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Hintergrund
der Erfindung
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Fettsucht bei Menschen ist ein bekanntes
Gesundheitsproblem, wobei etwa 97 Millionen Personen in den Vereinigten
Staaten klinisch Übergewicht
aufweisen. Die Ansammlung oder das Beibehalten von Körperfett
steht in direkter Beziehung mit der Kalorienaufnahme. Daher ist
eines der üblichsten
Verfahren zur Gewichtskontrolle zur Bekämpfung von Fettsucht die Verwendung
von kalorienarmer Nahrung mit relativ niedrigem Fettgehalt, d. h.
Nahrung, die weniger Fett und Kalorien als eine "Normalnahrung"
oder die allgemein vom Patienten aufgenommene Menge enthält.
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Das Vorhandensein von Fetten in sehr
vielen Nahrungsquellen beschränkt
die Nahrungsquellen, die bei einer fettarmen Diät verwendet werden können, stark.
Außerdem
tragen Fette zum Geschmack, Aussehen und den physikalischen Eigenschaften
vieler Nahrungsmittel bei. Daher ist die Akzeptanz von fettarmen
Diäten und
das Einhalten derartiger Diäten
schwierig.
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Verschiedene chemische Ansätze wurden
zur Bekämpfung
von Fettsucht vorgeschlagen. Anorektika, wie Dextroamphetamin, die
Kombination der Nicht-Amphetamin-Arzneimittel Phentermin und Fenfluramin ("Phen-Fen")
und Dexfenfluramin (Redux) allein sind mit schweren Nebenwirkungen
verbunden. Unverdauliche Substanzen, wie OLESTRATM,
Mineralöl
oder Neopentylester (siehe das US-Patent Nr. 2 962 419) wurden als
Ersatzstoffe für
Nahrungsfett vorgeschlagen. Garciniasäure und Derivate derselben
wurden vorgeschlagen, die Fettsucht durch Stören der Fettsäuresynthese
behandeln. Quellbare vernetzte Vinylpyridinharze wurden als Appetitzügler über den
Mechanismus der Bereitstellung einer Masse ohne Nährstoffe
beschrieben, beispielsweise im US-Patent 2 923 662. Operative Verfahren,
wie eine temporäre
Ileum-Bypassoperation,
werden in extremen Fällen
angewandt.
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Jedoch weisen die Verfahren zur Behandlung
von Fettsucht, wie die im vorhergehenden beschriebenen, starke Nachteile
auf, wobei eine kontrollierte Diät
das vorherrschende Verfahren zur Bekämpfung von Fettsucht bleibt.
Daher werden neue Verfahren zur Behandlung von Fettsucht benötigt.
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Die
US
4 432 968 offenbart pharmakologisch akzeptable fett aufnehmende
Polymere, die in den Magen-Darm-Trakt von Tieren zur Kontrolle des
Körpergewichts
eingeführt
werden können.
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Patent Abstracts of Japan, Band 95,
Nr. 2, 31. März
1995 und JP-A-06-321 787 beschreiben Mittel zur Hemmung der Absorption
von Kohlehydraten, die ein Polyamin umfassen.
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Die FR-A-2 081 400 lehrt pharmazeutische
Zubereitungen, die Polyamine zur Absorption von Gallensäuren und
Triglyceriden, Hemmung von Lipasen und Verminderung der Mengen von
Cholesterin und/oder Triglyceriden enthalten.
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Die
US
4 211 765 offenbart ein Verfahren der Gewichtskontrolle,
bei dem Polymere ungesättigter
Carbonsäurederivate,
insbesondere kationische Polymere, wie Dialkylaminoalkylimide von
Alken/Maleinsäureanhydrid-Copolymeren,
zur Störung
der Fettassimilation oral verabreicht werden.
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Zusammenfassung der Erfindung
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In einem ersten Aspekt erfolgt durch
die vorliegende Erfindung die Bereitstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung oder eines Kit-of-parts zur Behandlung von Fettsucht
bei einem Säugetier
durch orale Verabreichung an das Säugetier, wobei die Zusammensetzung
bzw. das Kit eine wirksame Menge von einem oder mehreren fettbindenden
Polymeren und einen oder mehrere Lipaseinhibitoren umfasst.
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In einem weiteren Aspekt erfolgt
durch die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wirksamen Menge
von einem oder mehreren fettbindenden Polymeren bei der Herstellung
eines Medikaments zur gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Verabreichung
mit einem oder mehreren Lipaseinhibitoren zur Behandlung von Fettsucht
bei einem Säugetier
durch orale Verabreichung.
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In einem weiteren Aspekt erfolgt
durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung oder eines Kit-of-parts zur Verminderung der Absorption
von Nahrungsfett bei einem Säugetier
durch orale Verabreichung an das Säugetier, wobei die Zusammensetzung
oder das Kit eine therapeutische Menge von einem oder mehreren fettbindenden
Polymeren in Kombination mit einem oder, mehreren Lipaseinhibitoren
umfasst.
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In einem weiteren Aspekt erfolgt
durch die vorliegende Erfindung die Verwendung einer therapeutischen
Menge von einem oder mehreren fettbindenden Polymeren bei der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von Steatorrhoe durch orale Verabreichung.
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In einem weiteren Aspekt erfolgt
durch die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wirksamen Menge
von einem oder mehreren fettbindenden Polymeren bei der Herstellung
eines Medikaments zur gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Verabreichung
mit einem oder mehreren Lipaseinhibitoren zur Behandlung von Hypertriglyceridämie bei
einem Säugetier
durch orale Verabreichung.
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Die Verabreichung eines fettbindenden
Polymers gemäß der Erfindung
erleichtert die Ausscheidung von Fett aus dem Körper ohne eine Verdauung mit
minimalen Nebenwirkungen und geringer Toxizität. Die fettbindenden Polymere
werden in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines
Lipaseinhibitors, beispielsweise den Pankreaslipaseinhibitoren,
die in US-Patent Nr. 4 598 089 von Hadvary et al. beschrieben sind,
verabreicht. Die Kombinationsverabreichung kann unerwünschte Nebenwirkungen,
die häufig
auftreten, wenn Lipaseinhibitoren, insbesondere die Pankreaslipaseinhibitoren
Lipstatin und Tetrahydrolipstatin allein verabreicht werden, verringern.
Beispielsweise ist eine schwere Nebenwirkung, die bei der Verabreichung
eines Lipaseinhibitors auftritt, Steatorrhoe oder Fettstühle.
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Die fettbindenden Polymere gemäß der Erfindung
umfassen mindestens einen fettbindenden Bereich. Ein fettbindender
Bereich kann einen Bereich mit einer positiven Ladung, einen hydrophoben
Bereich oder einen Bereich mit einer positiven Ladung, der hydrophob
ist, umfassen.
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In einer Ausführungsform ist das fettbindende
Polymer ein aliphatisches Polymer, das ausgewählt ist aus der Gruppe von
Polyalkylacrylaten, Polyacrylamiden, Polyalkylmethacrylaten, Polymethacrylamiden,
Poly-N-alkylacrylamiden, Poly-N-alkylmethacrylamiden,
substituierten Derivaten derselben und Copolymeren derselben. Beispielsweise
können
die substituierten Derivate der Polymere durch einen oder mehrere
Substituenten, beispielsweise substituiertes oder unsubstituiertes,
gesättigtes
oder ungesättigtes
Alkyl und substituierte oder unsubstituierte Arylgruppen gekennzeichnet sein.
Geeignete Substituenten, die für
die Alkyl- oder Arylgruppen verwendet werden können, umfassen, ohne hierauf
beschränkt
zu sein, kationische oder neutrale Gruppen, wie Alkoxy-, Aryl-,
Aryloxy-, Aralkyl-, Halogen-, Amin- und Ammoniumgruppen. Beispielsweise
kann das Polymer Po-ly(dimethylaminopropylacrylamid),
Po-ly(trimethylammoniumethylacrylat),
Po-ly(trimethylammoniumethylmethacrylat),
Po-ly(trimethylammoniumpropylacrylamid),
Poly(dodecylacrylat), Poly(octadecylacrylat), Poly(octadecylmethacrylat)
und Copolymere derselben sein.
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In einer weiteren Ausführungsform
ist das fettbindende Polymer ein synthetisches Aminpolymer. Aminpolymere,
die zur Verwendung in der Erfindung geeignet sind, umfassen, ohne
hierauf beschränkt
zu sein, Poly(allylamin), Polyethylenimin, Poly(vinylamin), Poly(diallylamin)
und Po-ly(diallylmethylamin).
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In einer weiteren Ausführungsform
ist das fettbindende Polymer ein hydroxylhaltiges Polymer, beispielsweise
Po-ly(vinylalkohol).
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In einer speziellen Ausführungsform
ist das fettbindende Polymer ein aminhaltiges Polymer, worin ein oder
mehrere hydrophobe Bereiche an einen Teil der Aminstickstoffatome
des Aminpolymers gebunden sind. In einer speziellen Ausführungsform
sind zwischen 1 und 60% der Aminstickstoffatome, vorzugsweise zwischen
1 und 30% der Aminstickstoffatome substituiert.
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In einer weiteren Ausführungsform
kann der hydrophobe Bereich des fettbindenden Polymers eine hydrophobe
Einheit, beispielsweise eine substituierte oder unsubstituierte,
normale, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit minde stens 4
Kohlenstoffen umfassen. In einer speziellen Ausführungsform ist eine hydrophobe
Einheit eine Alkylgruppe mit zwischen 4 und 30 Kohlenstoffen.
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In einer weiteren Ausführungsform
ist der hydrophobe Bereich eine ein quaternäres Amin enthaltende Einheit
mit einem terminalen hydrophoben Substituenten. Geeignete hydrophobe
Bereich, die eine hydrophobe Einheit und/oder eine ein quaternäres Amin
enthaltende Einheit umfassen können,
sind hier und in US-Patent Nr. 5 607 669, 5 679 717 und 5 618 530
beschrieben.
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In einer weiteren Ausführungsform
ist das fettbindende Polymer mit einem Lipaseinhibitor, beispielsweise
die in USSN 09/005 379, eingereicht 9.1.1998, und USSN 09/166 510,
eingereicht 5.10.1998, beschriebenen, substituiert.
