DE69914077T2

DE69914077T2 - Piperidine substanz-p-antagonist enthaltende emulsionsvorkonzentrate

Info

Publication number: DE69914077T2
Application number: DE69914077T
Authority: DE
Inventors: Steffen Lang; Kurt Liechti
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1998-05-26
Filing date: 1999-05-26
Publication date: 2004-06-09
Anticipated expiration: 2019-05-27
Also published as: IL139501A0; PE20000537A1; CA2333154A1; CN1303285A; CN1270714C; NZ508325A; TW537894B; DE69914077D1; CA2333154C; NO20005920L; BR9910696A; KR20010043669A; GB2353473A; ATE257380T1; AU755134B2; JP4083985B2; BE1012143A5; DE19983247T1; HUP0102202A2; NO20005920D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen der Wirkstoff ein Piperidin Substanz P Antagonist ist, insbesondere ein N-Benzoyl-2-benzyl-4-(azanaphthoylamino)piperidin, die sich zur Behandlung und Prävention von beispielsweise Störungen des Zentralennervensystems, beispielsweise Depression, Sozialphobie, oder Respirationserkrankungen, beispielsweise Asthma und chronische Bronchitis, eignen. Die 1-Acylpiperidin Subtanz P Antagonisten sind eine Klasse von Verbindungen, wie sie beispielsweise in EP 0 532 456 B 1 beschrieben wird. Ähnlich sind N-Benzoyl-2-benzyl-4-(azanaphthoylamino)piperidine und ihre Wirksamkeit als Substanz P Antagonisten beschrieben in EP 0 707 006 A , worin gemäß Beispiel 9 Gelatinekapseln beschrieben werden, die eine Zusammensetzung umfassen, welche besteht aus (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-benzylpiperidin-4-yl]chinolin-4-carboxamid oder einem Salz hiervon, Lacton, mikrokristalliner Cellulose, Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat.
Piperidin Substanz P Antagonisten, wie sie in EP 0 532 456 B1 und EP 0 707 006 A beschrieben werden, bereiten hochspezifische Schwierigkeiten in Bezug auf eine Verabreichung allgemein und auf galenische Zusammensetzungen insbesondere, wozu insbesondere Probleme einer Wirkstoffverfügbarkeit und einer Variabilität der Inter- und Intrapatientendosisantwort gehören, was die Entwicklung einer nicht herkömmlichen Dosierungsform erfordert.
Erfindungsgemäß wurde nun überraschenderweise gefunden, dass stabile pharmazeutische Zusammensetzungen mit Piperidin Substanz P Antagonisten, die besonders interessante Bioverfügbarkeitseigenschaften haben und eine reduzierte Variabilität der Inter- und Intrasubjekt-Bioverfiigbarkeitsparameter aufweisen, erhältlich sind. Von diesen neuen Zusammensetzungen wurde gefunden, dass mit ihnen die bisherigen Schwierigkeiten überwunden oder wesentlich erniedrigt werden können. Dabei hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine wirksame Dosierung unter gleichzeitiger Verstärkung und eine reduzierte Variabilität der Resorptions-Bioverfügbarkeitsspiegel für die einzelnen und zwischen den einzelnen Patienten ermöglichen. Durch die Erfindung kann daher eine wirksame Therapie mit tolerierbaren Dosierungsspiegeln solcher Piperidin Substanz P Antagonisten erreicht und eine engere Standardisierung und Optimierung der täglichen Dosierungserfordernisse für jedes Individuum ermöglicht werden. Es treten daher weniger potentiell unerwünschte Nebenwirkungen auf, wobei sich auch die Gesamtkosten der Therapie reduzieren lassen.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer spontan dispersiblen pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, enthaltend (2R,4S)-N-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl)chinolin-4-carboxamid.
Solche spontan dispersible pharmazeutische Zusammensetzungen sind vorzugsweise flüssige Formen oder werden aus wenigstens einer flüssigen Komponente hergestellt und sind vorzugsweise Mizellenvorläufer.
Die hierin verwendete Angabe spontan dispersible pharmazeutische Zusammensetzung ist als ein System definiert, das befähigt ist zur Bildung kolloidaler Strukturen, beispielsweise fester oder vorzugsweise flüssiger Teilchen, wie Tröpfchen und/oder Nanopartikel, und/oder mizellarer Zusammensetzungen, beispielsweise wässriger Mizellen, beispielsweise mit einem Durchmesser von bis zu 1.000 nm, bei Verdünnung mit einem wässrigen Medium, wie Wasser, beispielsweise nach Verdünnung auf ein Verdünnungsverhältnis von beispielsweise 1 : 10 von Zusammensetzung zu Wasser, oder in Magensäften, beispielsweise simulierten Bedingungen, nach oraler Verabreichung, in einem ähnlichen Verdünnungsverhältnis bei beispielsweise 15 bis 37°C. Die spontan dispersiblen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden hierin auch als erfindungsgemäße Zusammensetzungen bezeichnet. Die kolloidalen Strukturen können sich spontan oder im wesentlichen spontan bilden, wenn die Komponenten der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit einem wässrigen Medium in Kontakt gebracht werden, beispielsweise durch einfaches Schütteln von Hand während einer kurzen Zeitdauer von beispielsweise 10 sec. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind thermodynamisch stabil, beispielsweise wenigstens 15 min oder bis zu 4 h oder sogar bis 24 h. Sie enthalten typischerweise dispergierte Strukturen mit einem mittleren Durchmesser von weniger als 300 nm (3.000 Å), beispielsweise weniger als etwa 200 nm (2.000 Å), gemessen durch eine Standardlichtstreutechnik, beispielsweise unter Verwendung eines Malvern Zetasizer 3000. Natürlich können auch Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von über 200 nm vorhanden sein, die dann vorzugsweise aber weniger als 50 Gew.-% betragen sollen, beispielsweise weniger als 10 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung. Diese Teilchen enthalten vorzugsweise Tröpfchen oder Nanopartikel mit einem mittleren Durchmesser von weniger als 150 nm (1.500 Å), typischerweise weniger als 100 nm (1.000 Å), und im allgemeinen über 5 nm (50 ä Å). Wahlweise können die spontan dispersiblen pharmazeutischen Zusammensetzungen nach Verdünnung spontan auch ein Gemisch bilden, das Mizellen und Nanopartikel enthält. Diese Mizellen können im wesentlichen monophasisch und praktisch nicht opaque sein, wie transparent oder opaleszent, wenn sie mit einem optischen Mikroskop betrachtet werden. Dabei hat sich gezeigt, dass der Anteil an vorhandenen Nanopartikeln zwar temperatwabhängig sein kann, aber noch immer ausreichende Bioverfügbarkeitscharakteristiken erhalten werden können.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine spontan dispersible pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend (2R,4S)-N-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl)chinolin-4-carboxamid als Wirkstoff und ein Trägermedium, umfassend

