- oder tricyclischen, kondensierten Ring usw. ein. Die Cycloalkylgruppe ist eine C3-6-Cycloalkyl gruppe wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl usw. Die Cycloalkenylgruppe ist eine C3-6-Cycloalkenylgruppe wie etwa Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl.
  • Die aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ist eine monocyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine kondensierte polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, wovon jede aus 6 bis 18 Kohlenstoffatomen besteht. Beispiele der Ausführungsform schließen eine C6-14-Arylgruppe wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Indenyl oder 2-Anthryl ein. Unter diesen ist eine C6-10-Arylgruppe (z. B. Phenyl) bevorzugt. Beispiele des Substituenten, der die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe beider Definition der „Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann" substituiert, sind ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Acylaminogruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Oxogruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine aromatische heterocyclische Gruppe usw. Diese Substituenten können die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe in einem chemisch annehmbaren Bereich substituieren. Die Substituentenanzahl ist 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3. Wenn die Substituentenanzahl größer als zwei ist, können die Substituenten gleich oder voneinander verschieden sein.
  • Beispiele des Substituenten, der die cyclische Kohlenwasserstoffgruppe bei der Definition der „Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann" substituiert, sind ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Mono- oder Dialkylaminogruppe, eine Acylaminogruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Alkinylcarbonylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine aromatische, heterocyclische Gruppe usw.
  • Diese Substituenten können die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe in ei nem chemisch annehmbaren Bereich substituieren. Die Substituentenanzahl ist 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3. Wenn die Substituentenanzahl größer als zwei ist, können die Substituenten gleich oder von einander verschieden sein.
  • Beispiele des Halogenatoms schließen Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • Die Alkoxygruppe ist eine C1-10-Alkoxygruppe wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, Pentyloxy oder Hexyloxy. Die Acyloxygruppe ist Formyloxy und C1-10-Alkyl-carbonyloxy (zum Beispiel Acetoxy, Propionyloxy usw.). Die Alkylthiogruppe ist eine C1-10-Alkylthiogruppe wie etwa Methylthio, Ethylthio, Propylthio oder Isopropylthio. Die Alkylsulfonylgruppe ist eine C1-10-Alkylsulfonylgruppe wie etwa Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder Propylsulfonyl. Die Acylaminogruppe schließt zum Beispiel Formylamino, Diformylamino, Mono- oder Di-C1-10-alkyl-carbonylamino (z. B. Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino oder Diacetylamino) ein. Die Alkoxycarbonylgruppe ist eine C1-10-Alkoxycarbonylgruppe wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl. Die Alkylcarbonylgruppe ist eine C1-10-Alkylcarbonylgruppe wie etwa Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Valeryl. Die Alkinylcarbonylgruppe ist eine C3-10-Alkinylcarbonylgruppe wie etwa Acetylenylcarbonyl, 1-Propinylcarbonyl oder 2-Propinylcarbonyl.
  • Die Cycloalkylgruppe ist eine C3-10-Cycloalkylgruppe wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Die Arylgruppe ist eine C6-14-Arylgruppe wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl. Die aromatische heterocyclische Gruppe schließt zum Beispiel eine mono- bis tricyclische, aromatische, heterocyclische Gruppe ein, die ein oder zwei Arten Heteroatome und 1 bis 4 aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählte Heteroatome enthält. Beispiele der Ausführungsform schließen zum Beispiel Thienyl, Pyridyl, Furyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Te trazolyl, Chinolyl, Indolyl und Isoindolyl ein. Die Alkylgruppe ist eine C1-10-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder Pentyl.
  • Beispiele des Substituenten, der die vorstehend angeführte Kohlenwasserstoffgruppe substituiert, schließen auch die folgenden Substituenten ein; die Anzahl der Substituenten ist 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3; ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom usw.), eine Hydroxygruppe oder eine C1-6-Alkoxygruppe (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy usw.).
  • Beispiele der monocyclischen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe bei der Definition der durch R11 dargestellten „monocyclischen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe, die substituiert sein kann" schließen zum Beispiel 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 3-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 3-Isoxazolyl und 3-Pyridazinyl ein. Unter diesen sind 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 1-Imidazolyl, 4-Imidazolyl usw. bevorzugt.
  • Der Substituent der „monocyclischen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe, die substituiert sein kann" bei der Definition R11 kann eine substituierbare Stellung der monocyclischen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe substituieren. Die Anzahl der Substituenten ist 1 bis 3. Der Substituent ist eine C1-4-Alkylgruppe, die durch 1 bis 5 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) substituiert sein kann (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl usw., wie etwa durch Halogen substituiertes C1-4-Alkyl wie 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl usw.) oder eine C1-3-Alkoxygruppe wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy, ein Halogenatom wie etwa ein Chloratom, ein Fluoratom usw., eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe usw.
  • Die bevorzugten Beispiele von R11 schließen ein Wasserstoffatom, eine Nieder-(C1-4)-alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Nieder-(C1-4)-alkenylgruppe, eine Cyclo-(C3-6)-alkylgruppe, eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann und eine Pyridylgruppe, die substituiert sein kann, ein, wovon jede vorstehend angeführt ist. Unter diesen ist ein Wasserstoffatom, eine Nieder-(C1-4)-alkenylgruppe, eine Cyclo-(C3-6)-alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe und eine Nieder-(C1-4)-alkylgruppe, die mit Halogenen) substituiert sein kann, am bevorzugtesten.
  • Die durch R21 dargestellte Alkylgruppe ist eine geradkettige oder cyclische C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl oder Hexyl), die substituiert sein kann. Die C1-6-Alkylgruppe kann durch 1 bis 5 Substituenten in jeder Stellung substituiert sein. Der Substituent ist ein Halogen (z. B. Fluor, Chlor oder Brom) oder eine C1-4-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy oder Propoxy usw.).
  • Bevorzugte Beispiele von R21 schließen ein Wasserstoffatom und eine unsubstituierte Nieder-(C1-6)-alkylgruppe aus der vorstehend angeführten Niederalkylgruppe ein und ein Wasserstoffatom ist am bevorzugtesten.
  • Die durch R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 dargestellte Hydroxygruppe, die substituiert sein kann, ist eine unsubstituierte Hydroxygruppe, Niederalkoxy (d. h. eine C1-4-Alkoxygruppe wie etwa Methoxy, Ethoxy oder Propoxy), Niederalkanoyloxy (d. h. C1-4-Alkanoyloxy wie etwa Acetyloxy, Propionyloxy usw.) oder Carbamoyloxy, das substituiert sein kann (z. B. unsubstituiertes Carbamoyloxy, Methylcarbamoyloxy, Ethylcarbamoyloxy, Dimethylcarbamoyloxy, Diethylcarbamoyloxy oder Methylethylcarbamoyloxy oder durch 1 oder 2 C1-4-Alkylgruppen substituiertes Carbamoyloxy).
  • Die durch R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 dargestellte Thiolgruppe, die substituiert sein kann, ist eine unsubstituierte Thiolgruppe, Niederalkylthio (d. h. eine C1-4-Alkylthiogruppe wie etwa Methylthio, Ethylthio oder Propylthio) oder Niederalkanoylthio (d. h. C1-4-Alkanoylthio wie etwa Acetylthio oder Propionylthio).
  • Die durch R3, R4, R5, R6, R7, R8 oder R9 dargestellte Aminogruppe, die substituiert sein kann, ist eine unsubstituierte Aminogruppe, Niederalkylamino (d. h. eine C1-4-Alkylaminogruppe wie etwa Methylamino, Ethylamino oder Propylamino), Diniederalkylamino (d. h. Di-C1-4-alkylamino wie etwa Dimethylamino oder Diethylamino) oder C1-4-Alkanoylamino (d. h. Acetamid oder Propionamid).
  • Die durch R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 dargestellte Acylgruppe ist eine Alkanoylgruppe (d. h. Formyl, C1-6-Alkanoyl wie etwa Acetyl oder Propionyl), eine Alkylsulfonylgruppe (d. h. C1-4-Alkylsulfonyl wie etwa Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl), eine Mono- oder Di-C1-10-alkylcarbamoylgruppe wie etwa Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl oder Diethylcarbamoyl, eine Mono- oder Di-C6-14-arylcarbamoylgruppe wie etwa Phenylcarbamoyl oder Diphenylcarbamoyl, eine Mono- oder Di-C7-16-aralkylcarbamoylgruppe wie etwa Benzylcarbamoyl oder Dibenzylcarbamoyl, eine Mono- oder Di-C1-10-alkylsulfamoylgruppe wie etwa Methylsulfamoyl, Ethylsulfamoyl, Dimethylsulfamoyl oder Diethylsulfamoyl, eine Mono- oder Di-C6-14-arylsulfamoylgruppe wie etwa Phenylsulfamoyl oder Diphenylsulfamoyl oder eine Mono- oder Di-C7-16-aralkylsulfamoylgruppe wie etwa Benzylsulfamoyl oder Dibenzylsulfamoyl.
  • Beispiele des durch R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 dargestellten Halogens schließen Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • Die durch R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 dargestellte Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann, ist dieselbe wie die durch R11 dargestellte Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann. Unter diesen ist eine Niederalkylgruppe, die substituiert sein, bevorzugt. Beispiele der Ausführungsform schließen eine gerade oder cyclische C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl oder Hexyl usw.) ein, die substituiert sein kann. Die C1-6-Alkylgruppe kann durch 1 bis 5 Substituenten in jeder Stellung substituiert sein. Beispiele des Substituenten schließen zum Beispiel ein Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom usw.), eine C1-4-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy usw.) und eine Hydroxygruppe ein. Beispiele der Niederalkoxygruppe, die substituiert sein kann, schließen Methoxy, Ethoxy und Propoxy ein. Die Niederalkoxygruppe kann durch 1 bis 5 Substituenten in jeder Stellung substituiert sein. Beispiele der Substituenten schließen zum Beispiel ein Halogen (z. B. Fluor, Chlor oder Brom usw.), C1-4-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy oder Propoxy) usw. ein. Ein bevorzugtes Beispiel von R3, R4, R5, R6, R7, R8 oder R9 schließt ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann, eine Hydroxygruppe, die substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die substituiert sein kann, eine C1-6-Acylgruppe oder ein Halogenatom ein, die jeweils vorstehend angeführt sind, und unter diesen ist ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann, eine Hydroxygruppe, die substituiert sein kann, eine Acylgruppe und ein Halogenatom bevorzugter.
  • Als R7 sind eine Hydroxygruppe, die substituiert sein kann und eine Niederalkylgruppe bevorzugt und (1) eine Hydroxygruppe, die mit einer Niederalkanoylgruppe, einer Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe, einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxyniederalkylgruppe, einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Fluoratomen oder einer Benzylgruppe substituiert sein kann, (2) ein Halogenatom, (3) eine Niederalkylgruppe, die mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, (4) eine Niederalkinylgruppe, (5) eine Niederalkanoylgruppe, (6) eine Aminogruppe, die mit einer Niederalkanoylgruppe, einer Niederalkylaminocarbonylgruppe oder einer Niederalkylsulfonylgruppe substituiert sein kann oder (7) eine Niederalkylthiogruppe ist bevorzugter. Unter diesen sind eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe und eine Niederalkanoylaminogruppe bevorzugter und eine Methoxygruppe ist am bevorzugtesten.
  • Als R8 ist ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe und Niederalkoxy bevorzugt und ein Wasserstoffatom und Niederalkoxy sind bevorzugter. Als R6 ist (1) ein Wasserstoffatom, (2) Halogenatom, (3) eine Niederalkoxygruppe und (4) einer Niederalkylgruppe, die mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, bevorzugt und ein Wasserstoffatom und eine Niederalkylgruppe sind bevorzugter.
  • Es ist bevorzugt, daß eine bis drei aus der aus R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 bestehenden Gruppe ausgewählte Gruppen unabhängig eine Niederalkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Hydroxygruppe, die substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die substituiert sein kann, eine Acylgruppe oder ein Halogenatom sind.
  • Es ist bevorzugter, daß eine bis drei aus der aus R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 bestehenden Gruppe ausgewählte Gruppen unabhängig eine Niederalkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Hydroxygruppe, die substituiert sein kann oder eine C1-6-Acylgruppe sind.
  • Es ist bevorzugt, daß eines von R6, R7 und R8 eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe ist und R3, R4, R5 und R9 jeweils ein Wasserstoffatom sind.
  • Aus Verbindung (I) ist eine Verbindung, bei der R11 eine C1-6-Alkylgruppe und R21 ein Wasserstoffatom ist, bevorzugt und eine Verbindung, bei der R11 eine Isopropylgruppe ist und R21 ein Wasserstoffatom ist, ist bevorzugter.
  • Die bevorzugten Beispiele der durch die Formel (I) dargestellten Verbindung schließen zum Beispiel die Verbindung der Formel
    Figure 00250001
    ein (worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils die vorstehend angeführten Bedeutungen aufweisen). Ein bevorzugtes Beispiel der Ausführungsformen schließt zum Beispiel 1-(1H-Imidazol-4-yl-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-propanol, 1-(6,7-Dimethoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol, 1-(6-Methoxy-5-methylnaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol, N-{6-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]naphthalin-2-yl}acetamid, 1-(6-Ethylnaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol und Salze davon oder Prodrugs davon ein.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann ein Salz sein. Beispiele des Salzes schließen ein Salz einer anorganischen Säure (zum Beispiel ein Salzsäuresalz, ein Schwefelsäuresalz, ein Bromwasserstoffsäuresalz, ein Phosphorsäuresalz usw.), ein Salz einer organischen Säure (zum Beispiel ein Essigsäuresalz, ein Trifluoressigsäuresalz, ein Bernsteinsäuresalz, ein Maleinsäuresalz, ein Fumarsäuresalz, ein Propionsäuresalz, ein Citronensäuresalz, ein Weinsäuresalz, ein Milchsäuresalz, ein Oxalsäuresalz, ein Methansulfonsäuresalz, ein p-Toluolsulfonsäuresalz usw.) usw. und ein Salz mit einer Base (zum Beispiel ein Salz mit einem Alkalimetall wie etwa ein Kaliumsalz, ein Natriumsalz, ein Lithiumsalz usw., ein Erdalkalimetallsalz wie etwa ein Calciumsalz, ein Magnesiumsalz usw., ein Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base wie etwa ein Trimethylaminsalz, ein Triethylaminsalz, tert-Butyldimethylaminsalz, ein Dibenzylmethylaminsalz, ein Benzyldimethylaminsalz, ein N,N-Dimethylanilinsalz, ein Pyridinsalz, ein Chinolinsalz usw.) ein.
  • Die durch (I) dargestellte Verbindung oder ein Salz davon kann ein Hydrat sein. Hierin nachstehend werden diese als Verbindung (I) bezeichnet.
  • Das Prodrug der Verbindung (I) bedeutet eine Verbindung, die in vivo durch Enzyme, Magensäure usw. in Verbindung (I) mit einer Steroid-C17,20-Lyase-Hemmaktivität umgewandelt wird.
  • Beispiele des Prodrug einer Verbindung (I) schließen eine Verbindung, bei der eine Aminogruppe der Verbindung (I) mit Acyl, Alkyl, Phosphorsäure usw. substituiert ist (z. B. eine Verbindung, bei der eine Aminogruppe der Verbindung (I) mit Eicosanyl, Alanyl, Pentylaminocarbonyl, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidylmethyl, Pivaloyloxymethyl, tert-Butyl usw. substituiert ist); eine Verbindung, bei der eine Hydroxygruppe der Verbindung (I) mit Acyl, Alkyl, Phosphorsäure, Borsäure usw. substituiert ist (z. B. eine Verbindung, bei der eine Hydroxygruppe der Verbindung (I) mit Acetyl, Palmitoyl, Propanoyl, Pivaloyl, Succinyl, Fumaryl, Alanyl, Dimethylaminomethylcarbonyl usw. substituiert ist); eine Verbindung, bei der eine Carboxygruppe der Verbindung (I) mit einem Ester, Amid usw. modifiziert ist (z. B. eine Verbindung, bei der eine Carboxygruppe der Verbindung (I) mit einem Ethylester, Phenylester, Carboxymethylester, Dimethylaminomethylester, Pivaloyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxyethylester, Phthalidylester, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylester, Cyclohexyloxycarbonylethylester, Methylamid usw. modifiziert ist) usw. ein. Dieses Prodrug kann durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden.
  • Das Prodrug der Verbindung (I) kann eine Verbindung sein, die unter den wie in „Pharmaceutical Research and Development", Bd. 7 (Drug Design), 5. 163–198, 1990 bei Hirokawa Publishing Co. (Tokio, Japan) verlegt, beschriebenen physiologischen Bedingungen in Verbindung (I) umgewandelt wird.
  • Die Verbindung (I) oder ein Prodrug davon kann in der Form irgendwelcher pharmazeutisch annehmbarer Salze davon vorliegen. Beispiele der Salze schließen ein Salz mit anorganischen Basen (z. B. Alkalimetalle wie etwa Natrium, Kalium usw.; Erdalkalimetalle wie etwa Calcium, Magnesium usw.; Ü bergangsmetalle wie etwa Zink, Eisen, Kupfer usw.; usw.); organischen Basen (z. B. organische Amine wie etwa Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicylohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin usw.; basische Aminosäuren wie etwa Arginin, Lysin, Ornithin usw.; usw.); usw., wenn die Verbindung (I) eine saure Gruppe wie etwa eine Carboxygruppe usw. aufweist und ein Salz mit anorganischen Säuren oder organischen Säuren (z. B. Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Kohlensäure, Bikohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxasäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.) und saure Aminosäuren wie etwa Asparaginsäure, Glutaminsäure usw.; usw. ein, wenn die Verbindung (I) eine basische Gruppe wie etwa eine Aminogruppe usw. aufweist.
  • Ferner kann Verbindung (I) hydratisiert sein.
  • Verbindung (I) kann ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffe im Molekül aufweisen. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann die R-Konfiguration oder S-Konfiguration die asymmetrischen Kohlenstoffe betreffend aufweisen.
  • „Nieder" in „einer Niederalkylgruppe", „einer Niederalkoxygruppe" usw. bedeutet in der vorliegenden Beschreibung durchgängig gerade, verzweigte oder cyclische mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, solange nicht anders angegeben.
  • In der vorliegenden Anmeldung sind die Verbindungen der Formeln (I'), (Ia), (Ib) und (Ic) in den Verbindungen der Formel (I) enthalten und die Verbindungen der Formel (II') sind in den Verbindungen der Formel (II) enthalten. Unter den durch die Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (II), (II'), (III), (IVa), (IVb), (IVcl), (IVc2), (IVd), (IVe1), (IVe2), (IVf), (Vb), (Vd), (VIa), (VIb), (VIc), (VId), (VIe), (VIf), (VIg), (VIIa), (VIIb) und (VIIc) dargestellten Verbindungen können Verbindungen mit einer basischen Gruppe oder einer sauren Gruppe ein Salz mit einer Säure beziehungsweise ein Salz mit einer Base bilden. Beispiele der Salze schließen die vorstehend angeführten Salze der Verbindung (I) ein. Hierin nachstehend wird die Verbindung der Formel (Formelnummer) und ihre Salze als Verbindung (Formelnummer) bezeichnet. Zum Beispiel werden sowohl eine Verbindung der Formel (IVa) als auch ein Salz davon als Verbindung (IVa) bezeichnet.
  • Verbindung (I) kann zum Beispiel durch die folgenden Verfahrensschritte hergestellt werden.
  • Die Ausgangsverbindung und ein Zwischenprodukt können in freier Form oder ein Salz davon wie Verbindung (I) verwendet werden. Das Reaktionsgemisch kann so wie es ist oder nach dem Isolieren durch ein bekanntes Verfahren zu der folgenden Reaktion verwendet werden.
    Figure 00290001
    [worin X ein Halogenatom ist, L eine Abgangsgruppe (z. B. ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe usw.) ist, R22 eine Niederalkylgruppe ist, die substituiert sein kann, A11 eine stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe ist, die geschützt oder/und substituiert sein kann und jedes andere Symbol dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist].
  • Beispiele der durch A11 dargestellten stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe, die substituiert sein kann, bei der Definition der „stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe, die geschützt oder/und substituiert sein kann" schließen dieselben wie die vorstehend angeführten ein und die Schutzgruppe ist dieselbe wie die vorstehend angeführte.
  • Beispiele des durch M dargestellten Metalls schließen Lithium oder Magnesium usw. ein. Beispiele des durch M dargestellten Metallsalzes schließen zum Beispiel ein Metallhalogenid wie etwa Magnesiumchlorid, Magnesiumbromid usw. ein.
  • Man läßt die Verbindung (IVa) mit Alkyllithium oder Magnesiummetall usw. unter Ergeben einer Organometallverbindung (IVb) reagieren. Man läßt die Verbindung (IVb) mit einem Aldehyd (IVe1) oder (IVe2) unter Ergeben einer Verbindung (IVc1) beziehungsweise (IVc2) reagieren. Beispiele des verwendeten Alkyllithiums schließen ein C1-4-Alkyllithium wie etwa n-Butyllithium, s-Butyllithium usw. ein. Das Alkyllithium wird in einer Menge von 1 bis 3 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol auf ein Mol Ausgangsmaterial (IVa) verwendet. Die Reaktionstemperatur ist im Fall der Reaktion mit Alkyllithium in dem Bereich von –100°C bis 0°C, vorzugsweise –80°C bis –20°C. Die Temperatur ist in dem Fall der Reaktion mit Magnesiummetall in dem Bereich von –20°C bis 100°C, vorzugsweise 10°C bis 50°C. Die Reaktionszeit ist etwa 5 min bis 20 h. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt, das die Reaktion nicht beeinflußt. Beispiele des organischen Lösungsmittels, das die Reaktion nicht beeinflußt, schließen zum Beispiel einen Ether wie etwa Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran (THF) usw., einen gesättigten Kohlenwasserstoff wie etwa Hexan, Pentan usw., einen halogenierten Kohlenwasserstoff wie etwa Dichlormethan, Chloroform usw., einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Benzol, Toluol usw. ein. Diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination zweier oder mehrerer in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden. Die Aldehydverbindung (IVe1) oder (IVe2) wird in 0,5 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 0,5 bis 1,5 Äquivalenten auf Verbindung (IVb) verwendet.
  • Die Verbindung (IVc1) oder (IVc2) wird unter Ergeben der Verbindung (IVd) beziehungsweise (Ia) alkyliert. Beispiele der verwendeten Alkylierungsmittel (IVf) schließen ein Alkylhalogenid (z. B. Methyliodid, Ethylbromid, Isopropylbromid usw.), einen Ester einer Alkyl- oder einer Arylsulfonsäure (z. B. Methylmethansulfonat, Ethyl-p-toluolsulfonat usw.) usw. ein. Das Alkylierungsmittel kann in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 2 Äquivalenten auf Verbindung (IVc) oder Verbindung (IVc2) verwendet werden. Die Reaktion wird üblicherweise unter basischen Bedingungen ausgeführt. Beispiele der verwendeten Base schließen Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriummethylat usw. ein. Die Reaktion wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen zum Beispiel Dimethylformamid, einen Ether wie etwa Tetrahydrofuran usw., einen halogenierten Kohlenwasserstoff wie etwa Dichlormethan usw. ein. Die Reaktionszeit ist üblicherweise 30 min bis 24 h, vorzugsweise 30 min bis 10 h, obschon sie in Abhängigkeit von der Aktivität und Menge des Alkylierungsmittels und der Art der Base schwankt. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise –20°C bis 150°C.