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Die Polymere der vorliegenden Erfindung
bieten günstige
pharmakologische Eigenschaften sowie hervorragende fettbindende
Eigenschaften und niedrige Toxizität. Außerdem können, wenn die fettbindenden
Polymere in Kombination mit Lipaseinhibitoren, wie hier beschrieben,
verabreicht werden, unerwünschte
auftretende Nebenwirkungen, wie Steatorrhoe, wenn die Lipaseinhibitoren
allein verabreicht werden, vermindert werden.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Der hier verwendete Ausdruck "Lipasen"
sind ubiquitäre
Enzyme, die Esterbindungen in neutralen Lipiden hydrolysieren. Beispiele
für Lipasen
umfassen, ohne hierauf beschränkt
zu sein, Pankreas- und Magenlipasen. Die bevorzugten Substrate von
Lipasen sind in Wasser unlöslich.
Lipasen zeigen eine maximale Aktivität bei Vorhandensein von Lipid/Wasser-Grenzflächen. Beispielsweise übt Pankreaslipase, die
das Schlüsselenzym
der Triglyceridabsorption der Nahrung ist, seine Aktivität an der
Wasser/Lipid-Grenzfläche
in Verbindung mit Gallensalzen und Co-Lipase aus.
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Der hier verwendete Ausdruck "Lipaseinhibitor"
bezeichnet Verbindungen, die die Wirkung von Lipasen, beispielsweise
Magen- und Pankreaslipasen, hemmen können. Lipstatin und dessen
Tetrahydroderivat, Tetrahydrolipstatin, die in US-Patent Nr. 4 598
089 von Hadvary et al. beschrieben sind, sind wirksame Inhibitoren
von sowohl Magen- als auch Pankreaslipasen sowie Cholesterinesterhydrolase.
Lipstatin ist ein Naturprodukt mikrobiellen Ursprungs und Tetrahydrolipstatin
ist das Ergebnis einer katalytischen Hydrierung von Lipstatin. Andere
Lipaseinhibitoren umfassen eine Klasse von Verbindungen, die üblicherweise
als Panclicine bezeichnet werden. Panclicine sind analog zu Tetrahydrolipstatin
(siehe beispielsweise M. Mutoh et al., "Panclicins, Novel Pancreatic
Lipase Inhibitors, II. Structural Elucidation", The Journal of Antibiotics,
47(12) : 1376–1384
(1994).
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Der hier verwendete Ausdruck "fettbindende
Polymere" sind Polymere, die Fett absorbieren, binden oder sich
auf andere Weise mit Fett verbinden, wodurch (partiell oder vollständig) die
Verdauung, Hydrolyse oder Absorption von Fett im Magen-Darm-Trakt
gehemmt und/oder die Entfernung von Fett aus dem Körper vor
einer Verdauung ermöglicht
wird. Die fettbindenden Polymere umfassen einen oder mehrere fettbindende Bereiche.
Die hier definierten "fettbindenden Bereiche" können einen positiv geladenen
Bereich, einen hydrophoben Bereich oder einen Bereich, der positiv
geladen und hydrophob ist, umfassen.
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Der hier verwendete Ausdruck "Fette"
sind Feststoffe oder flüssige Öle, die
im allgemeinen aus Glycerinestern von Fettsäuren bestehen. Fettquellen
umfassen sowohl tierische als auch pflanzliche Fette, beispielsweise
Triglyceridester von gesättigten
und/oder ungesättigten
Fettsäuren,
freie Fettsäuren,
Diglyceride, Monoglyceride, Phospholipide und Cholesterinester,
die Fette nach der hier gegebenen Definition sind.
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Eine Vielzahl von Polymeren kann
in der hier beschriebenen Erfindung verwendet werden. Die Polymere
sind synthetische Polymere, die aliphatisch oder aromatisch sein
können.
Jedoch sind aliphatische und synthetische Polymere bevorzugt. Der
hier verwendete Ausdruck "synthetisches Polymer" ist ein Polymer,
das nicht aus einer natürlichen
Quelle entweder direkt oder durch eine geringe Ableitung von der
natürlich
auftretenden Form erhältlich
ist. Ferner kann das Polymer hydrophob, hydrophil oder Copolymere
der hydrophoben und/oder hydrophilen Monomere sein. Die Polymere
können
aus Olefin- oder Ethylenmonomeren (wie Vinylalkohol, Allylamin oder
Acrylsäure)
hergestellt oder Kondensationspolymere sein.
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Beispielsweise können die Polymere Polyvinylalkohol,
Polyvinylamin, Poly-N-alkylvinylamin, Polyallylamin, Poly-Nalkylallylamin,
Polydiallylamin, Poly-N-alkyldiallylamin, Polyalkylenimin, andere
Polyamine, Polyether, Polyamide, Polyacrylsäuren, Polyalkylacrylate, Polyacrylamide,
Polymethacrylsäuren,
Polyalkylmethacrylate, Polymethacrylamide, Poly-N-alkylacrylamide,
Poly-N-alkylmethacrylamide, Polystyrol, Polyvinylnaphthalin, Polyethylvinylbenzol,
Polyaminostyrol, Polyvinylbiphenyl, Polyvinylanisol, Polyvinylimidazolyl,
Polyvinylpyridinyl, Polydimethylaminomethylstyrol, Polytrimethylammoniumethylmethacrylat,
Polytrimethylammoniumethylacrylat und substituierte Derivate derselben
(beispielsweise fluorierte Monomere derselben) und Copolymere derselben
umfassen. Außerdem
können
die Polymere ferner durch einen oder mehrere Substituenten, beispielsweise substituiertes
und unsubstituiertes, gesättigtes
oder ungesättigtes
Alkyl und substituierte oder unsubstituierte Arylgruppen, gekennzeichnet
sein. Zur Verwendung geeignete Gruppen umfassen kationische oder
neutrale Gruppen, wie Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Halogen-,
Amin- und Ammoniumgruppen.
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Besonders bevorzugte Polymere umfassen
Polyalkylacrylate, Polyacrylamide, Polyalkylmethacrylate; Polymethacrylamide,
Poly-N-alkylacrylamide, Poly-N-alkylmethacrylamide und Copolymere
derselben. Diese Polymere können
ferner durch einen oder mehrere Substituenten, wie substituiertes
oder unsubstituiertes, gesättigtes
oderungesättigtes
Alkyl und substituierte oder unsubstituierte Arylgruppen gekennzeichnet
sein. Geeignete Substituenten umfassen kationische oder neutrale
Gruppen, beispielsweise Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Halogen-,
Amin- und Ammoniumgruppen.
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Andere besonders bevorzugte Polymere
umfassen aliphatische Aminpolymere, beispielsweise Polyallylamin,
Polydiallylamin, Polydiallylmethylamin, Polyvinylamin, Polyethylenimin.
In einer speziellen Ausführungsform
umfasst das Aminpolymer einen oder mehrere hydrophobe Bereiche,
die an einen Teil der Aminstickstoffatome des Aminpolymers gebunden
sind. In einer speziellen Ausführungsform
sind zwischen 1 und 60%, vorzugsweise zwischen 1 und 30% der Aminstickstoffatome
substituiert.
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In einer Ausführungsform kann der hydrophobe
Bereich des fettbindenden Polymers eine hydrophobe Einheit, beispielsweise
eine substituierte oder unsubstituierte, normale, verzweigte oder
cyclische Alkylgruppe mit mindestens 4 Kohlenstoffen umfassen. In
einer speziellen Ausführungsform
ist die hydrophobe Einheit eine Alkylgruppe mit zwischen 4 und 30
Kohlenstoffen.
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In einer anderen Ausführungsform
ist der hydrophobe Bereich eine ein quaternäres Amin enthaltende Einheit
mit einem terminalen hydrophoben Substituenten.
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In einer weiteren Ausführungsform
umfasst der fettbindende Bereich einen Stickstoff, beispielsweise den
Stickstoff eines Amins, der unter den im Magen-Darm-Trakt vorhandenen
Bedingungen eine positive Ladung aufweisen kann. Beispielsweise
eine ein quaternäres
Amin enthaltende Einheit oder der Stickstoff eines Polyamins.
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In einer weiteren Ausführungsform
ist das fettbindende Polymer ein hydroxylhaltiges Polymer, beispielsweise
Po-ly(vinylalkohol),
das ferner fettbindende Bereiche umfassen kann. Beispielsweise umfasst
das Polymer eine Wiederholungseinheit mit der Formel
worin R ein hydrophober
Bereich ist.
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Andere Polymere und Verfahren zur
Herstellung, die in der beanspruchten Erfindung verwendet werden
können,
sind in der Patentliteratur angegeben, beispielsweise im US-Patent
Nr. 5 487 888, 5 496 545, 5 607 669, 5 618 530, 5 624 936, 5 667
775 und 5 679717 und den gleichzeitig anhängigen US-Anmeldungen mit den Aktenzeichen 08/471
747, 08/482 969, 08/567 933, 08/659 264, 08/823 699, 08/835 857,
08/470 940, 08/461 298, 08/826 197, 08/777 408, 08/927 247, 08/964
956, 08/964 498 und 08/964 536
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Das Polymer kann linear oder vernetzt
sein. Die Vernetzung kann durch Reaktion des Copolymers mit einem
oder mehreren Vernetzungsmitteln mit zwei oder mehreren funktionellen
Gruppen, wie elektrophilen Gruppen, die mit beispielsweise Amingruppen
unter Bildung einer kovalenten Bindung reagieren, durchgeführt werden.
Die Vernetzung kann in diesem Fall beispielsweise über den
nukleophilen Angriff der Polymeraminogruppen an den elektrophilen
Gruppen erfolgen. Dies führt
zur Bildung einer Brückeneinheit,
die zwei oder mehrere Aminostickstoffatome von verschiedenen Polymersträngen verbindet.
