DE69912998T2

DE69912998T2 - Herzklappe und verfahren zu herstellung eines biologischen gewebes

Info

Publication number: DE69912998T2
Application number: DE69912998T
Authority: DE
Inventors: Nicole Tasiaux; Yves Delmotte
Original assignee: Baxter International Inc
Current assignee: Baxter International Inc
Priority date: 1999-09-22
Filing date: 1999-09-22
Publication date: 2004-09-02
Anticipated expiration: 2019-09-23
Also published as: JP2003509168A; DE69912998D1; EP1214106A1; EP1214106B1; AU5843099A; WO2001021228A1

Description

Die Erfindung betrifft eine Herzklappe, die aus einem biologischen oder biokompatiblen Gewebe besteht, das gegen Verkalkur g beständig ist.
Aus den Dokumenten US 5476516 , US 5002566 und WO89/06945 sind Herzklappen bekannt, die aus biologischen Geweben bestehen, die durch einen Aldehyd wie beispielsweise einen Glutaraldehyd stabil siert sind und die mit einem Polyol wie etwa einem Polypropylenglykol, Butandiol, Pentandiol usw. oder mit einer ein Eisen- oder Zinnsalz enthaltenden Lösung oder mit einer aliphatischen Carbonsäure oder mit einem Ester einer solchen Säure komplementär behandelt worden sind. Herzklappen, die so behandelt worden sind, wie in diesen Dokumenten beschrieben wird, haben eine mehr oder weniger verringerte Verkalkung, können diese jedoch nicht vollkommen unterdrücken.
Bei der vorliegenden Erfindung wird eine Familie von speziellen Verbindungen ausgewählt, die ausgezeichnete Beständigkeit gegen Verkalkung haben. Ferner gewährleistet diese Auswahl von Verbindungen im Fall eines biologischen Gewebes, daß das Gewebe stabilisiert und seine Struktur konserviert wird, und zwar sowohl im Hinblick auf Proteine als auch Lipide.
Die Herzklappe gemäß der Erfindung besteht aus einem Träger, der mindestens einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat.
Vorteilhaft ist die Klappe mindestens teilweise aus einem biologischen Gewebe und/oder aus einer Polymer- oder Copolymerverbindung, insbesondere aus einer Biopolymerverbindung, und/oder aus einer mindestens teilweise vernetzten und biokompatiblen Verbindung hergestellt, wobei das Gewebe und/oder die Verbindung mindestens einer Verbindung zugeordnet st, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat.
Vorteilhaft hat die Klappe gemäß der Erfindung mindestens an ihrer Oberfläche ein Polymer oder Copolymer oder eine mindestens teilweise vernetzte Verbindung, die mindestens einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besteht die Klappe aus einem Gewebe, speziell einem biologischen Gewebe, das durch ein Polymer oder Copolymer oder eine mindestens teilweise vernetzte Verbindung stabilisiert ist, wobei die Verbindung, das Polymer oder Copolymer vorteilhaft ein Netz bildet, wobei die Verbindung, das Polymer oder Copolymer mindestens einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat. Ein geeignetes biologisches Gewebe kann beispielsweise ein biologisches Gewebe sein, das vom Herzen eines Tiers oder von der Aortenklappe eines Tiers oder von dem Pericardium eines Tiers entnommen ist, wobei das Gewebe vorteilhaft stabilisiert ist durch eine vernetzbare Verbindung wie etwa einen Aldehyd, speziell einen Glutaraldehyd, wobei der Aldehyd (speziell der Glutaraldehyd), der sich mindestens an der Oberfläche des Gewebes oder in der Nähe derselben befindet, mindestens teilweise einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat.
Es ist bekannt, daß die Verwendung von solchen Verbindungen die Herzklappe mit Verkalkungsfestigkeitseigenschaften, guten mechanischen Eigenschaften, leichten Spül- und/oder Sterilisationsmöglichkeiten und im Fall eines biologischen Gewebes mit der Möglichkeit der Konservierung von dessen Struktur sowohl im Hinblick auf Proteine als auch Lipide (Phospholipide) versehen hat.
In Übereinstimmung mit möglichen Ausführungsformen besteht die Klappe aus Biopolymeren, deren Zusammensetzung eine oder mehrere Substanzen enthalten kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Polymilchsäureverbindungen, Polyglycolsäureverbindungen, modifizierter Hyaluronsäure, Collagen, Fibrin, Fibrinonektin usw. und Gemischen davon.
Vorteilhaft ist die Verbindung, die mindestens einen Fing von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat, aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Tanninen, Tanninsäuren, Salzen von Tanninsäuren, Estern von Tanninsäuren, Hydrolyseprodukten von Salzen und Estern von Tanninsäuren und Tanninen, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Shikimisäure, Dehydroshikimisäure, Salzen und Estern von Shikimisäure und von Dehydroshikimisäure, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vascalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vascalagin, Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den genannten Tanninen oder Tanninsäuren, und Gemischen davon.
Beispielhaft können die nachstehenden Verbindungen genannt werden:

– Gallotannine, insbesondere
– Tannine mit der Formel
mit R1 = R2 = R3 = R4 = der Rest von Gallus- oder Digallussäure, und R5 = H; oder mit R1, R2, R3, R4 und R5 ausgewählt aus dem Rest von Gallus- oder Digallussäure oder mit R1 = R3 = R4 = der Rest von Gallussäure, R2 = H und
mit x = 0, 1, 2, 3 oder 4
– Tannine mit der Formel
mit R1 = der Rest von Gallus- oder Digallussäure, und
mit x = 0, 1, 2, 3 oder 4, oder Ellagitannine, speziell Tannine mit der formel
– kondensierte Tannine, speziell Tannine mit der Formel
mit zwei, bevorzugt drei Hydroxylgruppen
– Gallussäure
– Digallussäure
– Chinasäure
– 5-Dehydrochinasäure
– Shikimisäure
– 5-Dehydroshikimisäure
– Vescalin
– Vescalagin
– Salze und Ester dieser Säuren, insbesondere aliohatische, cycloaliphatische, aromatische, Phosphorsäureester, Polyester etc.
– Hydrolyseprodukte von Salzen und Estern der obigen Verbindungen, insbesondere aliphatische, cycloaliphatische, aromatische, Phosphorsäureester, Polyester etc.
– Kondensationsprodukte von Aldehyd wie Formaldehyd, Glutaraldehyd etc., mit Tanninen, insbesondere Tanninsäuren der vorstehend beschriebenen allgemeinen Formel oder mit Vescalin und/oder Vascalagin. Bevorzugte Kondensationsprodukte sind Kondensationsprodukte von Aldehyd, Formaldehyd und/oder Glutaraldehyd mit Tanninen, Tanninsäuren, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Shikimisäure, Dehydroshikimisäure, Vescalin und/oder Vascalagin. Vorteilhaft werden mindestens zwei Mol Tannine oder Tanninsäuren pro Mol Aldehyd eingesetzt. Bevorzugt sind die Aldehydfunktionen der Aldehydverbindungen entweder vollständig oder im wesentlichen vollständig mit Tanninsäuren oder Tanninen kondensiert.

Der Rest von Gallus- oder Digallussäure soll das Radikal sein, das nach Entfernen einer OH-Gruppe von der Carbonsäurefunktion erhalten wird, d. h.

– (CO)-(C₆H₅O₃) für Gallussäure und
– (CO)-(C₆H₄O₂)-O-(CO)-(C₆H₅O₃) für Digallussäure.

Bevorzugt ist in der Herzklappe gemäß der Erfindung die Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxy gruppen daran hat, aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus hydrolysierbaren Tanninen, Salzen dieser Säuren, Estern dieser Säure, Hydrolyseprodukten der genannten Salze und Ester, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vascalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vascalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäuren und Gemischen davon.
Stärker bevorzugt ist die Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat, aus der Gruppe ausgewählt, die aus der Tanninsäure mit der Formel
besteht, mit R1, R2, R3, R4 und R5: der Rest von Galussäure oder Digallussäure; Salze und Ester dieser Tanninsäuren; Chinasäure; Dehydrochinasäure; Ester und Salze von Chinasäure und von Dehydrochinasäure; Gallussäure; Digallussäure; Ester und Salze von Gallussäure und Digallussäure; Hydrolyseprodukte von Estern und Salzen dieser Säuren, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukte von Vescalin oder Vascalagin, Ester und Salze von Vescalin und Vascalagin, Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäuren (insbesondere den vorstehend angegebenen Tanninen und Tanninsäuren), und Gemische davon.
Stärker bevorzugt hat die Herzklappe gemäß der Erfindung an ihrer Oberfläche eine vorteilhaft im wesentlichen kontinuierliche und im wesentlichen homogene Schicht, die einer Verbindung zugeordnet ist oder diese enthält, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tanninsäuren mit der Formel
besteht, wobei R1, R2, R3 R4 und R5: Rest der Gallussäure oder Digallussäure; Salze und Ester dieser Tanninsäuren; Chinasäure; Dehydrochinasäure; Ester und Salze von Chinasäure und von Dehydrochinasäure; Gallussäure; Digallussäure; Ester und Salze von Gallussäure und Digallussäure; Flydrolyseprodukte von Estern und Salzen dieser Säuren, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukte von Vescalin oder Vascalagin, Ester und Salze von Vescal n und Vascalagin, Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäure (bevorzugt den vorstehend angegebenen Tanninen und Tanninsäuren), und Gemischen davon.