  • Auf eine zu einem bekannten Verfahren ähnliche Weise erlaubt man Verbindung (IVd) eine Entschützungsreaktion, bei der die Schutzgruppe von A11 unter Ergeben von Verbindung (Ia) entfernt wird. Zum Beispiel kann Verbindung (IVd), bei der A11 eine Tritylgruppe aufweist, das heißt, die stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, ist durch eine Tritylgruppe geschützt, unter sauren Bedingungen behandelt werden oder eine Hydrolyse unter Entfernen der Tritylgruppe erlaubt werden. Beispiele der Säure schließen eine organische Säure wie etwa Ameisensäure, Essigsäure usw., eine anorganische Säure wie etwa Salzsäure usw. ein. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel wie etwa einem Alkohol, einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran usw.) usw. durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise 0°C bis 100°C.
    Figure 00320001
    (worin jedes Symbol dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist).
  • Verbindung (IVc2) wird eine übliche Oxidationsreaktion unter Ergeben von Verbindung (Vb) erlaubt. Die Reaktion wird durch Verwenden von Mangandioxid, Chromsäure usw. als Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Dichlormethan, Chloroform, THF usw. durchgeführt. Die Reaktionszeit ist üblicherweise 30 min bis 48 h, vorzugsweise 30 min bis 10 h. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise 0°C bis 100°C, vorzugsweise 20°C bis 70°C.
  • Verbindung (Vb) kann durch Entfernen der Schutzgruppe durch ein zu einem bekannten Verfahren ähnliches Verfahren in Verbindung (II) umgewandelt werden. Das Entfernen der Schutzgruppe wird auf eine zu der Herstellung der Verbindung (Ia) aus Verbindung (IVd) ähnliche Weise durchgeführt. Verbindung (II) wird mit einem Organometallreagenz (III) (ein Alkyllithiumreagenz wie etwa Methyllithium usw., ein Grignardreagenz wie etwa Ethylmagnesiumbromid, Isopropylmagnesiumchlorid usw.) unter Ergeben von Verbindung (Ib) umgesetzt. Die Reaktion kann auf eine an sich bekannte Art und Weise oder zum Beispiel eine in Shin-jikkenkagaku-koza, Bd. 14, S. 512 (Maruzen Co. Japan) dargestellte Weise oder eine zu diesen Verfahren ähnliche Weise durchgeführt werden. Das Organometallreagenz (III) wird in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalenten auf das Keton (II) verwendet. Die Reaktionstemperatur ist –100°C bis 50°C, vorzugsweise –80°C bis 20°C. Die Reaktionszeit ist 5 min bis 20 h. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt, das die Reaktion nicht beeinflußt. Beispiele des organischen Lösungsmittels, das die Reaktion nicht beeinflußt, schließen zum Beispiel einen Ether wie etwa Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran usw., einen gesättigten Kohlenwasserstoff wie etwa Hexan, Pentan usw., einen halogenierten Kohlenwasserstoff wie etwa Dichlormethan, Chloroform usw., einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Benzol, Toluol usw. ein. Dieses Lösungsmittel kann allein oder in Kombination zweier oder mehrerer in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
  • Verbindung (Ib) kann auch durch Umsetzen der Verbindung (Vb) mit Verbindung (III) unter Ergeben von Verbindung (Vd) gefolgt vom Unterziehen von (Vd) einer Entschützungsreaktion hergestellt werden.
    Figure 00330001
    [worin R' eine durch die Formel OR'' oder durch die Formel NR''R''' (worin R'' und R''' jeweils eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkyloxygruppe sind; NR''R''' kann ein cyclischer Aminrest wie etwa eine Morpholinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe usw. sein) dargestellte Gruppe ist, A12 eine stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe ist, die geschützt oder/und substituiert sein kann und die anderen Symbole jeweils dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert aufweisen].
  • Beispiele der stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe, die geschützt oder/und substituiert sein kann, unter der durch A12 dargestellten, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe, die geschützt oder/und substituiert sein kann, schließen dieselben wie die bei A11 angeführten ein und die ohne Schutzgruppe ist dieselbe wie die bei A angeführte.
  • Verbindung (VIa) wird mit Verbindung (VIb) durch die bekannte Friedel-Crafts-Reaktion auf die in Shin-jikkenkagaku-koza, Bd. 14, S. 511 (Maruzen Co. Japan), dargestellte Weise oder eine zu dieser Weise ähnliche Weise unter Ergeben der Carbonylverbindung (VIc) umgesetzt. Verbindung (VIc) kann auch durch Umsetzen von Verbindung (IVb) mit Verbindung (VIe) hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel wie etwa THF, Dichlormethan usw. durchgeführt. Verbindung (IVb) wird in einer Menge von 0,2 bis 2 Äquivalente, vorzugsweise 0,2 bis 1,5 Äquivalente auf Verbindung (VIe) verwendet. Die Reaktionstemperatur ist –80°C bis 50°C, vorzugsweise –80°C bis 20°C.
  • Verbindung (Vd) kann durch Unterziehen der Verbindung (VIc) einer Alkylierungsreaktion durch Verwenden der Verbindung (VId) hergestellt werden. Die Reaktion kann auf eine der Herstellung der Verbindung (Ib) aus Verbindung (II) ähnliche Weise durchgeführt werden.
  • Verbindung (Vd) kann auch durch Umsetzen eines Organometallreagenzes (IVb) mit einem Keton (VIf) auf eine der Herstellung der Verbindung (Ib) aus der Verbindung (II) ähnliche Weise hergestellt werden. Verbindung (Vd), bei der die stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe geschützt ist, kann durch Entfernen der Schutzgruppe auf eine zu der Herstellung der Verbindung (Ia) ähnliche Weise in Verbindung (Ib) umgewandelt werden.
    Figure 00350001
    [worin jedes Symbol dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist]
  • Verbindung (Ic) kann durch Unterziehen der Verbindung (Vd) einer Alkylierungsreaktion durch Verwenden der Verbindung (IVf) unter Ergeben der Verbindung (VIg), gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppe hergestellt werden. Die Alkylierungsreaktion wird durch eine der Herstellung der Verbindung (IVd) aus der Verbindung (IVc2) ähnliche Weise durchgeführt. Das Entfernen der Schutzgruppe wird auf eine der Herstellung der Verbindung (Ia) aus der Verbindung (IVd) ähnliche Weise durchgeführt.
    Figure 00350002
    [worin jedes Symbol dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist]
  • Verbindung (VIa) wird mit (VIIa) durch eine bekannte Friedel-Crafts-Reaktion auf die in Shin-jikkenkagaku-koza, Bd. 14, S. 512 (Maruzen Co. Japan), dargestellte Weise oder eine zu dieser Weise ähnliche Weise unter Ergeben einer Carbonylverbindung (VIIc) umgesetzt. Verbindung (VIIc) kann auch durch Umsetzen der Verbindung (IVb) mit Verbindung (VIIb) hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel wie etwa THF, Dichlormethan usw. durchgeführt. Verbindung (IVb) wird in einer Menge von 0,2 bis 2 Äquivalent, vorzugsweise 0,2 bis 1,5 Äquivalent auf die Verbindung (VIIb) verwendet. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise –80°C bis 50°C, vorzugsweise –80°C bis 20°C.
  • Wenn die gewünschte Verbindung in freier Form erhalten wird, kann die Verbindung auf eine herkömmliche Weise in ein Salz umgewandelt werden. Wenn die gewünschte Verbindung als Salz erhalten wird, kann die Verbindung auf herkömmliche Weise in die freie Form umgewandelt werden. Die so erhaltene Verbindung (I) kann durch ein bekanntes Verfahren wie etwa Phasentransfer, Einengen, Lösungsmittelextraktion, fraktionierende Destillation, Kristallisation, Umkristallisation, Chromatographie usw. aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Bei den vorstehenden Reaktionen kann eine Aminogruppe, eine Carboxygruppe, eine Hydroxygruppe, wovon jede nicht an der Reaktion beteiligt ist, in der Verbindung oder einem Salz davon, die umgesetzt werden sollen, geschützt sein. Der Schutz mit einer Schutzgruppe und das Entschützen können auf geeignete Weise durchgeführt werden. Beispiele der Schutzgruppe einer Aminogruppe schließen zum Beispiel Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl, Propionyl usw.), Phenylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl (zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl usw.), Phenyloxycarbonyl, C7-10-Aralkyloxycarbonyl (zum Beispiel Phenyl-C1-4-alkyloxycarbonyl wie etwa Benzyloxycarbonyl usw.), Trityl, Phthaloyl oder N,N-Dimethylaminomethylen usw. ein, die jeweils substituiert sein können. Beispiele des Substituenten schließen ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.), Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl, Propionyl, Valeryl usw.), Nitro usw. ein. Die Substituentenanzahl ist etwa 1 bis 3.
  • Beispiele der Schutzgruppe einer Carboxygruppe schließen zum Beispiel C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl usw.), Phenyl, Trityl oder Silyl usw. ein, die jeweils substituiert sein können. Beispiele des Substituenten schließen ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod, usw.), Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl, Propionyl, Valeryl usw.), Nitro usw. ein. Die Anzahl der Substituenten ist etwa 1 bis 3.
  • Beispiele der Schutzgruppe einer Hydroxygruppe schließen zum Beispiel C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl usw.), Phenyl, C7-10-Aralkyl (zum Beispiel Phenyl-C1-4-alkyl wie etwa Benzyl usw.), Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl, Propionyl usw.), Phenyloxycarbonyl, Benzoyl, (C7-10-Aralkyloxy)carbonyl (zum Beispiel Phenyl-C1-4-alkyloxycarbonyl wie etwa Benzyloxycarbonyl usw.), Pyranyl, Furanyl oder Silyl usw. ein, wovon jede substituiert sein kann. Beispiele des Substituenten schließen ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.), C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl usw.), Phenyl, C7-10-Aralkyl (zum Beispiel Phenyl-C1-4-alkyl wie etwa Benzyl usw.), Nitro, usw. ein. Die Substituentenanzahl ist etwa 1 bis 4.
  • Die Entschützungsreaktion wird auf bekannte Weise oder eine dazu ähnliche Weise durchgeführt. Beispiele der Entschützungsreaktion schließen eine Weise des Behandelns mit zum Beispiel einer Säure, Base, Reduktion, ultravioletter Strahlung, Hydrazin, Phenylhydrazin, Natrium-N-methyldithiocarbamat, Tetrabutylammoniumfluorid, Palladiumacetat usw. ein.
  • Wenn Verbindung (I) ein Diastereomer, Konformer usw. ist, kann Verbindung (I) gewünschtenfalls durch ein vorstehend angeführtes Isolierverfahren oder Reinigungsverfahren isoliert und gereinigt werden. Wenn Verbindung (I) ein Racemat ist, können die (+)-Form und (–)-Form der Verbindung (I) durch ein optisches Trennverfahren isoliert werden. Wenn Verbindung (I) eine basische Gruppe aufweist, kann sie auf bekannte Weise in ein Salz überführt werden.
  • Verbindung (I) weist eine überlegene Arzneimittelwirkung auf und weist insbesondere eine überlegene Hemmaktivität der Steroid-C17,20-Lyase auf. Verbindung (I) ist weniger toxisch und weist geringe Nebenwirkungen auf. Verbindung (I) ist zur Prophylaxe und Behandlung eines Säugers (zum Beispiel Menschen, Rinder, Pferde, Hunde, Katzen, Affen, Mäuse, Ratten usw., insbesondere Menschen) brauchbar, der an verschiedenen Krankheiten wie etwa (1) Primärkrebs eines malignen Tumors (zum Beispiel Prostatakrebs, Brustkrebs, Uteruskrebs, Ovarkrebs usw.) und seinen Metastasen und Wiederauftreten, (2) verschiedenen, diese Krebsarten begleitenden Symptomen (zum Beispiel Schmerz, Kachexie usw.), (3) Prostatahypertrophie, Virilismus, Hirsutismus, androgener Alopezie, Frühreife, Endometriose, Uterusmyom, Uterusadenomyose, Mastopathie, polyzystischem Ovarsyndrom usw. leidet.
  • Obschon Verbindung (I) eine überlegene Wirkung aufweist, wenn sie allein verwendet wird, kann die Wirkung durch Verwenden der Verbindung (I) in Kombination mit anderen Arzneimitteln und Heilmitteln gefördert werden. Beispiele des Arzneimittels und Heilmittels schließen zum Beispiel Sexualhormone, Alkylierungsmittel, Antimetaboliten, Antitumorantibiotika, Pflanzenalkaloide, Immuntherapien usw. ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Beispiele des hormonähnlichen Mittels schließen zum Beispiel Fosfestrol, Diethylstilbestrol, Chlortrianisen, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Chlormadinonacetat, Cyproteronacetat, Danazol, Allylestrenol, Gestrinon, Mepartricin, Raloxifen, Ormeloxifen, Levormeloxifen, Antiöstrogene (zum Beispiel Tamoxifen, Toremifen usw.), Empfängnisverhütungspille, Mepitiostan, Testolacton, Aminoglutethimid, LH-RH-Agonist (zum Beispiel Goserelinacetat, Buserelin, Leuprorelin usw.), LH-RH-Antagonist (zum Beispiel Ganirelix, Cetrorelix, Abarelix usw.), Droloxifen, Epitiostanol, Ethinylöstradiolsulfonat, Aromataseinhibitoren (zum Beispiel Fadrozol, Anastrozol, Letrozol, Exemestan, Vorozol, Formestan usw.), Antiandrogene (zum Beispiel Flutamid, Bicalutamid, Nilutamid usw.), 5α-Reduktaseinhibitoren (zum Beispiel Finasterid, Epristerid usw.), Nebennierenrindenhormone (zum Beispiel Dexamethason, Prednisolon, Betamethason, Triamcinclon usw.), Androgensyntheseinhibitoren (zum Beispiel Abirateron usw.), Retinoid und Mittel zur Unterdrückung des Retinoidstoffwechsels (zum Beispiel Liarozol usw.) usw. ein.
  • Beispiele der Alkylierungsmittel schließen zum Beispiel Stickstoffsenfgas, Stickstoffsenfgas-N-oxidhydrochlorid, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Thiotepa, Carboquon, Improsulphantosilat, Busulfan, Nimustin, Mitobronitol, Melphalan, Dacarbazin, Ranimustin, Estramustinphosphatnatrium, Triethylenmelamin, Carmustin, Lomustin, Streptozocin, Pipobroman, Ethoglucid, Carboplatin, Cisplatin, Miboplatin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Altretamin, Ambamustin, Diprospidiumchlorid, Fotemustin, Prednimustin, Pumitepa, Ribomustin, Temozolomid, Treosulfan, Trofosfamid, Zinostatinstimalamer, Carboquone, Adozelesin, Cystemustin, Bizelesin usw. ein.
  • Beispiele der Antimetaboliten schließen zum Beispiel Mercaptopurin, 6-Mercaptopurinribosid, Thioinosin, Methotrexat, Enocitabin, Cytarabin, Cytarabinocfosfat, Ancitabinhydrochlorid, 5-FU-Analoga (zum Beispiel Fluoruracil, Tegafur, UFT, Doxifluridin, Carmofur, Galocitabin, Emitefur usw.), Aminopterin, Leucovorincalcium, Tabloid, Butocin, Calciumfolinat, Calciumlevofolinat, Cladribin, Emitefur, Fludarabin, Gemcitabin, Hydroxycarbamid, Pentostatin, Piritrexim, Idoxuridin, Mitoguazon, Tiazofurin, Ambamustin usw. ein.
  • Beispiele der Antitumorantibiotika schließen zum Beispiel Actinomycin D, Actinomycin C, Mitomycin C, Chromomycin A3, Bleomycinhydrochlorid, Bleomycinsulfat, Peplomycinsulfat, Daunorubicinhydrochlorid, Doxorubicinhydrochlorid, Aclarubicinhydrochlorid, Pirarubicinhydrochlorid, Epirubicinhydrochlorid, Neocarzinostatin, Mithramycin, Sarkomycin, Carzinophilin, Mitotan, Zorubicinhydrochlorid, Mitoxantronhydrochlorid, Idarubicinhydrochlorid usw. ein.
  • Beispiele der Pflanzenalkaloide schließen zum Beispiel Etoposid, Etoposidphosphat, Vinblastinsulfat, Vincristinsulfat, Vindesinsulfat, Teniposid, Paclitaxel, Vinorelbin usw. ein.
  • Beispiele der Immuntherapie (BRM) schließen zum Beispiel Picibanil, Krestin, Sizofiran, Lentinan, Ubenimex, Interferone, Interleukine, Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor, Granula-stimulierender Kugelkoloniefaktor, Erythropoietin, Lymphotoxin, BCG-Vakzin, Corynebacterium parvum, Levamisol, Polysaccharid-K, Procodazol usw. ein.
  • Andere: L-Asparaginase, Aceglaton, Procarbazinhydrochlorid, Protoporphyrin, Hämatoporphyrin, Topoisomeraseinhibitoren (zum Beispiel Irinotecan, Topotecan usw.), Topoisomeraseinhibitoren (zum Beispiel Sobuzoxan usw.), Differenzierungspromotor (zum Beispiel Retinoid, Vitamin D usw.), Inhibitor des Proliferationsfaktors (zum Beispiel Suramin usw.), Angiogeneseinhibitoren, α-Blocker (zum Beispiel Tamsulosinhydrochlorid usw.), Tyrosinkinasinhibitoren usw.
  • Beispiele des anderen Heilmittels schließen eine Operation, Wärmetherapie, Strahlentherapie usw. ein. Andere Therapien als Chemotherapien wie etwa eine Operation einschließlich einer Orchidektomie, Wärmetherapie, Strahlentherapie usw. können zusammen mit der Verabreichung der Verbindung (I) ausgeführt werden.
  • Beispiele des pharmazeutisch annehmbaren Trägers schließen verschiedene organische oder anorganische Träger ein, die als pharmazeutische Bestandteile verwendet werden. Arzneistoffträger, Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel und Verdickungsmittel können für feste Zubereitungen verwendet werden; Lösungsmittel, Dispergiermittel, Löslichmacher, Suspendiermittel, Isotoniemittel, Puffer, schmerzlindernde Mittel usw. können für flüssige Zubereitungen verwendet werden. Nötigenfalls können Additive wie etwa Konservierungsmittel, Antioxidantien, Farbmittel, Süßstoffe usw. verwendet wer den. Beispiele des bevorzugten Arzneistoffträgers schließen zum Beispiel Lactose, Saccharose, D-Mannit, Stärke, kristalline Cellulose, leichte, wasserfreie Kieselsäure usw. ein. Beispiele des bevorzugten Gleitmittels schließen zum Beispiel Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, kolloidales Siliziumoxid usw. ein. Beispiele des bevorzugten Bindemittels schließen zum Beispiel kristalline Cellulose, Saccharose, D-Mannit, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon usw. ein. Beispiele des bevorzugten Zerfallhilfsmittels schließen zum Beispiel Stärke, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, Croscarmellosenatrium, Carboxymethylstärkenatrium usw. ein. Beispiele des bevorzugten Verdickungsmittels schließen zum Beispiel Naturkautschuke, Cellulosederivate, Acrylsäurepolymere usw. ein. Beispiele des bevorzugten Lösungsmittels schließen zum Beispiel Wasser zur Injektion, Alkohol, Propylenglykol, Macrogol, Sesamöl, Maisöl usw. ein. Beispiele des bevorzugten Dispergiermittels schließen zum Beispiel Tween 80, HCO 60, Polyethylenglykol, Carboxymethylcellulose, Natriumalginat usw. ein. Beispiele des bevorzugten Löslichmachers schließen zum Beispiel Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannit, Benzoesäurebenzyl, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat, Natriumcitrat usw. ein. Beispiele des bevorzugten Suspendiermittels schließen zum Beispiel Tenside wie etwa Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Glycerinmonostearat usw., zum Beispiel ein hydrophiles Polymer wie etwa Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose usw. ein. Beispiele des bevorzugten Isotoniemittels schließen zum Beispiel Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannit usw. ein. Beispiele des bevorzugten Puffers schließen zum Beispiel eine Pufferlösung wie etwa ein Phosphorsäuresalz, Essigsäuresalz, Carbonat, Citronensäuresalz usw. ein. Beispiele des bevorzugten schmerzlindernden Mittels schließen zum Beispiel Benzylalkohol usw. ein. Beispiele des bevorzugten Konservierungsmittels schließen zum Beispiel p-Oxybenzoate, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroacetsäure, Sorbinsäure usw. ein. Beispiele des be vorzugten Antioxidationsmittels schließen zum Beispiel ein Salz der Schwefligen Säure, Ascorbinsäure usw. ein.
  • Die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann auf übliche Weise hergestellt werden. Der Anteil der in der pharmazeutischen Zubereitung enthaltenen Verbindung (I) ist üblicherweise 0,1 bis 100% (Gew./Gew.). Beispiele der Ausführungsform der pharmazeutischen Zubereitung sind wie folgt:
  • (1) Tabletten, Pulver, Granulat, Kapseln:
  • Diese Zubereitungen können durch Zufügen von zum Beispiel Arzneimittelträgern, Zerfallhilfsmitteln, Bindemitteln oder Gleitmitteln usw. zu Verbindung (I) durch Formpressen des Gemischs und nötigenfalls durch Beschichten für eine Geschmacksüberdeckung, Magensaftresistenz oder verzögerte Freisetzung hergestellt werden.
  • (2) Injektionen:
  • Diese Zubereitungen können durch Lösen der Verbindung (I) in wäßriger Injektion zusammen mit zum Beispiel Dispergiermitteln, Konservierungsmitteln, Isotoniemitteln usw. oder durch Lösen, Dispergieren oder Emulgieren der Verbindung (I) in einem Pflanzenöl wie etwa Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl usw. oder Propylenglykol usw. unter Ergeben einer öligen Injektion hergestellt werden.
  • (3) Suppositorien:
  • Diese Zubereitungen können durch Herstellen einer Verbindung (I) enthaltenden flüssigen Zusammensetzung, die ölig, wäßrig-fest oder wäßrig-halbfest sein kann, hergestellt werden. Beispiele der zu der Zusammensetzung verwendeten öligen Grundlage schließen zum Beispiel einen Triglycerinester einer langkettigen Fettsäure (zum Beispiel Kakaobutter, Witepsole usw.), einer mittelkettigen Fettsäure (zum Beispiel Miglyole usw.), Pflanzenöle (zum Beispiel Sesamöl, Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl usw.) usw. ein.
  • Beispiele der wäßrigen Gelgrundlage schließen zum Beispiel Naturkautschuk, ein Cellulosederivat, Vinylpolymer, Acrylsäurepolymer usw. ein.
  • Der Gehalt der Verbindung (I) in dieser Zubereitung ist üblicherweise 0,01 bis 50%, obschon er in Abhängigkeit von der Art der pharmazeutischen Zubereitung schwankt.