Geeignete Vernetzungsmittel dieses Typs umfassen Verbindungen mit
zwei oder mehreren Gruppen, die ausgewählt sind aus Acylchlorid, Epoxid
und Alkyl-X, wobei X eine geeignete abspaltbare Gruppe, wie eine
Halogen-, Tosyl- oder Mesylgruppe ist. Beispiele für diese
Verbindungen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Epichlorhydrin,
Succinyldichlorid, Acryloylchlorid, Butandioldiglycidylether, Ethandioldiglycidylether,
Pyromellitsäuredianhydrid
und Dihalogenalkane. Diese Vernetzungsmittel werden hier als multifunktionelle
Vernetzungsmittel bezeichnet.
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Die Polymerzusammensetzung kann auch
vernetzt werden, indem ein multifunktionelles Comonomer als Vernetzungsmittel
in das Polymerisationsreaktionsgemisch eingearbeitet wird. Ein multifunktionelles
Comonomer kann in zwei oder mehrere wachsende Polymerketten eingearbeitet
werden, wodurch die Ketten vernetzt werden. Geeignete multifunktionelle
Comonomere umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Diacrylate, Triacrylate
und Tetraacrylate, Dimethacrylate, Diacrylamide und Dimethacrylamide.
Spezielle Beispiele umfassen Ethylenglykoldiacrylat, Propylenglykoldiacrylat,
Butylenglykoldiacrylat, Ethylenglykoldimethacrylat, Butylenglykoldimethacrylat,
Methylenbis(methacrylamid), Ethylen bis(acrylamid), Ethylenbis(methacrylamid), Ethylidenbis(acrylamid),
Ethylidenbis(methacrylamid), Pentaerythrittetraacrylat, Trimethylolpropan-triacrylat, Bisphenol-Adimethacrylat
und Bisphenol-A-diacrylat. Andere geeignete multifunktionelle Monomere
umfassen Polyvinylarene, wie Divinylbenzol.
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Die Menge des Vernetzungsmittels
beträgt
typischerweise zwischen 0,5 und 25 Gew.-%, bezogen auf das kombinierte
Gewicht von Vernetzungsmittel und Monomeren, wobei 1–20% bevorzugt
sind. Typischerweise ist die Menge des Vernetzungsmittels, das mit
dem Polymer umgesetzt wird, wenn das Vernetzungsmittel ein multifunktionelles
Mittel ist, so ausreichend, dass zwischen 0,1 und 20% der an dem
Monomer vorhandenen Nukleophile, beispielsweise ein Amin, mit dem
Vernetzungsmittel reagieren. In einer bevorzugten Ausführungsform
reagieren zwischen 3 und 15% der nukleophilen Stellen, beispielsweise
Amine, mit dem multifunktionellen Vernetzungsmittel.
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Der hydrophobe Bereich oder die hydrophoben
Bereiche der fettbindenden Polymere umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein,
beispielsweise eine hydrophobe Einheit, wie eine substituierte oder
unsubstituierte, normale, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe
mit mindestens 4 Kohlenstoffen. Beispielsweise kann eine hydrophobe
Einheit, wie eine Alkylgruppe mit mindestens 4 Kohlenstoffen, an
das fettbindende Polymer über
beispielsweise ein Amin des fettbindenden Polymers gebunden sein.
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Der hier verwendete Ausdruck "hydrophobe
Einheit" ist eine Einheit, die als getrennte Einheit in Octanol
stärker
löslich
als in Wasser ist. Beispielsweise ist die Octylgruppe (C8H17,) hydrophob,
da deren Stammalkan, Octan, in Octanol eine größere Löslichkeit als in Wasser besitzt.
Die hydro phoben Einheiten können
eine gesättigte
oder ungesättigte,
substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe sein.
Derartige Gruppen umfassen substituierte und unsubstituierte, normale,
verzweigte oder cyclische Alkylgruppen mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen,
substituierte oder unsubstituierte Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppen
und substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder Heteroarylgruppen.
Vorzugsweise umfasst die hydrophobe Einheit eine Alkylgruppe mit
zwischen 4 und 30 Kohlenstoffen. Spezielle Beispiele für geeignete
hydrophobe Einheiten umfassen die folgenden Alkylgruppen n-Hexyl,
n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tetradecyl,
n-Octadecyl, 2-Ethylhexyl, 3-Propyl-6-methyldecyl und Kombinationen
derselben. Andere Beispiele für
geeignete hydrophobe Einheiten umfassen Halogenalkylgruppen mit
mindestens 6 Kohlenstoffen (beispielsweise 10-Halogendecyl), Hydroxyalkylgruppen
mit mindestens 6 Kohlenstoffen (beispielsweise 11-Hydroxyundecyl) und
Aralkylgruppen (beispielsweise Benzyl).
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Der positiv geladene Bereich oder
die positiv geladenen Bereiche der fettbindenden Polymere umfassen,
ohne hierauf beschränkt
zu sein, beispielsweise einen Aminstickstoff, der unter den im Magen-Darm-Trakt vorhandenen
Bedingungen eine positive Ladung aufweisen kann, und eine ein quaternäres Amin
enthaltende Einheit. Geeignete, ein quaternäres Amin enthaltende Einheiten
umfassen Alkyltrialkylammoniumgruppen, die auch als Ammonioalkylgruppen
bezeichnet werden. Der hier verwendete Ausdruck "Ammonioalkyl" bezeichnet eine
Alkylgruppe, die mit einem Stickstoff, der 3 weitere Substituenten
trägt,
substituiert ist. Daher ist das Stickstoffatom ein Ammoniumstickstoffatom,
das einen Alkylensubstituenten, der das Ammoniumstickstoffatom mit dem
Polymer verbindet, und drei weitere terminale Alkylsubstituenten
mit 1–24
Kohlenstoffen trägt.
Der hier verwendete Ausdruck "terminaler Substituent" der ein quaternäres Amin
enthal tenden Einheit ist einer der drei Substituenten am quaternären Aminstickstoff,
der nicht die Kohlenstoffkette zwischen dem Polymergerüst und dem
Stickstoff des Zentrums des quaternären Ammoniums ist. In einer
spezifischen Ausführungsform
ist das Polymer ein Aminpolymer und die Alkylengruppe verbindet
das Ammoniumstickstoffatom mit dem Stickstoffatom des Polymers.
Es ist klar, dass mehrere Einheiten an das gleiche Amin und/oder
unterschiedliche Amine der Polymerzusammensetzung gebunden sein
können.
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In einer weiteren Ausführungsform
kann die ein quaternäres
Amin enthaltende Einheit mindestens einen terminalen hydrophoben
Alkylsubstituenten, beispielsweise eine Alkylgruppe mit zwischen
4 und 24 Kohlenstoffatomen tragen, wodurch sowohl ein hydrophober
Bereich als auch ein positiv geladener Bereich in Kombination bereitgestellt
werden.
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Eine Ammonioalkylgruppe umfasst ferner
ein negativ geladenes Gegenion, beispielsweise eine konjugierte
Base einer pharmazeutisch akzeptablen Säure. Beispiele für geeignete
Gegenionen umfassen Cl- PO4
-, Br-, CH3SO3
-,
HSO4
-, SO4
2-, HCO3
- CO3
2-,
Acetat, Lactat, Succinat, Propionat, Butyrat, Ascorbat, Citrat, Maleat,
Folat, ein Aminosäurederivat
und ein Nukleotid.
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Geeignete Ammonioalkylgruppen besitzen
die allgemeine Formel
worin R
1,
R
2 und R
3 eine Alkylgruppe
bedeuten, worin jeder Rest R
1 bis R
3 unabhängig
voneinander eine normale oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte
Alkylgruppe mit einer Kettenlänge
der Kohlenstoffatome von zwischen einem bis 24 Kohlenstoffatomen
ist, n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 oder mehr bedeutet und
Y ein negativ geladenes Gegenion bedeutet. In einer speziellen Ausführungsform
sind R
1, R
2 und R
3 alles Methylgruppen und n eine ganze Zahl
zwischen 2 und 12 (beispielsweise 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder
12).
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Die Alkylgruppe, die die verbindende
Alkylengruppe zwischen beispielsweise dem Polymer und dem Amin des
aminhaltigen Monomers oder der aminhaltigen Wiederholungseinheit
und dem Ammoniumstickstoff der Alkyltrialkylammoniumgrupppe stellt,
besitzt eine Länge
von 2 oder mehreren Kohlenstoffatomen. Beispiele für bevorzugte
verbindende Alkylengruppen sind Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-,
Hexyl-, Octyl- und Decylgruppen. Beispiele für geeignete ein quaternäres Amin
enthaltende Einheiten umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein:
3-(Trimethylammonio)propyl, 4-(Trimethylammonio)butyl,
6-(Trimethylammonio)hexyl, 8-(Trimethylammonio)octyl,
10-(Trimethylammonio)decyl, 12-(Trimethylammonio)dodecyl
und Kombinationen derselben. Eine besonders bevorzugte aminhaltige
Einheit ist eine 6-(Trimethylammonio)hexylgruppe.
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Alternativ sind eine ein quaternäres Amin
enthaltende Einheit und eine hydrophobe Einheit im gleichen Substituenten
vorhanden, wodurch sowohl ein positiv geladener als auch ein hydrophober
Bereich in Kombination bereitgestellt werden. Beispielsweise ist
der Stickstoff des quaternären
Amins oder der Ammoniumstickstoff der ein quaternäres Amin
enthaltenden Einheit an das Polymergerüst durch ein Alkylen mit 2
oder mehreren Kohlenstoffen gebunden. Jedoch ist mindestens einer
der drei terminalen Substituenten (R1, R2 und R3) des Ammoniumstickstoffs
eine hydrophobe Alkylgruppe mit 4 bis 24 Kohlenstoffen. Die übrigen terminalen Substituen ten
sind jeweils unabhängig
voneinander eine normale oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte
Alkylgruppe mit 1–24
Kohlenstoffen oder einem Wasserstoffatom. In einer weiteren Ausführungsform können mindestens
zwei der drei terminalen Substituenten hydrophobe Alkylgruppen mit
4–24 Kohlenstoffen sein,
wobei die übrigen
1–24 Kohlenstoffe
oder ein Wasserstoffatom aufweisen. In einer weiteren Ausführungsform
können
alle drei terminalen Substituenten hydrophobe Alkylgruppen mit 6–24 Kohlenstoffen
sein.