1) eine hydrophile Komponente und
2) ein Tensid.

Solche spontan dispersible pharmazeutische Zusammensetzungen sind vorzugsweise für eine orale Verabreichung. Zweckmäßigerweise ist der Piperidin Substanz P Antagonist in Wasser unlöslich und hat darin beispielsweise eine Löslichkeit von weniger als 0,001%, beispielsweise von 0,001 bis 0,0001%. Zweckmäßigerweise werden die Wirkstoffe in Form einer freien Base verwendet.
Der Wirkstoff ist (2R,4S)-N-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl)chinolin-4-carboxamid, das im folgenden als Verbindung A bezeichnet und beschrieben wird in EP 0 707 006 A .
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch ein Trägermedium umfassen, das weitere Komponenten enthält. Typische weitere Komponenten der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden beschrieben in H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, D 88326 Aulendorf 4. überarbeitete und erweiterte Auflage (1996).
Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann der Wirkstoff in einer Menge von bis zu etwa 20 Gew.-% der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, beispielsweise von etwa 0,05 Gew.-%, vorhanden sein. Der Wirkstoff ist vorzugsweise vorhanden in einer Menge von 0,5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, beispielsweise etwa 1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 1,5 bis 2 Gew.-%.
Die hydrophile Komponente hat typischerweise eine Löslichkeit in Wasser von wenigstens 1 g/100 ml oder darüber, beispielsweise wenigstens 5 g/100 ml, bei 25°C. Sie sorgt vorzugsweise für eine rasche Vermischung des Wirkstoffs mit dem Wasser. Eine solche Vermischung kann durch Routineversuche bestimmt werden, beispielsweise durch verschiedene chromatographische Verfahren, wie Gaschromatographie (GC). Zweckmäßigerweise soll die hydrophile Komponente auch mit einem organischen Lösemittel, beispielsweise Ether, mischbar sein. Vorzugsweise ist die hydrophile Komponente ein Alkohol, beispielsweise ein mit Wasser mischbarer Alkohol, wie absolutes Ethanol oder Glycerin. Zu anderen Alkoholen gehören Glycole, beispielsweise irgendein Glycol, das aus einem Oxid, wie Ethylenoxid, erhältlich ist, wie 1,2-Propylenglycol. Andere Beispiele sind Polyole, beispielsweise Polyalky lenglycol, wie Poly(C₂-C₃) alkylenglycol. Ein typisches Beispiel ist Polyethylenglycol, das vorzugsweise ein Molekulargewicht von 200 bis 1.000 Dalton, bevorzugter von 200 bis 400 Dalton, insbesondere 400 Dalton, hat. Wahlweise kann die hydrophile Komponente vorzugsweise auch umfassen ein N-Alkylpynolidon, beispielsweise ein N-(C₁-C₁₄-Alkyl)pyrrolidon, wie N-Methylpyrrolidon, ein Tri(C₁-C₄alkyl)citrat, wie Triethylcitrat, Dimethylisosorbid, eine (C₅-C₁₃) Alkancarbonsäure, wie Caprylsäure, oder Propylencarbonat. Am meisten bevorzugt sind Triethylcitrat oder Propylenglycol.
Die hydrophile Komponente kann eine hauptsächliche oder einzige Komponente enthalten, beispielsweise einen Alkohol, beispielsweise einen C₁-C₄ Alkohol, wie Ethanol, oder wahlweise auch eine Cokomponente, die ausgewählt sein kann aus niederen Partialethern oder niederen Patrialalkanolen. Besonders bevorzugte Partialether sind bekannt und im Handel erhältlich, wie beispielsweise Transcutol (das die Formel C₂H₅-[O-(CH₂)₂]₂-OH hat), Glycofurol (das auch bekannt ist als Tetrahydrofurylalkoholpolyethylenglycolether), oder niedere Alkanole, wie Ethanol. Zu bevorzugten Alkanolkomponenten gehören Ethanol, 1,2-Propylenglycol oder ein Polyethylenglycol, beispielsweise mit einem Molekulargewicht von 100 bis 600 Dalton, beispielsweise Polyethylenglycol 400. Ist Ethanol vorhanden, dann kann dieses 0 Gew.-%, beispielsweise 1 bis 60 Gew.-% der hydrophilen Komponente, vorzugsweise 20 bis 55 Gew.-% und bevorzugter etwa 40 bis etwa 50 Gew.-% umfassen. Die hydrophile Komponente kann zweckmäßigerweise Ethanol als einzige Komponente enthalten. Das Verhältnis von hydrophiler Komponente zu hydrophiler Cokomponente beträgt typischerweise etwa 0,5 : 1 bis etwa 2 : 1.
Die Menge der hydrophilen Komponente kann 5 bis 50 Gew.-%, beispielsweise 10 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 40 Gew.-%, bevorzugter etwa 20 bis etwa 30 Gew.-%, beispielsweise 15 bis 35 Gew.-%, der erfindungsgemäßen Zusammensetzung betragen.
Beispiele für geeignete Tenside, vorzugsweise Tenside mit hohem HLB Wert, beispielsweise einem HLB Wert von über 10, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind folgende:

(i) Reaktionsprodukte aus natürlichem oder hydriertem Ricinusöl und Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylen-glycolierte natürliche oder hydrierte Pflanzenöle, beispielsweise Polyoxyethylen-glycolierte natürliche oder hydrierte Ricinusöle. Das natürliche oder hydrierte Ricinusöl kann mit Ethylenoxid in einem Molverhältnis von etwa 1 : 35 bis etwa 1 : 60 unter optionaler Entfernung der Polyethylenglycollcomponente von den Produkten umgesetzt sein. Verschiedene derartige Tenside sind im Handel erhältlich. Die Polyethylenglycol-hydrierten Ricinusöle, welche unter der Marke Cremophor verfügbar sind, sind besonders geeignet. Ganz besonders geeignet sind Cremophor RH 40 mit einer Verseifungszahl von etwa 50 bis 60, einer Säurezahl von weniger als etwa 1, einem Wassergehalt (Fischer) von weniger als etwa 2%, einem n_D ⁶⁰ Index von etwa 1,453 bis 1,457 und einem HLB Wert von etwa 14 bis 16, und Cremophor RH 60 mit einer Verseifungszahl von etwa 40 bis 50, einer Säurezahl von weniger als etwa 1, einer Iodzahl von weniger als etwa 1, einem Wassergehalt (Fischer) von etwa 4,5 bis 5,5%, einem n_D ²⁵ Index von etwa 1,453 bis 1,457 und einem HLB Wert von etwa 15 bis 17. Ein speziell bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist Cremophor RH 40. Ebenfalls brauchbar sind Polyethylenglycohicinusöle, wie sie im Handel unter der Marke Cremophor EL erhältlich sind, mit einem Molekulargewicht (durch Wasserdampfosmometrie) von etwa 1.630, einer Verseifungszahl von etwa 65 bis 70, einer Säurezahl von etwa 2, einer Iodzahl von etwa 28 bis 32, einem n_D ²⁵ Index von etwa 1,471 und einem HLB Wert von etwa 12 bis 14. Ähnliche oder identische geeignete Produkte, die ebenfalls verwendet werden können, sind die verschiedenen Tenside, welche unter den Marken Nikkol (beispielsweise Nikkol HCO-40 und HCO-60), Mapeg (beispielsweise Mapeg CO-40h, Incrocas (beispielsweise Incrocas 40) und Tagat (beispielswesie Polyoxyethylenglycerinfettsäureester, wie Tagat RH 40) erhältlich sind. Ein bevorzugtes polyethoxyliertes Glycerid ist Tagat TO, nämlich ein Polyoxyethylenglycerintrioleat mit einem HLB Wert von 11,3. Diese Tenside werden in Fiedler loc cit weiter beschrieben.
(ii) Verwandte Produkte, die zur Klasse der Polyoxyethylenalkylether gehören, sind unter der Marke Brij erhältlich, wie Brij 35 mit einem HLB Wert von etwa 16,9.
(iii) Polyoxyethylensorbitanfettsäweester (auch Polysorbate genannt), beispielsweise mit 4 bis 25 Alkylenteilen, beispielsweise Mono- und Trilauryl- -pahnityl-, -stearyl- und -ölester, wie sie bekannt und im Handel unter der Marke Tween (Fiedler loc cit, Seiten 1300 bis 1304, hierdurch durch Bezugnahme eingeführt), erhältlich sind, beinhalten unter anderem die folgenden Tween Produkte Tween 20: [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat] Tween 21: [Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat] Tween 40: [Polyoxyethylen(20)sorbitaninonopalmitat] Tween 60: [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat] Tween 65: [Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat] Tween 80: [Polyoxyethylen(20)sorbitanrrionooleat] Tween 81: [Polyoxyethylen(5)sorbitanrnonooleat] Tween 85: [Polyoxyethylen(20)sorbitantrioleat]. Besonders bevorzugte Produkte aus dieser Klasse sind Tween 40 und Tween 80.
(iv) Polyoxyethylenfettsäureester, beispielsweise Polyoxyethylenstearinsäureester, wie sie bekannt und im Handel unter der Marke Myrj (Fiedler, loc cit, 2, Seiten 834 bis 835) erhältlich sind. Ein besonders bevorzugtes Produkt aus dieser Klasse ist Myrj 52 mit einem n_D ⁵⁰ Index von etwa 1,1, einem Schmelzpunkt von etwa 40 bis 44°C, einem HLB Wert von etwa 16,9, einer Säurezahl von etwa 0 bis 1 und einer Verseifungszahl von etwa 25 bis 35. Zu anderen verwandten Produkten gehören polyoxyethylierte gesättigte Hydroxyfettsäuren, die durch Umsetzung einer gesättigten Hydroxyfettsäure, beispielsweise mit C₁₈ bis C₂₀, beispielsweise mit Ethylenoxid oder Polyethylenglycol, hergestellt werden können. Erfindungsgemäß geeignete Beispiele hierfür sind bekannt und im Handel erhältlich, beispielsweise von der BASF unter der Marke Solutol. Besonders bevorzugt ist Solutol HS 15, wofür beispielsweise aus dem technischen Merkblatt MEF 151E (1986) der BASF bekannt ist, dass es etwa 70 Gew.-% polyethoxyliertes 12-Hydroxystearat und etwa 30 Gew.-% nicht veresterte Polyethylenglycolkomponente enthält. Solutol HS 15 hat einen Hydrierungswert von 90 bis 110, eine Verseifungszahl von 53 bis 63, eine Säurezahl von maximal 1 und einen maximalen Wassergehalt von 0,5 Gew.-%.
(v) Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere und -Blockcopolymere, wie sie beispielsweise bekannt und im Handel erhältlich sind unter den Marken Pluronic, Emkalyx und Poloxamer (Fiedler, loc. cit., 2, Seite 959). Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist Pluronic F68 mit einem Schmelzpunkt von etwa 52°C und einem Molekulargewicht von etwa 6800 bis 8975. Ein weiter bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist Poloxamer 188 mit einem HLB Wert von etwa 29.
(vi) Propylenglycolmono- und -difettsäureester, wie Propylenglycoldicaprylat (auch bekannt und im Handel erhältlich unter der Marke Miglyol 840), Propylenglycoldilaurat, Propylenglycolhydroxystearat, Propylenglycolisostearat, Propylenglycollaurat, Propylenglycolricinoleat, Propylenglycolstearat und dergleichen (Fiedler, loc. cit., 2, Seiten 808 bis 809). Zu Propylenglycohnono-C₈-estern gehören Sefsol 218 (Nikko Chemicals) und Capryol 90 (Gattefossé).
(vii) Tocopherolester, beispielsweise Tocopherylacetat und Tocopherylsäuresuccinat (HLB Wert etwa 16).