  • Der Anteil der Verbindung der vorliegenden Erfindung an der vorstehenden pharmazeutischen Zubereitung schwankt in Abhängigkeit von der verwendeten Verbindung, der Tierart, an die die Verbindung verabfolgt wird, der Anzahl der Verabfolgungen usw. Die tägliche Dosis der Verbindung der vorliegenden Erfindung ist zum Beispiel für erwachsene Menschen, die an soliden Tumoren leiden (ein zum Beispiel an Prostatakrebs leidender Patient), üblicherweise etwa 0,001 bis etwa 500 mg/kg Gewicht, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 40 mg/kg Gewicht, bevorzugter etwa 0,5 bis etwa 20 mg/kg Gewicht. Wenn Verbindung (I) nicht oral verabreicht wird oder wenn sie in Kombination mit einem anderen Antikrebsmittel verabreicht wird, wird Verbindung (I) in geringerer Menge als vorstehend angeführt verabreicht. Die tatsächlich verabreichte Dosis der Verbindung (I) wird von einem Arzt unter Berücksichtigung der Art der Verbindung, des Typs der pharmazeutischen Zubereitung, des Alters des Patienten, Körpergewichts, Geschlechts, Krankheitsgrads, Verabreichungswegs, Verabreichungszeitpunkts und seines Abstands usw. entschieden und die Dosis kann durch einen Arzt verändert werden.
  • Die pharmazeutische Zubereitung kann oral oder parenteral verabreicht werden. Beispiele des parenteralen Verabreichungswegs schließen intravenös, intramuskulär, subkutan, intranasal, intradermal, Einträufelung, intrazerebral, intrarektal, intravaginal und intraperitoneal usw. ein.
  • Der vorstehend angeführte Verabreichungszeitpunkt und Verabreichungsabstand schwanken in Abhängigkeit von den verschiedenen Zuständen und werden von einem Arzt entschieden. Als Verabreichung kann eine verteilte Verabreichung, tägliche Verabreichung, unterbrochene Verabreichung, kurzzeitige Verabreichung in hoher Dosis, wiederholte Verabreichung usw. angeführt werden. Es ist bevorzugt, die Verbindung zum Beispiel einmal bis mehrmals täglich (insbesondere zwei bis drei Mal täglich) zu verabreichen. Es ist möglich, die Verbindung bei oraler Verabreichung einmal bis mehrmals täglich zu verabreichen. Ferner ist die Verbindung als Zubereitung zur verzögerten Freisetzung möglich. Die Verbindung ist auch als intravenöse Tropfinfusion über einen langen Zeitraum möglich.
  • BESTE AUSFÜHRUNGSWEISE DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird hierin nachstehend mittels der folgenden Beispiele, pharmazeutischen Zubereitungen und Versuchsbeispiele genauer beschrieben, diese sind aber nur als Beispiele beschrieben und sind nicht dazu bestimmt, die vorliegende Erfindung einzuschränken. Die Bedeutungen der folgenden abgekürzten Symbole sind wie folgt:
    s: Singulett, d: Dublett, t: Triplett, q: Quartett, dd: Dublett von Dubletts, dt: Dublett von Tripletts, m: Multiplett, br: breit,J: Kopplungskonstante, Raumtemperatur: 0–30°C, DMF: Dimethylformamid, THF: Tetrahydrofuran.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanol
  • 2-Brom-6-methoxynaphthalin (30 g) wurde in THF (400 ml) gelöst und die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. Der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M: 99 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt. Dem Gemisch wurde langsam tropfenweise eine Lösung von 4-Formyl-1-trityl-1H-imidazol (38,9 g) in THF (300 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt. Das Reaktionsge misch wurde in 3%ige wäßrige Citronensäurelösung (600 ml) gegossen und verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat unter Ergeben der Titelverbindung als farbloser Feststoff (35,0 g) gewaschen.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3.90 (3H, s), 5.89 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.08–7.15 (8H, m), 7.26–7.34 (9H, m), 7.42–7.47 (2H, m), 7.63–7.69 (2H, m), 7.78 (1H, s)
    IR (KBr): 3166, 1603, 1478, 1451, 1260, 1171, 1128, 754, 702 cm–1
  • (ii) Herstellung von (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)keton
  • (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanol (18,0 g) wurde in Chloroform (300 ml) gelöst und der Lösung wurde Mangandioxid (56 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingeengt. Kristallisation des Rückstands aus Ether ergab die Titelverbindung (17,0 g) als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 7.15–7.23 (8H, m) 7.34–740 (9H, m), 7.58 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 8.95 (H, s)
    IR (KBr): 1620, 1520,1493, 1480, 1445, 1265, 1196, 1179, 909, 872, 747, 733, 702 cm–1
  • (iii) Herstellung von (1H-Imidazol-4-yl)-(6-methoxynaphthalin-2-yl)keton
  • (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)keton (15,0 g) wurde in THF (80 ml) gelöst. Der Lösung wurde 90%ige Ameisensäure (20 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 2 h bei 50°C gerührt. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel durch Verdampfen wurde 1 N Salzsäure (60 ml) zugefügt und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Ether gewaschen und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Der sich daraus ergebende Nie derschlag wurde durch Filtration gesammelt und unter verringertem Druck unter Ergeben der Titelverbindung (7,54 g) als farbloser Feststoff getrocknet.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 3.97 (3H, s), 7.26–7.21 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.82–7.91 (3H, m), 7.99 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.49 (1H, s)
    IR (KBr): 1636, 1624, 1481, 1346, 1264, 1169, 1024, 1005 cm–1
  • (iv) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (1H-Imidazol-4-yl)-(6-methoxynaphthalin-2-yl)keton (6,50 g) wurde in THF (120 ml) gelöst und die Lösung wurde auf –10°C gekühlt. Der Lösung wurde langsam tropfenweise eine Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in THF (2,0 M; 38,7 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 30 min bei –10°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung und Wasser zugefügt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel Chloroform : Methanol = 20 : 1 → 10 : 1) gereinigt. Umkristallisation aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung (5,04 g) als farbloses, kristallines Pulver.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, d. J = 6.8 Hz), 2.64–2.78 (1H, m), 3.91 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.09–7.15 (2H, m), 7.51–7.56 (2H, m), 7.65–7.75 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 1.4 Hz)
    IR (KBr): 3140, 2984, 2957, 1464, 1222, 1028, 856, 806, 652 cm–1
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-(6-methoxynaphthalin-2-yl)ethanol
  • (i) Herstellung von 1-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)ethanol
  • (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)keton (2,50 g) wurde in THF (20 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Der Lösung wurde langsam tropfenweise eine Lösung von Methylmagnesiumbromid in Ether (3,0 M; 3,4 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 20 min bei 0°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung und Wasser zugefügt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter Ergeben der Titelverbindung (2,51 g) als farbloses Pulver eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.85 (3H, s), 3.62 (1H, br-s), 3.90 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.09 (1H, s), 7.131–7.21 (7H, m), 7.30–7.36 (9H, m), 7.41 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 1.8 Hz), 7.62–7.69 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.6 Hz)
    IR (KBr): 3150, 1605, 1493, 1445, 1264, 1177, 1165, 909, 747, 733, 702 cm–1
  • (ii) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)ethanol
  • 1-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)ethanol (2,20 g) wurde in 90%iger Ameisensäure (15 ml) gelöst und die Lösung wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Lösung wurde 1 N Salzsäure zugefügt und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat : Methanol = 20 : 1 → Chloroform : Methanol = 10 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (1,05 g) als farbloser Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 1.94 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.88 (1H, s), 7.11–7.16 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.2 Hz)
    IR (KBr): 3160, 1607, 1485, 1453, 1264, 2171, 1115, 893, 847 cm–1
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-2,2,2-trifluorethanol
  • (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)keton (1,0 g) wurde in THF (10 ml) gelöst und der Lösung wurde Trifluormethyltrimethylsilan (1,40 g) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und es wurde Tetrabutylammoniumfluorid (0,4 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde 1 N Salzsäure (10 ml) und Isopropanol (5 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde neutralisiert und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform : Methanol = 20 : 1 → 10 : 1) gereinigt. Umkristallisation aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,40 g) als farbloses Pulver.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: d 3.92 (3H, s), 7.10–7.18 (3H, m) 7.59 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.63 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.02 (1H, s)
    IR (KBr): 3000, 1487, 1395, 1265, 1165, 899, 889, 858 cm–1.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von Cyclopropyl-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-(1H-imidazol-4-yI)methanol-fumarat
  • (1H-Imidazol-4-yl)-(6-methoxynaphthalin-2-yl)keton (0,97 g) wurde in THF (20 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Der Lösung wurde langsam tropfenweise eine Lösung von Cyclopropylmagnesiumbromid in THF (1,7 M; 8 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung zugefügt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit 1 N Salzsäure neutralisiert. Die Verdünnung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt. Der erhaltenen Verbindung (0,53 g) wurde Fumarsäure (0,21 g) zugefügt. Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung (0,50 g) als farbloser Feststoff.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.32–0.62 (4H, m), 1.62–1.76 (1H, m), 2.49–2.52 (1H, m), 6.61 (2H, s), 3.86 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 7.65–7.79 (3H, m), 7.89 (1H, s)
    IR (KBr): 1609, 1265, 1227, 1179, 1163, 1063, 851 cm–1
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 2,2-Dimethyl-1-(1H-imidazol-4-yl)-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-1-propanol-fumarat
  • Auf eine zu der in Beispiel 4 beschriebenen ähnliche Weise wurde die Reaktion und Reinigung durch Verwenden von (1H-Imidazol-4-yl)-(6-methoxynaphthalin-2-yl)keton (0,80 g) und einer Lösung von tert-Butylmagnesiumchlorid in THF (2,0 M, 4,8 ml) durchgeführt, wodurch die Titelverbindung (0,47 g) als blaßgelber Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD) δ: 1.06 (9H, s), 3.89 (3H, s), 6.71 (2H, s), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.69–7.70 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.93 (1H, s), 8.50 (1H, s)
    IR (KBr) 1535, 1391, 1271, 1215, 1167, 899, 851 cm–1.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von (1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-(pyridin-3-yl)methanol
  • (i) Herstellung von (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(pyridin-3-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanol
  • 3-Brompyridin (0,92 ml) wurde in Ether (20 ml) gelöst und die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. Der Lösung wurde langsam tropfenweise eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M; 5,9 ml) zugefügt, das Gemisch wurde 20 min bei –78°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde langsam eine Lösung von (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)keton (1,0 g) in THF (8 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt. Dem Re aktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit 2%iger Citronensäure (50 ml) verdünnt. Die Verdünnung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethylacetat und Diethylether unter Ergeben der Titelverbindung (0,98 g) als blaßgelbes Pulver umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3.90 (3H, s), 6.40 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.09–7.23 (9H, m), 7.27–7.41 (10H, m), 7.50 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.57–7.65 (3H, m), 7.70–7.76 (1H, m), 8.47 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.2 Hz)
    IR (KBr): 3216, 1609, 1485, 1443, 1389, 1269, 1171, 1067, 1028, 878, 849, 748, 702 cm–1.
  • (ii) Herstellung von (1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-(pyridin-3-yl)methanol
  • (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(pyridin-3-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yI)methanol (0,80 g) wurde in 90%iger Ameisensäurelösung (3 ml) gelöst und die Lösung wurde 30 min bei 50°C gerührt. Der Lösung wurde 1 N Salzsäure zugefügt und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Ether gewaschen und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform : Methanol = 5 : 1) gereinigt. Umkristallisation aus THF ergab die Titelverbindung (0,36 g) als farbloses Pulver.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 3.92 (3H, s), 6.44 (1H, s), 7.12–7.16 (2H, m), 7.25–7.29 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.64–7.71 (4H, m), 7.80 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 3.4, 1.2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz)
    IR (KBr): 3058, 2840, 1422, 1265, 1167, 1152, 1034, 891, 851, 806 cm–1
  • Beispiel 7
  • Herstellung von (1H-Imidazol-4-yl)-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-(pyridin-4-yl)methanol
  • (i) Herstellung von (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(pyridin-4-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanol
  • Auf eine der in Beispiel 6-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde die Reaktion von 4-Brompyridin (0,92 ml) mit (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)keton (1,0 g) unter Ergeben der Titelverbindung (0,88 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.85 (3H, s), 6.49 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.11–7.15 (7H, m), 7.25 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.37–7.43 (13H, m), 7.67–7.74 (3H, m), 8.44–8.47 (2H, m)
    IR (KBr): 1605, 1483, 1447, 1265, 1223, 1169, 1130, 1063, 1036, 762, 748, 702 cm–1
  • (ii) Herstellung von (1H-Imidazol-4-yl)-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-(pyridin-4-yl)methanol
  • Auf eine der in Beispiel 6-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion und Reinigung unter Verwenden von (6-Methoxynaphthalin-2-yl)(pyridin-4-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanol (0,70 g) unter Ergeben der Titelverbindung (0,36 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 3.92 (3H, s), 6.50 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10–7.16 (2H, m), 7.39–7.44 (3H, m), 7.64–7.72 (4H, m), 8.47 (2H, dd, J = 4.6, 1.6 Hz)
    IR (KBr): 3067, 2840, 1601, 1414, 1265, 1167, 893, 866, 853 cm–1
  • Beispiel 8
  • Herstellung von (1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-1-phenylmethanol
  • (i) Herstellung von 1-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)-1-phenyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanol
  • Auf eine der in Beispiel 6-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde die Reaktion von Brombenzol (0,85 ml) mit (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(1-trityl-1H- imidazol-4-yl)keton (1,0 g) durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 3 : 1 → 2 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (0,98 g) als blaßgelbes Pulver gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (3H, s), 6.40 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.07–7.33 (22H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.58–7.63 (3H, m).
    IR (KBr): 3167, 1742, 1609, 1485, 1447, 1265, 1165, 1132, 1030, 889, 849, 756, 700 cm–1
  • (ii) Herstellung von (1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-1-phenylmethanol
  • Auf eine der in Beispiel 6-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion und Reinigung unter Verwenden von 1-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)-1-phenyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanol (0,80 g) unter Ergeben der Titelverbindung (0,31 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 3.91, (3H, s) 6.41 (1H, s), 7.08–7.13 (2H, m), 7.25–7.39 (5H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.63–7.64 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.6 Hz)
    IR (KBr): 3362, 2838, 1607, 1389, 1264, 1221, 1167, 1034, 8.62, 756 cm–1
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 1-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(pyridin-4-yl)-1-propanol
  • (i) Herstellung von (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(pyridin-4-yl)methanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde die Reaktion von 2-Brom-6-methoxynaphthalin (15 g) mit Isonicotinaldehyd (8,14 g) unter Ergeben der Titelverbindung (7,8 g) als blaßgelber Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80 (1H, br s), 3.92 (3H, s), 5.93 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.33–7.37 (3H, m), 7.70 (1H, s), 7.74 (2H, s), 8.51 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.6 Hz)
    IR (KBr) 3133, 1634, 1603, 1507, 1483, 1416, 1391, 1265, 1219, 1167, 1030, 849, 818 cm–1
  • (ii) Herstellung von (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(pyridin-4-yl)keton
  • Auf eine der in Beispiel 1-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion und Reinigung unter Verwenden von (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(pyridin-4-yl)methanol (2,0 g) unter Ergeben der Titelverbindung (1,76 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3.97 (3H, s), 7.20 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.24–7.27 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.93–7.98 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.83 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.2 Hz)
    IR (KBr): 1651, 1622, 1483, 1466, 1406, 1287, 1265, 1219, 1024, 862, 828, 720 cm–1
  • (iii) Herstellung von 1-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(pyridin-4-yl)-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(iv) beschriebenen ähnliche Weise wurde die Reaktion von (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(pyridin-4-yl)keton (0,6 g) unter Ergeben der Titelverbindung (0,34 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.30 (1H, br s), 3.05–2.91 (1H, m), 3.90 (3H, s), 7.08–7.17 (2H, m), 7.44–7.54 (3H, m), 7.66–7.75 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.49 (2H, d, J = 6.2 Hz)
    IR (KBr): 3102, 1601, 1412, 1265, 1221, 1165, 1062, 853, 820, 810, 683 cm–1
  • Beispiel 10
  • Herstellung von 1-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(pyridin-3-yl)-1-propanol
  • (i) Herstellung von (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(pyridin-3-yl)methanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde die Reaktion von 2-Brom-6-methoxynaphthalin (15,0 g) mit Nicotinaldehyd (8,14 g) unter Ergeben der Titelverbindung (11,47 g) als blaßgelber Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, d, J = 2.4 Hz), 0.95 (3H, d, J = 2.4 Hz), 1.75 (1H, br-s), 3.92 (3H, s), 6.02 (1H, s), 7.12–7.30 (3H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.70–7.79 (4H, m), 8.50 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz)
    IR (KBr) 3183, 1609, 1591, 1451, 1426, 1271, 1167, 1057, 1032, 909, 839, 818, 720 cm–1
  • (ii) Herstellung von (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(pyridin-3-yl)keton
  • sAuf eine der in Beispiel 1-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion und Reinigung unter Verwenden von (6-Methoxynaphthalin-2-yl)(pyridin-3-yl)methanol (3,0 g) unter Ergeben der Titelverbindung (2,77 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3.97 (3H, s), 7.21–7.26 (2H, m), 7.46–7.52 (1H, m), 7.81–7.93 (2H, m), 7.95 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 8.14–8.21 (2H, m), 8.84 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.0 Hz)
    IR (KBr): 1653, 1622, 1584, 1480, 1296, 1281, 1215, 1146, 1026, 895, 737 cm–1
  • (iii) Herstellung von 1-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(pyridin-3-yl)-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(iv) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion unter Verwenden von (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(pyridin-3-yl)keton (0,65 g) unter Ergeben der Titelverbindung (0,34 g) als blaßgelber Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, d, J = 2.4 Hz), 0.95 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.90–3.04 (1H, m), 3.90 (3H, s), 7.08–7.22 (3H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.65–7.75 (2H, m), 7.82–7.88 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.77 (1H, s)
    IR (KBr): 3227, 2971, 1481, 1466, 1424, 1391, 1265, 1167, 1026, 878, 864, 802 cm–1
  • Beispiel 11
  • Herstellung von 1-(5-Fluor-6-methoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(iv) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion unter Verwenden von (5-Fluor-6-methoxynaphthalin-2-yl)-(1H-imidazol-4-yl)keton (0,32 g) unter Ergeben der Titelverbindung (0,18 g) als blaßgelber Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.63–2.76 (1H, m), 4.00 (3H, s), 6.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.22–7.30 (1H, m), 7.51–7.65 (3H, m), 7.93–8.02 (2H, m)
    IR (KBr): 1495, 1383, 1362, 1281, 1098, 1053, 1019, 980, 797 cm–1
  • Beispiel 12
  • Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(iv) beschriebenen ähnliche Weise wurde die Reaktion von (1H-Imidazol-4-yl)-(6-methoxynaphthalin-2-yl)keton (0,60 g) mit einer Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Ether (3,0 M, 2,4 ml) unter Ergeben der Titelverbindung (0,28 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.19–2.41 (2H, m), 3.92 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.11–7.16 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.66–7.75 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 1.4 Hz)
    IR (KBr): 3160, 2971, 1607, 1483, 1265, 1223, 1169, 1032 cm–1
  • Beispiel 13
  • Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-3-methyl-1-butanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(iv) beschriebenen ähnliche Weise wurde die Reaktion von (1H-Imidazol-4-yl)-(6-methoxynaphthalin-2-yl)keton (0,60 g) mit einer Lösung von Isobutylmagnesiumbromid in THF (1,0 M, 2,4 ml) unter Ergeben der Titelverbindung (0,14 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.63–1.82 (1H, m), 2.20 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.90 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.10–7.14 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.63–7.72 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 1.4 Hz)
    IR (KBr): 2953, 1607, 1505, 1483, 1466, 1265, 1389, 1219, 1169, 1032, 853 cm–1
  • Beispiel 14
  • Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-1-butanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(iv) beschriebenen ähnliche Weise wurde die Reaktion von (1H-Imidazol-4-yl)-(6-methoxynaphthalin-2-yl)keton (0,60 g) und n-Propylmagnesiumbromid in THF (1,0 M, 2,4 ml) unter Ergeben der Titelverbindung (0,53 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.10–1.30 (1H, m), 1.37–1.55 (1H, m), 2.20–2.30 (2H, m), 3.91 (3H, s), 6.90 (1H, s), 7.10–7.15 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.65–7.73 (2H, m), 7.91 (1H, s)
    IR (KBr): 2955, 1605, 1505, 1483, 1265, 1221, 1167, 1032, 850 cm–1
  • Beispiel 15
  • Herstellung von 1-Cyclopentyl-1-(1H-imidazol-4-yl)-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)methanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(iv) beschriebenen ähnliche Weise wurde die Reak tion von (1H-Imidazol-4-yl)-(6-methoxynaphthalin-2-yl)keton (0,60 g) mit Cyclopentylmagnesiumbromid in THF (1,0 M, 10 ml) unter Ergeben der Titelverbindung (0,80 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ): 1.34–1.72 (8H. m), 2.92–3.06 (1H, m), 3.90 (3H. s), 7.02 (1H, s), 7.09–7.14 (2H, m), 7.51–7.56 (2H, m), 7.63–7.74 (2H, m), 7.97 (1H, s)
    IR (KBr): 2959, 1607, 1483, 1265, 1221, 1169, 1032, 851 cm–1
  • Beispiel 16
  • Herstellung von 1-(6-Acetoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von (6-Benzyloxynaphthalin-2-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 2-Benzyloxy-6-bromnaphthalin (7 g) unter Ergeben der Titelverbindung als farbloses Pulver (5,5 g) durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 5.17 (2H, s), 5.90 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.08–7.90 (27H, m)
    IR (KBr): 3061, 1633, 1604, 1483, 1446, 1390 cm–1
  • (ii) Herstellung von (6-Benzyloxynaphthalin-2-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)keton
  • Auf eine der in Beispiel 1-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von (6-Benzyloxynaphthalin-2-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanol (4,18 g) unter Ergeben der Titelverbindung (3,25 g) als farbloses Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 5.20 (2H, s), 7.10–7.92 (26H, m), 8.25 (1H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz)
    IR (KBr): 3061, 1620, 1521, 1180 cm–1
  • (iii) Herstellung von 1-(6-Benzyloxynaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(iv) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von (6-Benzyloxynaphthalin-2-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)keton (4,3 g) unter Ergeben der Titelverbindung (2,6 g) als farbloses Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.42–2.62 (1H, m), 3.67 (1H, s), 5.17 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.05–7.75 (26H, m), 7.94 (1H, s)
    IR (KBr): 3061, 2968, 1631, 1603, 1493, 1444, 1386 cm–1
  • (iv) Herstellung von 1-(6-Hydroxynaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • 1-(6-Benzyloxynaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1propanol (2,4 g) wurde in einer Mischlösung aus THF und Methanol (1 : 1, 160 ml) gelöst. Der Lösung wurde 10% Palladiumkohle (0,8 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 5 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde aus THF-Ethylacetat unter Ergeben der Titelverbindung (1,20 g) als farbloses Pulver kristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.45–2.65 (1H, m), 6.80–7.86 (23H, m)
    IR (KBr): 3061, 2968, 1631, 1603, 1493, 1444, 1168 cm–1
  • (v) Herstellung von 1-(6-Acetoxynaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • Ein Gemisch aus 1-(6-Hydroxynaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (1,0 g), Pyridin (4 ml) und wasserfreier Essigsäure (4 ml) wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Diisopropylether unter Ergeben der Titelverbindung (0,6 g) als farbloses Pulver kristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.42–2.62 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.0–7.82 (21H, m), 8.02 (1H, s)
  • (vi) Herstellung von 1-(6-Acetoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • 1-(6-Acetoxynaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (0,25 g) wurde in Essigsäure (20 ml) gelöst. Dem Gemisch wurde 10% Palladiumkohle (0,1 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 h bei 50°C unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan-Methanol = 10 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (0,1 g) als farbloser Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78 (3H, d, J = 7 Hz), 1.00 (3H, d, J = 7 Hz), 2.35 (3H, s), 2.59–2.79 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.41 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.4), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.04 (1H, s)
    IR (KBr): 3130, 2968, 1759, 1604, 1369, 1205 cm–1
  • Beispiel 17
  • Herstellung von 1-(6-Hydroxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • 1-(6-Benzyloxynaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (0,9 g) wurde in Essigsäure (20 ml) gelöst und der Lösung wurde 10% Palladiumkohle (0,25 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 h bei 50°C unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan-Methanol = 10 : 1) gereinigt. Kristallisation aus Methanol-Ethylacetat-Diisopropylether ergab die Titelverbindung (0,30 g) als farbloses Pulver.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.81 (3H, d, J = 7 Hz), 1.00 (3H, d, J = 7 Hz), 2.03 (1H, s), 2.60–2.80 (1H, m), 6.95–7.15 (3H, m), 7.40–7.72 (4H, m), 7.86 (1H, s)
  • Beispiel 18
  • Herstellung von 1-(1-Acetoxymethyl-1H-imidazol-4-yl)-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-propanol
  • 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-propanol (100 mg) wurde in THF (6 ml) gelöst und der Lösung wurde Brommethylacetat (160 mg) und Triethylamin (40 mg) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan-Methanol = 20:1) unter Ergeben der Titelverbindung (30 mg) als farbloser Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.79 (3H, d, J = 7 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7 Hz), 2.07 (3H, s), 2.61–2.81 (1H, m), 3.40 (1H, br), 3.90 (3H, s), 5.76 (2H, s), 7.00–7.17 (3H, m), 7.55–7.78 (4H, m), 8.02 (1H, s)
  • Beispiel 19
  • Herstellung von 4-[1-Methoxy-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)ethyl]-1H-imidazol
  • (i) Herstellung von 4-[1-Methoxy-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)ethyl]-1-trityl-1H-imidazol
  • Natriumhydrid (60% Öldispersion, 286 mg) wurde in THF (20 ml) dispergiert und der Dispersion wurde 1-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)ethanol (3,05 g) unter Eiskühlung zugefügt. Das Gemisch wurde 20 min gerührt und es wurde Methyliodid (0,41 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 50 min unter Kühlen gerührt. Die Reaktion wurde durch den Zusatz von Wasser abgebrochen und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ether-Hexan (1:1) unter Ergeben der Titelverbindung als blaßgelbes Pulver (2,95 g) umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.94 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.09–7.17 (8H, m), 7.30–7.33 (9H, m), 7.41–7.48 (2H, m), 7.63–7.72 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 1.6 Hz).