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Der hier verwendete Ausdruck "hydrophobe
Alkylgruppe" umfasst eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe
mit 4–24
Kohlenstoffen, die auch, wie vorher definiert, hydrophob ist. Die
hydrophobe Alkylgruppe kann beispielsweise eine normale oder verwzeigte,
substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 6–24 Kohlenstoffen
sein.
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Spezielle Beispiele für ein quaternäres Amin
enthaltende Einheiten, die einen sowohl hydrophoben als auch ein
quaternäres
Amin enthaltenden Substituenten liefern, umfassen, ohne hierauf
beschränkt
zu sein:
4-(Dioctylmethylammonio)butyl, 3-(Dodecyldimethylammonio)propyl,
3-(Octyldimethylammonio)propyl, 3-(Decyldimethylammonio)propyl, 5-(Dodecyldimethylammonio)pentyl,
6-(Dimethyldecylammonio)hexyl, 6-(Decyldimethylammonio)hexyl, 3-(Tridecylammonio)propyl,
3-(Docosyldimethylammonio)propyl, 6-(Docosyldimethylammonio)hexyl,
4-(Dodecyldimethylammonio)butyl, 3-(Octadecyldimethylammonio)propyl, 3-(Hexyldimethylammonio)propyl,
3-(Methyldioctylammonio)propyl, 3-(Didecylmethylammonio)propyl,
3-(Heptyldimethylammonio)propyl, 3-(Dimethylnonylammonio)propyl, 6-(Dimethylundecyiammonio)hexyl,
4-(Heptyldimethylammonio)butyl, 4-(Dioctylmethylammonio)butyl, 6-(Octyldimethylammonio)hexyl,
12-(Decyldimethylammion)dodecyl, 3-(Dimethylundecylammonio)propyl und
3-(Tetradecyldimethylammonio)propyl.
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Andere geeignete ein quaternäres Amin
enthaltende Einheiten umfassen sekundäre und tertiäre Analoga,
wie 4-(Dioctylmethylammonio)-4-methylbutyl und 4-(Dioctylmethylammonio)-4,4-dimethylbutyl.
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Die fettbindenden Polymere der Erfindung
können
Beispielsweise durch Reaktion eines Polymers, das linear oder vernetzt
sein kann, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel oder durch Polymerisieren
eines alkylierten Monomers gebildet werden.
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Der hier verwendete Ausdruck "Acylierungsmittel"
bedeutet einen Reaktionsteilnehmer, der bei Reaktion mit einem Monomer
oder einem durch eine Wiederholungseinheit charakterisierten Polymer
gemäß der Erfindung
und mit einer nukleophilen Stelle, die mit dem Acylierungsmittel
reagieren kann, die kovalente Bindung eines Acylsubstituenten, insbesondere
eines, wie hier beschriebenen hydrophoben Acylsubstituenten an einer
oder mehreren Stellen am fettbindenden Polymer, beispielsweise den
Aminstickstoffatomen oder Hydroxylsauerstoffen eines aminhaltigen
oder hydroxylhaltigen Monomers bzw. Polymers bewirkt. Ferner können mehrfache
Substituenten, wenn diese verwendet werden, an die gleichen und/oder
unterschiedlichen nukleophilen Stellen des fettbindenden Polymers,
beispielsweise den gleichen und/oder unterschiedlichen Aminstickstoffen
eines aminhaltigen fettbindenden Polymers oder dem Hydroxylsauerstoff
eines hydroxylhaltigen Polymers, gebunden werden.
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Geeignete Acylierungsmittel sind
Verbindungen, die eine Acylgruppe oder ein Acylderivat, beispielsweise
ein Anhydrid, umfassen. Beispielweise wird, wenn das Acylierungsmittel
Essigsäureanhydrid
ist, das Nukleophil durch Anfügen einer
Acetylgruppe modifiziert. Zum Anfügen einer hydrophoben Einheit
geeignete Acylierungsmittel enthalten eine Acylgruppe mit mindestens
4 Kohlenstoffatomen, die an eine abspaltbare Gruppe, wie ein Halogen
(beispielsweise Chlor, Brom oder Iod), gebunden ist. Aktivierte
Ester sind ebenfalls geeignete Acylierungsmittel. Beispiele für geeignete
Acylierungsmittel, die eine hydrophobe Einheit liefern, umfassen
Acylhalogenide mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, wie Butyrylhalogenid,
Valerylhalogenid, Hexanoylhalogenid, Heptanoylhalogenid, Octanoylhalogenid,
Nonanoylhalogenid, Decanoylhalogenid, Undecanoylhalogenid und Kombinationen
derselben.
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Der hier verwendete Ausdruck "Alkylierungsmittel"
bedeutet einen Reaktionsteilnehmer, der bei Reaktion mit einem Monomer
oder einem durch eine Wiederholungseinheit gekennzeichneten Copolymer
gemäß der Erfindung
und mit einer nukleophilen Stelle, die mit dem Alkylierungsmittel
reagieren kann, die kovalente Bindung eines hydrophoben Substituenten,
wie hier beschrieben, an einer oder mehreren Stellen am fettbindenden
Polymer, beispielsweise den Aminstickstoffatomen oder Hydroxylsauerstoffen
eines aminhaltigen oder hydroxylhaltigen Monomers bzw. Polymers
bewirkt. Ferner können
mehrfache Substituenten, wenn diese verwendet werden, an die gleichen
und/oder unterschiedlichen nukleophilen Stellen des fettbindenden
Polymers, beispielsweise die gleichen und/oder unterschiedlichen
Aminstickstoffe eines aminhaltigen fettbindenden Polymers oder den
Hydroxylsauerstoff eines hydroxylhaltigen Polymers gebunden werden.
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Geeignete Alkylierungsmittel sind
Verbindungen, die eine Alkylgruppe oder ein Alkylderivat mit mindestens
4 Kohlenstoffatomen, die an eine abspaltbare Gruppe, wie Halogen
(beispielsweise Chlor, Brom oder Iod), Tosylat, Mesylat oder eine
Epoxygruppe, gebunden ist, umfassen.
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Beispiele für geeignete Alkylierungsmittel,
die eine hydrophobe Einheit liefern, umfassen Alkylhalogenide mit
mindestens 4 Kohlenstoffatomen, wie n-Hexylhalogenid, n-Heptylhalogenid,
n-Octylhalogenid, n-Nonylhalogenid, n-Decylhalogenid, n-Undecylhalogenid,
n-Dodecylhalogenid, n-Tetradecylhalogenid,
n-Octadecylhalogenid und Kombinationen derselben. Andere Beispiele
umfassen: ein Dihalogenalkan, das eine Alkylgruppe mit mindestens
4 Kohlenstoffen (beispielsweise ein 1,10-Dihalogendecan) umfasst;
ein Hydroxyalkylhalogenid mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen (beispielsweise
ein 11-Halogen-1-undecanol); ein Aralkylhalogenid (beispielsweise
ein Benzylhalogenid); ein Alkylepoxyammoniumsalz mit mindestens
6 Kohlenstoffen (beispielsweise Glycidylpropyl-trimethylammoniumsalze)
und Epoxyalkylamide mit mindestens 6 Kohlenstoffen (beispielsweise
N-(2,3-Epoxypropyl)butyramid oder N-(2,3-Epoxypropyl)hexanamid). Bevorzugte Halogenkomponenten
der Alkylhalogenide sind Brom und Chlor. Besonders bevorzugte Alkylierungsmittel,
die bei Reaktion mit der Polymerzusammensetzung die Bildung eines
Aminpolymerreaktionsprodukts, das einen ersten Substituenten umfasst,
bewirken, sind 1-Bromdecan
und 1-Chloroctan.
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Beispiele für geeignete Alkylierungsmittel,
die eine ein quaternäres
Amin enthaltende Einheit liefern können, besitzen die allgemeine
Formel:
worin R
1,
R
2 und R
3 eine Alkylgruppe
bedeuten, worin jedes R unabhängig
voneinander eine normale oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte
Alkylgruppe mit einer Länge
der Kohlenstoffätomkette
zwischen einem und 20 Kohlenstoffatomen ist,
n eine ganze Zahl
mit einem Wert von 2 oder mehr bedeutet, X eine wie früher beschriebene
abspaltbare Gruppe ist und Y ein negativ geladenes Gegenion ist.
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Wenn mindestens einer der drei terminalen
Substituenten des Alkylierungsmittels eines quaternären Amins
eine hydrophobe Alkylgruppe mit 4-24 Kohlenstoffen ist, liefert
das Alky-lierungsmittel
daher sowohl eine hydrophobe Einheit als auch eine ein quaternäres Amin
enthaltende Einheit. Die Alkylengruppe ist in diesem Fall von einer
Länge von
3 oder mehreren Kohlenstoffatomen.
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Spezielle Beispiele für quaternäre Ammoniumverbindungen,
die als Alkylierungsmittel geeignet sind, umfassen die folgenden:
(4-Brombutyl)dioctylmethylammoniumbromid,
(3-Brompropyl)dodecyldimethylammoniumbromid, (3-Chlorpropyl)dodecyldimethylammoniumbromid,
(3-Chlorpropyl)decyldimethylammoniumbromid, (5-Tosylpentyl)dodecyldimethylammoniumbromid,
(6-Bromhexyl)dimethyldecylammoniumbromid, (12-Bromdodecyl)decyldimethylammoniumbromid,
(3-Brompropyl)tridecylammoniumbromid, (3-Brompropyl)dococyldimethylammoniumbromid,
(6-Bromhexyl)dococyldimethylammoniumbromid, (4-Chlorbutyl)dodecyldimethylammoniumbromid, (3-Chlorpropyl)octadecyldimethylammoniumbromid,
(3-Brompropyl)octyldimethylammoniumbromid, (4-Iodbutyl)dioctylmethylammoniumbromid,
(2,3-Epoxypropyl)decyldimethylammoniumbromid und (6-Bromhexyl)dodocyldimethylammoniumbromid.
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Andere geeignete Alkylierungsmittel
umfassen sekundäre
und tertiäre
Analoga, beispielsweise (3-Brombutyl)dioctylmethylammoniumbromid
und (3-Chlor-3,3-dimethylpropyl)dioctylmethylammoniumbromid.