Gemäß einer speziellen Ausführungsform hat die Klappe die Form eines Körpers, dem sowohl an seiner Oberfläche als auch in seinem Inneren eine oder mehrere Verbindungen zugeordnet sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Säuren mit der Formel
besteht,
mit R1, R2, R3, R4 und R5: Rest der Gallussäure oder Digallussäure; Salze und Ester dieser Tanninsäuren; Chinasäure; Dehydrochinasäure; Ester und Salze von Chinasäure und von Dehydrochinasäure; Gallussäure; Digallussäure; Ester und Salze von Gallussäure und Digallussäure; Hydrolyseprodukte von Estern und Salzen dieser Säuren, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukte von Vescalin oder Vascalagin, Ester und Salze von Vescalin und Vascalagin, Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäuren, und Gemische davon.
Im Fall eines biologischen Gewebes, das durch einen Aldehyd stabilisiert ist, erlaubt letzterer die Schaffung von Bindungen zwischen dem Kollagen des Gewebes und dem Inneren des Gewebes.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung eines Körpers oder Gewebes, das mindestens eine biologische Verbindung und/oder mindestens eine Polymeroder Copolymerverbindung und/oder mindestens eine teilweise vernetzte und biokompatible Verbindung enthält, wobei diese Verbindung zumindest teilweise einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat, zur Herstellung eines Tier- oder Human-Implantats, speziell eines Herzimplantats wie etwa einer Herzklappe oder von Gefäßen, Bändern, Sehnen, Luftröhren, Membranen, Speiseröhren usw.
Vorteilhaft ist die Verbindung, die mindestens einen Fing von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat, eine Verbindung, wie sie vorstehend im Hinblick auf die Herzklappe gemäß der Erfindung beschrieben wird.
Gemäß einer speziellen Ausführungsform ist das verwendete Gewebe ein biologisches Gewebe, das durch einen Aldehyd, insbesondere einen Glutaraldehyd, stabilisiert ist, wobei der Aldehyd (insbesondere der Glutaraldehyd) an der Oberfläche des Gewebes oder in der Nähe davon mindestens einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat.
Bevorzugt ist das als Implantat verwendete biologische Gewebe durch einen Aldehyd stabilisiert, der einer Verbindung zugeordnet ist, wie sie vorstehend im Hinblick auf Herzklappen beschrieben wird.
Noch vorteilhafter ist das Gewebe oder der Körper, der als Implantat verwendet wird, mindestens an seiner Oberfläche einer Verbindung zugeordnet, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Tanninsäure mit der Formel
besteht,
mit R1, R2, R3, R4 und R5: der Rest von Gallussäure oder Digallussäure; Salze und Ester dieser Tanninsäuren; Chinasäure; Dehydrochinasäure; Ester und Salze von Chinasäure und von Dehydrochinasäure; Gallussäure; Digallussäure; Ester und Salze von Gallussäure und Digallussäure; Hydrolyseprodukte von Estern und Salzen dieser Säuren, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukte von Vescalin oder Vascalagin, Ester und Salze von Vescalin und Vascalagin, Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäuren, und Gemische davon.
Stärker bevorzugt hat das Gewebe oder der Körper, insbesondere das als Implantat gemäß der Erfindung verwendete biologische Gewebe, an seiner Oberfläche eine im wesentlichen kontinuierliche und im wesentlichen homogene Schicht, die eine oder mehrere Verbindungen enthält oder ihnen zugeordnet ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Tanninsäuren mit der Formel
besteht,
mit R1, R2, R3, R4 und R5: der Rest von Gallussäure oder Digallussäure; Salze und Ester dieser Tanninsäuren; Chinasäure; Dehydrochinasäure; Ester und Salze von Chinasäure und von Dehydrochinasäure; Gallussäure; Digallussäure; Ester und Salze von Gallussäure und Digallussäure; Hydrolyseprodukte dieser Salze und Ester, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukte von Vescalin oder Vascalagin, Ester und Salze von Vescalin und Vascalagin, Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäuren, und Gemische davon.
Gemäß einer speziellen Ausführungsform enthält das vorteilhaft biologische Gewebe, das als Implantat verwendet wird, sowohl an seiner Oberfläche als auch im Inneren eine Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tanninsäuren mit der Formel
besteht, mit R1, R2, R3, R4 und R5: der Rest von Gallussäure oder Digallussäure; Salze und Ester dieser Tanninsäuren; Chinasäure; Dehydrochinasäure; Ester und Salze von Chinasäure und von Dehydrochinasäure; Gallussäure; Digallussäure; Ester und Salze von Gallussäure und Digallussäure; Hydrolyseprodukte dieser Salze und Ester, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukte von Vescalin oder Vascalagin, Ester und Salze von Vescalin und Vascalagin, Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäuren, und Gemische davon.
Im Fall eines biologischen Gewebes erlaubt die Anwesenheit einer solchen Verbindung im Inneren des Körpers oder Gewebes die Schaffung von Bindungen zwischen dem Kollagen des Gewebes und beispielsweise Aldehyd im Inneren des Gewebes oder Körpers.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Herstellen einer Herzklappe oder eines Gewebes oder Körpers zur Verwendung als Implantat, wobei das Implantat mit einer Lösung behandelt wird, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat oder wobei das Implantat mindestens teilweise aus einer Polymer- oder Copolymerverbindung oder aus einer vernetzbaren biokompatiblen Verbindung hergestellt wird, die mindestens teilweise mit einer Verbindung behandelt oder vermischt ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat, und wobei, eventuel nach einem Spülund/oder Waschschritt, das Implantat ferner sterilisiert und/oder aseptisch behandelt wird. Die aseptische Behandlung des Implantats ist unter anderem als aseptisches Reinigen eines vorteilhafterweise sterilisierten Implantats, Spülen mit Wasser, z. B. mit sterilem Wasser für Injektionen, Entfernen von Fragmenten oder Rückständen von Gewebe in einem sterilen Raum, Formen des Implantats usw. vorgesehen.
Als Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat, ist es vorteilhaft, eine Verbindung zu verwenden, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Tanninen, Tanninsäuren, Salzen von Tanninsäuren, Estern von Tanninsäuren, Hydrolyseprcdukten von Salzen und Estern von Tanninsäuren und Tanninen, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und Dehydrochinasaure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und Digallussäure, Shikimisäure, Dehydroshikimisäure, Salzen und Estern von Shikimisäure und Dehydroshikimisäure, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vascalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vascalagin, Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäure, und Gemischen davon.
Bevorzugt wird als Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgrupuen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat, eine Tanninsäure, ein Salz dieser Säure, ein Ester dieser Säure oder ein Hydrolyseprodukt dieses Salzes oder Esters ausgewählt.
Insbesondere wird als eine Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat, eine Verbindung verwendet, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus der Tanninsäure mit der Formel
mit R1, R2, R3, R4 und R5: Rest von Gallussäure oder Digallussäure; Salze und Ester dieser Tanninsäuren; Chinasäure; Dehydrochinasäure; Ester und Salze von Chinasäure und von Dehydrochinasäure; Gallussäure; Digallussäure; Ester und Salze von Gallussäure und Digallussäure; Hydrolyseprodukte dieser Salze und Ester, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukte von Vescalin oder Vascalagin, Ester und Salze von Vescalin und Vascalagin, Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäuren, und Gemische davon.
Vorteilhaft wird die Behandlung durchgeführt, um an der Oberfläche des Implantats eine Schicht zu erhalten, die eine Verbindung enthält oder ihr zugeordnet ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die die Tanninsäure mit der Formel
mit R1, R2, R3, R4 und R5: Rest von Gallussäure oder Digallussäure; Salze und Ester dieser Tanninsäuren; Chinasäure; Dehydrochinsäure; Ester und Salze von Chinasäure und von Dehydrochinasäure; Gallussäure; Digallussäure; Ester und Salze von Gallussäure und Digallussäure; Hydrolyseprodukte dieser Salze und Ester, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukte von Vescalin oder Vascalagin, Ester und Salze von Vescalin und Vascalagin, Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäuren, und Gemische davon.
Insbesondere wird die Behandlung durchgeführt, um ein Implantat zu erhalten, das sowohl an seiner Oberfläche als auch im Inneren seines Gewebes eine Verbindung enthält, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Tanninsäure mit der Formel
besteht, mit R1, R2, R3, R4 und R5: Rest von Gallussäure oder Digallussäure; Salze und Ester dieser Tanninsäuren; Chinasäure; Denydrochinasäure; Ester und Salze von Chinasäure und von Dehydrochinasäure; Gallussäure; Digallussäure; Ester und Salze von Gallussäure und Digallussäure; Hydrolyseprodukte dieser Salze und Ester, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukte von Vescalin oder Vascalagin, Ester und Salze von Vescalin und Vascalagin, Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäuren, und Gemische davon.
Beispielsweise wird das Implantat mit einer Lösung behandelt, die enthält: eine Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran enthält, und mindestens ein Lösungsmittel, das mindestens eine Hydroxylfunktion hat, calciumfreies Wasser oder Wasser, das weniger als ungefähr 100 mg Calcium je Liter enthält.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform wird das Implantat oder Gewebe mit einer Lösung behandelt, die eine Verbindung enthält, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran, hat, wobei diese Lösung einen pH von 3 bis 9, insbesondere von 5,5 bis 7,5 hat. Gemäß einer möglichen Ausführungsform ist der Gehalt von einer Verbindung (Verbindungen), die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat, 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 5 Gew.-%, insbesondere 1 bis 3 Gew.-%. Dieser Behandlungsschritt wird vorteilhaft bei einer Temperatur unterhalb 25°C, z. B. einer Temperatur von 0 bis 25°C, vorteilhaft einer Temperatur von 0 bis 8°C, bevorzugt bei ungefähr 4°C durchgeführt.