    IR (KBr): 1603, 1483, 1445, 1264, 1188, 1148, 1111, 1026 cm–1
  • (ii) Herstellung von 4-(1-Methoxy-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)ethyl]-1H-imidazol
  • 4-[1-Methoxy-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)ethyl]-1-trityl-1H-imidazol (1,5 g) und Pyridinhydrochlorid (500 mg) wurden in Methanol (8 ml) gelöst. Die Lösung wurde 2 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Lösung 1 N Salzsäure zugefügt und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Ether gewaschen und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat : Methanol = 30 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (0,33 g) als farbloses Pulver gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 1.93 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.12–7.17 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.8 Hz).
    IR (KBr): 3002, 2957, 1607, 1483, 1460, 1273, 1208, 1103, 1026, 855 cm–1
  • Beispiel 20
  • Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(naphthalin-2-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von (1H-Imidazol-4-yl)-(naphthalin-2-yl)keton
  • 4-Brom-1H-imidazol (1,95) wurde in THF (30 ml) gelöst und die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. Der Lösung wurde eine Lösung von t-Butyllithium in Pentan (1,7 M, 20 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 1,5 h bei°C gerührt. Das Gemisch wurde erneut auf –78°C gekühlt und eine Lösung von 2-Formylnaphthalin (3,32 g) in THF (20 ml) wurde zugefügt. Nachdem die Temperatur von –78°C auf Raumtemperatur erhöht worden war, wurde das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde wäßrige Ammoniumchloridlösung zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan : Methanol = 10 : 1) gereinigt. Umkristallisation aus Dichlormethan-Methanol ergab die Titelverbindung (1,00 g) als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53–7.70 (2H, m), 7.84–8.40 (6H, m), 8.53 (1H, s), 10.82 (1H, brs).
    IR (KBr): 2592, 1640, 1127, 779 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(naphthalin-2-yl)-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(iv) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von (1H-Imidazol-4-yl)-(naphthalin-2-yl)keton (0,629 g) unter Ergeben von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(naphthalin-2-yl)-2-methyl-1-propanol (0,338 g) durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.69 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.34–7.48 (3H, m), 7.57 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.50–7.84 (3H, m), 8.02 (1H, s).
    IR (KBr): 2969, 1470, 1128, 909, 816, 733 cm–1.
  • Beispiel 21
  • Herstellung von (–)-1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-propanol und (+)-1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-propanol
  • In Beispiel 1 erhaltenes 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-propanol wurde der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie [Säule: CHIRALPAK AD (hergestellt von Daicel Chemical Co. Japan, 10 mm × 250 mm), Elutionsmittel: Hexan-Ethanol = 7 : 3] unter Isolieren der optischen Antipoden unterzogen. Das (–)-Enantiomer wurde aus dem ersten Elutionsmittel erhalten und das (+)-Enantiomer wurde aus dem zweiten Eluti onsmittel erhalten.
  • Beispiel 22
  • Herstellung von 4-[1-Methoxy-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-2-methylpropyl]-1H-imidazol
  • (i) Herstellung von 1-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(iv) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)keton (4,0 g) durchgeführt. Umkristallisation aus Ether ergab die Titelverbindung (2,79 g) als farbloses Pulver.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.90 (1H, br s), 2.46–2.59 (1H, m), 3.91 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.09–7.17 (8H, m), 7.29–7.37 (m, 10H), 7.53 (1H, dd, J = 1.7, 8.7 Hz), 7.62–7.71 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 1.2 Hz).
    IR (KBr) 1605, 1483, 1445, 1264, 1223, 1167, 909, 747 cm–1
  • (ii) Herstellung von 4-[1-Methoxy-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-2-methylpropyl]-1-trityl-1H-imidazol
  • Auf eine der in Beispiel 19-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 1-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (2,8 g) wiederholt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Kieselgelchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (2,68 g) als blaßgelbes Pulver gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.90–3.03 (1H, m), 2.98 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.09–7.23 (8H, m), 7.30–7.35 (9H, m), 7.47 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.62–7.67 (2H, m), 7. 79 (1H, d, J = 1.4 Hz).
    IR (KBr): 2961, 1605, 1481, 1447, 1264, 1169, 1074, 747, 702 cm–1
  • (iii) Herstellung von 4-[1-Methoxy-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-2-methylpropyl]-1H-imidazol
  • Auf eine der in Beispiel 19-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 4-[1-Methoxy-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-2-methylpropyl]-1-trityl-1H-imidazol (2,0 g) durchgeführt. Umkristallisation aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,90 g) als farbloses Pulver.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.74–2.87 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.08–7.16 (3H, m), 7.43 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.60 (1H, s), 7.66–7.74 (2H, m), 7.79 (1H, s).
    IR (KBr): 3067, 2967, 1628, 1603, 1483, 1389, 1265, 1169, 1030, 1073, 849, 837, 820 cm–1
  • Beispiel 23
  • Herstellung von 4-[Methoxy-(6-methoxynaphthalin-2-yl)methyl]-1H-imidazol
  • (1) Herstellung von 4-[Methoxy-(6-methoxynaphthalin-2-yl)methyl]-1-trityl-1H-imidazol
  • Natriumhydrid (60%ige Öldispersion, 1,77 g) wurde einem Gemisch aus THF (200 ml) und DMF (100 ml) zugefügt. Dem Gemisch wurde (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanol (20,0 g) zugefügt. Das Gemisch wurde auf 50°C erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und dem Gemisch wurde Methyliodid (2,6 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 15 min gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde zum Abbrechen der Reaktion Wasser zugefügt. Das THF wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (18,6 g) als farbloses Pulver aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3.36 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.39 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.09–7.15 (8H, m), 7.25–7.32 (9H, m), 7.38 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.7, 8.5 Hz), 7.67–7.73 (2H, m), 7.79 (1H, s).
    IR (KBr): 1605, 1483, 1445, 1260. 1233, 1211, 1190, 1091 cm–1
  • (ii) Herstellung von 4-[Methoxy-(6-methoxynaphthalin-2-yl)methyl]-1H-imidazol
  • Auf eine der in Beispiel 19-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 4-[Methoxy-(6-methoxynaphthalin-2-yl)methyl]-1-trityl-1H-imidazol (5,0 g) durchgeführt. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser und Ether gewaschen und unter Ergeben der Titelverbindung (2,58 g) als farbloses Pulver getrocknet.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 3.41 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.44 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.13–7.17 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.57 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.80 (1H, s).
    IR (KBr): 3085, 2946, 2826, 1605, 1485, 1460, 1235, 1177, 1086, 1076, 1028, 900, 781 cm–1
  • Beispiel 24
  • Herstellung von 4-[Isopropoxy-(6-methoxynaphthalin-2-yl)methyl]-1H-imidazol
  • (i) Herstellung von 4-[Isopropoxy-(6-methoxynaphthalin-2-yl)methyl]-1-trityl-1H-imidazol
  • (6-Methoxynaphthalin-2-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanol (12,5 g) wurde in Pyridin (100 ml) gelöst und dem Gemisch wurde Benzoylchlorid (3,5 ml) unter Eiskühlung zugefügt. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dem Gemisch wurde gesättigte, wäßrige Hydrogenbicarbonatlösung (150 ml) zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden mit Wasser und Ether unter Ergeben des Benzoats (15,3 g) als farbloser Feststoff gewaschen. Das Benzoat (1,6 g) wurde in einem Gemisch aus Isopropanol (10 ml) und Dioxan (10 ml) gelöst und die Lösung wurde 4 h bei 80°C gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter, wäßriger Hydrogenbicarbonatlösung verdünnt, mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter, wäßriger Hydrogenbicarbonatlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Er geben der Titelverbindung (1,1 g) als farbloses Pulver aus THF-Hexan umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, d, J = 6.2 Hz), 3.66–3.79 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.62 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.09–7.15 (8H, m), 7.26–7.32 (9H, m), 7.39 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.7, 8.5 Hz), 7.66–7.72 (2H, m), 7.75 (1H, s).
    IR (KBr): 1607, 1483, 1445, 1264, 1165, 1125, 1034, 747, 700 cm–1
  • (ii) Herstellung von 4-[Isopropoxy-(6-methoxynaphthalin-2-yl)methyl]-1H-imidazol
  • Auf eine der in Beispiel 19-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 4-[Isopropoxy-(6-methoxynaphthalin-2-yl)methyl]-1-trityl-1H-imidazol (1,0 g) unter Ergeben der Titelverbindung (0,45 g) als blaßgelbes Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.65–3.77 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.65 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.10–7.15 (2H, m), 7.44–7.49 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.75 (1H, s).
    IR (KBr): 2970, 1609, 1483, 1265, 1169, 1123, 1034, 853 cm–1
  • Beispiel 25
  • Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-2-propen-1-ol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(iv) beschriebenen ähnliche Weise wurde die Reaktion von (1H-Imidazol-4-yl)-(6-methoxynaphthalin-2-yl)keton (0,80 g) mit 2-Propen-2-ylmagnesiumbromid in THF (1,0 M, 9,5 ml) unter Ergeben der Titelverbindung (0,76 g) als farbloses Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 1.80 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.83 (1H, s), 5.14 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.11–7.19 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.0, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.4 Hz).
    IR (KBr): 3196, 2994, 2677, 1466, 1269, 1223, 1117, 1051, 1032, 856, 831 cm–1
  • Beispiel 26
  • Herstellung von 1-(5-Chlor-6-methoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von (5-Chlor-6-methoxynaphthalin-2-yl)-(1H-imidazol-4-yl)keton
  • Auf eine der in Beispiel 20-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde (5-Chlor-6-methoxynaphthalin-2-yl)-(1H-imidazol-4-yl)keton (0,784 g) aus 1-Chlor-6-formyl-2-methoxynaphthalin (1,474 g) synthetisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.07 (3H, s), 7.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.96 (2H, m), 8.15–8.24 (3H, m), 8.92 (1H, s).
    IR (KBr): 2573, 1632, 1441, 1348, 1279, 1069 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 1-(5-Chlor-6-methoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(iv) beschriebenen ähnliche Weise wurde 1-(5-Chlor-6-methoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (0,117 g) aus (5-Chlor-6-methoxynaphthalin-2-yl)-(1H-imidazol-4-yl)keton (0,537 g) synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.69 (1H, m), 4.01 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.21–7.30 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 9.2, 1.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.2 Hz).
    IR (KBr): 2969, 1601, 1275, 1071 cm–1.
  • Beispiel 27
  • Herstellung von 1-[5-[1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-6-methoxynaphthalin-2-yl]-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von 1-Acetyl-6-brom-2-methoxynaphthalin
  • 2-Brom-6-methoxynaphthalin (47,75 g) wurde in Dichlormethan (400 ml) gelöst. Der Lösung wurde Acetylchlorid (16 ml) zugefügt und das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt. Dem Gemisch wurde Aluminiumchlorid (32 g) über einen Zeitraum von 30 min zugefügt und das Gemisch wurde 2 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einem Gemisch aus Eiswasser und wäßriger Salzsäurelösung zugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan-Ethylacetat unter Ergeben der Titelverbindung (53,24 g) als farbloser Feststoff gewaschen.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.98 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.7. 9.2 Hz), 7.62–7.70 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.7 Hz)
    IR (KBr): 3005, 1686, 1586, 1499, 1254, 1080 cm–1
  • (ii) Herstellung von 1-(6-Brom-2-methoxynaphthalin-1-yl)ethanol
  • 1-Acetyl-6-brom-2-methoxynaphthalin (20,03 g) wurde in Methanol (400 ml) gelöst. Der Lösung wurde Natriumborhydrid (3,91 g) zugefügt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde eingeengt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (20,09 g) als farbloser Feststoff aus Hexan-Cyclohexan kristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.76 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.01 (3H, s), 5.70 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.2 Hz)
    IR (KBr): 3412, 2971, 1588, 1497, 1248, 1078 cm–1
  • (iii) Herstellung von [1-(6-Brom-2-methoxynaphthalin-1-yl)ethoxy]-tert-butyldimethylsilan
  • 1-(6-Brom-2-methoxynaphthalin-1-yl)ethanol (18,57 g) und tert-Butyldimethylchlorsilan (11,40 g) wurden in DMF (300 ml) gelöst. Der Lösung wurde Imidazol (13,20 g) zugefügt und das Gemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und dem Rückstand wurde Wasser und Ethylacetat zugefügt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter Ergeben der Titelverbindung (25,58 g) als farblose Flüssigkeit eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: –0.27 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.81 (9H, s), 1.56 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.91 (3H, s), 5.88 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9.4, 2.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.4 Hz)
    IR (KBr): 2955, 2928, 1588, 1497, 1250, 1094 cm–1
  • (iv) Herstellung von [5-[1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-6-methoxynaphthalin-2-yl]-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde die Reaktion von 4-Formyl-1-trityl-1H-imidazol (17,10 g) mit (1-(6-Brom-2-methoxynaphthalin-1-yl)ethoxy-tert-butyldimethylsilan (21,70 g) unter Ergeben der Titelverbindung (15,25 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: –0.28 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.81 (9H, s), 1.58 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.62 (3H, s), 3.17 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.84–5.96 (2H, m), 6.64 (1H, s), 7.04–7.45 (18H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74–7.82 (1H, m), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz)
    IR (KBr): 2928, 1248, 1092, 1065, 833, 702 cm–1
  • (v) Herstellung von [5-[1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-6-methoxynaphthalin-2-yl]-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)keton
  • Auf eine der in Beispiel 1-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reak tion durch Verwenden von [5-[1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-6-methoxynaphthalin-2-yl]-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanol (12,65 g) unter Ergeben der Titelverbindung (11,72 g) durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: –0.26 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.60 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.96 (3H, s), 5.91 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.06–7.45 (16H, m), 7.58 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 9.2, 1.4 Hz), 8.81–8.93 (2H, m)
    IR (KBr): 2955, 1618, 1254, 1171, 1092, 1067 cm–1
  • (vi) Herstellung von [5-[1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-6-methoxynaphthalin-2-yl]-(1H-imidazol-4-yl)keton
  • [5-[1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-6-methoxynaphthalin-2-yl]-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)keton (5,18 g) und Pyridinhydrochlorid (1,59 g) wurden in Methanol (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und es wurde Wasser und Ethylacetat zugefügt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (2,71 g) als farbloser Feststoff mit Ether gewaschen.