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Beispiele für geeignete Alkyltrimethylammoniumalkylierungsmittel
umfassen Alkylhalogenidtrimethylammoniumsalze, wie:
(4-Halogenbutyl)trimethylammoniumsalz,
(5-Halogenpentyl)trimethylammoniumsalz, (6-Halogenhexyl)trimethylammoniumsalz,
(7-Halogenheptyl)trimethylammoniumsalz, (8-Halogenoctyl)trimethylammoniumsalz, (9-Halogennonyl)trimethylammoniumsalz,
(10-Halogendecyl)trimethylammoniumsalz, (11-Halogenundecyl)trimethylammoniumsalz,
(12-Halogendodecyl)trimethylammoniumsalz
und Kombinationen derselben. Ein besonders bevorzugtes ein quaternäres Amin
enthaltendes Alkylierungsmittel ist (6-Bromhexyl)trimethylammoniumbromid.
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In einer weiteren Ausführungsform
kann das fettbindende Polymer einen kovalent an das Polymer gebundenen
Lipaseinhibitor aufweisen gemäß der Beschreibung
in USSN 09/005 379, eingereicht am 9. Januar 1998, und USSN 09/166
510, eingereicht am 5. Oktober 1998. In einer weiteren Ausführungsform
kann das fettbindende Polymer in Kombination mit einem Lipaseinhibitor,
der kovalent an ein Polymer gebunden ist, verabreicht werden, gemäß der Beschreibung
in USSN 09/005 379, eingereicht am 9. Januar 1998 und USSN 09/166
510, eingereicht am 5. Oktober 1998.
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Die hier verwendeten Ausdrücke "therapeutisch
wirksame Menge" und "therapeutische Menge" sind synonym. Die Ausdrücke bezeichnen
eine Menge, die zur Behandlung von Fettsucht, zur Verminderung der Absorption
von Fett, zum Erreichen einer Entfernung von Fett vor der Verdauung
oder zur Behand lung von Hypertriglyceridämie ausreichend ist. Die Dosierung
des an den Patienten verabreichten fettbindenden Polymers variiert
in Abhängigkeit
unter anderem vom Gewicht des Patienten und dem allgemeinen Gesundheitszustand
des Patienten. Die Dosierung kann im Hinblick auf bekannte medizinische
Verfahren bestimmt werden. Die Menge des verabreichten fettbindenden
Polymers kann im Bereich von 0,01 mg/kg Körpergewicht/Tag bis 1 g/kg
Körpergewicht/Tag
sein. Die Menge des Lipaseinhibitors, die in Kombination mit den
fettbindenden Polymeren gemäß der Erfindung
verabreicht werden kann, kann im Hinblick auf die akzeptierte ärztliche
Praxis bestimmt werden.
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Wie im vorhergehenden offenbart,
wird das fettbindende Polymer im allgemeinen in Kombination mit einem
Lipaseinhibitor, wie hier beschrieben, verabreicht. Der Ausdruck
"in Kombination" umfasst in diesem Zusammenhang sowohl die gleichzeitige
als auch die aufeinanderfolgende Verabreichung (wobei jede Verbindung
die erste sein kann) des fettbindenden Polymets und Lipaseinhibitors.
Das fettbindende Polymer und der Lipaseinhibitor können, wenn
sie in Kombination verwendet werden, zusammen in der gleichen Dosierungsform
oder in getrennten Dosierungsformen, die gleichzeitig oder innerhalb
eines Zeitraums genommen werden, wobei sowohl das fettbindende Polymer
als auch der Lipaseinhibitor in einer therapeutisch wirksamen Menge
vorhanden sind, verwendet werden.
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Die fettbindenden Polymere gemäß der Erfindung
können
unter Verwendung herkömmlicher
inerter pharmazeutischer Hilfsmaterialien zu zur oralen Verabreichung
geeigneten Dosierungsformen formuliert werden. Die oralen Dosierungsformen
umfassen Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Lösungen und dgl. Die Identität der inerten
Hilfsstoffe, die bei der Formulierung der fettbindenden Polymere
der Erfindung ver wendet werden, sind einem Fachmann unmittelbar
klar. Diese Hilfsstoffe, die entweder anorganischer oder organischer Natur
sind, umfassen beispielsweise Gelatine, Albumin, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat,
Konservierungsmittel (Stabilisierungsmittel), Schmelzmittel, Emulgiermittel,
Salze und Puffer.
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Unter Patienten mit Hypertriglyceridämie ist
nicht zu verstehen, dass der Patient zwangsläufig an Hypercholesterinämie leidet.
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Beispiele
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Beispiel 1: Synthese einer
Diallylamin-HCl (DAA-HCl)-Lösung
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Diallylamin (DAA) (2000,3 g) wurde
langsam über
einen Zeitraum von 2 Tagen zu konzentrierter HCl (2035,6 g) zugegeben.
Die Temperatur der Reaktion wurde durch Kühlen des Kolbens in einem Eis-Salz-Wasserbad
und durch Einstellen der Zugaberate unter 10°C gehalten. Der Raumtemperatur-pH-Wert der entstandenen
DAA-HCl-Lösung
(68,16% DAA-HCl) betrug 0,005.
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Beispiel 2: Polymerisation
von Diallylamin-HCl
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In einen mit einem Überkopfrührer und
Luftkühler
ausgestatteten 12-1-Vierhalsrundkolben wurden DAA-HCl (3667,8 g
einer 68,16%igen Lösung)
und entionisiertes Wasser (4665,5 g) gegeben. Die entstandene Lösung besaß einen
pH-Wert von 0,741. In den Kolben wurde NaOH (66,8 g einer 50%igen
wässrigen
Lösung) gegeben.
Die entstandene Lösung
hatte einen pH-Wert von 2,554. Gasförmiger Stickstoff wurde durch
die Lösung über eine
Nadel aus rostfreiem Stahl unter Rühren und Belüften am
oberen Ende des Luftkühlers
2 h perlen gelassen. Die Stickstoffleitung wurde oben auf den Luftkühler mit
positivem Druck aus einer Mineralölblasenvorrichtung gesetzt.
In den Kolben wurden 125,0 g von frisch hergestelltem 20% V-50 (Wako
Chemicals USA, Inc., Richmond, VA) in entionisiertem Wasser gegeben.
Dies wurde durch ein Septum über
eine Spritze zugegeben. Die V-50-Lösung wurde nicht mit Stickstoff
luftfrei gemacht. Die Lösung
wurde über
einen Zeitraum von 1 h und 8 min mit einem mit einer J-Kem-Temperaturkontrollvorrichtung
verbundenen Heizmantel auf 60°C
erhitzt. Die Lösung
wurde 18 h auf 60°C
erhitzt. Nach einer ersten Heizperiode von 18 h wurde die Reaktionslösung sich
langsam auf 49°C
abkühlen
gelassen und der Kolben wurde mit 125,0 g von frisch hergestelltem
20% V-50 in entionisiertem Wasser versetzt. Die Lösung wurde über einen
Zeitraum von etwa 15 min mit einem mit einer J-Kem-Temperaturkontrollvorrichtung
verbundenden Heizmantel auf 60°C
erhitzt. Die Lösung
wurde 18 h auf 60°C
erhitzt. Nach der zweiten Heizperiode von 18 h wurde die Reaktionslösung sich langsam
auf 40°C
abkühlen
gelassen und der Kolben mit 125,0 g von frisch hergestelltem 20
% V-50 in entionisiertem Wasser versetzt. Die Lösung wurde über einen Zeitraum von etwa
15 min mit einem mit einer J-Kem-Temperaturkontrollvorrichtung
verbundenen Heizmantel auf 60°C
erhitzt. Die Lösung
wurde 18 h auf 60°C
erhitzt. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur war die Lösung
eine dunkelorangefarbene viskose fließfähige klare Lösung. Der
Kolbeninhalt wurde mit entionisiertem Wasser (4166,7 g) vereinigt.
Die entstandene Lösung
besaß einen
pH-Wert von 4,4. SEC-Analyse: MG 61494 Dalton; Polydispersität 2,43.
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Beispiel 3: Vernetzung eines
löslichen
Polymers zur Bildung eines unlöslichen
Gels; Herstellung von zu 3 Mol-% vernetztem Poly(allylamin)-HCl
-
Poly(allylamin)-hydrochlorid (200
g einer 50%igen wässrigen
Lösung,
1,07 mol Monomeräquivalente) wurde
in einem Gemisch von Ethanol (213 ml) und Wasser (125 ml) in einem
mit einem mechanischen Überkopfrührer ausgestatteten
1-1-Rundkolben gelöst.
Der pH-Wert der Lösung
wurde durch die Zugabe von NaOH (50%ige Lösung) auf 10,0–10,2 gebracht.
Epichlorhydrin (2,97 g, 32,07 mmol) wurde dann in einer Portion
zu der rasch gerührten
Lösung
gegeben. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur (19–22°C) bis zur Bildung
eines Gels (etwa 30 min) gerührt.
Danach wurde das Rühren
unterbrochen und das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur absetzen
gelassen. Nach dem Verstreichen der Reaktionsdauer von 20 h wurde
das Gel mit 3 l entionisiertem Wasser in einen 5-1-Behälter übertragen.
Das Gemisch wurde dann mit einem mechanischen Überkopfrührer gerührt, bis das Gel gut in Lösung verteilt
war. Der pH-Wert wurde dann unter Verwendung von konz. HCl auf <1 eingestellt. Das
Gemisch wurde dann durch Filterpapier Whatmann 541 vakuumfiltriert.
Das filtrierte Polymergel wurde dann gewonnen und durch Suspendieren
in 4 l entionisiertem Wasser und anschließende Vakuumfiltration über Filterpapier
Whatmann 541 gereinigt. Das Verfahren des Suspendierens in entionisiertem
Wasser und der anschließenden
Vakuumfiltration wurde mehrere Male wiederholt, bis die Leitfähigkeit
des suspendierten Polymergels <0,5
mS/cm betrug. Nach der letzten Vakuumfiltration wurde das Polymergel
in mehrere Pyrex-Trockenschalen übertragen
und zum Trocknen in einen Konvektionsofen von 70°C gegeben (24–48 h).