Nach diesem Behandlungsschritt oder während dieses Behandlungsschritts wird das Implantat oder die Klappe oder das Gewebe vorteilhaft einem Fotooxidationsschritt unterzogen. Die Fotooxidation wird beispielsweise durchgeführt, indem die Klappe oder das Gewebe den Strahlen einer Lampe, z. B. einer Halogenlampe oder einer Lampe, die Licht mit einer Wellenlänge von 400 bis 800 nm abgibt, ausgesetzt wird. Dieser Behandlungsschritt wird eventuell unter Zugabe von Sauerstoff ausgeführt, indem man beispielsweise Luftblasen durch die Behandlungslösung aufsteigen läßt. Dieser Fotooxidationsschritt erscheint nützlich zur Bildung von Bindungen zwischen Kollagenmolekülen des Gewebes und/oder zwischen Kollagenmolekülen und Tanninsäure. Die Bestrahlung kann eventuell nach der Transplantation beispielsweise mit einem Endoskop erfolgen.
Wenn ein Gewebe biologischen Ursprungs verwendet wird, wird dieses Gewebe vorteilhaft mit einem Aldehyd, insbesondere einem Glutaraldehyd stabilisiert. Die Stabilisierung wird beispielsweise mittels einer vortei haft wäßrigen Lösung durchgeführt, die 0,1 bis 10 Gew.-%, vorteilhaft 0,2 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,3 bis 1 Gew.-% Aldehyd enthält. Vorteilhaft ist der Aldehyd Glutaraldehyd. Die Stabilisierung erfolgt vorteilhaft bei einer Temperatur unterhalb 25°C, beispielsweise einer Temperatur von 0 bis 25°C, vorteilhaft einer Temperatur von 0 bis 8°C, bevorzugt ungefähr 4°C.
Das so behandelte Implantat wird vorteilhaft aseptisch gemacht und/oder sterilisiert. Die Sterilisation kann durchgeführt werden durch Eintauchen in eine Glutaraldehyd- und/oder Formaldehydlösung. Beispiel sweise wird die Sterilisation durchgeführt mittels einer wäßrigen Lösung, die 0,6 Gew.-% Glutaraldehyd enthält, z. B. einer Lösung, die mit einem pH von 7 bis 7,5 gepuffert ist. Die Sterilisation wird beispielsweise bei einer Temperatur von 0 bis 50°C, insbesondere einer Temperatur von ungefähr 4°C oder einer Temperatur von ungefähr 37°C durchgeführt.
Die Sterilisation kann mittels anderer Behandlungen, beispielsweise durch Gammabestrahlung, durchgeführt werden.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von mindestens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus: Tanninen, Tanninsäuren, Salzen von Tanninsäuren, Estern von Tanninsäuren, Hydrolyseprodukten von Salzen und Estern von Tanninsäuren und Tanninen, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und Digallussäure, Shikimisäure, Dehydroshikimisäure, Salzen und Estern von Shikimisäure und Dehydroshikimisäure, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vascalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vascalagin, Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäure, und Gemischen davon, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine wirksame Menge der mindestens einen Verbindung enthält, zur Behandlung oder zum Verhindern von Verkalkung in einem Blutkreislauf.
Vorteilhaft enthält die Zubereitung als Mittel gegen Verkalkung insbesondere einer Herzklappe und/oder eines Implantats, das mit Blut in Kontakt ist, eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Tanninsäure mit der Formel
besteht,
mit R1, R2, R3, R4 und R5: der Rest von Gallussäure oder Digallussäure; Salze und Ester dieser Tanninsäuren; Chinasäure; Dehydrochinasäure; Ester und Salze von Chinasäure und Dehydrochinasäure; Gallussäure; Digallussäure; Ester und Salze von Gallussäure und Digallussäure; Hydrolyseprodukte von Estern und Salzen dieser Säuren, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukte von Vescalin oder Vascalagin, Ester und Salze von Vescalin und Vascalagin, und Gemische davon.
Bevorzugt enthält die Zubereitung als Mittel gegen Verkalkung eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tanninsäuren mit der Formel
besteht, mit R1, R2, R3, R4 und R5: der Rest von Gallussäure oder Digallussäure; Salze und Ester dieser Tanninsäuren; Hydrolyseprodukte dieser Salze und Ester, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukte von Vescalin oder Vascalagin, Ester und Salze von Vescalin und Vascalagin, und Gemische davon.
Die Zubereitung gemäß der Erfindung kann in (intravenös) injizierbarer Form, z. B. als Blutbeutel, der insbesondere eine Tanninsäure enthält, in flüssiger oder fester oraler Form, in Form von Suppositorien, in Form einer auf die Haut aufzutragenden Salbe oder in Form von auf die Haut aufzulegenden Pflastern vorliegen, und orale Formen werden bevorzugt. Von den oralen Formen werden Zubereitungen mit Langzeitdepotwirkung bevorzugt.
Feste orale Formen sind beispielsweise Kapseln, Matrizen, Pellets, Pastillen, Kaugummi, Tabletten usw. Diese Formen können von dem Typ mit im wesentlichen sofortiger Freisetzung und/oder von dem Typ mit im wesentlichen konstanter Freisetzung sein. Im Fall von Matrizen werden vorteilhaft Matrizen eingesetzt, die die Freisetzung oder Abgabe der aktiven Verbindung steuern. Im Fall von Kapseln oder Kügelchen oder Tabletten werden Überzüge oder Beschichtungen, vorteilhaft eine Folge von Überzügen verwendet, um die Freisetzung der Verbindung zu steuern. Insbesondere ist mindestens eine Beschichtung eine Enterobeschichtung. Beispielsweise wird die aktive Verbindung mit einem Netzmittel und eventuell einem pharmakologischen Träger vermischt, die aktive Verbindung wird dann zu Pellets, Pastillen, Granulat usw. umgeformt, wobei die Pellets, Pastillen, das Granulat usw. mit einer Schicht oder mit einer mikroporösen Membran überzogen sind, die beispielsweise einen pharmakologischen Träger und ein Schichtbildungsgernisch enthält, das ein Acrylpolymer und/oder Methacrylpolymer oder -Copolymer enthält, das in dem Organismus unlöslich ist, und eine Polymer- oder Nichtpolymer-Substanz (bevorzugt eine Nichtacryl- und Nichtmethacryl-Substanz), die in der sauren Magenumgebung unlöslich, aber im Darm löslich ist.
Feste orale Formen enthalten beispielsweise eine Einheitsdosis von 10 mg bis 5 g, vorteilhaft 20 mg bis 1 g, bevorzugt 50 mg bis 500 mg des aktiven Prinzips oder eines Gemischs von aktiven Prinzipien, beispielsweise eine Dosis von 100 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg.
Die Zusammensetzung oder Zubereitung gemäß der Erfindung ist beispielsweise für Patienten geeignet, die ein Herzklappen-Transplantat erhalten haben, wobei es sich insbesondere um die Herzklappe gemäß der Erfindung handelt.
Die Zusammensetzung oder Zubereitung kann auch einem Tier, beispielsweise einem Schwein, verabreicht werden, dessen Herzbeurel entfernt werden soll, um Herzklappen für Transplantationen herzustellen.
Die Zusammensetzung oder Zubereitung, die eventuell einen weiteren Wirkstoff (weitere Wirkstoffe) enthält, eignet sich auch zur Behandlung oder Vermeidung von Erkrankungen, die mit Verkalkung einhergehen, wie etwa Urolithiasis, Arterienverkalkung, Hydatidose der Leber, zerebrale bzw. Gehirnverkalkung, rheumatoide Arthritis, SLE (systemischer Lupus erythematodes), Kalzinose der Hand, Carcinom, arterielle Plaque, Tumorkalzifizierung, dystrophische Verkalkung, dentale Plaque, Steinbildung und andere mit Verkalkung einhergehende Erkrankungen, die in Arch Pathol Lab Med, Vol 107, Juli 1983, Calcific Diseases A concept by Anderson, S. 341 bis 347, aufgeführt sind.
Die Zusammensetzung oder Zubereitung der Erfindung eignet sich auch für die Behandlung von Steinen wie etwa Nierensteinen, Harnleitersteinen usw. mittels Ultraschall oder Lithotrypsie. Die Zusammensetzung oder Zubereitung wird einem Patienten vor seiner Behandlung durch Ultraschall oder Lithotrypsie verabreicht, so daß die Behandlung weniger schwerwiegend sein muß.
Beispielsweise erhält der Patient während einiger Tage, bevorzugt mindestens eine Woche vor der Ultraschallbehandlung, mehrere Dosen der Zusammensetzung oder Zubereitung. Nach einer solchen Behandlung wird die Zubereitung oder Zusammensetzung vorteilhaft verabreicht, um die Bildung von Steinen zu verhindern oder zu mindern.
Die Zusammensetzung oder Zubereitung der Erfindung kann auch in Form einer Zahncreme und/oder einer Lösung für die Mundschleimhaut, etwa als Mundspüllösung vorliegen.
Die Zusammensetzung oder Zubereitung kann ferner eines oder mehrere weitere unterstützende aktive Prinzipien enthalten. Beispielsweise kann die feste orale Form ein Mittel gegen Cholesterin, insbesondere Zocor, Mevacor oder ein Gemisch aus Campestanol und Sitostanol etc. enthalten.