    1H-NMR (CDCl3) δ: –0.23 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.99 (3H, s), 5.95 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.83–8.03 (4H, m), 8.49 (1H, s), 8.97 (1H, d, J = 9.2 Hz)
    IR (KBr): 2928, 1620, 1321, 1254, 1094, 1067, 831 cm–1
  • (vii) Herstellung von 1-[5-[1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-6-methoxynaphthalin-2-yl]-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von [5-[1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-6-methoxynaphthalin-2-yl](1H-imidazol-4-yl)keton (1,20 g) unter Ergeben der Titelverbindung (0,53 g) als amorphes Produkt durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: –0.29 (3H, s), –0.01 (3H, s), 0.70–0.90 (12H, m), 0.99 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.58 (2/2 × 3H, d, J = 6.6 Hz), 1.59 (1/2 × 3H, d, J = 6.6 Hz), 2.60–2.78 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.88 (1/2 × 1H, q, J = 6.6 Hz), 5.89 (1/2 × 1H, q, J = 6.6 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.42–7.58 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.71 (1H, d, J = 9.0 Hz)
    IR (KBr): 3094, 2957, 1472, 1250, 1067, 1092, 833 cm–1
  • Beispiel 28
  • Herstellung von 1-[5-[1-Hydroxyethyl)-6-methoxynaphthalin-2-yl]-1-[1H-imidazol-4-yl]-2-methyl-1-propanol
  • 1-[5-[1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-6-methoxynaphthalin-2-yl]-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (0,499 g) wurde in THF (5 ml) gelöst. Der Lösung wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in THF; 5 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 8 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat : Methanol = 1 : 0 → 10 1) gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung (0,24 g) als amorphes Produkt mit Hexan gewaschen.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.54–2.76 (2H, m), 3.99 (3H, s), 5.68 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.19–7.29 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.94–8.06 (1H, m)
    IR (KBr): 3148, 2969, 1464, 1456, 1248, 1078 cm–1
  • Beispiel 29
  • Herstellung von 1-(6-Benzyloxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von (6-Benzyloxynaphthalin-2-yl)(1H-imidazol-4-yl)keton
  • Auf eine der in Beispiel 27-(vi) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Re aktion durch Verwenden von (6-Benzyloxynaphthalin-2-yl)(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)keton (82,77 g) unter Ergeben der Titelverbindung (46,62 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.27 (2H, s), 7.28–7.57 (7H, m), 7.88–8.16 (5H, m), 8.81 (1H, s)
    IR (KBr): 3146, 1626, 1478, 1173, 1011 cm–1
  • (ii) Herstellung von 1-(6-Benzyloxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(iv) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von (6-Benzyloxynaphthalin-2-yl)(1H-imidazol-4-yl)keton (46,50 g) unter Ergeben der Titelverbindung (38,02 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0.80 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.69 (1H, m), 5.16 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.13–7.76 (11H, m), 7.96 (1H, s)
    IR (KBr): 2967, 1605, 1264, 1221, 1171, 735 cm–1
  • Beispiel 30
  • Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-[6-methoxy-5-(propen-2-yl)naphthalin-2-yl]-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von 2-Brom-6-methoxy-5-(propen-2-yl)naphthalin
  • Methyltriphenylphosphoniumbromid (35,75 g) wurde THF (200 ml) zugefügt und Kalium-t-butoxid (12,34 g) wurde dem Gemisch langsam unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde 1-Acetyl-6-brom-2-methoxynaphthalin (25,05 g) zugefügt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dem erhaltenen Rückstand wurde Hexan zugefügt und unlösliche Materialien wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck unter Ergeben der Titelverbindung (23,12 g) als farbloses Öl eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2.10 (3H, d, J = 1.4 Hz), 3.94 (3H, s), 4.94 (1H, m), 5.52 (1H, m), 7.23–7.35 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz)
    IR (KBr): 2940, 1586, 1495, 1260, 1080 cm–1
  • (ii) Herstellung von [6-Methoxy-5-(propen-2-yl)naphthalin-2-yl]-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde die Reaktion von 4-Formyl-1-trityl-1H-imidazol (23,30 g) mit 2-Brom-6-methoxy-5-(propen-2-yl)naphthalin (23,12 g) unter Ergeben der Titelverbindung (19,06 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2.10 (3H, s), 3.93 (3H, s) 4.92 (1H, m), 5.50 (1H, m), 5.89 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.04–7.18 (6H, m), 7.21–7.45 (12H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz)
    IR (KBr): 3063, 1595, 1445, 1260, 1080 cm–1
  • (iii) Herstellung von [6-Methoxy-5-(propen-2-yl)naphthalin-2-yl]-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)keton
  • Auf eine der in Beispiel 1-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion unter Verwenden von [6-Methoxy-5-(propen-2-yl)naphthalin-2-yl]-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanol (17,49 g) unter Ergeben der Titelverbindung (14,56 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2.12 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.95 (1H, s), 5.53 (1H, s), 7.10–7.24 (6H, m), 7.25–7.43 (10H, m), 7.58 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 8.92 (1H, s)
    IR (KBr): 2938, 1615, 1520, 1262, 1173, 1078 cm–1
  • (iv) Herstellung von (1H-Imidazol-4-yl)[6-methoxy-5-(propen-2-yl)naphthalin-2-yl]keton
  • Auf eine der in Beispiel 27-(vi) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion unter Verwenden von [6-Methoxy-5-(propen-2-yl)naphthalin-2-yl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)keton (13,96 g) unter Ergeben der Titelverbindung (5,69 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.06 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.88 (1H, m), 5.50 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.89–7.99 (3H, m), 8.03 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.81 (1H, s)
    IR (KBr): 2843, 1640, 1605, 1260, 1076 cm–1
  • (v) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-[6-methoxy-5-(propen-2-yl)naphthalin-2-yl]-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(iv) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion unter Verwenden von (1H-Imidazol-4-yl)[6-methoxy-5-(propen-2-yl)naphthalin-2-yl]keton (3,00 g) unter Ergeben der Titelverbindung (1,23 g) als amorphes Produkt durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.09 (3H, s), 2.56–2.80 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.92 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.96 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, s)
    IR (KBr): 2969, 1497, 1258, 1080, 909, 824, 733 cm–1
  • Beispiel 31
  • Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-[6-methoxy-5-(propan-2-yl)naphthalin-2-yl]-2-methyl-1-propanol
  • 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-[6-methoxy-5-(propen-2-yl)naphthalin-2-yl]-2-methyl-1-propanol (0,509 g) wurde in Methanol (40 ml) gelöst. Der Lösung wurde 10% Palladiumkohle (0,260 g) zugefügt und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (3 atm) 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan : Methanol = 50 : 1 → 20 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (0,234 g) als farbloser Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.43 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.44 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.60–2.80 (1H, m), 3.80–3.96 (4H, m), 6.97 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.2 Hz)
    IR (KBr): 3077, 2961, 1597, 1464, 1265, 1248, 820 cm–1
  • Beispiel 32
  • Herstellung von 6-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl)naphthalin-2-yloxymethyl-2,2-dimethylpropionat
  • (i) Herstellung von 6-[1-Hydroxy-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]naphthalin-2-yloxymethyl-2,2-dimethylpropionat
  • Natriumhydrid (60%ige Öldispersion, 0,120 g) wurde DMF (15 ml) zugefügt und dem Gemisch wurde langsam 1-(6-Hydroxynaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (1,397 g) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 30 min unter Eiskühlung gerührt. Dem Gemisch wurde (Iodmethyl)pivalat (0,83 g) zugefügt und das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde Wasser und Ethylacetat zugefügt und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 5 : 1 → 3 : 1) gereinigt. Umkristallisation aus Hexan-Ethylacetat unter Ergeben der Titelverbindung (0,433 g) als farbloser Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.22 (9H, s), 2.44–2.62 (1H, m), 3.65 (1H, s), 5.87 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.06–7.24 (7H, m), 7.25–7.40 (12H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.96 (1H, m)
    IR (KBr): 2973, 1748, 1480, 1115, 702 cm–1
  • (ii) Herstellung von 6-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]naphthalin-2-yloxymethyl-2,2-dimethylpropionat
  • 6-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]naphthalin-2-yloxymethyl-2,2-dimethylpropionat (0,381 g) wurde in Essigsäure (15 ml) gelöst. Der Lösung wurde Palladiumkohle (0,200 g) zugefügt und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 2 h bei 50°C gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt und das Gemisch wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan : Methanol = 30 : 1 → 20 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (0,107 g) als amorphes Produkt gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.21 (9H, s), 2.58–2.78 (1H, m), 5.86 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.32 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, m)
    IR (KBr): 3063, 2971, 1744, 1154, 1028 cm–1
  • Beispiel 33
  • Herstellung von 1-(6-Isopropoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von 1-(6-Isopropoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 31-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde die Reaktion von 1-(6-Isopropoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (0,965 g) mit Isopropyliodid (0,20 ml) unter Ergeben der Titelverbindung (0,548 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.42–2.60 (1H, m), 3.64 (1H, s), 4.58–4.75 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.01–7.40 (18H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.56–7.73 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 1.7 Hz)
    IR (KBr): 2975, 1603, 1495, 1262, 1184, 702 cm–1
  • (ii) Herstellung von 1-(6-Isopropoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • 1-(6-Isopropoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (0,438 g) wurde in einem Gemisch aus Essigsäure (20 ml) und Wasser (0,5 ml) gelöst und die Lösung wurde 18 h bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und dem Gemisch wurde Ethylacetat zugefügt. Das Gemisch wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan : Methanol = 40 : 1 → 20 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (0,170 g) als amorphes Produkt gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.38 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.58–2.78 (1H, m), 4.59–4.75 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.03–7.16 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.48–7.76 (3H, m), 7.93 (1H, s)
    IR (KBr): 3393, 2975, 1605, 1387, 1264, 1219, 1115 cm–1
  • Beispiel 34
  • Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-(6-propoxynaphthalin-2-yl)-1-propanol
  • (i) Herstellung von 2-Methyl-1-(6-propoxynaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 31-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde die Reaktion von 1-(6-Hydroxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,265 g) mit 1-Brompropan (0,24 ml) unter Ergeben der Ti telverbindung (0,711 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.75–1.97 (2H, m), 2.42–2.62 (1H, m), 3.65 (1H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.06–7.38 (17H, m), 7.47–7.74 (4H, m), 7.91 (1H, d, J = 1.6 Hz)
    IR (KBr): 2965, 1603, 1177, 747, 702 cm–1
  • (ii) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-(6-propoxynaphthalin-2-yl)-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 31-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 2-Methyl-1-(6-propoxynaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (0,660 g) unter Ergeben der Titelverbindung (0,153 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.75–1.94 (2H, m), 2.53–2.78 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.08–7.16 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.58–7.74 (2H, m), 7.92 (1H, s)
    IR (KBr): 3059, 2965, 1605, 1472, 1264, 1175 cm–1
  • Beispiel 35
  • Herstellung von 6-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]naphthalin-2-yl-2,2-dimethylpropionat
  • (i) Herstellung von 6-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]naphthalin-2-yl-2,2-dimethylpropionat
  • Auf eine der in Beispiel 31-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde die Reaktion von 1-(6-Hydroxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,325 g) mit Pivalanhydrid (0,77 ml) in Pyridin unter Ergeben der Titelverbindung (0,940 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.40 (9H, s), 2.40–2.62 (1H, m), 3.71 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.06–7.19 (7H, m), 7.26–7.38 (10H, m), 7.46 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.02 (1H, s)
    IR (KBr): 2971, 1752, 1132, 1111, 702 cm–1
  • (ii) Herstellung von 6-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]naphthalin-2-yl-2,2-dimethylpropionat
  • Auf eine der in Beispiel 31-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 6-[1-Hydroxy-2-m,ethyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]naphthalin-2-yl-2,2-dimethylpropionat (0,757 g) unter Ergeben der Titelverbindung (0,388 g) als amorphes Produkt durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.39 (9H, s), 2.58–2.76 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.9, 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.02 (1H, brs)
    IR (KBr): 3123, 2973, 1748, 1146, 1132, 1111 cm–1
  • Beispiel 36
  • Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxyethoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von 1-(6-Methoxyethoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 31-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde die Reaktion von 1-(6-Hydroxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,329 g) mit Bromethylmethylether (0,26 ml) unter Ergeben der Titelverbindung (0,577 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.94 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.40–2.62 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.66 (1H, s), 3.81 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.23 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.05–7.21 (8H, m), 7.23–7.38 (10H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.8, 1.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.92 (1H, s)
    IR (KBr): 2969, 1605, 1447, 1177, 1123, 702 cm–1
  • (ii) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxyethoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 31-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 1-(6-Methoxyethoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (0,439 g) unter Ergeben der Titelverbindung (0,057 g) als amorphes Produkt durchgeführt.
    1Η-ΝΜR (CDCl3) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.60–2.80 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.76–3.86 (2H, m), 4.16–4.26 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.60–7.74 (2H, m), 7.95 (1H, m)
    IR (KBr): 2930, 1605, 1264, 1221, 1125 cm–1
  • Beispiel 37
  • Herstellung von 1-(6-Ethoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von (6-Ethoxynaphthalin-2-yl)(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)keton
  • 2-Brom-6-ethoxynaphthalin (5,3 g) wurde in THF (40 ml) gelöst. Der Lösung wurde Magnesium (0,515 g) und Methyliodid (ein Tropfen) zugefügt und das Gemisch wurde zum Lösen des Magnesiums heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad gekühlt und eine Lösung von 4-Formyl-1-tritylimidazol (7 g) in THF (80 ml) wurde tropfenweise während 30 min zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung (40 ml) und Wasser (40 ml) zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von (6-Ethoxynaphthalin-2-yl)(1-trityl-1H-imidazol-4-yI)methanol (6,3 g) als farbloses Pulver mit Ethylacetat gewaschen. Das Produkt (6,3 g) wurde in Dichlormethan (120 ml) gelöst. Der Lösung wurde Mangandioxid (6 g) zugefügt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Celite filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (5,5 g) als farbloses Pulver aus THF-Ethylacetat kristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7 Hz), 7.00–7.35 (17H, m), 7.47 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.60–7.70 (3H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.84 (1H, s).
    IR (KBr): 1620, 1520, 1469, 1263, 1182 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 1-(6-Ethoxynaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (6-Ethoxynaphthalin-2-yl)(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)keton (3,0 g) wurde in THF (45 ml) gelöst. Der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in THF (2 M, 4 ml) unter Eiskühlung zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung (20 ml) und Wasser (20 ml) zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Diisopropylether unter Ergeben der Titelverbindung (1,72 g) als farbloses Pulver kristallisiert. Die Mutterlauge wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat = 1 : 2) unter Ergeben der Titelverbindung (0,43 g) gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7 Hz), 2.40–2.60 (1H, m), 3.64 (1H, s), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz), 6.80 (1H, s), 7.05–7.45 (18H, m), 7.50–7.75 (3H, m), 7.93 (1H, s).
    IR (KBr): 2974, 1603, 1489, 1473, 1394 cm–1.
  • (iii) Herstellung von 1-(6-Ethoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • 1-(6-Ethoxynaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (0,60 g) wurde in Essigsäure (10 ml) gelöst. Der Lösung wurde 10% Palladiumkohle (0,2 g) zugefügt und das Gemisch wurde 2 h bei 50°C und anschließend 3 h bei 60°C gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt. Umkristallisation aus THF-Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,21 g) als farbloses Pulver.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7 Hz), 2.60–2.80 (1H, m), 4.14 (2H, q, J = 7 Hz), 6.99 (1H, s), 7.09–7.15 (2H, m), 7.49–7.55 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.8 Hz).
    IR (KBr): 2976, 1633, 1604, 1504, 1473, 1392, 1260, 1219 cm–1
  • Beispiel 38
  • Herstellung von 1-(6,7-Dimethoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von Ethyl-2,3-dimethoxynaphthalin-6-carboxylat
  • Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid in THF (2 M; 65 ml) wurde mit THF (100 ml) verdünnt und die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. Der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von Ethyl-1,3-dioxan-3-propanoat (20,12 g) in THF (30 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei –78°C gerührt. Dem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd (17,59 g) in THF (40 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei –78°C gerührt. Man ließ die Temperatur Raumtemperatur erreichen. Dem Reaktions gemisch wurde gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) unter Ergeben von Ethyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(1,3-dioxan-2-ylmethyl)-3-hydroxypropionat (33,09 g) als Öl gereinigt. Das Produkt wurde mit Toluol (400 ml) verdünnt und dem Gemisch wurde Polyphosphorsäure (54 g) zugefügt und das Gemisch wurde 15 min bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde Wasser zugefügt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt, gefolgt von der Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan unter Ergeben der Titelverbindung (16,01 g) als farbloser Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.45 (1H, m)
    IR (KBr): 2978, 1713, 1489, 1238 cm–1
  • (ii) Herstellung von (6,7-Dimethoxynaphthalin-2-yl)methanol
  • Lithiumaluminiumhydrid (2,77 g) wurde THF (200 ml) zugefügt und das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt. Dem Gemisch wurde langsam Ethyl-2,3-dimethoxynaphthalin-6-carboxylat (14,30 g) zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1 N Salzsäure zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (9,73 g) als farbloser Feststoff aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3.99 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.80 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.60–7.72 (2H, m)
    IR (KBr): 3299, 1514, 1497, 1262, 1161, 856 cm–1
  • (iii) Herstellung von 6,7-Dimethoxy-2-formylnaphthalin
  • Auf eine der in Beispiel 1-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 6,7-Dimethoxynaphthalin-2-yl)methanol (9,26 g) unter Ergeben der Titelverbindung (7,40 g) durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4.04 (6H, s), 7.17 (1H, s), 7.26, (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.19 (1H, m), 10.10 (1H, s)
    IR (KBr): 1688, 1487, 1211, 1157 cm–1
  • (iv) Herstellung von (6,7-Dimethoxynaphthalin-2-yl)(1H-imidazol-4-yl)keton
  • Auf eine der in Beispiel 20-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 6,7-Dimethoxy-2-formylnaphthalin (3,84 g) unter Ergeben der Titelverbindung (1,31 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.93 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.39 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.80–8.03 (5H, m), 8.72 (1H, brs)
    IR (KBr): 3088, 1636, 1508, 1489, 1260, 1159, 883 cm–1
  • (v) Herstellung von 1-(6,7-Dimethoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(iv) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von (6,7-Dimethoxynaphthalin-2-yl)(1H-imidazol-4-yl)keton (0,804 g) unter Ergeben der Titelverbindung (0,613 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.60–2.78 (1H, m), 3.96 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.07 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.41–7.49 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.4 Hz)
    IR (KBr): 3322, 2965, 1510, 1254, 1163, 731 cm–1
  • Beispiel 39
  • Herstellung von 1-(6-Methoxy-5-methylnaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von 6-Brom-2-methoxynaphthalin-1-ylmethanol
  • Auf eine der in Beispiel 27-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 6-Brom-1-formyl-2-methoxynaphthalin (4,07 g) unter Ergeben der Titelverbindung (3,20 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3.98 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 2.2, 9.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.2 Hz).
    IR (KBr): 3330, 1589, 1503, 1267, 1250 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 6-Brom-2-methoxy-1-methylnaphthalin
  • 6-Brom-2-methoxynaphthalin-1-ylmethanol (2.05 g) wurde in THF (20 ml) gelöst. Der Lösung wurde Triethylamin (3,2 ml) zugefügt und das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt. Dem Gemisch wurde Methansulfonylchlorid (0,9 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und dem Reaktionsgemisch wurde Wasser und Ethylacetat zugefügt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und der Rückstand wurde in Dimethylsulfoxid (20 ml) gelöst. Dem Reaktionsgemisch wurde Natriumiodid (1,49 g) zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde Natriumborhydrid (1,09 g) zugefügt und das Gemisch wurde 1 h weiter bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser und Ethylacetat zugefügt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan) unter Ergeben der Titelverbindung (1,16 g) als farbloser Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2.52 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 1.8, 9.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz).
    IR (KBr): 1588, 1499, 1264, 1250, 1103, 883 cm–1.
  • (iii) Herstellung von 1-(6-Methoxy-5-methylnaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • 6-Brom-2-methoxy-1-methylnaphthalin (0,95 g) wurde in THF (15 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 3 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 15 min gerührt. Dem Gemisch wurde eine Lösung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanon (0,155 g) in THF (10 ml) zugefügt und die Temperatur des Gemischs wurde auf Raumtemperatur erhöht. Dem Reaktionsgemisch wurde wäßrige Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat zugefügt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan : Methanol = 20 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (0,184 g) als farbloser Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.52 (3H, s), 2.60–2.80 (1H, m), 3.92 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 9.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz).
    IR (KBr): 2967, 1267, 1254, 1105, 816 cm–1.
  • Beispiel 40
  • Herstellung von 1-(6-Hydroxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von 6-Brom-1-methyl-2-naphthol
  • 6-Brom-2-methoxy-1-methylnaphthalin (2,70 g) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf –70°C gekühlt und der Lösung wurde eine Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (1 M; 14 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde unter Eiskühlung Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan = Ethylacetat = 1 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (2,55 g) als blaßgelbe Substanz gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 5.10 (1H, br s), 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.9, 9.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.9 Hz).
    IR (KBr): 3245, 1591, 1497, 1356, 1341, 1260, 1198, 1080, 893, 878, 810 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 2-Brom-6-tert-butyldimethylsilyloxy-5-methylnaphthalin
  • 6-Brom-1-methyl-2-naphthol (2,40 g), tert-Butyldimethylchlorsilan (1,67 g) und 4-Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) wurden in THF (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan) unter Ergeben der Titelverbindung (3,35 g) als farblose Nadeln gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.23 (6H, s), 1.06 (9H, s), 2.50 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.0, 9.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz).
    IR (KBr): 2926, 2857, 1470, 1460, 1258, 928, 878, 841, 816, 781 cm–1.
  • (iii) Herstellung von 1-(6-tert-Butyldimethylsilyloxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
  • 2-Brom-6-tert-butyldimethylsilyloxy-5-methylnaphthalin (3,0 g) wurde in THF (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf –70°C gekühlt. Der Lösung wurde langsam eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M; 6,4 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 20 min bei –70°C gerührt. Dem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Formyl-1-trityl-1H-imidazol (2,71 g) in THF (15 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 20 min bei –70°C gerührt. Dem Gemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : THF = 2 : 1) gereinigt, gefolgt von der Umkristallisation aus Isopropylether unter Ergeben der Titelverbindung (4,06 g) als farbloses Pulver.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.22 (6H, s), 0.75 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (9H, s), 2.47–2.60 (1H, m), 2.50 (3H, s), 3.63 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.11–7.18 (6H, m), 7.29–7.37 (10H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz).
    IR (KBr): 2961, 2930, 1472, 1445, 1242, 934, 839, 747, 702 cm–1.
  • (iv) Herstellung von 1-(6-tert-Butyldimethylsilyloxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 50-(iii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 1-(6-tert-Butyldimethylsilyloxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (3,50 g) unter Ergeben der Titelverbindung (1,76 g) als farbloses Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.21 (6H, s), 0.81 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.0 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (9H, s), 2.49 (3H, s), 2.62–2.76 (1H, m), 3.00 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz).
    IR (KBr): 3198, 2961, 2930, 1472, 1238, 928, 916, 839, 822, 783 cm–1.
  • (v) Herstellung von 1-(6-Hydroxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • Einer Lösung von 1-(6-tert-Butyldimethylsilyloxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropanol (1,60 g) in THF (10 ml) wurde 70%ige wäßrige Fluorwasserstoff-Pyridin-Lösung (3 ml) unter Eiskühlung zugefügt. Das Gemisch wurde 30 min unter Eiskühlung und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, mit Dichlormethan extrahiert und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan : Methanol = 10 : 1 → 5 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (856 mg) als farbloses Pulver gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.82 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.49 (3H, s), 2.70–2.84 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.54–7.60 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.8 Hz).
    IR (KBr): 3218, 2980, 1505, 1468, 1366, 1350, 1269, 1240, 1164, 995, 800 cm–1.
  • Beispiel 41
  • Herstellung von 1-(5,6-Dimethoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von 6-Brom-1-formyl-2-methoxynaphthalin
  • Phosphorylchlorid (32,83 g) wurde tropfenweise DMF (50 ml) bei 0°C zugefügt. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde 6-Brom-2-methoxynaphthalin (21,10 g) zugefügt und das Gemisch wurde 7 h bei 100°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine große Menge Wasser zugefügt und der sich daraus ergebende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ethanol gewaschen. Der Niederschlag wurde getrocknet und aus Diisopropylether unter Ergeben der Titelverbindung (6,20 g) als brauner Feststoff umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4.06 (3H, s), 7.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 2.2, 9.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.18 (1H, d, J = 9.2 Hz).
    IR (KBr): 1665, 1501, 1269, 1154 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 6-Brom-2-methoxy-1-naphthylformat
  • 6-Brom-1-formyl-2-methoxynaphthalin (1,15 g) und m-Chlorperbenzoesäure (1,70 g) wurden in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Der Lösung wurde wasserfreies Natriumdihydrogenphosphat (1,59 g) zugefügt und das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, 1 N Salzsäure und Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (0,96 g) als farbloser Feststoff mit Hexan gewaschen.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3.96 (3H, s), 7.36 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.42 (1H, s).
    IR (KBr): 1728, 1591, 1499, 1281, 1177, 1140, 1084 cm–1.
  • (iii) Herstellung von 6-Brom-1,2-dimethoxynaphthalin
  • 6-Brom-2-methoxy-1-naphthylformat (0,757 g) wurde in einem Gemisch aus Ethanol (8 ml) und Wasser (4 ml) gelöst. Der Lösung wurde Lithiumhydroxid (0,176 g) zugefügt und das Gemisch wurde 2 h bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in DMF (10 ml) gelöst. Der Lösung wurde Kaliumcarbonat (0,483 g) und Methyliodid (0,5 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Re aktionsgemisch wurde Wasser und Ethylacetat zugefügt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 20 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (0,223 g) als farbloser Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3.98 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    IR (KBr): 1588, 1354, 1273, 1069 cm–1.
  • (iv) Herstellung von 1-(5,6-Dimethoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • 6-Brom-1,2-dimethoxynaphthalin (2,10 g) wurde in THF (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M; 6 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Dem Gemisch wurde eine Lösung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanon (0,367 g) in THF (10 ml) zugefügt und die Temperatur des Gemischs wurde auf Raumtemperatur erhöht. Dem Reaktionsgemisch wurde wäßrige Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Dichlormethan : Methanol = 20 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (0,459 g) als farbloser Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.60–2.80 (1H, m), 3.96 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    IR (KBr: 2969, 1360, 1270, 1100, 1061, 733 cm–1.
  • Beispiel 42
  • Herstellung von 6-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-3-methoxy-2-naphthol
  • (i) Herstellung von Ethyl-6-hydroxy-7-methoxy-2-naphthoat
  • Auf eine der in Beispiel 38-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 4-Benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd (24,90 g) unter Ergeben der Titelverbindung (3,00 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.03 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.16 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87–7.96 (2H, m), 8.45 (1H, s).
    IR (KBr): 3382, 1709, 1487, 1267, 1240 cm–1.
  • (ii) Herstellung von Ethyl-6-benzyloxy-7-methoxy-2-naphthoat
  • Ethyl-6-hydroxy-7-methoxy-2-naphthoat (2,95 g) und Kaliumcarbonat (2,21 g) wurden in DMF (20 ml) gelöst. Der Lösung wurde tropfenweise Benzylbromid (1,5 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und der sich daraus ergebende Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (2,69 g) als farbloser Feststoff aus Diisopropylether-Hexan umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.02 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.29 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.30–7. 46 (3H, m), 7.46–7.55 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.7 Hz).
    IR (KBr): 1713, 1487, 1240, 1194, 1165 cm–1.
  • (iii) Herstellung von (6-Benzyloxy-7-methoxynaphthalin-2-yl)methanol
  • Auf eine der in Beispiel 38-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von Ethyl-6-benzyloxy-7-methoxy-2-naphthoat (2,51 g) unter Ergeben der Titelverbindung (1,79 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4.00 (3H, s), 4.80 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.27–7.44 (4H, m), 7.46–7.54 (2H, m), 7.59–7.69 (2H, m).
    IR (KBr): 3310, 1489, 1256, 1161, 856 cm–1.
  • (iv) Herstellung von 6-Benzyloxy-7-methoxy-2-naphthaldehyd
  • Auf eine der in Beispiel 1-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von (6-Benzyloxy-7-methoxynaphthalin-2-yl)methanol (1,69 g) unter Ergeben der Titelverbindung (1,48 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4.03 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.30–7.55 (5H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.18 (1H, brs), 10.09 (1H, s).
    IR (KBr): 1690, 1485, 1256, 1211, 1155 cm–1.