Zu weiteren ionischen Tensidklassen, die durch die oben beschriebenen Kategorien nicht gezeigt worden sind, gehören

(i) Docusatsalze, beispielsweise Dioctylsulfosuccinat oder damit verwandte Verbindungen, beispielsweise Di[2-ethyhexyl]succinat (Fiedler, loc. cit., 1, Seiten 107 bis 108).
(ii) Phospholipide, insbesondere Lecithine (Fiedler, loc. cit., 2, Seiten 943 bis 944). Zu geeigneten Lecithinen gehören insbesondere Sojabohnenlecithine.

Das ausgewählte Tensid hat vorzugsweise einen Hydrophilen-Lipophilen-Gleichgewichtswert (HLB) von wenigstens 10, beispielsweise Cremophor, beispielsweise Cremophor RH40. Zu einer Gruppe von Tensiden gehören solche mit einem Polyoxyethylenteil.
Das Tensid kann 5 bis 80 Gew.-% der erfindungsgemäßen Zusammensetzung umfassen und beträgt vorzugsweise 10 bis 70 Gew.-%, bevorzugter 20 bis 60 Gew.-% und noch bevorzugter zwischen etwa 40 und 55 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch eine lipophile Phase oder lipophile Komponente enthalten. Solche Zusammensetzungen können zur Bildung von Emulsionen als kolloidale Strukturen, vorzugsweise einer wässrigen Mikroemulsion als Mizelle, nach Vermischung mit einem wässrigen Medium fähig sein.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine spontan dispersible pharmazeutische Zusammensetzung, vorzugsweise in Form eines Mikroemulsionsvorkonzentrats, die (2R,4S)-N-(1-(3,5-Bis(trifluomiethyl)-benzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl)chinolin-4-carboxamid enthält.
Ein wiederum anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf eine spontan dispersible pharmazeutische Zusammensetzung, vorzugsweise in Form eines Mikroemulsionsvorkonzentrats, enthaltend einen Piperidin Substanz P Antagonisten, beispielsweise die Verbindung A, und ein Trägermedium, umfassend

1) eine hydrophile Phase,
2) eine lipophile Phase und
3) ein Tensid.

Solche erfindungsgemäße Zusammensetzungen können die Form von Mikroemulsionsvorkonzentraten haben, welche O/W (Öl-in-Wasser) Mikroemulsionen ergeben. Ein Mikroemulsionsvorkonzentrat ist in der Beschreibung definiert als eine Zusammensetzung, die in einem wässrigen Medium, beispielsweise in Wasser, beispielsweise bei einer Verdünnung von 1 : 1 bis 1 : 10, beispielsweise von 1 : 10, oder in den Magensäften nach oraler Verabreichung spontan eine Mikroemulsion bildet. Eine Mikroemulsion ist typischerweise eine leicht opake, opaleszente, nicht opake oder im wesentlichen nicht opake kolloidale Dispersion, die spontan oder im wesentlichen spontan gebildet wird, wenn ihre Komponenten mit einem wässrigen Medium in Kontakt gebracht werden. Eine Mikroemulsion ist thermodynamisch stabil und enthält dispergierte Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von weniger als etwa 2.000 Å. Im allgemeinen umfassen Mikroemulsionen Tröpfchen oder flüssige Nanopartikel mit einem mittleren Durchmesser von weniger als etwa 1.500 Å, typischerweise weniger als 100 nm, im allgemeinen größer als 10 nm, und sind während eines Zeitraums von über 24 h stabil.
Natürlich können solche erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die eine hydrophile Phase, eine lipophile Phase und ein Tensid enthalten, beispielsweise vor einer Verdünnung, beispielsweise eine hydrophile Komponente, eine lipophile Komponente und ein Tensid, in Form eines im wesentlichen Einphasensystems sein, beispielsweise eine W/O Mikroemulsion oder sonstige mizellare Zusammensetzung.
Solche erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die zusätzlich eine wässrige Phase, vorzugsweise Wasser, enthalten, können in Form einer Mikroemulsion vorliegen.
Die lipophile Komponente kann, falls vorhanden, vorzugsweise charakterisiert werden durch einen niedrigen HLB Wert von weniger als 10, beispielsweise bis zu 8, und kann umfassen (i) mittelkettige Fettsäuretriglyceride, (ii) gemischte Mono-, Di- und Triglyceride, (iii) umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöle, (iv) Gemische aus Mono- und Digylceriden oder aus reinen oder im wesentlichen reinen Mono- oder Diglyceriden, (v) Sorbitanfettsäureester, (vi) Pentaerythritfettsäureester und dergleichen und (vii) sonstige geeignete Komponenten, wie Glycerintriacetat und dergleichen. Von diesen Komponenten entfalten beispielsweise die Komponenten (iii) bis (vii) ein tensidartiges Verhalten, so dass diese als Cotenside bezeichnet werden können.