Die Erfindung betrifft auch einen implantierbaren Träger, der mit einem biologischen Medium, insbesondere mit einem Human- oder Tier-Medium, in Kontakt sein soll, wie etwa einen implantierbaren Träumer, vorteilhaft aus einer biologischen implantierbaren Abstützung und/oder einen implantierbaren Träger, der eine Polymer- oder Copolymerverbindung enthält, und/oder einen implantierbaren Träger, der eine mindestens teilweise vernetzte und biokompatible Verbindung enthält, wobei der Träger mindestens einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Rinc von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat.
Beispiele eines solchen Trägers sind: ein Kunstherz oder ein Teil davon, eine künstliche Niere oder ein Teil davon, Pumpen, Mikropumpen, Insulin abgebende Pumpen, Bioreaktoren, Stents, Katheter, Schläuche, künstliche Venen, Klappen, Polyurethanklappen, Sensoren, Fibrinmembranen, Energiezellen, Herzschrittmacher, Erkennungschips wie etwa für Hunde, Ladeeinheiten für Energiezellen und alle anderen Einrichtungen, die mit einem biologischen Medium wie etwa einem biologischen Fluid in Kontakt sein sollen.
Vorteilhaft hat der Träger der Erfindung mindestens an einer seiner Oberflächen eine oder mehrere Verbindungen, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran haben, wobei diese Verbindungen) vorteilhaft der Polymer- oder Copolymerverbindung oder der zumindest teilweise vernetzten biokompatiblen Verbindung zugeordnet ist sind).
Bevorzugt hat der Träger die Form eines biologischer Gewebes, das mindestens teilweise durch eine Polymer-, Copolymer- oder eine mindestens teilweise vernetzte biokompatible Verbindung stabilisiert ist, die der mindestens einen Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat.
Beispielsweise wird das biologische Gewebe mindestens teilweise durch einen Aldehyd stabilisiert, wobei der Aldehyd, der sich zumindest an der Oberfläche des Gewebes oder in der Nähe davon befindet, zumindest teilweise einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Rind von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat.
Bevorzugt ist die Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat, aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Tanninen, Tanninsäuren, Salzen von Tanninsäuren, Estern von Tanninsäuren, Hydrolyseprodukten von Salzen und Estern von Tanninsäuren und Tanninen, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und Digallussäure, Shikimisäure, Dehydroshikimisäure, Salzen und Estern von Shikimisäure und Dehydroshikimisäure, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vascalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vascalagin, Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäuren, und Gemischen davon.
Am meisten bevorzugt ist die Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat, aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus hydrolysierbaren Tanninsäuren, Salzen dieser Säuren, Estern dieser Säuren, Hydrolyseprodukten dieser Salze und Ester, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vascalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vascalagin, Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäuren, und Gemischen davon.
Typischerweise ist die Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen, bevorzugt mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat, aus der Gruppe ausgewählt, die aus den Tanninsäuren mit der Formel
besteht, wobei R1, R2, R3, R4 und R5: der Rest von Gallussäure oder Digallussäure; Salze und Ester dieser Tanninsäuren; Chinasäure; Dehydrochinasäure; Ester und Salze von Chinasäure und Dehydrochinasäure; Gallussäure; Digallussäure; Ester und Salze von Gallussäure und Digallussäure; Hydrolyseprodukte von Estern und Salzen dieser Säuren, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukte von Vescalin oder Vascalagin, Ester und Salze von Vescalin und Vascalagin, Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäuren, und Gemische davon.
Gemäß einer Ausführungsform hat der Träger an seiner mit dem biologischen Medium in Kontakt befindlichen Oberfläche eine Schicht, die mindestens eine Verbindung enthält, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tanninsäuren mit der Formel
besteht, mit R1, R2, R3, R4 und R5: der Rest von Gallussäure oder Digallussäure; Salze und Ester dieser Tanninsäuren; Chinasäure; Dehydrochinasäure; Ester und Salze von Chinasäure und Dehydrochinasäure; Gallussäure; Digallussäure; Ester und Salze von Gallussäure und Digallussäure; Hydrolyseprodukte dieser Salze und Ester, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukte von Vescalin oder Vascalagin, Ester und Salze von Vescalin und Vascalagin, Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäuren, und Gemische davon.
Bevorzugt jedoch hat der Träger die Form eines Körpers, der sowohl an seiner Oberfläche als auch in seinem Inneren eine Verbindung hat, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbindungen mit der Formel
besteht, wobei R1, R2, R3, R4 und R5: der Rest von Gallussäure oder Digallussäure, Salze und Ester dieser Tanninsäuren, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Ester und Salze von Chinasäure und Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Ester und Salze von Gallussäure und Digallussäure, Hydrolyseprodukte dieser Salze und Ester, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukte von Vescalin oder Vascalagin, Ester und Salze von Vescalin und Vascalagin, Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäuren, und Gemische davon.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine wäßrige Stabilisierungszusammensetzung für einen Träger, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus einem Träger, der in Kontakt mit einem biologischen Medium (wie etwa einem biologischen Fluid, beispielsweise Blut) sein soll, einem implantierbaren Träger, einem biologischen Träger, tierischem Gewebe und Humangewebe, wobei die Zusammensetzung enthält: – mindestens einen Aldehyd im Gemisch mit einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbindungen mit der Formel
besteht, wobei R1, R2, R3, R4 und R5: der Rest von Gallussäure oder Digallussäure, Salze und Ester dieser Tanninsäuren, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Ester und Salze von Chinasäure und Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Ester und Salze von Gallussäure und Digalluasäure, Hydrolyseprodukte dieser Salze und Ester, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukte von Vescalin oder Vascalagin, Ester und Salze von Vescalin und Vascalagin, Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäuren, und Gemische davon, oder

– eine Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist die aus Verbindungen mit der Formel
besteht, wobei R1, R2, R3, R4 und R5: der Rest von Gallussäure oder Digallussäure, Salze und Ester dieser Tanninsäuren, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Ester und Salze von Chinasäure und Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Ester und Salze von Gallusäure und Digallussäure, Hydrolyseprodukte dieser Salze und Ester, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukte von Vescalin oder Vascalagin, Ester und Salze von Vescalin und Vascalagin, im Gemisch mit einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den oben angegebenen Tanninen oder Tanninsäuren.

Vorteilhaft liegt der pH der Zusammensetzung zwischen 3 und 9, vorteilhaft zwischen 5,5 und 7,5, bevorzugt bei ungefähr 7.
Gemäß einer Ausführungsform enthält die Zusammensetzung bis zu 10 Gew.-%, vorteilhaft weniger als 5 Gew.-%, bevorzugt weniger als 2,5 Gew.-% einer ersten Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbindungen mit der Formel
besteht, wobei R1, R2, R3, R4 und R5: der Rest von Gallussäure oder Digallussäure, Salze und Ester dieser Tanninsäuren, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Ester und Salze von Chinasäure und Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Ester und Salze von Gallussäure und Digallussäure, Hydrolyseprodukte dieser Salze und Ester, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukte von Vescalin oder Vascalagin, Ester und Salze von Vescalin und Vascalagin, und Gemische davon, und bis zu 10 Gew.-%, vorteilhaft weniger als 5 Gew.-%, bevorzugt weniger als 2,5 Gew.-% eines Aldehyds und/oder eines Kondensationsprodukts eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäuren.
Bevorzugt enthält die Zusammensetzung einen Phosphatpuffer.
In der Stabilisierungszusammensetzung der Erfindung ist das Gewichtsverhältnis der ersten Verbindung/Aldehyd vorteilhaft zwischen 1 : 10 und 10 : 1, bevorzugt 1 : 5 und 5 : 1.
Die Stabilisierungszusammensetzung der Erfindung kann eine gebrauchsfertige Zusammensetzung sein, wird aber bevorzugt als Set verkauft, das aufweist: ein erstes Fläschchen, das die erste Verbindung als wäßrige Lösung, aber bevorzugt in Form eines Pulvers, enthält, wobei das erste Fläschchen im wesentlichen frei von Aldehyd ist, und ein zweites Fläschchen, das eine wäßrige Lösung enthält, die Aldehyd enthält (wobei dieses Fläschchen frei oder im wesentlichen frei von Tanninsäure oder Tannin ist), wobei der Inhalt dieser beiden Fläschchen miteinander zu vermischen ist, um die Stabilisierungszusammensetzung herzustellen. Vorteilhaft enthält des zweite Fläschchen zumindest teilweise den Phosphatpuffer. Das verwendete Wasser ist vorteilhaft keimfreies Wasser, bevorzugt pyrogenfreies Wasser.
Das Set der Erfindung zum Herstellen einer Stabilisierungszusammensetzung der Erfindung weist vorteilhaft eine erste Flasche auf, die als Pulver oder in wäßriger Lösung (bevorzugt als Pulver) eine erste Verbindung enthält, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbindungen mit der Formel
besteht, mit R1, R2, R3, R4 und R5: der Rest von Gallussäure oder Digallussäure, Salze und Ester dieser Tanninsäuren, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Ester und Salze von Chinasäure und Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Ester und Salze von Gallusäure und Digallussäure, Hydrolyseprodukte dieser Salze und Ester, Vescalin, Vascalagin, Hydrolyseprodukte von Vescalin oder Vascalagin, Ester und Salze von Vescalin und Vascalagin (wobei das erste Fläschchen bevorzugt frei oder im wesentlichen frei von Aldehyd ist), und
ein zweites Fläschchen, das eine wäßrige Lösung enthält, die einen Aldehyd und bevorzugt einen Phosphatpuffer enthält (wobei diese Lösung bevorzugt frei oder im wesentlichen frei von der ersten Verbindung ist), wobei der Inhalt dieser Fläschchen miteinander zu vermischen ist, um die Stabilisierungslösung herzustellen.