Der getrocknete Feststoff wurde unter Verwendung einer Labormühle mit Flügeln aus
rostfreiem Stahl zu einem feinen Pulver gemahlen und zur Entfernung
großer
Granulatkörnchen durch
ein Sieb (50 mesh) geschickt. Das gemahlene Produkt wurde dann mindestens
16 h in einen Vakuumofen von 60°C
und 28 mm Hg gegeben. Ausbeute = 83%.
Tabelle
1. Epichlorhydrinvernetzungsreaktionen unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich Beispiel
3
![Figure 00260001](https://patentimages.storage.***apis.com/a3/4d/f2/a0b605ac117927/00260001.png)
-
Beispiel 14: Geringgradige
Vernetzung eines löslichen
Polymers zur Bildung eines löslichen
Polymers mit hohem Molekulargewicht; Herstellung von zu 0,75 Mol-%
vernetztem löslichem
Poly(allylamin)-HCl
-
Poly(allylamin)-hydrochlorid (200
g einer 50%igen wässrigen
Lösung,
1,07 mol Monomeräquivalente) wurde
in einem Gemisch von Ethanol (213 ml) und Wasser (125 ml) in einem
mit einem mechanischen Überkopfrührer ausgestatteten
1-1-Rundkolben gelöst.
Der pH-Wert der Lösung
wurde durch die Zugabe von NaOH (50%ige Lösung) auf 10,0–10,2 gebracht.
Epichlorhydrin (743 mg, 8,03 mmol) wurde dann in einer Portion zu
der rasch gerührten
Lösung
bei Raumtemperatur (19–22°C) gegeben.
Dieses Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur (19–22°C) gerührt. Nach dem Verstreichen
der Reaktionsdauer von 20 h wurde der pH-Wert durch die Zugabe einer
50%igen NaOH-Lösung auf
11,5–12,0
eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in ein 5-1-Becherglas,
das 2 l Methanol enthielt und mit einem mechanischen Überkopfrührer gerührt wurde, gegossen.
Ein feiner Niederschlag wurde beobachtet, wenn das Gemisch 30 min
gerührt
wurde. Das Gemisch wurde durch Filterpapier Whatman 541 vakuumfiltriert
und das klare Filtrat wurde mit konzentrierter HCl (pH <1) angesäuert, wobei
ein dicker Polymerniederschlag und eine trübe Lösung gebildet wurden. Die trübe Methanollösung wurde
von dem rohen festen Produkt abdekantiert. Der Niederschlag wurde
in einer minimalen Menge Wasser (etwa 300 ml) gelöst und mit
konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von <2 angesäuert. Die wässrige Polymerlösung wurde
dann unter mechanischem Überkopfrühren in
ein 3-1-Becherglas, das mindestens 5 Volumina (etwa 1,5 l) Methanol
enthielt (Isopropanol kann anstelle von Methanol in dieser Stufe
verwendet werden), gegossen. Das polymere Produkt fiel als weißer Feststoff
aus. Nach 15minütigem
Rühren
wurde der Niederschlag durch Dekantieren von der Lösung abgetrennt
und in 2 l Isopropylalkohol suspendiert. Der Feststoff wurde unter
Verwendung einer Metallspatel zerkleinert und das Gemisch wurde
2 h gerührt.
Der Isopropylalkohol wurde dann durch Dekantieren entfernt und das
Produkt wurde erneut in 2 l frischem Isopropylalkohol suspendiert.
Nach 2stündigem
Rühren
wurde das Lösemittel
abdekantiert und das feste Produkt zum Trocknen in einen Konvektionsofen
mit 70°C
gegeben (24–48
h). Der getrocknete Feststoff wurde unter Verwendung einer Labormühle mit
Flügeln
aus rostfreiem Stahl zu einem feinen Pulver gemahlen und zur Entfernung
großer
Granulatkörnchen
durch ein Sieb (50 mesh) geschickt. Das gemahlene Produkt wurde
dann mindestens 16 h in einen Vakuumofen mit 60°C und 28 mm Hg gegeben. Ausbeute
= 88%.
-
Beispiel 15: Herstellung
von zu 0,75 Mol-% vernetztem Po-ly(diallylamin)-HCl
-
Poly(diallylamin)-hydrochlorid (3250
g einer 20%igen wässrigen
Lösung,
4,86 mol Monomeräquivalente)
wurde in einen mit einem mechanischen Überkopfrührer ausgestatteten 20-1-Behälter gegeben.
Der pH-Wert der Lösung
wurde durch die Zugabe von NaOH (50%ige Lösung) auf 10,6 gebracht. Epichlorhydrin (2,86
ml, 0,037 mol) wurde dann in einer Portion bei Raumtemperatur (19–22°C) zu der
rasch gerührten
Lösung
gegeben. Das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur (19–22°C) gerührt. Eine
viskose Lösung
entstand. Methanol (10 l) wurde zugegeben und der pH-Wert wurde
unter Verwendung einer 50%igen NaOH-Lösung auf >11,5 eingestellt. Diese Lösung wurde
zur Entfernung von unlöslichem
vernetztem Polymer dann filtriert. Das kläre Filtrat wurde mit konzentrierter
HCl auf einen pH-Wert von <2
angesäuert
und das Polymerprodukt wurde durch die Zugabe eines großen Volumens
Ethanol ausgefällt.
Der Feststoff wurde durch Dekantieren gewonnen und mit Isopropanol
gewaschen. Das feste Produkt wurde dann in einen Konvektionsofen
mit 70°C
zum Trocknen gegeben (24–48
h). Der getrocknete Feststoff wurde unter Verwendung einer Labormühle mit
Flügeln
aus rostfreiem Stahl zu einem feinen Pulver gemahlen und zur Entfernung
großer
Granulatkörnchen
durch ein Sieb (50 mesh) geschickt. Das gemahlene Produkt wurde
dann mindestens 16 h in einen Vakuumofen mit 60°C und 28 mm Hg gegeben. Ausbeute
= 355 g
-
Beispiel 16: Alkylierung
eines unlöslichen
Gels Herstellung von zu 10 Mol-% dodecylsubstituiertem, 3 Mol-% vernetztem
Poly(allylamin)-HCl
-
Mit Epichlorhydrin (3 Mol-%) vernetztes
Poly(allylamin)-HCl (100 g trockener Feststoff, 1,05 mol Monomeräquivalente)
wurde in Methanol (1250 ml) in einem mit einem mechanischen Überkopfrührer, einem Kühler und
einer Thermoelementsonde ausgestatteten 3-l-Rundkolben suspendiert.
Entionisiertes Wasser (750 ml) wurde unter gutem Rühren langsam
zu der Suspension gegeben und das Gemisch wurde bis zur Bildung
einer gleichförmigen
Suspension (etwa 3 h) gerührt.
Das Gemisch wurde dann auf 70°C
erhitzt und der pH-Wert der Lösung
wurde durch die Zugabe von NaOH (50%ige Lösung) auf 10,0–10,2 gebracht.
1-Bromdodecan (26,17 g, 0,105 mol) wurde dann in einer Portion zu
der gerührten
Lösung
gegeben. Das Gemisch wurde 20 h bei 70°C gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde
während
dieser Zeit periodisch überprüft und durch
die Zugabe kleiner Mengen von 50%iger NaOH bei 10,0-10,2 gehalten. Nach
dem Verstreichen der Reaktionszeit von 20 h wurde das Gemisch auf
Raumtemperatur gekühlt
und der pH-Wert unter Verwendung von konzentrierter HCl auf <1 eingestellt. Das
Reaktionsgemisch würde
dann in ein 5-1-Becherglas,
das 3 l Methanol enthielt und mit einem mechanischen Überkopfrührer gerührt wurde,
gegossen. Das Gemisch wurde bis zur Bildung einer gleichförmigen Suspension
gerührt.
Das Gemisch wurde dann durch Filterpapier Whatman 541 vakuumfiltriert.
Das gefilterte Polymergel wurde gewonnen und in 3 l frischem Methanol
suspendiert. Die Methanolsuspension wurde mit konzentrierter HCl
auf einen pH-Wert von <1
angesäuert.
Das Gemisch wurde dann durch Filterpapier Whatman 541 vakuumfiltriert.
Das gefilterte Polymergel wurde gewonnen und in 4 l von 2 M wässriger
NaCl suspendiert. Die wässrige
Suspension wurde mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von <1 angesäuert. Das
Gemisch wurde dann über
Filterpapier von Whatman 541 filtriert. Das gefilterte Polymergel wurde
dann gewonnen und durch Suspendieren in 4 1 entionisiertem Wasser
und anschließende
Vakuumfiltration durch Filterpapier Whatman 541 gereinigt. Das Verfahren
des Suspendierens in entionisiertem Wasser und der anschließenden Vakuumfiltration
wurde mehrere Male wiederholt, bis die Leitfähigkeit des suspendierten Polymergels <0,5 mS/cm betrug.
Nach der letzten Vakuumfiltration wurde das Polymergel in mehrere
Pyrex-Trockenschalen übertragen
und zum Trocknen in einen Konvektionsofen mit 70°C gegeben (24–48 h).
Der getrocknete Feststoff wurde unter Verwendung einer Labormühle mit
Flügeln
aus rostfreiem Stahl zu einem feinen Pulver gemahlen und zur Entfernung
großer
Granulatkörnchen
durch ein Sieb (50 mesh) geschickt. Das gemahlene Produkt wurde
dann mindestens 16 h in einen Vakuumofen mit 60°C und 28 mm Hg gegeben. Ausbeute
= 82%. Tabelle
2. Alkylierungsreaktionen vernetzter Polyamine unter Verwendung
des Verfahrens in Beispiel 16
![Figure 00300001](https://patentimages.storage.***apis.com/6e/da/d4/385ec57c084b7f/00300001.png)
![Figure 00310001](https://patentimages.storage.***apis.com/dd/83/fe/a5c93b6334001b/00310001.png)
![Figure 00320001](https://patentimages.storage.***apis.com/ed/74/d5/0347b8e0fef19b/00320001.png)
-
Beispiel 77: Acetylierung
eines vernetzten Polymergels Herstellung von zu 25 Mol-% acetyliertem
Poly(allylamin)-HCl
-
Mit Epichlorhydrin (3 Mol-%) vernetztes
Poly(allylamin)-HCl (57,4 g des trockenen Feststoffs, 0,602 mol
Monomeräquivalente)
wurde in Methanol (1 l) in einem mit einem mechanischen Überkopfrührer, einem Kühler und
einer Thermoelementsonde ausgestatteten 2-1-Rundkolben suspendiert.