(i) Geeignete mittelkettige Fettsäuretriglyceride sind neutrale Öle, beispielsweise neutrale Pflanzenöle, insbesondere fraktionierte Kokosöle, wie sie beispielsweise bekannt und im Handel erhältlich sind unter den Marken Captex, Myritol, Capmul, Captex, Neobee und Mazol, wobei Miglyol 812 am meisten bevorzugt ist. Miglyol 812 ist ein fraktioniertes Kokosöl, das Caprylsäure-Caprinsäuretriglyceride enthält und ein Molekulargewicht von etwa 520 Dalton hat. Seine Fettsäurezusammensetzung ist C₆ max etwa 3%, C₈ etwa 50 bis 65%, C₁₀ etwa 30 bis 45% und C₁₂ max 5%, mit einer Säurezahl von etwa 0,1, einer Verseifungszahl von etwa 330 bis 345 und einer Iodzahl von maximal 1. Miglyol 812 ist von der Firma Hüls erhältlich. Diese Triglyceride sind in Fiedler, loc. cit., beschrieben.
(ii) Gemischte Mono-, Di- und Triglyceride umfassen vorzugsweise Gemische von C₁₂-C₂₀ oder C₁₂-C₂₀ Fettsäuremono-, -di- und -triglyceriden, insbesondere gemischte C₁₆-C₁₈ Fettsäuremono-, -di- und -triglyceride. Die Fettsäurekomponente der gemischten Mono-, Di- und Triglyceride kann sowohl gesättigte als auch ungesättigte Fettsäurereste umfassen. Bevorzugt sind diese jedoch vorwiegend aus ungesättigten Fettsäureresten zusammengesetzt, insbesondere ungesättigten C₁₈ Fettsäureresten. Zweckmäßigerweise enthalten die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride wenigstens 60 Gew.-%, vorzugsweise wenigstens 75 Gew.-%, bevorzugter wenigstens 85 Gew.-%, einer ungesättigten C₁₈ Fettsäure, beispielsweise Linolsäure-, Linolensäure- und Ölsäuremono-, -di- und -triglyceride. Zweckmäßigerweise enthalten die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride weniger als 20 Gew.-%, beispielsweise etwa 15 oder 10 Gew.-% oder weniger gesättigte Fettsäure-, beispielsweise Palmitinsäure und Stearinsäure, -mono-, -di- und -triglyceride. Die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride sind vorzugsweise überwiegend zusammensetzt aus Mono- und Diglyceriden, wobei diese Mono- und Diglyceride wenigstens 50 Gew.-%, bevorzugter wenigstens 70 Gew.-%, des Gesamtgewichts der lipophilen Phase oder Komponente ausmachen. Weiter bevorzugt umfassen die Mono- und Diglyceride wenigstens 75 Gew.-%, beispielsweise etwas 80 Gew.-% oder 85 Gew.-%, der lipophilen Komponente. Vorzugsweise machen die Monoglyceride etwa 25 bis etwa 50 Gew.-% der gemischten Mono-, Di- und Triglyceride aus, bezogen auf das Gesamtgewicht der lipophilen Komponente. Bevorzugter sind etwa 30 bis etwa 40 Gew.-%, beispielsweise 35 bis 40 Gew.-%, Monoglyceride. Die Diglyceride umfassen etwa 30 bis etwa 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der lipophilen Komponente, der gemischten Mono-, Di- und Triglyceride. Bevorzugter sind etwa 40 bis etwa 55 Gew.-%, beispielsweise 48 bis 50 Gew.-%, Triglyceride vorhanden. Die Triglyceride umfassen zweckmäßigerweise wenigstens 5 Gew.-%, aber weniger als etwa 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der lipophilen Komponente, der gemischten Mono-, Di- und Triglyceriden. Bevorzugter sind etwa 7,5 bis etwa 15 Gew.-%, beispiels weise etwa 9 bis 12 Gew.-%, Triglyceride vorhanden. Gemischte Mono-, Di- und Triglyceride können hergestellt werden durch Vermischung der einzelnen Mono-, Di- oder Triglyceride in geeigneten Verhältnissen zueinander. Zweckmäßigerweise umfassen sie jedoch Umesterungsprodukte von Pflanzenölen, beispielsweise Mandelöl, gemahlenes Nussöl, Olivenöl, Pfirsichöl, Palmöl oder vorzugsweise Maisöl, Sonnenblumenöl oder Safloröl, und besonders bevorzugt Maisöl, mit Glycerin. Solche Umesterungsproduke lassen sich allgemein erhalten, wie dies beschrieben ist in GB 2 257 359 A oder WO 94 09 211 A. Vorzugsweise wird etwas Glycerin zuerst entfernt unter Bildung eines im wesentlichen glycerinfreien Ansatzes, wenn Weichgelatinekapseln hergestellt werden sollen. Gereinigte Umesterungsprodukte aus Maisöl und Glycerin bilden besonders geeignete gemischte Mono-, Di- und Triglyceride, die im folgenden als raffiniertes Öl bezeichnet und hergestellt werden, gemäß der Beschreibungen von GB 2 257 359 A oder WO 94 09 211.
(iii) Die lipophile Komponente kann wahlweise beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbares Öl, vorzugsweise mit einer ungesättigten Komponente, umfassen, wie ein Pflanzenöl oder ein Fischöl. Die lipophile Komponente kann geeignete umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöle enthalten, wie sie durch Umsetzung verschiedener natürlicher Pflanzenöle, beispielsweise Maisöl, Kernöl, Mandelöl, gemahlenem Nussöl, Olivenöl, Sojabohnenöl, Sonnenblumenöl, Safloröl und Palmöl oder Gemischen hiervon, mit Polyethylenglycolen mit einem mittleren Molekulargewicht von 200 bis 800 in Gegenwart eines geeigneten Katalysators erhalten werden. Diese Verfahren sind bekannt, und ein Beispiel hierfür wird in US 3 288 824 A beschrieben. Umgeestertes ethoxyliertes Maisöl ist besonders bevorzugt. Umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöle sind bekannt und im Handel erhältlich unter der Marke Labrafil (H. Fiedler, loc. cit., Band 2, Seite 707, hiermit durch Bezugnahme eingeführt). Beispiele hierfür sind Labrafil M 2125 CS, das aus Maisöl erhalten wird, und eine Säurezahl von weniger als 155 bis 175, einen HLB Wert von 3 bis 4 und eine Iodzahl von 90 bis 110 hat, und Labrafil M 1944 CS, das erhalten wird aus Kernöl und eine Säurezahl von etwa 2, eine Verseifungszahl von 145 bis 175 und eine Iodzahl von 60 bis 90 hat. Es kann auch Labrafil M 2130 CS verwendet werden, bei dem es sich um ein Umesterungsprodukt aus einem C₁₂-C₁₈ Glycerid und Polyethylenglycol handelt, mit einem Schmelzpunkt von etwa 35 bis 40°C einer Säurezahl von weniger als etwa 2, einer Verseifungszahl von 185 bis 200 und einer Iodzahl von weniger als etwa 3. Das bevorzugte umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöl ist beispielsweise Labrafil M 2125 CS, das beispielsweise von Gattefosse, Saint-Priest Cedex, Frankreich, bezogen werden kann.
(iv) Mono-, Di- und Mono-/Diglyceride, beispielsweise geeignete C₈-C₁₀ Fettsäuremono-, -di- und -triglyceride umfassen Capmul MCM, Akoline MCM (von der Firma Karlshamns), Imwitor 308 und Imwitor 988 (von der Firma Contensio)) mit einem HLB Wert von etwa 3,8 (von der Firma Contensio), und insbesondere Umesterungsprodukte von Caprylsäure oder Caprinäure mit Glycerin. Bevorzugte Produkte dieser Klasse sind beispielsweise diejenigen, welche Caprylsäure-/Caprinsäuemono- und -diglyceride umfassen oder im wesentlichen daraus bestehen. Zu C₈-C₁₀ Monodiglyceriden, welche 6 bis 10 mol-% Polyoxyethylengruppen enthalten, gehört beispielsweise Softigen 767 (im Handel erhältlich von Contensio Chemicals). Monoglyceride, wie Glycerinmonooleat, Glycerinmonopalmitat und Glycerinmonostearat, sind beispielsweise bekannt und im Handel unter den Marken Myvatex, Myvaplex und Myverol (Fiedler, loc. cit., 2, Seite 1044) erhältlich, und gleiches gilt für acetylierte Glyceride, beispielsweise mono- und diacetylierte Monoglyceride, die beispielsweise unter der Marke Myvacet (Fiedler, loc. cit., 2, Seite 1043) bekannt sind. Am meisten bevorzugt ist hiervon Capmul MCM.
(v) Sorbitanfettsäureester, wie sie beispielsweise bekannt und im Handel unter der Marke Span erhältlich sind, und hierzu gehören beispielsweise Sorbitanmonolaurylester (HLB Wert 8,6), Sorbitaninonopahnitylester (HLB Wert 6,7), Sorbitanmonostearylester (HLB Wert 4,7), Sorbitantristearylester (HLB Wert 2,1), Sorbitanmonooleylester (HLB Wert 4,3) und Sorbitantrioleylester (HLB Wert 1,8) (Fiedler, loc. cit., 2, Seite 1430).
(vi) Pentaerythritfettsäureester und Polyalkylenglycolether und Polyalkylenglycolester, beispielsweise Pentarythritdioleat, -distearat, -monolaurat, -polyglycolether und -monostearat und auch Pentarythritfettsäureester (Fiedler, loc. cit, 2, Seiten 1158 bis 1160).
(vii) Zu anderen geeigneten Komponenten gehören Glycerintriacetat oder (1,2,3)-Triacetin (Fiedler, Ioc. cit, 2, Seite 1580) und Sterole und Derivate hiervon.