Weitere Einzelheiten und Charakteristiken der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden genauen Beschreibung bestimmter Ausführungsbeispiele, die nur beispielhaft beschrieben werden.
In der folgenden Beschreibung wird auf die beigefügten Zeichnungen Bezug genommen; diese zeigen in:
1 ein Rinder-Perikard, das mit einer Glutaraldehydlösung (ohne Tanninsäure) nach einer Inkubation von 5 Wochen in einem 2,2 mM CaCl₂ enthaltenden Phosphatpuffer behandelt wurde,
2 die Calciumdosierung nach Inkubation über 8 Wochen für verschiedene behandelte Gewebe, und
3 die Calciumdosierung nach Inkubation über 9 Wochen für verschiedene behandelte Gewebe.
Nach der Entnahme wurde das Perikard oder die Klappe des Schweins mit einer isotonischen Kochsalzlösung ausgewaschen. Dann wurde es in mehrere Gewebestücke zerschnitten.
Wäßrige Glutaraldehydlösungen wurden präpariert durch Verdünnen einer konzentrierten Glutaraldehydlösung mittels Zugabe von entmineralisiertem Wasser, Einsatz einer wäßrigen Phosphatpufferlösung (Natriumphosphatpuffer – pH 7,4) und erforderlichenfalls Zugabe von Gallotanninsäure mit der Formel
mit R1, R2, R3, R4 und R5: der Rest von Gallussäure -(CO)-(C₆N₅O₃).
(Referenz-)Gewebe 1
Dieses Gewebe wurde in einer wäßrigen Lösung, die mit einem Phosphatpuffer mit 0,6 Gew.-% Glutaraldehyd gepuffert war (pH der Lösung: ungefähr 7), für 24 h bei 4°C behandelt.
(Referenz-)Gewebe 2
Diese Gewebe wurden in einer wäßrigen Lösung, die mit einem Phosphatpuffer mit 2,0 Gew.-% Glutaraldehyd gepuffert war (pH der Lösung ungefähr 7), für 24 h bei 4°C behandelt.
Gewebe 3
Dieses Gewebe wurde in einer wäßrigen Lösung, die mit einem Phosphatpuffer mit 0,6 Gew.-% Glutaraldehyd gepuffert war (pH der Lösung ungefähr 7), für 24 h bei 4°C behandelt vor der Behandlung in einer Lösung, die 1 Gew.-% Gallotanninsäure enthielt (in Anwesenheit eines Phosphatpuffers, pH ungefähr 7), für 8 h bei 4°C.
Gewebe 4
Dieses Gewebe wurde in einer wäßrigen Lösung, die 0,6 Gew.-% Glutaraldehyd und 1,0 Gew.-% Gallotanninsäure enthielt (in Anwesenheit eines Phosphatpuffers, pH der Lösung ungefähr 7), für 24 h bei 4°C behandelt.
Gewebe 5
Dieses Gewebe wurde in einer wäßrigen Lösung, die 2 Gew.-% Glutaraldehyd und 1,0 Gew.-% Gallotanninsäure enthielt (in Anwesenheit eines Phosphatpuffers, pH der Lösung ungefähr 7), für 24 h bei 4°C behandelt.
Gewebe 6
Dieses Gewebe wurde in einer wäßrigen Lösung, die 1,0 Gew.-% Gallotanninsäure enthielt (in Anwesenheit eines Phosphatpuffers, pH der Lösung ungefähr 7), für 24 h bei 4°C behandelt.
Nach der Behandlung wurden die Gewebe 1 bis 6 mit einer NaCl-Lösung in keimfreiem physiologischem entmineralisiertem Wasser (physiologischer Kochsalzlösung) ausgespült. Die Gewebe wurden ferner durch Eintauchen in eine 0,6 % Glutaraldehyd-Pufferlösung für 48 h bei 37°C sterilisiert.
Bestimmung der Verkalkung in vitro von behandelten und sterilisierten Geweben
Nach der Behandlung wurden diese Gewebe in Petrischalen gelegt, die eine Lösung mit 135 mmol NaCl/Liter, 2,2 mmol CaCl₂2H₂O/Liter, 1,2 mmol KH₂P₂O₄/Liter und 0,05 mmol 3-(N-morpholinopropan)sulfonsäure enthielten, wobei diese Lösung durch einen Phosphatpuffer auf pH 7,4 gepuffert und mittels Laminarströmungsfiltration sterilisiert wurde.
Die Petrischalen werden in einen Inkubator mit 37°C in einer CO₂-Atmosphäre für 35 d eingebracht, wobei die Lösungen in den Schalen alle 7 Tage unter sterilen Bedingungen aufgefrischt werden.
Die Verkalkungsrate von Geweben nach der Inkubation in den Petrischalen wurde zuerst durch Untersuchung mit einem Rasterelektronenmikroskop, das einen Röntgendetektor aufwies, und mittels Flammen-Emissionsspektralfotometrie durch Atomabsorption bestimmt.
Um eine Röntgenuntersuchung mittels Rasterelektronenmikroskop zu ermöglichen, wurden Teile der behandelten Gewebe ein einem Aluminiumträger befestigt, mit Kohlenstoffpartikeln von kleiner als 10 im in Argon für 60 s bedeckt und dann mit einem Philips XL 20 Rastermikroskop analysiert, das einen Strahlendetektor EDAX aufwies. Diese Analyse erlaubt die Erkennung und Quantifizierung der Anwesenheit von Elementen wie Calcium und Phosphor an der Oberfläche des untersuchten Gewebes.
Für die spektralfotometrische Untersuchung wurden Teile der behandelten Gewebe mit einer sterilen Salzlösung gewaschen und in einem Entfeuchter bei 90°C getrocknet. Nach Aufschluß in einer 70% Salpetersäurelösung (3 Gewichtsteile) wurde der Calciumgehalt weiter mittels Flammenspektralfotometrie (Perkin Elmer Gerät, Typ Zeeman 5100) bestimmt.
Die Konservierung der Gewebe gemäß der Erfindung wurde unter einem Durchstrahlungs-Elektronenmikroskop analysiert. Um die Untersuchung im Durchstrahlungs-Elektronenmikroskop zu ermöglichen, werden Teile der behandelten Gewebe dehydriert, so daß Harzblöcke erhalten werden. Diese Blöcke werden weiter zu extradünnen Scheiben zerschnitten, die in einer Kupferschale gesammelt werden, wo sie mit einer gesättigten Lösung aus Uranylalkoholacetat und Bleicitrat behandelt werden. Dann wurden die Scheiben in einem Raster- und Durchstrahlungs-Elektronenmikroskop (Philips EM 300 G) untersucht.
Diese Untersuchungen zeigten, daß die Gewebe 3 bis 6 gemäß der Erfindung eine geringere Verkalkung als die Referenzgewebe 1 und 2 hatten und daß die Ultrastruktur der Gewebe 3, 4, 5 und 6 gemäß der Erfindung besser erhalten blieb. Die Gewebe 3, 4, 5, 6 hatten die geringste Verkalkung und eine Struktur, die der Ultrastruktur des frischen, unbehandelten Gewebes im wesentlichen entsprach.
2 ist ein Diagramm, das die Calciumdosierung zeigt, die nach einer Inkubation von 8 Wochen für die Gewebe 2, 5 und 6 gemessen wurde. Wie aus dem Diagramm ersichtlich ist, lag die Verkalkung der Gewebe 5 und 6 weit unter 10 μg/mg Trockengewebe, d. h. um mehr als ungefähr das 15fache niedriger als die Verkalkung des Gewebes 2.
3 ist ein Diagramm, das die Calciumdosierung zeigt, die nach einer Inkubation von 9 Wochen für die Gewebe 1, 4, 2 und 5 gemessen wurde. Aus dem Diagramm ist ersichtlich, daß die Verkalkung der Gewebe 3 und 5 gut unter 10 μg/mg Trockengewebe lag, d. h. um mehr als ungefähr das zehnfache niedriger als die Verkalkung des Gewebes 1 oder 2.
Es sollte darauf hingewiesen werden, daß die Verkalkuangsrate eines Gewebes, das nur mit Glutaraldehyd behandelt wird, für einen Zeitraum von 8 Wochen um mehr als ungefähr 50 μg/mg Trockengewebe veränderlich sein kann (Abweichung von ungefähr 80 bis ungefähr 140 μg/mg Trockengewebe), während im Fall von Geweben gemäß der Erfindung die Verkalkungsrate eines Gewebes in jedem Fall geringer als 10 μg/mg Trockengewebe über eine Periode von 8 Wochen ist.
Bestimmung der in vivo Verkalkung von behandelten und sterilisierten Geweben
Die Bestimmung in vivo erfolgt unter Verwendung von Ratten mit einem Gewicht von 200 g. Jedes Tier empfing in seinem Rückenteil (Schädelteil und Schwanzteil) in vier deutlich ausgeprägten subkutanen Taschen zwei Stücke von Gewebe 6 und als Referenz zwei Stücke von Gewebe 1. Nach Plazierung des Gewebes in einer Tasche wurde die Tasche mit Nahtmaterial Dermalon 2.0 mit einer Nadel CE-6 (verkauft durch Cyanamide Bénélux) verschlossen.
