DE69910425T2 - Neue therapeutische verwendung von nicergoline - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Nicergoline zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Prävention und/oder Behandlung von motoneuronalen Erkrankungen bestimmt ist.
- Nicergoline oder (8β)-10-Methoxy-1,6-dimethylergolin-8-methyl-5-bromnicotinat (Sermion®) weist insbesondere α-blockierende, α2-adrenolytische Eigenschaften (CARPENE C. et al., J. Pharmacol, 14, 57–66 (1983)), antiischämische Eigenschaften (CAHN R. et al., Chem. Abstracts, 107, 228784x (1987); UEDAT et al., Chem. Abstracts, 118, 225224f (1993)), Antikalk-Eigenschaften (TAKAHASHI K. et al., Br. J. Pharmacol., 100, 705–710 (1990)), Antioxidans-Eigenschaften (TANAKA M. et al., Neurosci. Let., 248, 67–72 (1998)), antithrombotische Eigenschaften (Chem. Abstracts 105, 54314K (1986)) auf. Es verbessert das Lernvermögen des Gedächtnisses (Chem. Abstracts, 113, 52358u (1990); Chem. Abstracts, 111, 108396h, 1989; Chem. Abstracts, 109, 86208c, 1988; Chem. Abstracts, 106, 12788e, 1987; Chem. Abstracts, 115, 198237s, 1991).
- Es wurde nun gefunden, dass Nicergoline das Überleben der Motoneuronen verbessert und somit in der Prävention und/oder Behandlung von motoneuronalen Erkrankungen verwendet werden kann.
- Die motoneuronalen Erkrankungen umfassen die amyotrophe Lateralsklerose, die progressive spinale Muskelatrophie, die Kindermuskelatrophie, die primäre Lateralsklerose.
- In Gegenwart eines trophischen Trägers, der durch die neurotrophen Faktoren BDNF oder GDNF bereitgestellt wird, bestehen die Kulturen von Motoneuronen aus großen und homogenen Neuronen mit langen verzweigten Neuriten. Dagegen sterben die Mo toneuronen durch Apoptose, wenn die Kultur in Abwesenheit eines trophischen Trägers durchgeführt wird.
- Die Wirkung von Nicergoline wurde in einem Degenerationsmodell, induziert durch Entzug des neurotrophen Faktors bei den Motoneuronen in Kultur, bestimmt.
- Darüber hinaus spielen die Astrozyten bei der Kontrolle und Aufrechterhaltung einer für das motoneuronale Überleben adäquaten Umgebung eine Hauptrolle.
- Nicergoline wurde gleichermaßen auf eine Cokultur von Motoneuronen und Astrozyten untersucht.
- Die verwendeten Protokolle sind die folgenden:
- KULTUREN, DIE MIT MOTONEURONEN ANGEREICHERT SIND:
- Die Kulturen, die mit Motoneuronen angereichert sind, werden unter Verwendung des Zentrifugationsverfahrens, das von R. L. SCHNAAR und A. E. SCHAFFNER, J. Neurosci., 1, 204–217 (1981) beschrieben wurde und von W. CAMU und C. E. HENDERSON, J. Neurosci. Methods, 44, 59–70 (1992) modifiziert wurde, hergestellt. Auf Kulturplatten, die vorher nach dem Verfahren von A. G. ESTEVEZ et al., J. Neurosci., 18 (3), 923–931 (1998) mit Laminin/Ornithin überzogen worden waren, werden die Motoneuronen in einer Dichte von 2.500 Zellen pro Platte mit 35 mm ausgebreitet. Die Kulturen werden dann in L15-Medium (GIBCO BRL) gehalten, das Natriumbicarbonat (22 mM), Conalbumin (0,1 mg/ml), Putrescin (0,1 mM), Insulin (5 μg/ml), Natriumselenit (31 nM), Glucose (20 mM), Progesteron (21 nM), Penicillin (100 IE/ml) und Streptomycin (100 μg/ml) enthält.
- Die so erhaltenen Motoneuronen bestehen aus großen und homogenen Neuronen (25 bis 30 μM) mit langen verzweigten Neuriten. Mehr als 70% der Zellen sind gegenüber dem Neurotro phinrezeptor p75 und den Inselmarkern 1/2 für die spinalen Motoneuronen immunreaktiv. Etwa 70% der Motoneuronen sterben 24 h nach der Ausbreitung durch Apoptose, wenn die Kultur in Abwesenheit von trophischem Faktor durchgeführt wird.