Die lipophile Komponente kann, falls vorhanden, 5 bis 85 Gew.-% der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ausmachen, beispielsweise 10 bis 85%, vorzugsweise 15 bis 70 Gew.-%, bevorzugter etwa 20 bis etwa 50 Gew.-%. Die relativen Mengen an hydrophiler Komponente, lipophiler Komponente und Tensid liegen auf einer üblichen Dreiweg-Auftragungsgrafik innerhalb des Mikroemulsionsbereichs.
Es werden auch erfindungsgernäße Zusammensetzungen in Betracht gezogen, welche in Form eines Mikroemulsionsvorkonzentrats vorliegen und die frei sind an raffiniertem Fischöl und/oder Ethanol und/oder umgeestertem ethoxyliertem Pflanzenöl.
Die erfindungsgemälie Zusammensetzung kann ferner Zusätze oder Bestandteile enthalten, beispielsweise Antioxidantien, wie Ascorbylpahnitat, Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT) und Tocopherole, antimikrobielle Mittel, Enzyminhibitoren, Stabilisatoren und/oder Konservierungsmittel. Diese Zusätze oder Bestandteile können etwa 0,05 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,05 bis 1 Gew.-%, des Gesamtgewichts der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ausmachen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch Süßungsmittel oder Aromamittel enthalten, und zwar in Mengen von bis zu etwa 2,5 oder 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch ein Verfahren hergestellt werden, bei welchem der Wirkstoff und (1) die hydrophile Komponente, (2) das Tensid und optional (3) die lipophile Komponente zu einem innigen Gemisch verarbeitet werden.
Erforderlichenfalls werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorzugsweise als Einheitsdosierungsform zubereitet, beispielsweise durch Abfüllung in oral verabreichbare Kapselhüllen. Die Kapselhüllen können Weich- oder Hartgelatinekapseln sein. Liegt die Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform vor, dann enthält jede Einheitsdosis zweckmäßigerweise etwa 0,1 bis 100 mg Wirkstoff beispielsweise 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg oder 50 mg Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 10 und 100 mg Wirkstoff, und insbesondere zwischen 10 und 50 mg Wirkstoff, beispielsweise 15, 20, 25 oder 50 mg, bevorzugter zwischen 5 und 20 mg, und am meisten bevorzugt 5 oder 10 mg Wirkstoff. Solche Einheitsdosierungsformen sind zweckmäßigerweise für eine ein- bis fünfmal tägliche Verabreichung geeignet, und zwar in Abhängigkeit vom jeweiligen Zweck der Therapie, der Therapiephase und dergleichen. Gewünschtenfalls können die Zusammensetzungen aber auch die Form von Trink1ösungen haben und Wasser oder irgendein sonstiges wässriges System einschließen, wie Fruchtsaft, Milch und dergleichen, um hierdurch beispielsweise kolloidale Systeme, zweckmäßigerweise zum Trinken, beispielsweise mit einer Verdünnung von etwa 1 : 10 bis etwa 1 : 100, zu bilden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, beispielsweise die der später folgenden Beispiele, zeigen aufgrund üblicher Stabilitätsversuche gute Stabilitätseigenschaften und haben beispielsweise eine Lagerstabilität von bis zu 1, 2 oder 3 Jahren oder sogar noch länger. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von Mizellenvorläufern bilden stabile wässrige Mizellen, beispielsweise bis zu 1 Tag oder länger. Bei einer Gruppe erfindungsgemäßer Zusammensetzungen kann es sich um Zusammensetzungen hoher Stabilität handeln, die nach Zugabe zu Wasser zur Bildung wässriger Mikroemulsionen fähig sind, welche eine mittlere Teilchengröße von <2.000 Å (200 nm), beispielsweise <1.500 Å (150 nm) aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verfügen über besonders vorteilhafte Eigenschaften, wenn sie oral verabreicht werden, beispielsweise bezüglich ihrer Konsistenz und hohen Bioverfiigbarkeitsspiegel, was sich in üblichen Bioverfügbarkeitsversuchen gezeigt hat. Diese Versuche wurden an Tieren, beispielsweise Ratten oder Hunden, oder gesunden Freiwilligen unter Anwendung chromatographischer Methoden, beispielsweise HPLC, oder eines spezifischen oder nicht spezifischen monoklonalen Kits durchgeführt, um den Blutspiegel des Wirkstoffs zu bestimmen. So ergibt die Zusammensetzung von Beispiel 5 bei oraler Verabreichung an Hunde beispielsweise überraschend hohe C_max Werte bei einer Detektion mit ELISA unter Anwendung eines spezifischen monoklonalen Antikörpers.