  • (v) Herstellung von 1-(6-Benzyloxy-7-methoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)methanol
  • Auf eine der in Beispiel 20-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 6-Benzyloxy-7-methoxy-2-naphthaldehyd (1,33 g) unter Ergeben der Titelverbindung (1,20 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 3.98 (3H, s), 5.26 (2H, s), 5.92 (1H, s), 6.67 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.30–7.64 (8H, m), 7.75 (1H, s).
    IR (KBr): 3034, 1510, 1487, 1248 cm–1.
  • (vi) Herstellung von 6-Benzyloxy-7-methoxynaphthalin-2-yl)(1H-imidazol-4-yl)methanon
  • Auf eine der in Beispiel 1-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von (6-Benzyloxy-7-methoxynaphthalin-2-yl)(1H-imidazol-4-yl)methanol (1,10 g) unter Ergeben der Titelverbindung (1,05 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 4.03 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.23 (1H, s), 7.8 (1H, s), 7.30–7.56 (5H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76–7.94 (2H, m), 8.40 (1H, brs).
    IR (KBr): 3034, 1632, 1483, 1256, 1159 cm–1.
  • (vii) Herstellung von 1-(6-Benzyloxy-7-methoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(iv) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von (6-Benzyloxy-7-methoxynaphthalin-2-yl)(1H-imidazol-4-yl)methanon (0,998 g) unter Ergeben der Titelverbindung (0,520 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.58–2.78 (1H, m), 3.97 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.11 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.26–7.58 (8H, m), 7.85 (1H, s).
    IR (KBr): 3191, 1507, 1250, 1163, 1005 cm–1.
  • (viii) Herstellung von 6-1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-3-methoxy-2-naphthol
  • Auf eine der in Beispiel 17 beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 1-(6-Benzyloxy-7-methoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (0,320 g) unter Ergeben der Titelverbindung (0,238 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.58–2.76 (1H, m), 3.97 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.10 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 1.9, 8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.9 Hz).
    IR (KBr): 2969, 1512, 1487, 1252, 1161, 862 cm–1.
  • Beispiel 43
  • Herstellung von 1-(5-Hydroxymethyl-6-methoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 39-(iii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von (6-Brom-2-methoxynaphthalin-1-yl)methanol (0,790 g) unter Ergeben der Titelverbindung (0,135 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) d: 0.80 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.59–2.78 (1H, m), 3.97 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 9.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    IR (KBr): 3156, 1252, 1096, 1001, 822 cm–1.
  • Beispiel 44
  • Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-[6-methoxy-5-methoxymethylnaphthalin-2-yl]-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von 6-Brom-2-methoxy-1-methoxymethylnaphthalin
  • Natriumhydrid (60%ige Öldispersion, 0,44 g) wurde in einem Gemisch aus THF (20 ml) und DMF (20 ml) suspendiert und die Suspension wurde auf 0°C gekühlt. Der Suspension wurde (6-Brom-2-methoxynaphthalin-1-yl)methanol (2,59 g) zugefügt und das Gemisch wurde 15 min gerührt. Dem Gemisch wurde Methyliodid (0,70 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat und Wasser zugefügt und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (1,59 g) als farbloser Feststoff aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3.43 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.49 (2H, s), 7.29 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.91–7.99 (2H, m).
    IR (KBr): 2976, 1503, 1265, 1250, 1084 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-[6-methoxy-5-methoxymethylnaphthalin-2-yl]-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 39-(iii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 6-Brom-2-methoxy-1-methoxymethylnaphthalin (1,51 g) unter Ergeben der Titelverbindung (0,293 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.58–2.80 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.16–7.30 (1H, m), 7.38 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.92–8.06 (2H, m).
    IR (KBr): 2967, 1271, 1252, 1088, 733 cm–1.
  • Beispiel 45
  • Herstellung von 1-(5-Ethyl-6-methoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von 6-Brom-1-ethenyl-2-methoxynaphthalin
  • Ein Gemisch aus Methyltriphenylphosphoniumbromid (2,64 g) und Kalium-t-butoxid (0,84 g) in THF (30 ml) wurde 2 h unter Eiskühlung gerührt. Dem Gemisch wurde 6-Brom-1-formyl-2-methoxynaphthalin (1,6 g) zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1 N Salzsäure zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat = 20 : 1) gereinigt, gefolgt von der Umkristallisation aus Hexan unter Ergeben der Titelverbindung (0,43 g) als farbloses Pulver.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3.96 (3H, s), 5.69 (1H, dd, J = 11.6 Hz, 2.0 Hz), 5.76 (1H, dd, J = 5.8 Hz, 2.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 12 Hz), 7.10 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.4 Hz).
    IR (KBr): 1585, 1496, 1267, 1249 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 1-(5-Ethenyl-6-methoxynaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • 6-Brom-1-ethenyl-2-methoxynaphthalin (1,20 g) wurde in THF (12 ml) gelöst. Der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M: 3,4 ml) bei –70°C zugefügt und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Eine Lösung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanon (1,73 g) in THF (10 ml) wurde 40 min gerührt und die Temperatur des Gemisches wurde auf Raumtemperatur erhöht. Dem Reaktionsgemisch wurde wäßrige Ammoniumchloridlösung (10 ml) und Wasser (10 ml) zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (1,28 g) als farbloses Pulver aus Ethylacetat kristallisiert. Die Mutterlauge wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, gefolgt von der Umkristallisation aus Ethylacetat-Diisopropylether unter Ergeben der Titelverbindung (0,23 g).
    IR (KBr): 2966, 1591, 1494, 1444, 1251, 702 cm–1.
  • (iii) Herstellung von 1-(5-Ethyl-6-methoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • 1-(5-Ethenyl-6-methoxynaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (1,28 g) wurde in einem Gemisch aus Methanol und THF (1 : 1, 50 ml) gelöst. Der Lösung wurde 10% Palladiumkohle (0,3 g) zugefügt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und THF (3 : 1,40 ml) gelöst. Der Lösung wurde Pyridinhydrochlorid (0,65 g) zugefügt und das Gemisch wurde 3 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt und dem Rückstand wurde Ethylacetat und 1 N Salzsäure (20 ml) zugefügt. Die organische Schicht wurde vier Mal mit 1 N Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extra hiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan-Methanol = 10 : 1) gereinigt, gefolgt von der Kristallisation aus Dichlormethan-Diisopropylether-Hexan unter Ergeben der Titelverbindung (0,49 g) als farbloses Pulver.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.71 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 3.60 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.93 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2 Hz).
    IR (KBr): 2966, 1628, 1597, 1502, 1479, 1464, 1261, 1107 cm–1
  • Beispiel 46
  • Herstellung von 1-(5-Ethenyl-6-methoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • 1-(5-Ethenyl-6-methoxynaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (230 mg) wurde in einer Mischlösung aus Methanol und THF (3 : 1,20 ml) gelöst. Der Lösung wurde Pyridinhydrochlorid (0,12 g) zugefügt und das Gemisch wurde 3 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt und dem Rückstand wurde Ethylacetat und 1 N Salzsäure (10 ml) zugefügt. Die organische Schicht wurde vier Mal mit 1 N Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan-Methanol = 10 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (91 mg) gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.65 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 3.92 (3H, s), 5.65–5.80 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9 Hz), 7.36 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 9 Hz, 2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 9 Hz).
    IR (KBr): 2968, 1630, 1591, 1498, 1464, 1269, 1251 cm–1.
  • Beispiel 47
  • Herstellung von 1-(5-Brom-6-methoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • 1-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (1,0 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Dichlormethan und Methanol (1 : 1,10 ml) gelöst. Der Lösung wurde Pyridiniumhydrobromidperbromid (0,77 g) zugefügt und das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und dem Rückstand wurde Wasser zugefügt und der sich daraus ergebende Niederschlag (0,75 g) wurde unter Ergeben des bromierten Produkts gesammelt.
  • Auf eine der in Beispiel 46 beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden des bromierten Produkts (0,2 g) unter Ergeben der Titelverbindung (89 mg) als farbloses Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79 (3H, d, J = 7 Hz), 0.99 (3H, d, J = 7 Hz), 2.69 (1H, quint, J = 7 Hz), 4.00 (3H, s), 6.97 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.47 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 1.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 9.2 Hz).
    IR (KBr): 2968, 1628, 1599, 1493, 1273, 1066 cm–1.
  • Beispiel 48
  • Herstellung von 1-(6-Fluormethyloxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von 2-Brom-6-fluormethyloxynaphthalin
  • Natriumhydrid (60%ige Öldispersion, 1,03 g) wurde DMF (30 ml) zugefügt.
  • Dem Gemisch wurde 6-Brom-2-naphthol (4,80 g) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 20 min gerührt. Dem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von Bromfluormethan (3,0 g) in DMF (10 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 1 h unter Eiskühlung gerührt. Dem Gemisch wurde Wasser (300 ml) zugefügt und der sich daraus ergebende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der sich daraus ergebende Feststoff wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, gefolgt von der Umkristallisation aus Hexan unter Ergeben der Titelverbindung (4,55 g) als blaßbraune Platten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 5.68 (1H, s), 5.95 (1H, s), 7.26 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.0 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.8 Hz).
    IR (KBr): 2928, 1590, 1501, 1252, 1204, 1084, 968, 885 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 1-(6-Fluormethyloxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
  • 2-Brom-6-fluormethyloxynaphthalin (2,10 g) wurde in Ether (100 ml) gelöst und die Lösung wurde auf –70°C gekühlt. Der Lösung wurde langsam eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 5,7 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 20 min bei –70°C gerührt. Dem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Formyl-1-trityl-1H-imidazol (1,58 g) in THF (10 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 20 min bei –70°C gerührt. Dem Gemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, gefolgt von der Umkristallisation aus Diisopropylether unter Ergeben der Titelverbindung (1,73 g) als farblose Nadeln.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.45–2.59 (1H, m), 3.71 (1H, s), 5.67 (1H, s), 5.95 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.10–7.17 (6H, m), 7.22 (1H, d, J = 2.5, 8.9 Hz), 7.29–7.36 (10H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.7, 8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.00 (1H, s).
    IR (KBr): 3200, 2967, 1142, 1080, 993, 756, 750, 700 cm–1.
  • (iii) Herstellung von 1-(6-Fluormethyloxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 50-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 1-(6-Fluormethyloxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,40 g) unter Ergeben der Titelverbindung (470 mg) als farbloses Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.65–2.78 (1H, m), 5.69 (1H, s), 5.96 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.51 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.97 (1H, s).
    IR (KBr): 3171, 3140, 2980, 1082, 1030, 968, 860, 810 cm–1.
  • Beispiel 49
  • Herstellung von 1-[5,7-Dimethyl-6-methoxynaphthalin-2-yl]-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von 5-Brom-1,3-dimethyl-2-methoxybenzol
  • Auf eine der in Beispiel 44-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 4-Brom-2,6-dimethylphenol (80,30 g) unter Ergeben der Titelverbindung (75,01 g) als Öl durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (6H, s), 3.69 (3H, s), 7.14 (2H, s).
    IR (KBr): 2940, 1474, 1219, 1171, 1015, 858, 851 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 3,5-Dimethyl-4-methoxybenzaldehyd
  • 5-Brom-1,3-dimethyl-2-methoxybenzol (70,10 g) wurde in THF (700 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise n-Butyllithium in Hexan (1,62 M, 250 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 15 min gerührt. Dem Gemisch wurde DMF (50 ml) zugefügt und die Temperatur des Gemischs wurde auf 0°C erhöht. Dem Reaktionsgemisch wurde wäßrige Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter Ergeben der Titelverbindung (52,80 g) als Öl eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (6H, s), 3.78 (3H, s), 7.56 (2H, s), 9.88 (1H, s).
    IR (KBr): 2928, 1694, 1302, 1134, 1011 cm–1.
  • (iii) Herstellung von Ethyl-5,7-dimethyl-6-methoxy-2-naphthoat
  • Auf eine der in Beispiel 38-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 3,5-Dimethyl-4-methoxybenzaldehyd (49 g) unter Ergeben der Titelverbindung (58,01 g) als Öl durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.45 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.60 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 1.4, 8.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.4 Hz).
    IR (KBr): 2940, 1717, 1466, 1254, 1238, 1101 cm–1.
  • (iv) Herstellung von (5,7-Dimethyl-6-methoxynaphthalin-2-yl)methanol
  • Auf eine der in Beispiel 38-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von Ethyl-6-methoxy-5,7-dimethyl-2-naphthoat (57,01 g) unter Ergeben der Titelverbindung (18,23 g) als Öl durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2.44 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.80 (2H, s), 7.42 (1H, m), 7.47 (1H, brs), 7.65 (1H, brs), 7.98 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    IR (KBr): 3277, 2942, 1468, 1238, 1119, 1057, 1003 cm–1.
  • (v) Herstellung von 5,7-Dimethyl-6-methoxy-2-naphthaldehyd
  • Auf eine der in Beispiel 1-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von (6-Methoxy-5,7-dimethylnaphthalin-2-yl)methanol (13,30 g) unter Ergeben der Titelverbindung (9,50 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2.49 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.63 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.68 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 0.8, 8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.13 (1H, s).
    IR (KBr): 1694, 1466, 1227, 1157 cm–1.
  • (vi) Herstellung von (1H-Imidazol-4-yl)(5,7-dimethyl-6-methoxynaphthalin-2-yl)methanol
  • Auf eine der in Beispiel 20-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 5,7-Dimethyl-6-methoxy-2-naphthaldehyd (5,00 g) unter Ergeben der Titelverbindung (3,61 g) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.68 (3H, s), 5.79 (1H, s), 6.41 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.20–7.35 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz).
    IR (KBr): 2936, 1470, 1236, 1057 cm–1.
  • (viii) Herstellung von 1H-Imidazol-4-yl-(5,7-dimethyl-6-methoxynaphthalin-2-yl)methanon
  • Auf eine der in Beispiel 1-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von (1H-Imidazol-4-yl)(5,7-dimethyl-6-methoxynaphthalin-2-yl)methanol (200 mg) unter Ergeben der Titelverbindung (127 mg) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.68 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.89–8.08 (3H, m), 8.41 (1H, brs).
    IR (KBr): 2996, 1645, 1165, 868 cm–1.
  • (viii) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-[5,7-dimethyl-6-methoxynaphthalin-2-yl]-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(iv) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von (1H-Imidazol-4-yl)(5,7-dimethyl-6-methoxynaphthalin-2-yl)methanon (104 mg) unter Ergeben der Titelverbindung (62 mg) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.43 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.60–2.80 (1H, m), 3.76 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.50 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 1.8, 9.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.8 Hz).
    IR (KBr): 2969, 1468, 1236, 1003, 909, 735 cm–1.
  • Beispiel 50
  • Herstellung von 1-(6-Bromnaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von 2,6-Dibromnaphthalin
  • Einer Lösung von Triphenylphosphin (64,5 g) in Acetonitril (150 ml) wurde tropfenweise Brom (39 g) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde eine Lösung von 6-Brom-2-naphthol (50,0 g) in Acetonitril (100 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 h bei 70°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde 5 h auf 250°C erhitzt. Der erhaltene schwarze Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst, mit 1 N Natriumhydroxidlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und dem Rückstand wurde Methanol (50 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde der Filtration unterzogen und der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen. Der sich daraus ergebende Feststoff wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel : Hexan : THF = 1 : 1) gereinigt und anschließend unter Ergeben der Titelverbin dung (17,5 g) als braune Platten aus Ethylacetat umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51–7.62 (4H, m), 7.94 (2H, s).
    IR (KBr): 1769, 1568, 1481, 1175, 1134, 1065, 964, 885, 853, 816 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 1-(6-Bromnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
  • 2,6-Dibromnaphthalin (25,0 g) wurde in THF (1250 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf –50°C gekühlt. Der Lösung wurde langsam eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M; 57 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 20 min bei –50°C gerührt. Dem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Formyl-1-trityl-1H-imidazol (22,2 g) in THF (200 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 20 min bei 50°C gerührt. Dem Gemisch wurde Wasser zugefügt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : THF = 1 : 1) gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung (31,2 g) als blaßbraunes Pulver aus Hexan-THF umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.45–2.58 (1H, m), 3.75 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10–7.15 (6H, m), 7.29–7.35 (10H, m), 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.63–7.69 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.02 (1H, s).
    IR (KBr): 3241, 2967, 1493, 1445, 1169, 1017, 826, 812, 756, 747, 700 cm–1.
  • (iii) Herstellung von 1-(6-Bromnaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • 1-(6-Bromnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,0 g) und Pyridinhydrochlorid (390 mg) wurden in Methanol (8 ml) gelöst. Die Lösung wurde 2 h bei 60°C gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das Lö sungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan : Methanol = 30 : 1 → 10 : 1) gereinigt und anschließend unter Ergeben der Titelverbindung (454 mg) als farbloses Pulver aus Ethylacetat umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.0 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.68–2.82 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.49–7.54 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.8 H), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.01 (1H, s).
    IR (KBr): 3225, 2965, 1383, 1165, 1134, 1015, 887, 816, 760 cm–1.
  • Beispiel 51
  • Herstellung von 1-(6-Aminonaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von 1-{6-[(Diphenylmethylen)amino]naphthalin-2-yl}-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
  • 1-(6-Bromnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (14,0 g), Benzophenonimin (5,18 g), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (440 mg), (R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (872 mg) und Natrium-t-butoxid (5,72 g) wurden in Toluol (140 ml) gelöst. Die Lösung wurde 18 h bei 80°C unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit Celite filtriert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : THF = 1 : 1) gereinigt und anschließend unter Ergeben der Titelverbindung (14,3 g) aus Hexan – THF (4 : 1) als gelbes Pulver umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.42–2.56 (1H, d), 3.65 (1H, br s), 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.10–7.57 (28H, m), 7.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.86 (1H, s).
    IR (KBr): 3453, 2969, 1493, 1445, 1256, 1163, 1005, 812, 748 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 1-(6-Aminonaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
  • 1-{6-[(Diphenylmethylen)amino]naphthalin-2-yl}-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,0 g) wurde in THF (5 ml) – Methanol (5 ml) gelöst. Der Lösung wurde Natriumacetat (285 mg) und Hydroxylaminhydrochlorid (181 mg) zugefügt und das Gemisch wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde 0,1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 2 : 1 → 1 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (720 mg) als blaßrotes Pulver gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.44–2.57 (1H, m), 3.62 (1H, br s), 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.89–6.94 (2H, m), 7.11–7.18 (6H, m), 7.29–7.36 (10H, m), 7.44 (2H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.2 Hz).
    IR (KBr): 3596, 3571, 3370, 3092, 2963, 1634, 1485, 1445, 1001, 852, 760, 747 cm–1.
  • (iii) Herstellung von 1-(6-Aminonaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 50-(iii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 1-(6-Aminonaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (560 mg) unter Ergeben der Titelverbindung (120 mg) als blaßrotes Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.63–2.76 (1H, m), 6.92–6.97 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.49–7.54 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (1H, s).
    IR (KBr): 3200, 2967, 1636, 1609, 1508, 1483, 1387, 1294, 1177, 1005, 856, 814 cm–1.
  • Beispiel 52
  • Herstellung von N-{6-[1-Hydroxy-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]naphthalin-2-yl}acetamid
  • (i) Herstellung von N-{6-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]naphthalin-2-yl}acetamid
  • Auf eine der in Beispiel 51-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 1-{6-[(Diphenylmethylen)amino]naphthalin-2-yl}-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (15,0 g) unter Ergeben von 1-(6-Aminonaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol als blaßgelbe, ölige Substanz durchgeführt. Das Produkt wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Der Lösung wurde Pyridin (5,3 ml) und Acetanhydrid (4,1 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 40 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugefügt und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (11,6 g) als blaßrote Kristalle aus Ethylacetat umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.20 (3H, s), 2.57–2.71 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10–7.15 (6H, m), 7.32–7.54 (12H, m), 7.68–7.77 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.15 (1H, s), 9.60 (1H, br s).
    IR (KBr): 3058, 2969, 1686, 1611, 1547, 1493, 1445, 1298, 1011, 766, 747, 700 cm–1.
  • (ii) Herstellung von N-{6-[1-Hydroxy-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]naphthalin-2-yl}acetamid
  • Auf eine der in Beispiel 50-(iii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von N-{6-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]naphthalin-2-yl}acetamid (11,5 g) unter Ergeben der Titelverbindung (5,52 g 9 als blaßrotes Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.0 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.17 (3H, s), 2.63–2.76 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.43–7.54 (3H, m), 7.65–7.74 (2H, m), 7.91 (1H, s), 8.11 (1H, s).
    IR (KBr): 3248, 2971, 1669, 1609, 1586, 1557, 1495, 1391, 1296, 818 cm–1.
  • Beispiel 53
  • Herstellung von N'-{6-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]naphthalin-2-yl}-N,N-dimethylharnstoff
  • (i) Herstellung von N'-{6-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]naphthalin-2-yl}-N,N-dimethylharnstoff
  • Auf eine der in Beispiel 51-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 1-{6-[(Diphenylmethylen)amino]naphthalin-2-yl}-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (3,0 g) unter Ergeben rohen 1-(6-Aminonaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanols als blaßgelbes Öl durchgeführt. Das Produkt wurde in THF (10 ml) gelöst. Der Lösung wurde Pyridin (1,06 ml) und p-Nitrophenylchlorcarbonat (1,76 g) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 20 min gerührt. Dem Gemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat : Hexan = 2 : 1) gereinigt und anschließend unter Ergeben der p-Nitrophenylcarbamatverbindung (1,30 g) aus Ethylacetat-Hexan (2 : 1) umkristallisiert.
  • Die p-Nitrophenylcarbamatverbindung (1,20 g) wurde in DMF (8 ml) gelöst. Der Lösung wurde Triethylamin (0,73 ml) und Dimethylaminhydrochlorid (284 mg) zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde 0,1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und nacheinander mit 0,3 N wäßriger Natriumhydroxidlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat) gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung (745 mg) als farbloses Pulver aus Ethylacetat-Hexan (1 : 1) umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.44–2.57 (1H, m), 3.06 (6H, s), 3.70 (1H, brs), 6.46 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.10–7.15 (6H, m), 7.29–7.38 (11H, m), 7.48 (1H, dd, J = 1.4, 8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (2H, s).
    IR (KBr): 3368, 2969, 1672, 1609, 1541, 1493, 1385, 1291, 1192, 758, 743, 700 cm–1.
  • (ii) Herstellung von N'-{6-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]naphthalin-2-yl}-N,N-dimethylharnstoff
  • Auf eine der in Beispiel 50-(iii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von N'-{6-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]naphthalin-2-yl}-N,N-dimethylharnstoff (650 mg) unter Ergeben der Titelverbindung (246 mg) als farbloses Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.67–2.80 (1H, m), 3.06 (6H, s), 7.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.51–7.56 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.0 Hz).
    IR (KBr): 3200, 2969, 1649, 1535, 1493, 1406, 1387, 1364, 1227, 1194, 814 cm–1.
  • Beispiel 54
  • Herstellung von N-{6-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]naphthalin-2-yl}-N'-methylharnstoff
  • 1-(6-Aminonaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,40 g) wurde in THF (10 ml) gelöst. Der Lösung wurde Pyridin (0,65 ml) und Phenylchlorcarbonat (0,50 ml) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Phos phatpufferlösung (pH 7,0) gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Ergeben der Phenylcarbamatverbindung als rotes Öl abdestilliert.