Die Ratten wurden mit Labor-Rattenfutter (Purina Meals Inc.) gefüttert. 21 Tage nach der Gewebeimplantierung wurden die Ratten mit einer tödlichen Dosis Thiopental (300 mg/kg) getötet, bevor die Proben der implantierten Gewebe aus den Ratten entnommen wurden.
Wie bei den Tests in vitro wurden die Proben der implantierten Gewebe einer Sichtprüfung, einer Untersuchung mit dem Durchstrahlungs- und Rasterelektronenmikroskop und einer flammenspektralfotometrischen Untersuchung durch Atomabsorption unterzogen.
Diese Untersuchung zeigte, daß die Gewebe 3, 4, 5 und 6 eine geringere Verkalkung aufwiesen als die Referenzgewebe 1 und 2.
Teile von Gewebe 3 und Teile von Gewebe 4 wurden, bevor sie mit Formaldehyd sterilisiert wurden, einer Bestrahlung mit einer Halogenlampe unterzogen. Bei diesem Behandlungsschritt wurden die Teile der Gewebe 2 und 3 in steriles Wasser mit einem pH von 7,4 und einer Temperatur von ungefähr 20°C getaucht. Die Bestrahlung dauerte 48 h und wurde mit einer Stärke von ungefähr 400–600 Im/h durchgeführt.
Nach dem Bestrahlen wurden die genannten Gewebeteile mit sterilem injizierbarem Wasser ausgespült und einer Gammabestrahlung unterzogen.
Zubereitungen gemäß der Erfindung werden nachstehend beschrieben.
Beispiel einer flüssigen oralen Zubereitung
200 mg Gallotannin mit der Formel
mit R1, R2, R3, R4 und R5: der Rest von Gallussäure -(CO)-(C₆H₅O₃), wurde in 100 ml Wasser gelöst, das 1 g geschmacksmaskierendes Aspartam enthielt.
Beispiele der festen oralen Form
Beispiel 1
Die folgenden Bestandteile wurden eingesetzt, um ein Mikrogranulat herzustellen:
Gallotannin (gleiche Formel wie orale Form): 50 g
Saccharoseester WE 15 (Gattefosse): 100 g
Avicel PH 101 (FMC mikrokristalline Cellulose): 100 g
Polyvinylpyrrolidon K 30: 10 g
Diese Bestandteile wurden in Pulverform in einen Planetenmischer eingebracht und unter Zugabe von 100 g destilliertem Wasser granuliert. Die so erhaltene plastische Masse wurde durch die zylindrische Düse mit einem Durchmesser von 1 mm eines Extruders (Alexanderwerk) extrudiert. Die so erhaltenen Zylinder wurden weiter zu Kügelchen geformt durch Sphäronisierung in einer Vorrichtung vom Maumerizer-Typ. Nach Trocknung während 24 h in einem belüfteten Raum bei 50°C wurde die Mikrogranulatfraktion mit einem Durchmesser von 0,7 bis 1,4 mm durch Siebklassieren abgetrennt.
Das Mikrogranulat (0,7 mm bis 1,4 mm) wurde mit einer porösen Membran beschichtet, indem in einem Fluidbett (Aeromatic, Strea-Typ) eine Dispersion aufgesprüht wurde, die aus folgendem bestand:
Talkum (Schmiermittel): 5 Gewichtsteile
Polyvinylpyrrolidon (Weichmacher): 0,75 Gewichtsteile Tween 20 (Netzmittel): 0,05 Gewichtsteile
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat HP 55 F (gastrointestinale Chemikalie): 7 Gewichtsteile
Eudragit E30D (unlösliches Polymer): 41 Gewichtsteile
destilliertes Wasser: 46 Gewichtsteile.
Diese Dispersion wurde auf das Mikrogranulat in einer Menge von 1 Gewichtsteil Dispersion je 2 Gewichtsteile Mikrogranulat aufgesprüht. Dann wurden die beschichteten Mikrokörnchen in einem Ofen bei 50°C für 24 h getrocknet.
Das so erhaltene Mikrogranulat, eventuell mit Saccharosegranulat vermischt, wurde in Gelatinekapseln abgefüllt. Auf diese Weise wurden Kapseln, die 200 mg Gallotannin (wobei jede Kapsel 1,5 g beschichtetes Mikrogranulat und 1,5 g Saccharosegranulat enthielt) enthielten, und Kapseln, die 400 mg Gallotannin enthielten (jede Kapsel enthielt 3 g beschichtetes Mikrogranulat), hergestellt.
Dank ihrer speziellen porösen Membran hatten die Mikrokörnchen Langzeitabgabe- oder -freisetzungseigenschaften.
Beispiel 2
Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß daß Gallotannin der obigen Formel durch 200 g Gallotannin mit der Formel
mit R1, R2, R3, R4 und R5: der Rest von Digallussäure, und zwar -(CO)-(C₆H₄O₂)-O-(CO)-(C₆H₄O₂), ersetzt.
Beispiel 3
Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß ein Gemisch von Gallotanninen eingesetzt wurde, wobei das Gemisch 50 Gew.-% des Gallotannins von Beispiel 1 und 50 Gew.-% des Gallotannins von Beispiel 2 enthielt.
Beispiel 4
Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei aber Vascalagin als Tanninsäure eingesetzt wurde.
Beispiel 5
Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei aber Vescalin als Tanninsäure eingesetzt wurde.
Beispiel einer Stabilisierungslösung
Die Lösung wurde hergestellt durch Vermischen des Inhalts eines ersten Fläschchens mit dem Inhalt eines zweiten Fläschchens, wobei das erste Fläschchen 1 g Gallotannin der Formel
mit R1, R2, R3, R4 und R5: der Rest von Digallussäure, und zwar -(CO)-(C₆H₄O₂)-O-(CO)-(C₆H₅O₃), enthält, wogegen das zweite Fläschen 100 ml einer wäßrigen Lösung (hergestellt unter Einsatz von sterilem pyrogenfreiem Wasser) enthält, die 1 Gew.-% Glutaraldehyd und eine ausreichende Menge Phosphatpuffer (Natriumphosphatpuffer) enthält, so daß nach dem Vermischen der Inhalte der beiden Fläschchen eine Lösung mit einem pH von ungefähr 7 erhalten wird.
Das Vermischen des Inhalts der beiden Fläschchen kann erfolgen, indem der Inhalt des ersten Fläschchens dem zweiten Fläschchen zugegeben wird. Bevorzugt wird jedoch der Inhalt des zweiten Fläschchens in das erste Fläschchen eingebracht, um das Gallotannin wieder zu befeuchten, wobei dieser Befeuchtungsschritt vorteilhaft bei einer Temperatur von 20 bis 50°C, bevorzugt bei ungefähr 37°C durchgeführt wird. Die vollständige Befeuchtung des Gallotannins wurde im vorliegenden Fall nach 15 min bei 37°C erreicht. Bevorzugt wird der Inhalt der beiden Fläschchen geschüttelt.

Claims

Herzklappe, die einen biologische oder biokompatiblen Träger hat, der mindestens einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestes zwei Hydroxylgruppen daran hat.
Herzklappe nach Anspruch 1, wobei die mindestens eine Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat, mindestens an der Oberfläche des biologischen oder biokompatiblen Trägers anwesend ist.
Herzklappe nach Anspruch 1 oder 2, wobei der biologische oder biokompatible Träger mindestens einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat.
Herzklappe nach Anspruch 1, wobei sie mindestens teilweise aus einer Polymer- oder Copolymerverbindung oder einer mindestens teilweise vernetzten, biokompatiblen Verbindung besteht, die mindestens einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat.
Herzklappe nach Anspruch 4, wobei der biologische oder biokompatible Träger mindestens an seiner Oberfläche eine oder mehrere Verbindungen aufweist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran haben und der Polymer- oder Copolymerverbindung oder der mindestens teilweise vernetzten, biokompatiblen Verbindung zugeordnet sind.
Herzklappe nach Anspruch 4 oder 5, wobei die Polymer- oder Copolymerverbindung oder die mindestens teilweise vernetzte, biokompatible Verbindung mindestens einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens drei Hydroxylgruppe daran hat.
Herzklappe nach Anspruch 1 oder 2, wobei sie in Form eines biologischen Gewebes ist, das mindestens teilweise stabilisiert ist durch eine Polymer- oder Copolymerverbindung oder durch eine mindestens teilweise vernetzte, biokompatible Verbindung, die mindestens einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat.
Herzklappe nach Anspruch 7, wobei die Polymer- oder Copolymerverbindung oder die mindestens teilweise vernetzte, biokompatible Verbindung mindestens einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat.
Herzklappe nach Anspruch 7, wobei das biologische Gewebe mindestens teilweise durch einen Aldehyd stabilisiert ist, wobei der Aldehyd an der Oberfläche des Gewebes oder in der Nähe davon mindestens teilweise einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat.
Herzklappe nach Anspruch 9, wobei der Aldehyd an der Oberfläche des Gewebes oder in der Nähe davon mindestens teilweise einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat.
Herzklappe nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat, aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Tanninen, Tanninsäuren, Salzen von Tanninsäuren, Estern von Tenninsäuren, Hydrolyse- produkten von Salzen und Estern von Tanninsäuren und Tanninen, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen vor Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Esters und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Shikimisäure, Dehydroshikimisäure, Salzen und Estern von Shikimisäure und von Dehydroshikimisäure, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vescalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder der Tanninsäure und Gemischen davon.