Entionisiertes Wasser (550 ml) wurde unter gutem Rühren langsam
zu der Suspension gegeben und das Gemisch wurde bis zur Bildung
einer gleichförmigen
Suspension (etwa 3 h) gerührt.
Das Gemisch wurde dann mit einem Eisbad auf 15°C gekühlt und der pH-Wert der Lösung wurde
durch die Zugabe von NaOH (50%ige Lösung) auf 9,5 gebracht. Essigsäureanhydrid
(15,41 g, 0,151 mol) wurde dann in einer Portion zu der gerührten Lösung gegeben.
Dieses Gemisch wurde 30 min bei 15°C gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde
während
dieser Zeit durch die Zugabe kleiner Mengen von 50%iger NaOH bei
9,5 gehalten. Nach den 30 min wurde beobachtet, dass der pH-Wert des Gemischs
stabil war. Das rohe Polymerprodukt wurde dann durch Suspendieren
in 4 l entionisiertem Wasser und anschließende Vakuumfiltration durch
Filterpapier Whatman 541 gereinigt. Das Verfahren des Suspendierens
in entionisiertem Wasser und der anschließenden Vakuumfiltration wurde
mehrere Male wiederholt, bis die Leitfähigkeit des sus pendierten Polymergels <1 mS/cm betrug.
Das Polymergel wurde dann in entionisiertem Wasser (2 l) suspendiert
und das Gemisch wurde mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von <2,5 angesäuert. Das
Gemisch wurde dann filtriert und in mehrere Pyrex-Trockenschalen übertragen.
Die Schalen wurden zum Trocknen in einen Konvektionsofen mit 70°C gegeben
(24-48 h). Der getrocknete Feststoff wurde unter Verwendung einer
Labormühle
mit Flügeln
aus rostfreiem Stahl zu einem feinen Pulver gemahlen und zur Entfernung
großer
Granulatkörnchen
durch ein Sieb (50 mesh) geschickt. Das gemahlene Produkt wurde
dann mindestens 16 h in einen Vakuumofen mit 60°C und 28 mm Hg gegeben. Ausbeute =
49,9 g Tabelle
3. Acetylierungsreaktionen gemäß dem Verfahren
von Beispiel 77
![Figure 00330001](https://patentimages.storage.***apis.com/d9/a9/74/edd12d623680d1/00330001.png)
-
Beispiel 82: Alkylierung
eines löslichen
Polymers Herstellung von 10 Mol-% Dodecyl-poly(allylamin)-HCl
-
Poly(allylamin)-hydrochlorid (200
g einer 50%igen wässrigen
Lösung,
1,07 mol Monomeräquivalente) wurde
in einem Gemisch von Ethanol (213 ml) und Wasser (125 ml) gelöst und in
einem mit einem mechanischen Überkopfrührer, einem
Kühler
und einer Thermoelementsonde ausgestatteten 1-1-Rundkolben auf 70°C erhitzt.
Der pH-Wert der Lösung
wurde durch die Zugabe von NaOH (50%ige Lösung) auf 10,0–10,2 gebracht.
1-Bromdodecan (26,66
g, 0,107 mol) wurde dann in einer Portion zu der gerührten Lösung gegeben. Das
Gemisch wurde 20 h mit 70°C
gerührt.
Der pH-Wert der Lösung
wurde während dieser
Zeit periodisch überprüft und durch
die Zugabe kleiner Mengen von 50%iger NaOH bei 10,0–10,2 gehalten.
Nach dem Ende der Reaktionszeit von 20 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur
gekühlt
und der pH-Wert durch die Zugabe einer 50%igen NaOH-Lösung auf
11,5–12,0
eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in ein 5-1-Becherglas,
das 2 l Methanol enthielt und mit einem mechanischen Überkopfrührer gerührt wurde,
gegossen. Ein feiner Niederschlag wurde beobachtet, wenn dieses
Gemisch 30 min gerührt
wurde. Das Gemisch wurde durch Filterpapier Whatman 541 vakuumfiltriert
und das klare Filtrat würde
mit konzentrierter HCl angesäuert
(pH-Wert <1), wobei
ein dicker Polymerniederschlag und eine trübe Lösung gebildet wurden. Die trübe Methanollösung wurde
vom rohen festen Produkt abdekantiert. Der Niederschlag wurde in
einer minimalen Menge Wasser (etwa 300 ml) gelöst und mit konzentrierter HCl
auf einen pH-Wert von <2
angesäuert.
Die wässrige
Polymerlösung
wurde dann unter mechanischem Überkopfrühren in
ein 3-1-Becherglas, das mindestens 5 Volumina (etwa 1,5 l) Methanol
enthielt (Isopropanol kann in dieser Stufe anstelle von Methanol
verwendet werden) gegossen. Das Polymerprodukt fiel als weißer Feststoff
aus. Nach 15minütigem
Rühren
wurde der Niederschlag durch Dekantieren von der Lösung abgetrennt
und in 2 l Isopropylalkohol suspendiert. Der Feststoff wurde unter
Verwendung einer Metallspatel zerkleinert und das Gemisch wurde
2 h gerührt.
Der Isopropylalkohol wurde dann durch Dekantieren entfernt und das
Produkt wurde erneut in 2 l frischem Isopropylalkohol suspendiert.
Nach 2stündigem
Rühren
wurde das Lösemittel
abdekantiert und das feste Produkt zum Trocknen in einen Konvektionsofen
mit 70°C
gegeben (24–48
h). Der getrocknete Feststoff wurde unter Verwendung einer Labormühle mit
Flügeln
aus rostfreiem Stahl zu einem feinen Pulver gemahlen und zur Entfernung
großer
Granulatkörnchen
durch ein Sieb (50 mesh) geschickt. Das gemahlene Produkt wurde
dann mindestens 16 h in einen Vakuumofen mit 60°C und 28 mm Hg gegeben. Ausbeute
= 86%.
-
Beispiel 83: Herstellung
von zu 0,75 Mol-% vernetztem, 10 Mol-% Hexyl-poly(allylamin)-HCl
-
Das Verfahren von Beispiel 82 wurde
verwendet. Die 50%ige wässrige
Lösung
von Poly(allylamin)-HCl wurde durch eine äquivalente Menge einer 50%igen
wässrigen
Lösung
des Polymerprodukts von Beispiel 14 ersetzt. Anstelle des 1-Bromdodecans wurde
1-Bromhexan (17,66 g, 0,107 mol) verwendet.
-
Beispiel 84: Herstellung
von zu 0,75 Mol-% vernetztem, 10 Mol-% Dodecyl-poly(allylamin)-HCl
-
Das Verfahren von Beispiel 82 wurde
verwendet. Die 50%ige wässrige
Lösung
von Poly(allylamin)-HCl wurde durch eine äquivalente Menge einer 50%igen
wässrigen
Lösung
des Polymerprodukts von Beispiel 14 ersetzt.
-
Beispiel 85: Herstellung
von zu 0,75 Mol-% vernetztem, 2 Mol-% Octadecyl-poly(allylamin)-HCl
-
Das Verfahren von Beispiel 82 wurde
verwendet. Die 50%ige wässrige
Lösung
von Poly(allylamin)-HCl wurde durch eine äquivalente Menge einer 50%igen
wässrigen
Lösung
des Polymerprodukts von Beispiel 14 ersetzt. Anstelle des 1-Bromdodecans wurde
1-Bromoctadecan (7,13 g, 0,021 mol) verwendet.
-
Beispiel 86: Herstellung
von zu 0,75 Mol-% vernetztem, 25 Mol-% Dodecyl-poly(allylamin)-HCl
-
Das Verfahren von Beispiel 82 wurde
verwendet. Die Menge des verwendeten Dodecylbromids betrug 67,3
g, 0,27 mol. Die 50%ige wässrige
Lösung
von Poly(allylamin)-HCl wurde durch eine äquivalente Menge einer 50%igen
wässrigen
Lösung
des Polymerprodukts von Beispiel 14 ersetzt.
-
Beispiel 87: Herstellung
von mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztem 25 Mol-% Hexyl-poly(allylamin)-HCl
-
Mit 0,75 % Epichlorhydrin vernetztes
Poly(allylamin)hydrochlorid aus Beispiel 14 (200 g einer 50%igen wässrigen
Lösung,
1,07 mol Monomeräquivalente)
wurde in einem Gemisch von Ethanol (213 ml) und Wasser (125 ml)
gelöst
und in einem mit einem mechanischen Überkopfrührer, einem Kühler und
einer Thermoelementsonde ausgestatteten 1-1-Rundkolben auf 70°C erhitzt.
Der pH-Wert der Lösung
wurde durch die Zugabe von NaOH (50%ige Lösung) auf 10,0–10,2 gebracht.
1-Bromhexan (44,2
g, 0,27 mol) wurde dann in einer Portion zu der gerührten Lösung gegeben.
Dieses Gemisch wurde 20 h bei 70°C
gerührt.