  • Die erhaltene Phenylcarbamatverbindung wurde in DMSO (5 ml) gelöst. Der Lösung wurde Methylaminhydrochlorid (360 mg) und 10 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,54 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde 0,5 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, nacheinander mit 0,5 N wäßriger Natriumhydroxidlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 1 : 2 → 1 : 4) unter Ergeben von N-{6-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]naphthalin-2-yl}-N'-methylharnstoff (984 mg) as blaßgelbes Pulver gereinigt. Auf einer zu der in Beispiel 50-(iii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden des Produkts (850 mg) unter Ergeben. der Titelverbindung (278 mg) als blaßrotes Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.74–2.87 (1H, m), 2.79 (3H, s), 7.03 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.55–7.66 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.94 (1H, s).
    IR (KBr): 3320, 2971, 1655, 1555, 1493, 1387, 1341, 1296, 1248, 814 cm–1.
  • Beispiel 55
  • Herstellung von N-{6-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]naphthalin-2-yl}methansulfonamid
  • (i) Herstellung von N-{6-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]naphthalin-2-yl}methansulfonamid
  • Auf eine der in Beispiel 51-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Re aktion durch Verwenden von 1-{6-[(Diphenylmethylen)amino]naphthalin-2-yl}-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (2,0 g) unter Ergeben eines 1-(6-Aminonaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol enthaltenden Rohprodukts als blaßgelbe, ölige Substanz durchgeführt. Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Der Lösung wurde Pyridin (0,71 ml) und Methansulfonylchlorid (0,34 ml) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Dem Gemisch wurde 0,1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (1,16 g) als blaßgelbes Pulver gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.43–2.57 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.70 (s, 1H), 6.84 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.12–7.19 (6H, m), 7.31–7.40 (10H, m), 7.45 (1H, dd, J = 1.7, 8.7 Hz), 7.51–7.61 (3H, m), 7.91 (2H, s).
    IR (KBr): 3505, 3248, 3148, 2969, 1491, 1447, 1343, 1319, 1152, 978, 747, 702 cm–1.
  • (ii) Herstellung von N-{6-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]naphthalin-2-yl}methansulfonamid
  • Auf eine der in Beispiel 50-(iii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von N-{6-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]naphthalin-2-yl}methansulfonamid (900 mg) unter Ergeben der Titelverbindung (385 mg) als farbloses Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.78 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.84–1.90 (1H, m), 2.97 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 1.9, 8.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.7, 8.7 Hz), 7.62–7.69 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (1H, s).
    IR (KBr): 3214, 2969, 1607, 1481, 1379, 1341, 1308, 1150, 980 cm–1.
  • Beispiel 56
  • Herstellung von 1-(6-Hydroxymethylnaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von 6-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-ylpropyl]-2-naphthaldehyd
  • 1-(6-Bromnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (5,0 g) wurde in THF (100 ml) gelöst und auf –70°C gekühlt. Der Lösung wurde langsam eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M; 11,7 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 20 min bei –70°C gerührt. Dem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Formylmorpholin (1,96 g) in THF (10 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Dem Gemisch wurde Wasser zugefügt, das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : THF = 4 : 1 → 2 : 1) gereinigt, gefolgt von der Umkristallisation aus Hexan-THF (6 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (2,69 g) als blaßgelbes Pulver.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.48–2.62 (1H, m), 3.79 (1H, br s), 6.83 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10–7.17 (6H, m), 7.30–7.36 (10H, m), 7.70 (1H, dd, J = 1.7, 8.7 Hz), 7.85–7.96 (3H, m), 8.11 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.29 (1H, s), 10.14 (1H, s).
    IR (KBr): 3256, 2971, 1694, 1628, 1474, 1447, 1161, 1128, 1009, 768, 747, 702 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 1-(6-Hydroxymethylnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
  • 6-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-ylpropyl]-2-naphthaldehyd (800 mg) wurde in THF (6 ml) – Ethanol (12 ml) gelöst. Der Lösung wurde Natriumborhydrid (56 mg) zugefügt. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : THF = 2 : 1 → 1 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (558 mg) als farbloses Pulver gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.47–2.61 (1H, m), 3.75 (1H, s), 3.92 (1H, s), 4.82 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.09–7.16 (6H, m), 7.29–7.38 (10H, m), 7.43 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.69–7.80 (3H, m), 8.00 (1H, s).
    IR (KBr): 3058, 2969, 1493, 1445, 1159, 1130, 1036, 1009, 820, 747, 702 cm–1.
  • (iii) Herstellung von 1-(6-Hydroxymethylnaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 50-(iii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 1-(6-Hydroxymethylnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (500 mg) unter Ergeben der Titelverbindung (232 mg) als farbloses Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.66–2.79 (1H, m), 4.77 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.49 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 1.8. 8.6 Hz), 7.71–7.74 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.98 (1H, m).
    IR (KBr): 3200, 2971, 1466, 1385, 1364, 1157, 1128, 1013, 893, 860, 818, 743 cm–1.
  • Beispiel 57
  • Herstellung von 1-{6-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]naphthalin-2-yl}-1-ethanon
  • (i) Herstellung von 1-{6-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]naphthalin-2-yl}-1-ethanon
  • 1-(6-Bromnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (7,0 g) wurde in THF (150 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf –70°C gekühlt. Dem Gemisch wurde langsam eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M; 16,4 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 20 min bei –70°C gerührt. Dem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von N-Methyl-N-methoxyacetamid (2,45 g) in THF (10 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 20 min bei –70°C gerührt. Dem Gemisch wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : TNF = 6 1 → 3 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (3,53 g) als farbloses Pulver gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.48–2.61 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.75 (1H, br s), 6.83 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10–7.17 (6H, m), 7.30–7.37 (10H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 8.07 (1H, s), 8.42 (1H, s).
    IR (KBr): 3519, 2963, 1671, 1480, 1445, 1360, 1275, 1265, 1231, 1190, 1157, 1140 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 1-{6-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]naphthalin-2-yl}-1-ethanon
  • Auf eine der in Beispiel 50-(iii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 1-{6-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]naphthalin-2-yl}-1-ethanon (350 mg) unter Ergeben der Titelverbindung (159 mg) als farbloses Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.73–2.86 (4H, m), 7.05 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.7, 8.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 1.7, 8.7 Hz), 8.11 (1H, s), 8.46 (1H, s).
    IR (KBr): 3235, 2969, 1672, 1306, 1289, 1044, 895, 824, 789 cm–1.
  • Beispiel 58
  • Herstellung von 1-{6-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]naphthalin-2-yl}-1-propanon
  • (i) Herstellung von 1-{6-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]naphthalin-2-yl}-1-propanon
  • Auf eine der in Beispiel 60-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde die Reaktion von 1-(6-Bromnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (2,0 g) mit N,N-Dimethylpropionamid (688 mg) unter Ergeben der Titelverbindung (824 mg) als farbloses Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.48–2.61 (1H, m), 3.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.75 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.11–7.17 (6H, m), 7.30–7.35 (10H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.07 (1H, s), 8.44 (1H, s).
    IR (KBr): 3214, 2971, 1686, 1495, 1476, 1445, 1383, 1167, 1013, 828, 810, 762 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 1-{6-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]naphthalin-2-yl}-1-propanon
  • Auf eine der in Beispiel 50-(iii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 1-{6-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]naphthalin-2-yl}-1-propanon (700 mg) unter Ergeben der Titelverbindung (278 mg) als farbloses Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70–2.83 (1H, m), 3.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.53 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 1.7, 8.8 Hz), 7.87–7.90 (2H, m), 8.00 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.08 (1H, s), 8.77 (1H, s).
    IR (KBr): 3175, 2976, 1684, 1476, 1460, 1433, 1385, 1372, 1348, 1032, 901, 818 cm–1.
  • Beispiel 59
  • Herstellung von 1-{6-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]naphthalin-2-yl}-2-methyl-1-propanon
  • (i) Herstellung von 1-{6-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]naphthalin-2-yl}-2-methyl-1-propanon
  • Auf eine der in Beispiel 57-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde die Reaktion von 1-(6-Bromnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (2,0 g) mit 2-Methyl-1-(4-morpholinyl)-1-propanon (688 mg) unter Ergeben der Titelverbindung (966 mg) als farbloses Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.48–2.61 (1H, m), 3.69–3.79 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.10–7.15 (6H, m), 7.31–7.34 (10H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.7, 8.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 1.7, 8.7 Hz), 8.07 (1H, s), 8.43 (1H, s).
    IR (KBr : 3164, 2969, 1682, 1493, 1468, 1445, 1155, 1017, 820, 756, 748, 700 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 1-{6-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]naphthalin-2-yl}-2-methyl-1-propanon
  • Auf eine der in Beispiel 50-(iii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 1-{6-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]naphthalin-2-yl}-2-methyl-1-propanon (750 mg) unter Ergeben der Titelverbindung (429 mg) als farbloses Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.65–2.78 (1H, m), 3.64–3.77 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.10 (1H, s), 8.41 (1H, s)
    IR (KBr): 3069, 2971, 1676, 1628, 1474, 1385, 1221, 1155, 1128, 1017, 820 cm–1.
  • Beispiel 60
  • Herstellung von 1-(6-Ethylnaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von 2-Methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-(6-vinylnaphthalin-2-yl)-1-propanol
  • Eine Lösung von 1-(6-Bromnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (2,0 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (116 mg) und Tributylvinylzinn (1,40 ml) in Toluol (30 ml) wurde 80 min unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : THF = 2 : 1) gereinigt und anschließend unter Ergeben der Titelverbindung (1,47 g) als farbloses Pulver aus Isopropylether-Hexan umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.46–2.59 (1H, m), 3.71 (br s, 1H), 5.30 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.84 (1H, d, J = 17.7 Hz), 6.80 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 10.9, 17.7 Hz), 7.10–7.16 (6H, m), 7.29–7.36 (10H, m), 7.52–7.62 (2H, m), 7.69–7.77 (3H, m), 7.98 (1H, s).
    IR (KBr): 3200, 2969, 1493, 1445, 1165, 1019, 820, 754, 747, 700 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 1-(6-Ethylnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
  • 2-Methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-(6-vinylnaphthalin-2-yl)-1-propanol (1,20 g) wurde in THF (5 ml) – Methanol (10 ml) gelöst. Der Lösung wurde 10% Palladiumkohle (120 mg) zugefügt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (1,13 g) als farbloses Pulver aus Isopropylether-Hexan (1 : 1) umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.47–2.60 (1H, m), 2.79 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.69 (1H, s), 6.80 (1H, s, J = 1.4 Hz), 7.09–7.17 (6H, m), 7.27–7.36 (11H, m), 7.53 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.58 (1H, s), 7.66–7.75 (2H, m), 7.98 (1H, s).
    IR (KBr): 3233, 2967, 1493, 1470, 1443, 1171, 1157, 1015, 905, 818, 756, 747 cm–1.
  • (iii) Herstellung von 1-(6-Ethylnaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 50-(iii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 1-(6-Ethylnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (950 mg) unter Ergeben der Titelverbindung (353 mg) als farbloses Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.65–2.85 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.58 (1H, s), 7.58–7.77 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 1.2 Hz).
    IR (KBr): 3231, 2971, 2776, 1458, 1433, 1346, 1238, 1113, 1030, 1019, 885, 874 cm–1.
  • Beispiel 61
  • Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-(6-methylnaphthalin-2-yl)-1-propanol
  • (i) Herstellung von 2-Methyl-1-(6-methylnaphthalin-2-yl)- 1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
  • 1-(6-Bromnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (2,0 g), Tetramethylzinn (0,94 ml), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (70 mg) und Lithiumchlorid (432 mg) wurden in DMF (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde 17 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und ge trocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : THF = 6 : 1 → 4 : 1) gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung (1,52 g) als farblose Nadeln aus Isopropylether kristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.46–2.59 (m, 1H), 2.48 (3H, s), 3.70 (1H, br s), 6.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.08–7.17 (6H, m), 7.29–7.36 (11H, m), 7.52 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.63–7.72 (2H, m), 7.96 (1H, s).
    IR (KBr): 3258, 2965, 1495, 1445, 1177, 1013, 816, 754, 747, 700 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-(6-methylnaphthalin-2-yl)-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 50-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 2-Methyl-1-(6-methylnaphthalin-2-yl)- 1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,30 g) unter Ergeben der Titelverbindung (594 mg) als farbloses Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.48 (3H, s), 2.64–2.77 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 1.8, 8.3 Hz), 7.48–7.56 (2H, m), 7.65–7.74 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 1.4 Hz).
    IR (KBr): 3171, 2980, 1433, 1127, 1119, 1028, 945, 885, 818 cm–1.
  • Beispiel 62
  • Herstellung von 1-(6-Ethinylnaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von 1-(6-Ethinylnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
  • 1-(6-Bromnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (3,0 g), Trimethylsilylacetylen (1,44 ml), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (182 mg) und Kupferiodid (99 mg) wurden in Triethylamin-THF (1 1,50 ml) gelöst. Die Lösung wurde 24 h bei 60°C gerührt. Der Lösung wur de Trimethylsilylacetylen (0,72 ml), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (91 mg) und Kupferiodid (45 mg) zugefügt und das Gemisch wurde 24 h bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde unter Ergeben einer braunen, öligen Verbindung durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : THF = 2 : 1) gereinigt.
  • Das Produkt wurde in 1 N Natriumhydroxid-Methanol-THF (1 : 1 : 2,80 ml) gelöst. Die Lösung wurde 90 min bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : THF = 6 : 1 → 4 : 1) gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung (2,31 g) als blaßgelbes Pulver aus Isopropylether kristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.46–2.59 (1H, m), 3.12 (1H, s), 3.74 (1H, br s), 6.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.09–7.7.16 (6H, m), 7.29–7.34 (10H, m), 7.48 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 1.5, 8.7 Hz), 7.67–7.75 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.01 (1H, s).
    IR (KBr): 3314, 2971, 1493, 1470, 1447, 1169, 1009, 748, 700 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 1-(6-Ethinylnaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 50-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 1-(6-Ethinylnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,30 g) unter Ergeben der Titelverbindung (583 mg) als farbloses Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.67–2.81 (1H, m), 3.20 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.70–7.80 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.01 (1H, s).
    IR (KBr): 3316, 3316, 2980, 1460, 1435, 1119, 1030, 903, 816 cm–1.
  • Beispiel 63
  • Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-[(6-methylsulfanyl)naphthalin-2-yl)]-1-propanol
  • (i) Herstellung von O-(6-Bromnaphthalin-2-yl)dimethylcarbamothioat
  • 8-Brom-2-naphthol (44,63 g) wurde einer Lösung von Kaliumhydroxid (12,29 g) in Wasser (250 ml) zugefügt und das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt. Dem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid (25,30 g) in THF (200 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (43,30 g) als brauner Feststoff mit Isopropylether gewaschen.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3.39 (3H, s), 3.48 (3H, s), 7.27 (1H, dd, J = 2.2, 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.0 Hz).
    IR (KBr): 1541, 1501, 1395, 1289, 1200,1154, 897 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 5-(6-Bromnaphthalin-2-yl)dimethylcarbamothioat
  • O-(6-Bromnaphthalin-2-yl)dimethylcarbamothioat (42,12 g) wurde in Diphenylether (300 ml) gelöst. Die Lösung wurde 3 h bei 250–260°C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt und der Diphenylether wurde im Vakuum abdestilliert. Dem erhaltenen Rückstand wurde Isopropylether unter Ergeben der Titelverbindung (37,10 g) als brauner Feststoff zugefügt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2.90–3.25 (6H, m), 7.51–7.61 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.94–8.04 (2H, m).
    IR (KBr): 1667, 1362, 1098, 866, 689 cm–1.
  • (iii) Herstellung von 2-Brom-6-(methylsulfanyl)naphthalin
  • S-(6-Bromnaphthalin-2-yl)dimethylcarbamothioat (13,80 g) wurde in Ethanol (90 ml) und Wasser (10 ml) gelöst. Der Lösung wurde Kaliumhydroxid (3,99 g) zugefügt und das Gemisch wurde 16 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und dem Gemisch wurde Methyliodid (3,6 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei –78°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und der sich daraus ergebende Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kurzsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat = 10:1) unter Ergeben der Titelverbindung (10,89 g) als farbloser Feststoff gereinigt.
    1H-NMR CDCl3) δ: 2.58 (3H, s), 7.38 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.48–7.68 (4H, m), 7.93 (1H, s).
    IR (KBr): 1572, 1140, 868, 812 cm–1.
  • (iv) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-[(6-methylsulfanyl)naphthalin-2-yl)]-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 39-(iii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 2-Brom-6-(methylsulfanyl)naphthalin (0,987 g) unter Ergeben der Titelverbindung (0,166) als farbloser Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.57 (3H, s), 2.52–2.82 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42–7.80 (5H, m), 7.94 (1H, s).
    IR (KBr): 2971, 1491, 1140, 1013, 843 cm–1.
  • Beispiel 64
  • Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxy-1-methylnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von 6-Methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ol
  • Auf eine der in Beispiel 2-(i) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reak tion durch Verwenden von 6-Methoxytetralon (25,40 g) unter Ergeben der Titelverbindung (27,10 g) als Öl durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, m), 1.68–2.00 (4H, m), 2.66–2.81 (2H, m), 3.77 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 2.9, 9.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.0 Hz).
    IR (KBr): 3349, 2938, 1609, 1501, 1256 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 7-Methoxy-4-methyl-1,2-dihydronaphthalin-1-ol
  • 6-Methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ol (26,90 9) und p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (0,51 g) wurden in Toluol (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt. Das Toluol wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (22,40 g) als Öl gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.97–2.05 (3H, m), 2.12–2.30 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.79 (3H, s), 5.64–5.78 (1H, m), 6.64–6.76 (2H, m), 7.08–7.20 (1H, m).
    IR (KBr): 2934, 2832, 1497, 1252, 1142, 1034, 824 cm–1.
  • (iii) Herstellung von 3-Brom-7-methoxy-4-methyl-1,2-dihydronaphthalin
  • 7-Methoxy-4-methyl-1,2-dihydronaphthalin (3,01 g) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von Brom (3,00 g) in Dichlormethan (10 ml) über einen Zeitraum von 15 min zugefügt. Dem Gemisch wurde p-Dimethylaminopyridin (1,83 g) zugefügt und das Gemisch wurde 8 h unter Rückfluß erhitzt und das Dichlormethan wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan) unter Ergeben der Titelverbindung (2,34 g) als Öl gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15–2.25 (3H, m), 2.65–2.95 (4H, m), 3.80 (3H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz).
    IR (KBr): 2940, 1495 1250 cm–1.
  • (iv) Herstellung von 2-Brom-6-methoxy-1-methylnaphthalin
  • 3-Brom-7-methoxy-4-methyl-1,2-dihydronaphthalin (2,19 g) und 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon (DDQ, 2,10 g) wurden in Toluol (200 ml) gelöst und die Lösung wurde 12 h bei 60°C gerührt. Das Toluol wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Hexan) unter Ergeben der Titelverbindung (360 mg) als Öl gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2.76 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 3.0, 9.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.9 Hz).
    IR (KBr): 1624, 1588, 1505, 1410, 1242, 851 cm–1.
  • (v) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxy-1-methylnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 39-(iii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 2-Brom-6-methoxy-1-methylnaphthalin (340 mg) unter Ergeben der Titelverbindung (8 mg) als amorphes Produkt durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.57 (3H, s), 2.80–3.02 (1H, m), 3.92 (3H, s), 6.92 (1H, s), 7.07–7.17 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz).
    IR (KBr): 2967, 1624, 1273, 1242, 912, 743 cm–1.
  • Beispiel 65
  • Herstellung von 1-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(thiazol-5-yl)-1-propanol
  • (i) Herstellung von (6-Methoxynaphthalin-2-yl)(thiazol-5-yl)methanol
  • Einer Lösung von 6-Methoxynaphthalin-2-ylmagnesiumbromid in THF (1,3 M; 10 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 5-Formylthiazol (1,70 g) in THF (10 ml) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 20 min unter Eiskühlung gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 2 : 1 → 1 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (3,47 g) als farbloses Pulver gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (1H, br s), 3.91 (3H, s), 6.17 (1H, s), 7.11–7.19 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.60 (1H, s), 7.68–7.78 (3H, m), 8.63 (1H, s).
    IR (KBr): 3310, 3077, 1609, 1393, 1269, 1026, 858 cm–1.
  • (ii) (6-Methoxynaphthalin-2-yl)(thiazol-5-yl)keton
  • (6-Methoxynaphthalin-2-yl)(thiazol-5-yl)methanol (2,0 g) wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst. Der Lösung wurde Mangandioxid (6,0 g) zugefügt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Celite filtriert und der Kuchen wurde mit Dichlormethan gespült. Das Filtrat wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (1,71 g) als blaßgelbes Pulver aus Ethylacetat umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3.98 (3H, s), 7.21–7.28 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J = 3.2, 8.6 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 1.7, 8.7 Hz), 8.38 (1H, s), 8.46 (1H, s), 9.09 (1H, s).
    IR (KBr): 1624, 1481, 1306, 1265, 1217, 862, 816 cm–1.
  • (iii) Herstellung von 1-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)-1-(thiazol-5-yl)-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 1-(iv) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von (6-Methoxynaphthalin-2-yl)(thiazol-S-yl)keton (800 mg) unter Ergeben der Titelverbindung (447 mg) als gelbe Substanz durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.70–2.87 (2H, m), 3.91 (3H, s), 7.10–7.17 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 1.9, 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.66 (1H, s).
    IR (KBr): 3187, 2971, 1402, 1269, 1144, 1026, 887, 843, 799 cm–1.
  • Beispiel 66
  • Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-(6-propylnaphthalin-2-yl)-1-propanol
  • (i) Herstellung von 1-(6-Allylnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
  • 1-(6-Bromnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (2,0 g), Allyltributylzinn (1,26 ml), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (92 mg), Tri(2-furyl)phosphin (79 mg) und Lithiumchlorid (432 mg) wurden in DMF (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde 9 h bei 80°C gerührt und mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : THF = 6 : 1) gereinigt, gefolgt von der Kristallisation aus Isopropylether-Hexan unter Ergeben der Titelverbindung (1,57 g) als farblose Nadeln.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.46–2.60 (1H, m), 3.53 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.71 (1H, s), 5.07–5.18 (2H, m), 6.04 (1H, ddt, J = 3.3, 10.1, 16.9 Hz), 6.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10–7.18 (6H, m), 7.27–7.36 (11H, m), 7.54 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.57 (1H, s), 7.66–7.78 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 1.4 Hz).
    IR (KBr): 3214, 2969, 1493, 1445, 1015, 907, 816, 748, 700 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 2-Methyl-1-(6-propylnaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
  • 1-(6-Allylnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,40 g) wurde in THF-Methanol (1 : 2) (15 ml) gelöst. Der Lösung wurde 10% Palladiumkohle (140 mg) zugefügt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde filtriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Hexan THF = 1 : 1) und unter Ergeben der Titelverbindung (1,28 g) als farbloses Pulver aus Isopropylether-Hexan kristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.93–1.00 (6H, m), 1.66–1.81 (2H, m), 2.47–2.60 (1H, m), 2.69–2.76 (2H, m), 3.75 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10–7.18 (6H, m), 7.27–7.36 (11H, m), 7.53 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.55 (1H, s), 7.66–7.74 (2H, m), 7.98 (1H, s).