Herzklappe nach Anspruch 11, wobei die Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat, aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Tanninsäuren, Salzen von Tanninsäuren, Estern von Tanninsäuren, Hydrolyseprodukten der Salze und Ester, und Gemischen davon.
Herzklappe nach Anspruch 11, wobei die Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat, aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tanninsäuren mit der folgenden Formel besteht:
wobei jedes von R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ Radikale sind, die erhalten sind nach Entfernen der Hydroxylgruppe von der Carboxylfunktion von Gallussäure oder Digallussäure, Salzen und Estern dieser Tanninsäuren, Chinasäure, Dehydrochina säure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen vor Gallussäure und von Digallussäure, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vescalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit Tanninen oder Tanninsäure und Gemischen davon.
Herzklappe nach einem der Ansprüche 2, 5, 7 und 9, wobei sie an ihrer Oberfläche eine Schicht aufweist, die mindestens eine Verbindung enthält, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tanninsäuren mit der folgenden Formel besteht:
wobei jedes von R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ Radikale sind, die erhalten sind nach Entfernen der Hydroxylgruppe von der Carboxylfunktion von Gallussäure oder Digallussäure, Salzen und Estern dieser Tanninsäuren, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vescalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit Tanninen oder Tanninsäure und Gemischen davon.
Herzklappe nach einem der Ansprüche 1 bis 10, die in Form eines Körpers ist, der an seiner Oberfläche und im Inneren des Körpers eine oder mehrere Verbindungen hat, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Tanninsäuren mit der folgenden Formel bestehen:
Wobei jedes von R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ Radikale sind, die erhalten sind nach Entfernen der Hydroxylgruppe von der Carboxylfunktion von Gallussäure oder Digallussäure, Salzen und Estern dieser Tanninsäuren; Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vescalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds von Tanninen oder Tanninsäure und Gemischen davon.
Verwendung eines biokompatiblen Trägers, der mindestes einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat, bei der Herstellung eines Tieroder Human-Implantats.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei der biokompatible Träger mindestens einer Verbindung zugeordnet ist, der mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei das Implantat in Form eines biologischen Gewebes ist, das mindestens teilweise stabilisiert ist durch eine Polymer- oder Copolymerverbindung oder durch eine mindestens teilweise vernetzte, biokompatible Verbindung, die mindestens einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Polyrner- oder Copolymerverbindung oder die, mindestens teilweise vernetzte, biokompatible Verbindung mindestens einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens drei Hylroxylgruppen daran hat.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei das biologische Gewebe mindestens teilweise durch einen Aldehyd stabilisiert ist, wobei der Aldehyd an der Oberfläche des Gewebes oder in der Nähe davon mindestens teilweise einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei der Aldehyd an der Oberfläche des Gewebes oder in der Nähe davon mindestens teilweise einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat.
Verwendung nach Anspruch 16 oder 17, wobei der Träger eine Polymeroder Copolymerverbindung oder mindestens eine teilweise vernetzte, biokompatible Verbindung aufweist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 22, wobei das Implantat eine Herzklappe ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 23, wobei die mindestens eine Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat, mindestens an der Oberfläche des Implantats anwesend ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 24, wobei die Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat, aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Tanninen, Tanninsäuren, Salzen von Tanninsäuren, Estern von Tanninsäuren, Hydrolyseprodukten von Salzen und Estern von Tanninsäuren und Tanninen, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Shikimisäure, Dehydroshikimisäure, Salzen und Estern von Shikimisäure und von Dehydroshikimisäure, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vestalin und Vescalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder der Tanninsäure und Gemischen davon.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Verbndung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat, aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus hydrolisierbaren Tanninsäuren, Salzen von hydrolisierbaren Tanninsäuren, Estern von hydrolisierbaren Tanninsäuren, Hydrolyseprodukten der Salze und Ester, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vestalin und Vescalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit Tanninen oder Tanninsäure, und Gemischen davon.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat, aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tanninsäuren mit der folgen
wobei jedes von R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ Radikale sind, die erhalten sind nach Entfernen der Hydroxylgruppe von der Carboxylfunktion von Gallussäure oder Digallussäure, Salzen und Estern dieser Tanninsäuren, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vescalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit Tanninen oder Tanninsäure und Gemischen davon.
Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 24, wobei das Implantat an seiner Oberfläche eine Schicht aufweist, die mindestens eine Verbindung enthält, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tanninsäuren mit der folgenden Formel besteht:
den Formel besteht. wobei R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ Radikale sind, die erhalten sind nach Entfernen der Hydroxylgruppe von der Carboxylfunktion von Gallussäure oder Digallussäure, Salzen und Estern dieser Tanninsäuren, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vescalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit Tanninen oder Tanninsäure und Gemischen davon,
Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 14, wobei das Implantat in Form eines Körpers ist, der an seiner Oberfläche und im Inneren des Körpers eine oder mehrere Verbindungen hat, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Tanninsäuren mit der folgenden Formel bestehen:
wobei jedes von R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ Radikale sind, die erhalten sind nach Entfernen der Hydroxylgruppe von der Carboxylfunktion von Gallussäure oder Digallussäure, Salzen und Estern dieser Tanninsäuren, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallus säure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vescalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit Tanninen oder Tanninsäure und Gemischen davon.
Verfahren zum Herstellen eines Tier- oder Human-Implantats, das einen Träger hat, wobei das Verfahren die folgenden Schritte aufweist: Behandeln des Implantats mit einer Lösung, die eine Verbindung enthält, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat; und im Anschluß an diese Behandlung Sterilisieren des Implantats und/oder aseptisches Behandeln des Implantats.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei das Implantat mit einer Lösung behandelt wird, die eine Verbindung enthält, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei das Implantat mindestens teilweise hergestellt wird aus einer Polymer- oder Copolymerverbindung oder aus einer vernetzten, biokompatiblen Verbindung, die mindesters teilweise mit einer Verbindung behandelt worden sind, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat.
Verfahren nach Anspruch 32, wobei die Polymer- oder Copolymerverbindung und die vernetzte, biokompatible Verbindung mindestens teilweise mit einer Verbindung behandelt worden sind, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat.
Verfahren nach Anspruch 32 oder 33, wobei der Träger mindestens der Polymer- oder Copolymerverbindung oder der teilweise vernetzten, biokompatiblen Verbindung zugeordnet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 34, wobei ein biologisches Gewebe, das mindestens teilweise durch einen Aldehyd stabilisiert worden ist, für das Implantat verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 35, wobei die Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat, aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Tanninen, Tanninsäuren, Salzen von Tanninsäuren, Estern von Tanninsäuren, Hydrolyseprodukten von Salzen und Estern von Tanninsäuren und Tanninen, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Shikimisäure, Dehydroshikimisäure, Salzen und Estern von Shikimisäure und von Dehydroshikimisäure, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vestalin und Vescalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder Tanninsäuren und Gemischen davon.
Verfahren nach Anspruch 36, wobei die Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat, aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Tanninsäuren, Salzen von Tanninsäuren, Estern von Tanninsäuren, Hydrolyseprodukten der Salze und Ester, und Gemischen davon.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 35, wobei die Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat, aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tanninsäuren mit der folgenden Formel besteht:
wobei jedes von R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ Radikale sind, die erhalten sind nach Entfernen der Hydroxylgruppe von der Carboxylfunktion von Gallussäure oder Digallussäure, Salzen und Estern dieser Tanninsäuren, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vescalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit Tanninen oder Tanninsäure und Gemischen davon.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 39, wobei die Lösung, die zum Behandeln des Implantats verwendet wird, einen pH-Wert von 3 bis 9 hat.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 39, wobei die Lösung, die zum Behandeln des Implantats verwendet wird, einen pH-Wert von 5,5 bis 7,5 hat.
Verwendung von mindestens einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Tanninen, Tanninsäuren, Salzen von Tanninsäuren, Estern von Tanninsäuren, Hydrolyseprodukten von Salzen und Estern von Tanninsäuren und Tanninen, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten 13 von Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Shikimisäure, Dehydroshikimisäure, Salzen und Estern von Shikimisäure und von Dehydroshikimisäure, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vescalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder der Tanninsäure und Gemischen davon, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine wirksame Menge der mindestens einen Verbindung zum Behandeln oder Verhindern von Kalzifizierung in einem Blutkreislauf enthält.
Verwendung nach Anspruch 41, wobei die mindestens eine Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tanninsäuren mit der folgenden Formel besteht:
wobei jedes von R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ Radikale sind, die erhalten sind nach Entfernen der Hydroxylgruppe von der Carboxylfunktion von Gallussäure oder Digallussäure, Salzen und Estern dieser Tanninsäuren, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vescalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit Tanninen oder Tanninsäure und Gemischen davon.
Verwendung nach Anspruch 42, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln oder Verhindern von Kalzifizierung einer Herzklappe und/oder eines Implantats in Kontakt mit Blut verwendet wird.
Verwendung nach Anspruch 42, wobei die mindestens eine Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tanninsäuren mit der folgenden Formel besteht:
wobei jedes von R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ Radikale sind, die erhalten sind nach Entfernen der Hydroxylgruppe von der Carboxylfunktion von Gallussäure oder Digallussäure, Salzen und Estern dieser Tanninsäuren, Hydrolyseprodukten der Salze und Ester, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vescalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit Tanninen oder Tanninsäure und Gemischen davon.