Die pharmakokinetischen Parameter, beispielsweise die Absorptions- und Blutspiegel, sind ebenfalls überraschenderweise vorhersagbarer geworden, wobei zudem Probleme einer fehlerhaften Absorption bei einer Verabreichung vermieden oder verringert werden können. Ferner sind die Zusammensetzungen mit Tensidmaterialien wirksam, beispielsweise mit Gallensalzen, die im Gastrointestinaltrakt vorhanden sind. Dies bedeutet, dass die Zusammensetzungen vollständig in wässrigen Systemen dispersibel sind, welche solche natürliche Tenside enthalten, und daher in situ Mikroemulsionen oder wässrige Mizellensysteme bilden können, die stabil sind und aus denen der Wirkstoff nicht ausfällt oder bei denen die feinteilige Struktur auch nicht sonst zerstört wird. Die Funktion der Zusammensetzungen nach oraler Verabreichung bleibt im wesentlichen unabhängig und/oder unbeeinträchtigt von der relativen Anwesenheit oder Abwesenheit von Gallensalzen während jeder besonderen Zeit und für jedes bestimmte Individuum. Weiter wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu einer Erniedrigung der Variabilität in der Interpatienten- und Intrapatienten-Dosis-Antwort befähigt sind.
Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann beispielsweise bei bekannten Indikationen des Wirkstoffs, die therapeutisch wirksame Blutspiegelwerte ergeben, in üblichen klinischen Versuchen beobachtet werden. Eine erhöhte Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen lässt sich in üblichen Tierversuchen und in klinischen Versuchen feststellen. Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Behandlung einer sozialen Phobie lässt sich beispielsweise durch Verabreichung der Zusammensetzungen an Patienten belegen, bei denen die Diagnose eine primäre DSM-III-R an sozialer Phobie zeigt, was beispielsweise diagnostiziert wurde durch das Structured Clinical Interview für DSM-III-R, beispielsweise in einem zweiwöchigen offenen klinischen Versuch. Die Behandlung beginnt beispielsweise durch tägliche Behandlung mit 10 mg eines Wirkstoffs und kann entsprechend der klinischen Antwort und Nebeneffekte erhöht werden. Die Patienten machen entsprechende Eintragungen als Eigenbericht zu Anfang an der Grundlinie und dann beispielsweise nach 4, 8 und 12 Wochen. Diese Messungen beinhalten eine Furcht vor einer negativen Beurteilungsskala, eine soziale Ausweich- und Bedrängnisskala, die Frage nach sozialen Angstgedanken, die Frage nach Furcht, das staatliche Verzeichnis über Beklemmungseigenarten, das Depressionsverzeichnis von Beckmann, den Selbstbericht zur sozialen Anpassungsskala und die Unfähigkeitsskala nach Sheehan. Die Befragten äußern sich am Ende über den klinische globalen Eindruck durch Abgabe der Definition mäßige oder ausgeprägte Verbesserung.
Die Dosis des Wirkstoffs in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung entspricht der gleichen Größenordnung oder bis zur Hälfte der Dosis, in welcher die bekannten Zusammensetzungen angewandt werden, die den Wirkstoff enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zeigen eine Wirksamkeit bei Konzentrationen von etwa 0,1 mg bis etwa 40 mg/Tag Wirkstoff, vorzugsweise von etwa 0,1 mg bis etwa 20 mg/Tag, beispielsweise besonders bevorzugt von etwa 0,1 mg bis etwa 1 mg/Tag Wirkstoff, für Respirationskrankheitszustände und von etwa 5 mg bis etwa 10 mg/Tag Wirkstoff für das Zentralnervensystem betreffende Indikationen, jeweils bezogen auf einen 75 kg wiegenden Säuger.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind besonders geeignet zur Behandlung und Verhinderung der Zustände, wie sie in EP 0 532 456 B1 und EP 0 707 006 A2 beschrieben werden, welche eine Behandlung und Verhinderung von Störungen im Zentralnervensystem beinhalten, wie Depression, Dysthymie, Sozialphobie, Panikstörung und Emesis. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind auch brauchbar zur Behandlung von Respirationskrankheiten, beispielsweise Asthma und chronische Bronchitis. Für diese Indikationen schwankt die geeignete Dosis natürlich in Abhängigkeit von beispielsweise der jeweils verwendeten Zusammensetzung, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Natur und Strenge des zu behandelnden Zustands.
Eine typische Dosis für die Verbindung A reicht von 0,1 bis 1 mg/Tag für Asthma und chronische Bronchitis und von 5 bis 10 mg/Tag Wirkstoff für Depression und Sozialphobie, und zwar bezogen auf einen 75 kg wiegenden Säuger und für die in Beispiel 5 beschriebene Verabreichungsform.
Beispiele
Die folgenden Ausführungen zeigen lediglich Beispiele für erfindungsgemäße Zusammensetzungen. Darin sind alle Bestandteile einer jeden Zusammensetzung in Gewichtsprozent ausgedrückt, sofern nichts anderes gesagt ist. Die mittleren Teilchengrößen (Durchmesser) sind bei 20°C unter Verwendung eines Malvem Zetasizer gemessen. Alle Inhaltsstoffe der Beispiele sind in mg/Kapsel angegeben.
Bei keiner der obigen Zusammensetzungen 1 bis 8, welche während 4 h klar sind, lässt sich eine Phasentrennung oder eine Ausfällung beobachten.