    IR (KBr): 3486, 2963, 1493, 1443, 1159, 1007, 818, 756, 747, 702 cm–1.
  • (iii) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-(6-propylnaphthalin-2-yl)-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 50-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 2-Methyl-1-(6-propylnaphthalin-2-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,10 g) unter Ergeben der Titelverbindung (506 mg) als farbloses Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.63–1.81 (2H, m), 2.66–2.80 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 7.50–7.57 (2H, m), 7.68–7.77 (2H, m), 7.95 (1H, m).
    IR (KBr): 3169, 2965, 1464, 1435, 1121, 1028, 951, 901, 816 cm–1.
  • Beispiel 67
  • Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-isopropylnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-propanol
  • (i) Herstellung von 1-(6-Isopropenylnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
  • Einer Lösung von Methyltriphenylphosphoniumbromid (3,24 g) in THF (80 ml) wurde Kalium-t-butoxid (1,02 g) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 5 min gerührt. Dem Gemisch wurde eine Lösung von 1-[6-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]naphthalin-2-yl]-1-ethanon (2,0 g) in THF (40 ml) zugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 min wurde dem Gemisch ein Lösungsgemisch aus Methyltriphenylphosphoniumbromid (1,30 g) und Kalium-t-butoxid (407 mg) in THF (15 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : THF = 6 :1) unter Ergeben der Titelverbindung (1,91 g) als farbloses Pulver gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.25 (3H, s), 2.47–2.2.60 (1H, m), 3.71 (1H, br s), 5.16 (1H, m), 5.50 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.08–7.7.18 (6H, m), 7.29–7.37 (10H, m), 7.55 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.71–7.80 (3H, m), 7.98 (1H, s).
    IR (KBr): 3193, 1493. 1445, 1144, 1017, 891, 748, 702 cm–1.
  • (ii) Herstellung von 1-(6-Isopropylnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
  • 1-(6-Isopropenylnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,70 g) wurde in THF-Methanol (2 : 1) (12 ml) gelöst. Der Lösung wurde 10% Palladiumkohle (170 mg) zugefügt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde filtriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : THF = 1 : 1) gereinigt. Kristallisation aus Isopropylether-Hexan ergab die Titelverbindung (1,60 g) als farbloses Pulver.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.33 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.47–2.60 (1H, m), 2.98–3.12 (1H, m), 3.69 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10–7.15 (6H, m), 7.30–7.38 (11H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 7.68–7.77 (2H, m), 7.98 (1H, s).
    IR (KBr): 3210, 2965, 1491, 1445, 1167, 1015, 907, 820, 756, 747, 700 cm–1.
  • (iii) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-[6-(2-propyl)naphthalin-2-yl]-1-propanol
  • Auf eine der in Beispiel 50-(ii) beschriebenen ähnliche Weise wurde eine Reaktion durch Verwenden von 1-(6-Isopropylnaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,40 g) unter Ergeben der Titelverbindung (665 mg) als farbloses Pulver durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.32 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.62–2.75 (1H, m), 2.97–3.11 (1H, m), 4.75 (2H, br s), 6.93 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 1.7, 8.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 7.69–7.77 (2H, m), 7.99 (1H, s).
    IR (KBr): 3054, 2961, 1462, 1385, 1163, 1130, 1003, 887, 818 cm–1.
  • Zubereitung 1
  • Kapseln
    • (1) in Beispiel 2 erhaltene Verbindung 10 mg
    • (2) Lactose 90 mg
    • (3) mikrokristalline Cellulose 70 mg
    • (4) Magnesiumstearat 10 mg eine Kapsel 180 mg
  • Vorstehendes (1), (2) und (3) und 5 mg (4) wurden gemischt. Das Gemisch wurde granuliert. Dem Granulat wurde das restliche (4) zugefügt. Der ge samte Inhalt wurde in eine Kapsel eingeschlossen.
  • Zubereitung 2
  • Tabletten
    • (1) in Beispiel 1 erhaltene Verbindung 10 mg
    • (2) Lactose 35 mg
    • (3) Maisstärke 150 mg
    • (4) mikrokristalline Cellulose 30 mg
    • (5) Magnesiumstearat 5 mg eine Tablette 230 mg
  • Vorstehendes (1), (2), (3), 20 mg (4) und 2,5 mg (5) wurden gemischt. Das Gemisch wurde granuliert. Dem Granulat wurde das restliche (4) und restliche (5) zugefügt und das Gemisch wurde unter Ergeben einer Tablette formgepreßt.
  • Versuch 1
  • Test der Hemmaktivität auf Ratten-Steroid-C17,20-Lyase in vitro
  • Die Hemmaktivität wurde gemäß dem in The Prostate, Bd. 26, 140–150 (1995), beschriebenen Verfahren mit einigen Abänderungen bestimmt.
  • 13 Wochen alten, männlichen SD-Ratten entnommene Hoden wurden homogenisiert und Hodenmikrosomen wurden durch eine Reihe von Zentrifugationen hergestellt. Das Mikrosomenprotein (7 μg/10 μl) wurde 10 μl 100 mM Phosphatpuffer (pH 7,4) zugefügt, in dem 10 nM (Endkonzentration) [1,2-3H]-17-α-Hydroxyprogesteron, NADPH und die Testverbindungen gelöst waren. Das Reaktionsgemisch wurde 7 min bei 37°C inkubiert, durch Zugabe von 40 μl Ethylacetat abgebrochen und kurz zentrifugiert. Das Substrat und die Produkte (Testosteron und Androstendion) in der oberen Phase wurde durch Kieselgel-Dünnschichtchromatographie getrennt. Der Nachweise der Flecken und die Messung der Radiaktivität wurde durch ein Analysengerät BAS 200 Bioimage ausgeführt. Die zum Verringern der Konzentration der Produkte um 50% benötigte Konzentration der Testverbindungen (die Konzentration bei der Kontrollgruppe, bei der keine Testverbindung zugefügt wurde, wurde als 100% angenommen) wurde berechnet und ist in Tabelle 1 dargestellt.
  • ⌾ [Tabelle 1]
    Figure 01320001
  • Versuch 2
  • Test der Hemmaktivität auf die Testosteronsynthese bei Ratten
  • Die Testverbindungen wurden 9 Wochen alten, männlichen SD-Ratten (Sprague-Dawley) in einer Dosis von 50 mg/kg oral verabfolgt. Zwei h später wurde Blut abgenommen und die Testosteronkonzentration im Serum wurde durch einen Radioimmuntest gemessen. Der Prozentsatz der Testosteronkonzentration der Gruppen von Ratten, die Testverbindungen erhalten hatten, zu dem der Kontrollgruppe wurde berechnet und als Hemmaktivität betrachtet.
  • [Tabelle 2]
    Figure 01330001
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Salze davon weisen eine Hemmaktivität auf Steroid-C17,20-Lyase auf und sind zur Prophylaxe und Behandlung eines Säugers brauchbar, der zum Beispiel an einem primären Tumor, seiner Metastase und Wiederauftreten und verschiedenen, diese Krebsarten begleitenden Symptomen, verschiedenen Krankheiten wie etwa Prostatahypertrophie, Virilismus, Hirsutismus, androgener Alopezie, Frühreife, Endometriose, Uterusmyom, Mastopathie, polyzystischem Ovarsyndrom usw. leidet.

Claims (38)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01350001
    worin A1 (1) eine Imidazolylgruppe, (2) eine Thiazolylgruppe, (3) eine Oxazolylgruppe oder (4) eine Pyridylgruppe ist, die jeweils in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein können, wobei Y1 (1') C1-4-Alkyl, (2') durch C1-4-Alkanoyl substituiertes C1-4-Alkyl, (3') C1-4-Alkoxycarbonyl, (4') C1-3-Alkoxy, (5') C1-6-Alkanoyl, (6') C1-4-Alkylsulfonyl, (7') Mono- und Di-C1-10-alkylcarbamoyl, (8') Mono- und Di-C6-14-arylcarbamoyl, (9') Mono- und Di-C7-16-aralkylcarbamoyl, (10') Mono- und Di-C1-10-alkylsulfamoyl, (11') Mono- und Di-C6-14-arylsulfamoyl und (12') Mono- und Di-C7-16-aralkylsulfamoyl ist; R11 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 (1') gerades und verzweigtkettiges C1-10-Alkyl, (2') C2-10-Alkenyl, (3') C2-10-Alkinyl, (4') eine monocyclische und kondensierte polycyclische C3-10-Gruppe, (5') C3-6-Cycloalkyl, (6') C3-6-Cycloalkenyl und (7') ein monocyclischer oder kondensierter polycyclischer aromatischer C6-18-Kohlenwasserstoff ist, die jeweils mit 1 bis 5 aus der Gruppe Y2 ausgewählten Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein können, wobei Y2 (1'') Halogen, (2'') Hydroxy, (3'') C1-10-Alkoxy, (4'') C1-10-Alkylcarbonyloxy, (5'') C1-10-Alkylsulfonyl, (6'') Mono- und Di-C1-10-alkylcarbonylamino, (7'') C1-10-Alkoxycarbonyl, (8'') C1-10-Alkylcarbonyl, (9'') C3-10-Alkinylcarbonyl, (10'') C3-10-Cycloalkyl, (11'') C6-14-Aryl und (12'') eine mono- bis tricyclische aromatische heterocyclische Gruppe ist, die 1 oder 2 Arten Heteroatome und 1 bis 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält, oder (3) eine monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe ist, die mit 1 bis 3 aus C1-4-Alkyl, das mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert sein kann, C1-3-Alkoxy, Halogen, einer Aminogruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R21 (1) ein Wasserstoffatom oder (2) eine geradkettige, verzweigte oder cyclische C1-6-Alkylgruppe ist, die in irgendeiner Stellung mit 1 bis 5 Halogen- oder C1-4-Alkoxysubstituenten substituiert sein kann; R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, worin X1 wie vorstehend definiert ist, (3) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 (1') C1-4-Alkoxy, (2') C1-4-Alkanoyloxy, (3') Carbamoyloxy und (4') mit 1 oder 2 C1-4-Alkylgruppen substituiertes Carbamoyloxy ist, (4) eine Thiolgruppe oder eine aus X3 ausgewählte Gruppe, wobei X3 (1') eine C1-4-Alkylthiogruppe und (2') C1-4-Alkanoylthiogruppe ist, (5) eine Aminogruppe oder eine aus X4 ausgewählte Gruppe, wobei X4 (1') C1-4-Alkylamino, (2') Di-C1-4-alkylamino und (3') C1-4-Alkanoylamino ist, (6) eine Acylgruppe X5, wobei X5 (1') C1-6-Alkanoyl, (2') eine C1-4-Alkylsulfonylgruppe, (3') Mono- und Di-C1-10-alkylcarbamoylgruppe, (4') Mono- und Di-C6-14-arylcarbamoylgruppe, (5') Mono- und Di-C1-10-alkylsulfonylgruppe und (6') Mono- und Di-C6-14-arylsulfamoylgruppe oder (7) ein Halogenatom sind; vorausgesetzt, (1) daß R11 (1') eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, ausgewählt aus (1'') geradem und verzweigtkettigem C1-10-Alkyl, (2'') einer monocyclischen und kondensierten polycyclischen C3-10-Gruppe, (3'') C3-6-Cycloalkyl, die jeweils mit 1 bis 5 aus der Gruppe Y2 ausgewählten Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein können, wobei Y2 wie vorstehend definiert ist, oder (2') eine monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe ist, die mit 1 bis 3 aus C1-4-Alkyl, das mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert sein kann, C1-3-Alkoxy, Halogen, einer Aminogruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, wenn A1 (1') eine Oxazolylgruppe, die in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, wobei Y1 wie vorstehend definiert ist oder (2') eine Thiazolylgruppe ist, die in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, wobei Y1 wie vorstehend definiert ist, (2) daß R7 (1') eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 wie vorstehend definiert ist oder (2') eine aus geradem und verzweigtkettigem C1-10-Alkyl ausgewählte Niederalkylgruppe ist, wenn A1 eine Pyridylgruppe ist und R11 und R21 Wasserstoffatome sind und (3) daß R21 eine aus einer geradkettigen, verzweigten und cyclischen C1-6-Alkylgruppe ausgewählte Niederalkylgruppe ist, die in irgendeiner Stellung mit 1 bis 5 Halogen- oder C1-4-Alkoxysubstituenten substituiert sein kann, wenn R11 ein Wasserstoffatom ist, ein Salz davon oder ein Prodrug davon.
  2. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie in Anspruch 1 definiert ist, (3) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 wie in Anspruch 1 definiert ist, (4) eine Aminogruppe oder eine aus X4 ausgewählte Gruppe, wobei X4 wie in Anspruch 1 definiert ist, (5) C1-6-Alkanoyl oder (6) ein Halogenatom sind.
  3. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie in Anspruch 1 definiert ist, (3) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder (4) C1-6-Alkanoyl sind.
  4. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie in Anspruch 1 definiert ist, (3) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder (4) ein Halogenatom sind.
  5. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei A1 (1) eine 4- oder 5-Imidazolylgruppe, die in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, wobei Y1 wie in Anspruch 1 definiert ist oder (2) eine 3- oder 4-Pyridylgruppe ist, die in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, wobei Y1 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  6. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei A1 eine 4- oder 5-Imidazolylgruppe ist, die in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, wobei Y1 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  7. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei A1 eine 3- oder 4-Pyridylgruppe ist, die in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, wobei Y1 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  8. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei A1 eine Thiazolylgruppe ist, die in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, wobei Y1 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  9. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R21 (1) ein Wasserstoffatom oder (2) eine aus einer geradkettigen, verzweigten und cyclischen C1-10-Alkylgruppe ausgewählte Niederalkylgruppe ist.
  10. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R21 ein Wasserstoffatom ist.
  11. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei eine bis drei aus einer aus R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 bestehenden Gruppe ausgewählte Gruppen unabhängig (1) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie Anspruch 1 definiert ist, (2) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 wie in Anspruch 1 definiert ist, (3) eine Aminogruppe oder eine aus X4 ausgewählte Gruppe, wobei X4 wie in Anspruch 1 definiert ist, (5) C1-6-Alkanoyl oder (6) ein Halogenatom sind.
  12. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei eine bis drei aus einer aus R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 bestehenden Gruppe ausgewählte Gruppen unabhängig (1) eine C1-6-Alkylgruppe, die mit 1 bis 5 aus der Gruppe Y2 ausgewählten Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann, wobei Y2 wie in Anspruch 1 definiert ist, (2) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 wie in Anspruch 1 definiert ist oder (3) C1-6-Alkanoyl sind.
  13. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R11 (1) ein Wasserstoffatom, (2) gerades oder verzweigtkettiges C1-10-Alkyl, das mit 1 bis 5 aus der Gruppe Y2 ausgewählten Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann, wobei Y2 wie in Anspruch 1 definiert ist, (3) eine aus der Gruppe Y2 ausgewählte Phenylgruppe, die gleich oder verschieden sein kann, wobei Y2 wie in Anspruch 1 definiert ist oder (4) eine Pyridylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus C1-4-Alkyl, das mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert sein kann, C1-3-Alkoxy, Halogen, einer Aminogruppe und Nitrogruppe ausgewählt sind.
  14. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R11 (1) ein Wasserstoffatom, (2) C2-10-Alkenyl, (3) eine monocyclische und kondensierte polycyclische C3-10-Gruppe, (4) eine Phenylgruppe, (5) eine Pyridylgruppe oder (6) eine geradkettige und verzweigte C1-10-Alkylgruppe ist, die durch ein Halogenatom (Halogenatome) substituiert sein kann.
  15. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R11 eine C1-6-Alkylgruppe ist und R21 ein Wasserstoffatom ist.
  16. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R11 eine Isopropylgruppe ist und R21 ein Wasserstoffatom ist.
  17. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R7 (1) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe ist, worin X2 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder (2) eine gerade und verzweigte C1-10-Alkylgruppe ist.
  18. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R7 (1) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe ist, worin X2 wie in Anspruch 1 definiert ist, (2) ein Halogenatom, (3) eine gerade oder verzweigte C1-10-Alkylgruppe, die mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, (4) eine C2-10-Alkinylgruppe, (5) eine Niederalkanoylgruppe, (6) eine C1-10-Alkanoylgruppe oder (7) eine C1-4-Alkylthiogruppe ist.
  19. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R7 eine gerade und verzweigte C1-10-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe oder eine C1-4-Alkanoylaminogruppe ist.
  20. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R7 eine Methoxygruppe ist.
  21. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R8 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine gerade und verzweigte C1-10-Alkylgruppe oder (3) eine C1-4-Alkoxygruppe ist.
  22. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkoxygruppe ist.
  23. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R6 (1) ein Wasserstoffatom, (2) ein Halogenatom, (3) eine C1-4-Alkoxygruppe oder (4) eine gerade und verzweigtkettige C1-10-Alkylgruppe ist, die durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann.
  24. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R6 ein Wasserstoffatom oder eine gerade und verzweigtkettige C1-10-Alkylgruppe ist.
  25. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei eines von R6, R7 und R8 eine gerade und verzweigtkettige C1-10-Alkylgruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe ist.
  26. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R3, R4, R5 und R9 jeweils ein Wasserstoffatom sind.
  27. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, die 1-(1H-Imidazol-4-yl-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-2-methyl-1-propanol, 1-(6,7-Dimethoxynaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol, 1-(6-Methoxy-5-methylnaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol, N-{6-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]naphthalin-2-yl}acetamid, 1-(6-Ethylnaphthalin-2-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol oder ein Salz davon ist.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung.
  29. Steroid-C17,20-Lyase-Hemmzusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel
    Figure 01430001
    worin A1 (1) eine Imidazolylgruppe, (2) eine Thiazolylgruppe, (3) eine Oxazolylgruppe oder (4) eine Pyridylgruppe ist, die jeweils in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein können, wobei Y1 wie in Anspruch 1 definiert ist, R11 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie in Anspruch 1 definiert ist oder (3) eine monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe ist, die mit 1 bis 3 aus C1-4-Alkyl, das mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert sein kann, C1-3-Alkoxy, Halogen, einer Aminogruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R21 (1) ein Wasserstoffatom oder (2) eine geradkettige, verzweigte oder cyclische C1-6-Alkylgruppe ist, die in irgendeiner Stellung mit 1 bis 5 Halogen- oder C1-4-Alkoxysubstituenten substituiert sein kann; R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, worin X1 wie in Anspruch 1 definiert ist, (3) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 wie in Anspruch 1 definiert ist, (4) eine Thiolgruppe oder eine aus X3 ausgewählte Gruppe, wobei X3 wie in Anspruch 1 definiert ist, (5) eine Aminogruppe oder eine aus X4 ausgewählte Gruppe, wobei X4 wie in Anspruch 1 definiert ist oder (6) eine Acylgruppe X5 sind, wobei X5 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein Salz davon.
  30. Zusammensetzung wie in Anspruch 29 beansprucht, die ein Antitumormittel ist.
  31. Zusammensetzung für ein Antitumormittel wie in Anspruch 30 beansprucht, die ein Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Brustkrebs oder Prostatakrebs ist.
  32. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung in der Therapie.
  33. Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 01440001
    worin A1 (1) eine Imidazolylgruppe, (2) eine Thiazolylgruppe, (3) eine Oxazolylgruppe oder (4) eine Pyridylgruppe ist, die jeweils in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein können, wobei Y1 wie in Anspruch 1 definiert ist, R11 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie in Anspruch 1 definiert ist oder (3) eine monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe ist, die mit 1 bis 3 aus C1-4-Alkyl, das mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert sein kann, C1-3-Alkoxy, Halogen, einer Aminogruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R21 (1) ein Wasserstoffatom oder (2) eine geradkettige, verzweigte oder cyclische C1-6-Alkylgruppe ist, die in irgendeiner Stellung mit 1 bis 5 Halogen- oder C1-4-Alkoxysubstituenten substituiert sein kann; R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie in Anspruch 1 definiert ist, (3) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 wie in Anspruch 1 definiert ist, (4) eine Thiolgruppe oder eine aus X3 ausgewählte Gruppe, wobei X3 wie in Anspruch 1 definiert ist, (5) eine Aminogruppe oder eine aus X4 ausgewählte Gruppe, wobei X4 wie in Anspruch 1 definiert ist oder (6) eine Acylgruppe X5 sind, wobei X5 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, deren Exazerbationsfaktor ein Androgen oder Östrogen ist.
  34. Verwendung wie in Anspruch 33 beansprucht, wobei die Behandlung durch Hemmung der Produktion von Steroid-C17,20-Lyase ausgeführt wird.
  35. Verwendung wie in Anspruch 33, wobei die Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe eines Krebses bestimmt ist.
  36. Verwendung wie in Anspruch 33 beansprucht, wobei die Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe von Brustkrebs oder Prostatakrebs bestimmt ist.
  37. Verbindung der Formel
    Figure 01460001
    worin A1 eine Imidazolylgruppe ist, die in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, wobei Y1 wie in Anspruch 1 definiert ist, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie in Anspruch 1 definiert ist, (3) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 wie in Anspruch 1 definiert ist, (4) eine Thiolgruppe oder eine aus X3 ausgewählte Gruppe, wobei X3 wie in Anspruch 1 definiert ist, (5) eine Aminogruppe oder eine aus X4 ausgewählte Gruppe, wobei X4 wie in Anspruch 1 definiert ist oder (6) eine Acylgruppe X5 sind, wobei X5 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines Salzes davon.
  38. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel
    Figure 01460002
    worin A1 (1) eine Imidazolylgruppe, (2) eine Thiazolylgruppe, (3) eine Oxazolylgruppe oder (4) eine Pyridylgruppe ist, die jeweils in irgendeiner Stellung mit einem bis drei aus der Gruppe Y1 ausgewählten Substituenten substituiert sein können, wobei Y1 wie in Anspruch 1 definiert ist, R11 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie in Anspruch 1 definiert ist oder (3) eine monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe ist, die mit 1 bis 3 aus C1-4-Alkyl, das mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert sein kann, C1-3-Alkoxy, Halogen, einer Aminogruppe und Nitrogruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe X1, wobei X1 wie in Anspruch 1 definiert ist, (3) eine Hydroxygruppe oder eine aus X2 ausgewählte Gruppe, wobei X2 wie in Anspruch 1 definiert ist, (4) eine Thiolgruppe oder eine aus X3 ausgewählte Gruppe, wobei X3 wie in Anspruch 1 definiert ist, (5) eine Aminogruppe oder eine aus X4 ausgewählte Gruppe, wobei X4 wie in Anspruch 1 definiert ist oder (6) eine Acylgruppe X5 sind, wobei X5 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines Salzes davon, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01470001
    worin jedes Symbol dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel R11-M (III) umfaßt, worin M ein Metall oder ein Salz davon ist und R11 dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist.
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