- KULTUR VON RÜCKENMARKS-ASTROZYTEN
- Die Astrozyten werden von jungen Ratten mit einem Alter von 1 Tag nach dem Verfahren von R. P. SANETO und J. DE VELLIS in Neurochemistry a practical approach (A. J. TURNER und H. S. St. JOHN) IRL Press, Oxford-Washington DC, S. 27–63, das leicht modifiziert war, erhalten. Das Rückenmark wird steril seziert, von Hirnhaut und dorsalen Ganglinnen befreit. Fünf bis zehn Rückenmark werden in PBS (phosphatgepufferte Salzlösung) transferiert und vor Inkubation bei 37°C für 25 min in PBS, der man 0,25% Trysin zugesetzt hatte, abgeschnitten. Die enzymatische Behandlung wird durch Zusatz von 10 ml modifiziertem Dulbecco-Eagle-Medium (DMEM), dem 10% fötales Kälberserum (FCS) zugesetzt war, gestoppt; die Zellen werden durch Zentrifugation gesammelt. Eine andere Stufe der mechanischen Dissoziation wird durchgeführt, indem das Ende einer 1 ml-Pipette verwendet wird. Die Zellen werden mit einer Dichte von 1,5-2 × 106 Zellen pro 25 cm2 Kulturmedium in DMEM mit 10% FCS ausgebreitet. Nach 2 Tagen in vitro erhalten die Kulturen täglich Nahrung. Sobald eine Monolayer aus Zellen vollendet ist, werden die Kulturen 48 h mit 250 U/min bewegt und am nächsten Tag werden die Monolayer für 48 h mit Cytosinarabinosid (10–5 M) behandelt. Die Astrozyten-Monolayer werden dann zu einer Dichte von 5 auf den Kulturplatten mit 35 mm für Kulturflaschen mit 25 cm2 zu Beginn amplifiziert.
- Die Kulturen von spinalen Astrozyten bestehen zu mehr als 98% aus polygonalen flachen Zellen, die gegenüber dem sauren fibrilären Gliaprotein (GFAP) immunreaktiv sind. Die Monolayer werden dem zu untersuchenden Produkt ausgesetzt und dann mit dem motoneuronalen Medium unter Erhalt eines konditionierten Kulturmediums inkubiert. Dieses Medium wird transfe riert und mit verschiedenen Verdünnungen untersucht, um seine Wirkungen auf das neuronale Überleben zu bestimmen.
- IMMUNCHEMIE
- Die Zellen werden mit 4% para-Formaldehyd und 0,1% Glutaraldehyd in PBS (pH 7,4 bei 4°C für 15 min) und in einer kalten methanolischen Lösung fixiert. Die Kulturen werden dann gewaschen und die nicht-spezifischen Stellen mit 10 Ziegenserum und 2% Rinderserumalbumin (BSA) in PBS blockiert und immunochemisch behandelt, indem die Antikörper gegen den Neurotrophinrezeptor mit schwacher Affinität p75 verwendet werden oder ein Neurofilamentprotein 200 kD (Amersham) verwendet wird, wobei den Instruktionen des Herstellers Folge geleistet wurde und die Amplifizierungsreaktion Avidin-Biotin-DAB/Wasserstoffperoxid angewendet wird.
- BEHANDLUNG DER ASTROZYTEN MIT NICERGOLINE
- Die Behandlung der Astrozyten mit Nicergoline wird wie folgt beschrieben durchgeführt: Das Produkt wird in Methanol gelöst, durch Filtration sterilisiert und unverzüglich nach der Herstellung verwendet. Die Behandlung, die auf mit Motoneuronen angereicherte Kulturen angewendet wird, erfolgt durch Zusatz von Aliquots der zu untersuchenden Produkte in Lösung im Milieu L15 durch Ausbreitung. Die Astrozyten-Monolayer werden dem Vehikel oder Lösungen der zu testenden Verbindung 24 h lang und bei unterschiedlichen Konzentrationen ausgesetzt. Die Astrozyten-Monolayer werden dreimal mit DMEM gewaschen und mit dem vollständigen Medium L15 inkubiert. Das konditionierte Astrozytenmedium wird 24 h später aufgenommen und mit 1.800 g 15 min lang zentrifugiert und unverzüglich verwendet oder maximal 2 Wochen bei –70°C ohne Verlust an trophischer Aktivität konserviert.