Claims

Spontan dispersible pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, enthaltend (2R,4S)-N-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)berizoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl)chinolin-4-carboxamid, wobei diese Zusammensetzung in Form einer Mikroemulsion vorliegt.
Spontan dispersible pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, enthaltend (2R,4S)-N-(1-(3,5-Bis(trifluorinethyl)berizoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl)chinolin-4-carboxarnid und ein Trägermedium, umfassend 1) eine hydrophile Komponente und 2) ein Tensid, wobei diese Zusammensetzung in Form einer Mikroemulsion vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend eine lipophile Komponente.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, enthaltend (2R,4S)-N-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl)chinolin-4-carboxamid als Wirkstoff und ein Trägermedium, umfassend 1) eine hydrophile Phase, 2) eine lipophile Phase und 3. ein Tensid, wobei diese Zusammensetzung in Form einer Mikroemulsion vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form eines Mikroemulsionsvorkonzentrats.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, worin die hydrophile Komponente Triethylcitrat oder Propylenglycol umfasst, das Tensid ein Reaktionsprodukt aus einem hydrierten Rhicinusöl und Ethylenoxid oder einen Polyoxyethylenfettsäureester umfasst und die lipophile Komponente ein umgeestertes ethoxyliertes Pflanzenöl, ein C₈ bis C₁₀ Fettsäuremono-, -di- und/oder -triglycerid, ein mittelkettiges Fettsäuretriglycerid oder ein raffiniertes Umesterungsprodukt von Glycerin und Maisöl umfasst.
Spontan dispersible pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, enthaltend etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-% (2R,4S)-N-(1-(3,5-Bis(trifluorinethyl)benzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl)chinolin-4-carboxamid, etwa 5 bis etwa 50 Gew.-% einer hydrophilen Komponente, etwa 5 bis etwa 80 Gew.-% eines Tensids und optional etwa 5 bis etwa 85 Gew.-% einer lipophilen Komponente, wobei alle Gewichtsangaben auf die gesamte Zusammensetzung bezogen sind und diese Zusammensetzung in Form einer Mikroemulsion vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Einheitsdosierungsform.
Zusammensetzung nach Anspruch 8 in Form einer Weichgelatinekapsel oder einer Hartgelatinekapsel.