Verwendung nach einem der Ansprüche 41 bis 44, wobei die Zusammensetzung in Form einer prolonged-release-Zusammensetzung ist.
Implantierbarer Träger zum Kontakt mit einem biologischen Medium, wobei der Träger mindestens einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat.
Implantierbarer Träger nach Anspruch 46, wobei das biologische Medium ein Mensch oder ein Tier ist.
Implantierbarer Träger nach Anspruch 46 oder 47, wobei die mindestens eine Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen hat, an mindestens einer der Oberflächen des Trägers anwesend ist.
Implantierbarer Träger nach Anspruch 48, wobei die mindestens eine Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat, einer Polymer- oder Copolymerverbindung oder einer mindestens teilweise vernetzten, biokompatiblen Verbindung zugeordnet ist.
Implantierbarer Träger nach einem der Ansprüche 46 bis 48, der eine Polymer- oder Copolymerverbindung und/oder eine mindestens teilweise vernetzte, biokompatible Verbindung aufweist.
Implantierbarer Träger nach einem der Ansprüche 46 bis 50, wobei der Träger mindestens einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat.
Implantierbarer Träger nach einem der Ansprüche 46 bis 48, der ein biologischer implantierbarer Träger ist.
Implantierbarer Träger nach einem der Ansprüche 46 bis 48, wobei der Träger in Form eines biologischen Gewebes ist, das mindestens teilweise stabilisiert ist durch eine Polymer- oder Copolymerverbindung oder durch eine mindestens teilweise vernetzte, biokompatible Verbindung, die mindestens einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat.
Implantierbarer Träger nach Anspruch 53, wobei die Polymer- oder Copolymerverbindung oder die mindestens teilweise vernetzte, biokompatible Verbindung mindestens einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat.
Implantierbarer Träger nach Anspruch 53 oder 54, wobei das biologische Gewebe mindestens teilweise durch einen Aldehyd stabilisiert ist, wobei mindestens der Aldehyd, der an der Oberfläche des Gewebes oder in der Nähe davon ist, mindestens teilweise einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat.
Implantierbarer Träger nach Anspruch 55, wobei der Aldehyd an der Oberfläche des Gewebes oder in der Nähe davon mindestens teilweise einer Verbindung zugeordnet ist, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens drei Hydroxylgruppen daran hat.
Implantierbarer Träger nach einem der Ansprüche 46 bis 56, wobei die Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat, aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Tanninen, Tanninsäuren, Salzen von Tanninsäuren, Estern von Tanninsäuren, Hydrolyseprodukten von Salzen und Estern von Tanninsäuren und Tanninen, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Shikimisäure, Dehydroshikimisäure, Salzen und Estern von Shikimisäure und von Dehydroshikimisäure, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vestalin und Vescalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder der Tanninsäure, und Gemischen davon.
Träger nach Anspruch 57, wobei die Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat, aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus hydrolisierbaren Tanninsäuren, Salzen von hydrolisierbaren Tanninsäuren, Estern von hydrolisierbaren Tanninsäuren, Hydrolyseprodukten der Salze und Ester, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vescalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit den Tanninen oder der Tanninsäure, und Gemischen davon.
Implantierbarer Träger nach Anspruch 57, wobei die Verbindung, die mindestens einen Ring von 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens zwei Hydroxylgruppen daran hat, aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tanninsäuren mit der folgenden Formel besteht:
wobei jedes von R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ Radikale sind, d e erhalten sind nach Entfernen der Hydroxylgruppe von der Carboxylfunktion von Gallussäure oder Digallussäure, Salzen und Estern dieser Tanninsäuren, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Vescalin, Vacalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vescalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit Tanninen oder Tanninsäure und Gemischen davon.
Implantierbarer Träger nach einem der Ansprüche 46 bis 56, wobei er an seiner Oberfläche eine Schicht aufweist, die mindestens eine Verbindung enthält, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tanninsäuren mit der folgenden Formel bestehen:
wobei jedes von R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ Radikale sind, die erhalten sind nach Entfernen der Hydroxylgruppe von der Carboxylfunktion von Gallussäure oder Digallussäure, Salzen und Estern dieser Tanninsäuren, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vescalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit Tanninen oder Tanninsäure und Gemischen davon.
Implantierbarer Träger nach einem der Ansprüche 46 bis 56, der in Form eines Körpers ist, der an seiner Oberfläche und im Inneren des Körpers eine oder mehrere Verbindungen hat, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Tanninsäuren mit der folgenden Formel bestehen:
wobei jedes von R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ Radikale sind, die erhalten sind nach Entfernen der Hydroxylgruppe von der Carboxylfunktion von Gallussäure oder Digallussäure, Salzen und Estern dieser Tanninsäuren; Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vescalagin, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit Tanninen oder Tanninsäure und Gemischen davon.
Verwendung einer wäßrigen Zusammensetzung zum Stabilisieren eines implantierbaren Trägers, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Trägern, die mit einem biologischen Medium in Kontakt sein sollen, biologischen Trägern, Trägern aus Tiergewebe und Trägern aus Humangewebe, wobei die Zusammensetzung einen Aldehyd im Gemisch mit mindestens einer Verbindung aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tanninsäuren mit der folgenden Formel besteht:
wobei jedes von R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ Radikale sind, die erhalten sind nach Entfernen der Hydroxylgruppe von der Carboxylfunktion von Gallussäure oder Digallussäure, Salzen und Estern dieser Tanninsäuren, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vescalagin, und dem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit Tanninen oder Tanninsäure.
Verwendung nach Anspruch 62, wobei die wäßrige Zusammensetzung mindestens eine Verbindung aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die
wobei jedes von R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ Radikale sind, die erhalten sind nach Entfernen der Hydroxylgruppe von der Carboxylfunktion von Gallussäure oder Digallussäure, Salzen und Estern dieser Tanninsäuren, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, Estern und Salzen von Vescalin und Vescalagin im Gemisch mit einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit Tanninen oder Tanninsäure.
Verwendung nach Anspruch 62 oder 63, wobei der pH-Wert der Zusammensetzung zwischen 3 und 9 liegt.
Verwendung nach Anspruch 62 oder 63, wobei der pH-Wert der Zusammensetzung zwischen 5,5 und 7,5 liegt. aus Tanninsäuren mit der folgenden Formel besteht
Verwendung nach Anspruch 62 oder 63, wobei der pH-Wert der Zusammensetzung ungefähr 7 ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 62 bis 66, wobei die wäßrige Zusammensetzung enthält: bis zu 10 Gew.-% einer ersten Komponente, die aus mindestens einer Verbindung besteht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tanninsäuren mit der folgenden Formel besteht:
wobei jedes von R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ Radikale sind, die erhalten sind nach Entfernen der Hydroxylgruppe von der Carboxylfunktion von Gallussäure oder Digallussäure, Salzen und Estern dieser Tanninsäuren, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, und Estern und Salzen von Vescalin und Vescalagin, und bis zu 10 Gew.-% einer zweiten Komponente, die aus einem Aldehyd, einem Kondensationsprodukt eines Aldehyds mit einem Tannin oder einer Tanninsäure oder einem Gemisch davon besteht.
Verwendung nach Anspruch 67, wobei die wäßrige Zusammensetzung weniger als 5 Gew.-% der ersten Komponente enthält.
Verwendung nach Anspruch 68, wobei die wäßrige Zusammensetzung weniger als 2,5 Gew.-% der ersten Komponente enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 67 bis 69, wobei die wäßrige Zusammensetzung weniger als 5 Gew.-% der zweiten Komponente enthält.
Verwendung nach Anspruch 70, wobei die wäßrige Zusammensetzung weniger als 2,5 Gew.-% der zweiten Komponente enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 67 bis 71, wobei das Gewichtsverhältnis der ersten Komponente zu dem Aldehyd zwischen 1 : 10 und 10 : 1 ist.
Verwendung nach Anspruch 72, wobei das Gewichtsverhältnis der ersten Komponente zu dem Aldehyd zwischen 1 : 5 und 5 : 1 ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 62 bis 73, wobei die Zusammensetzung einen Phosphatpuffer enthält.
Verwendung eines Sets zum Herstellen einer Zusammensetzung zum Stabilisieren eines implantierbaren Trägers nach einem der Ansprüche 62 bis 74, wobei das Set eine erste und eine zweite Flasche aufweist, die Inhalte haben, die zum Herstellen der stabilisierenden Zusammensetzung miteinander zu vermischen sind, wobei: die erste Flasche als ein Pulver oder in einer wäßrigen Lösung mindestens eine Verbindung enthält, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tanninsäuren mit der folgenden Formel besteht:
wobei jedes von R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ Radikale sind, die erhalten sind nach Entfernen der Hydroxylgruppe von der Carboxylfunktion von Gallussäure oder Digallussäure, Salzen und Estern dieser Tanninsäuren, Chinasäure, Dehydrochinasäure, Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Chinasäure und von Dehydrochinasäure, Gallussäure, Digallussäure, Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Hydrolyseprodukten von Estern und Salzen von Gallussäure und von Digallussäure, Vescalin, Vescalagin, Hydrolyseprodukten von Vescalin oder Vescalagin, und Estern und Salzen von Vescalin und Vescalagin, und die zweite Flasche eine wäßrige Lösung enthält, die einen Aldehyd enthält.
Verwendung nach Anspruch 75, wobei die zweite Flasche zusätzlich einen Phosphatpuffer aufweist.