- ZÄHLUNG DER ZELLEN UND STATISTISCHE ANALYSE
- Die für die Neurofilamente immunreaktiven Zellen, die längere Neuriten als der Durchmesser der Zellen aufweisen, werden als lebende Motoneurone angesehen. Die Zahl der Motoneuronen wird durch Zählung der markierten Zellen auf einer Oberfläche von 0,4-1 cm2 unter dem Mikroskop mit 200-facher Vergrößerung beurteilt. In jedem Fall werden die Werte als prozentualer Wert der Anzahl der Motoneuronen, die in den Kulturen, welche mit den trophischen Faktoren am Leben gehalten wurden, vorlagen, angegeben. Die Experimente werden mindestens dreimal durchgeführt.
- Die statistischen Analysen werden unter Verwendung des Studenten-Tests (t-Test) durchgeführt.
- Die erhaltenen Resultate sind die folgenden:
- Diese Resultate beweisen, dass Nicergoline bei einer Konzentration von 10 μM das motoneuronale Überleben im Vergleich zu Cokulturen, die nur mit dem Vehikel behandelt worden waren, um 63,7% erhöht.
- 2 – Neurotroph-artige Wirkung von Nicergoline auf den neuronalen Tod in Kulturen, die mit Motoneuronen angereichert sind und denen tropher Faktor fehlt:
- In diesem Test erhöht Nicergoline das Überleben der Motoneuronen um 13% (p < 0,05).
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von Nicergoline zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von motoneuronalen Erkrankungen und insbesondere von amyotropher Lateralsklerose, progressiver spinaler Muskelatrophie, Kindermuskelatrophie, primärer Lateralsklerose bestimmt ist .
- Nicergoline kann nach dem US-Patent 3,228,943 hergestellt werden.
- Die Arzneimittel bestehen wenigstens aus Nicergoline in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der es mit einem anderen pharmazeutisch verträglichen Produkt, das inert oder physiologisch aktiv sein kann, kombiniert ist. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können insbesondere auf oralem oder parenteralem Weg verabreicht werden. Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Briefchen) gefriergetrocknete, oral verabreichbare Mittel (Lyoc®) oder Granulat verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Amidon, Weinsäure, Gummiarabikum, Natriumsaccharin, Vanillin, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Siliciumdioxid unter einem Argonstrom vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, z. B. ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talk, ein Färbemittel, ein Überzugsmittel (Dragees) oder eine Glasur.
- Als flüssige Zusammensetzung zur oralen Verabreichung kann man Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die pharmazeutisch annehmbar sind und inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Glycerin, pflanzliche Öle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können andere Substanzen als Verdünnungsmittel umfassen, z. B. schäumende Produkte, süßende Produkte, verdickende Produkte, aromatisierende Produkte oder Stabilisatoren.
- Die sterilen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können vorzugsweise wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Wasser, Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, organische injizierbare Ester wie z. B. Ethyloleat, oder andere zweckdienliche organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Isotonisiermittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel und Stabilisatoren sein. Die Sterilisation kann auf mehrere Arten erfolgen, z. B. durch aseptisierende Filtration, durch Einarbeitung von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder in jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden können.
- FORMULIERUNGSBEISPIELE:
- Kapseln: 5 mg Nicergoline und als Exzipientien Talk, Lactose und Magnesiumstearat;
orales Lyophilisat: 5 mg Nicergoline und als Exzipientien Weinsäure, Lactose, Gummiarabikum, Natriumsaccharin und Vanillin;
Pulver zur parenteralen Verwendung: 5 mg Nicergoline und als Exzipientien Weinsäure und Lactose;
die Dosierungen hängen von der gewünschten Wirkung, der Dauer der Behandlung und dem verwendeten Verabreichungsweg ab; sie umfassen im allgemeinen 30 bis 100 mg pro Tag bei oraler Verabreichung an einen Erwachsenen mit Dosiseinheiten von 5 bis 20 mg Wirkstoff. - Der Arzt wird ganz allgemein die geeignete Posologie als Funktion des Gewichts und anderen Faktoren, die der zu behandelnden Person eigen sind, bestimmen.
Claims (3)
- Verwendung von Nicergoline zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Prävention und Behandlung von motoneuronalen Erkrankungen bestimmt ist.
- Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung amyotropher Lateralsklerose, progressiver spinaler Muskelatrophie, Kindermuskelatrophie, primärer Lateralsklerose.
- Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Arzneimittels, das 5 bis 20 mg Nicergoline enthält.
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