Der pH-Wert der Lösung wurde
periodisch während
dieser Zeit überprüft und er
wurde durch die Zugabe kleiner Mengen von 50%iger NaOH bei 10,0-10,2
gehalten. Nach dem Ende der Reaktionszeit von 20 h wurde das Gemisch
auf Raumtemperatur gekühlt
und der pH-Wert durch die Zugabe einer 50%igen NaOH-Lösung auf
11,5–12,0
eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in ein 5-1-Becherglas,
das 2 l Methanol enthielt und mit einem mechanischen Überkopfrührer gerührt wurde,
gegossen. In diesem Fall bildete sich kein Niederschlag. Die Methanollösung wurde
zur Trockene eingedampft, wobei ein klebriger Feststoff erhalten
wurde. Der Feststoff wurde in 800 ml Methanol gelöst und 3
l Hexan wurden zur Ausfällung
des Polymers zugesetzt. Nach der Gewinnung durch Filtration wurde
der polymere Feststoff mit einem weiteren Liter Hexan gewaschen
und durch Filtration gewonnen. Das feste Produkt wurde zum Trocknen
in einen Konvektionsofen mit 70°C
gegeben (24–48
h). Der getrocknete Feststoff wurde unter Verwendung einer Labormühle mit Flügeln aus
rostfreiem Stahl zu einem feinen Pulver gemahlen und zur Entfernung
großer
Granulatkörnchen
durch ein Sieb (50 mesh) geschickt. Das gemahlene Produkt wurde
dann mindestens 16 h in einen Vakuumofen mit 60°C und 28 mm Hg gegeben. Ausbeute
= 89,3 g
-
Beispiel 88: Herstellung
von mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztem 50 Mol-% Hexyl-poly(allylamin)-HCl
-
Mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztes
Poly(allylamin)hydrochlorid aus Beispiel 14 (200 g einer 50%igen
wässrigen
Lösung,
1,07 mol Monomeräquivalente)
wurde in einem Gemisch von Ethanol (213 ml) und Wasser (125 ml)
gelöst
und in einem mit einem mechanischen Überkopfrührer, einem Kühler und
einer Thermoelementsonde ausgestatteten 1-1-Rundkolben auf 70°C erhitzt.
Der pH-Wert der Lösung
wurde durch die Zugabe von NaOH (50%ige Lösung) auf 10,0–10,2 gebracht.
1-Bromhexan (88,4
g, 0,51 mol) wurde dann in einer Portion zu der gerührten Lösung gegeben.
Dieses Gemisch wurde 20 h bei 70°C
gerührt.
Der pH-Wert der Lösung
wurde während
dieser Zeit periodisch überprüft und durch
die Zugabe kleiner Mengen von 50%iger NaOH bei 10,0–10,2 gehalten.
Nach dem Ende der Reaktionszeit von 20 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur
gekühlt,
wobei eine weiße
Suspension des Polymers erhalten wurde. Der weiße Feststoff wurde sich absetzen
gelassen und die Lösung
wurde abdekantiert. Entionisiertes Wasser (1,5 l) wurde zugegeben
und die Aufschlämmung
wurde 15 min gerührt.
Der Feststoff wurde sich absetzen gelassen und die Lösung wurde durch
Dekantieren entfernt. Der Feststoff wurde dann in 800 ml Isopropanol
gelöst.
Konzentriertes HCl (120 ml) wurde zugegeben, jedoch wurde kein Niederschlag
beobachtet. Hexan (3 l) wurde zugegeben und ein weißer Feststoff
fiel aus der Lösung
aus. Nach dem Gewinnen durch Filtration wurde der polymere Feststoff
mit weiteren 1,5 l Hexan gewaschen und durch Filtration gewonnen.
Das feste Produkt wurde zum Trocknen in einen Konvektionsofen mit
70°C gegeben
(24–48
h). Der getrocknete Feststoff wurde unter Verwendung einer Labormühle mit
Flügeln
aus rostfreiem Stahl zu einem feinen Pulver gemahlen und zur Entfernung
großer
Granulatkörnchen
durch ein Sieb (50 mesh) geschickt. Das gemahlene Produkt wurde
dann mindestens 16 h in einen Vakuumofen mit 60°C und 28 mm Hg gegeben. Ausbeute
= 117 g
-
Beispiel 89: Herstellung
von mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztem 5 Mol-% Dodecyl-poly(allylamin)-HCl
-
Mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztes
Poly(allylamin)hydrochlorid aus Beispiel 14 (200 g einer 50%igen
wässrigen
Lösung,
1,07 mol Monomeräquivalente)
wurde in einem Gemisch von Ethanol (213 ml) und Wasser (125 ml)
gelöst
und in einem mit einem mechanischen Überkopfrührer, einem Kühler und
einer Thermoelementsonde ausgestatteten 1-1-Rundkolben auf 70°C erhitzt.
Der pH-Wert der Lösung
wurde durch die Zugabe von NaOH (50%ige Lösung) auf 10,0–10,2 gebracht.
1-Bromdodecan (13,33
g, 0,54 mol) wurde dann in einer Portion zu der gerührten Lösung gegeben.
Dieses Gemisch wurde 20 h bei 70°C
gerührt.
Der pH-Wert der Lösung
wurde während
dieser Zeit periodisch überprüft und durch
die Zugabe kleiner Mengen von 50%iger NaOH bei 10,0–10,2 gehalten.
Nach dem Ende der Reaktionszeit von 20 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur
gekühlt
und der pH-Wert wurde durch Zugabe einer 50%igen NaOH-Lösung auf 11,5–12,0 eingestellt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann in ein 5-1-Becherglas, das 2 l Methanol
enthielt und mit einem mechanischen Überkopfrührer gerührt wurde, gegossen. Ein feiner
Niederschlag wurde beobachtet, wenn dieses Gemisch 30 min gerührt wurde.
Das Gemisch wurde durch Filterpapier Whatman 541 filtriert und das
klare Filtrat wurde mit konzentrierter HCl angesäuert (pH-Wert <1), wobei ein dicker
Polymerniederschlag und eine trübe
Lösung
gebildet wurden. Die trübe
Methanollösung
wurde von dem rohen festen Produkt abdekantiert. Isopropanol (2,5
l) wurde zugegeben und der Feststoff wurde mit einer Spatel in kleine
Teile zerbrochen. Der Feststoff wurde durch Dekantieren gewonnen
und ein zweites Mal mit frischem Isopropanol gewaschen. Das feste
Produkt wurde zum Trocknen in einen Konvektionsofen mit 70°C gegeben
(24–48
h). Der getrocknete Feststoff wurde unter Verwendung einer Labormühle mit
Flügeln
aus rostfreiem Stahl zu einem feinen Pulver gemahlen und zur Entfernung
großer
Granulatkörnchen
durch ein Sieb (50 mesh) geschickt. Das gemahlene Produkt wurde
dann mindestens 16 h in einen Vakuumofen mit 60°C und 28 mm Hg gegeben. Ausbeute
= 81 g
-
Beispiel 90: Herstellung
von mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztem 5 Mol-% Octadecyl-poly(allylamin)-HCl
-
Mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztes
Poly(allylamin)hydrochlorid aus Beispiel 14 (200 g einer 50%igen
wässrigen
Lösung,
1,07 mol Monomeräquivalente)
wurde in einem Gemisch von Ethanol (213 ml) und Wasser (125 ml)
gelöst
und in einem mit einem mechanischen Überkopfrührer, einem Kühler und
einer Thermoelementsonde ausgestatteten 1-1-Rundkolben auf 70°C erhitzt.
Der pH-Wert der Lösung
wurde durch die Zugabe von NaOH (50%ige Lösung) auf 10,0–10,2 gebracht.
1-Bromoctadecan
(17,84 g, 0,54 mol) wurde dann in einer Portion zu der gerührten Lösung gegeben.
Dieses Gemisch wurde 20 h bei 70°C
gerührt.
Der pH-Wert der Lösung
wurde während
dieser Zeit periodisch überprüft und durch
die Zugabe kleiner Mengen von 50%iger NaOH bei 10,0–10,2 gehalten.
Nach dem Ende der Reaktionszeit von 20 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur
gekühlt
und in en 5-1-Becherglas, das 2 l Methanol enthielt und mit einem
mechanischen Überkopfrührer gerührt wurde,
gegossen. Das Gemisch wurde mit konzentrierter HCl (pH-Wert <1) angesäuert, wobei
ein dicker Po lymerniederschlag gebildet wurde. Die Methanollösung wurde
von dem rohen festen Produkt abdekantiert und Wasser (etwa 300 ml)
wurden zum Dispergieren des polymeren Produkts zu einer Aufschlämmung gegeben.
Methanol (900 ml) wurde zugegeben, wobei ein dichter Niederschlag
erhalten wurde. Die Lösung
wurde abdekantiert und das Polymer wurde ein zweites Mal in Wasser
aufgeschlämmt
und mit Methanol gefällt.
Das feste Polymer wurde dann mit 2,5 l Isopropanol und dann mit
1 l Diethylether gewaschen. Das feste Produkt wurde zum Trocknen
in einen Konvektionsofen mit 70°C
gegeben (24–48
h). Der getrocknete Feststoff wurde unter Verwendung einer Labormühle mit
Flügeln
aus rostfreiem Stahl zu einem feinen Pulver gemahlen und zur Entfernung
großer
Granulatkörnchen
durch ein Sieb (50 mesh) geschickt. Das gemahlene Produkt wurde
dann mindestens 16 h in einen Vakuumofen mit 60°C und 28 mm Hg gegeben. Ausbeute =
111 g
-
Beispiel 91: Herstellung
von mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztem 10 Mol-% Octadecyl-poly(allylamin)-HCl
-
Das Verfahren von Beispiel 90 wurde
verwendet. Die verwendete Menge von Octadecylbromid betrug 35,67
g, 0,107 mol. Ausbeute = 124 g
-
Beispiel 92: Herstellung
von mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztem 5 Mol-% Docosyl-poly(allylamin)-HCl
-
Das Verfahren von Beispiel 90 wurde
verwendet. Die verwendete Menge von Docosylbromid betrug 21,03 g,
0,054 mol. Ausbeute = 96 g
-
Beispiel 93: Herstellung
von mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztem 10 Mol-% Docosyl-poly(allylamin)-HCl
-
Das Verfahren von Beispiel 90 wurde
verwendet. Die verwen dete Menge von Docosylbromid betrug 41,68 g,
0,107 mol. Ausbeute = 101 g
-
Beispiel 94: Herstellung
von 25 Mol-% Hexylpolyethylenimin-HCl
-
Polyethylenimin (200 g einer 50%igen
wässrigen
Lösung
von Aldrich Chemical Co., 2,32 mol Monomeräquivalente) wurde in einem
Gemisch von Ethanol (213 ml) und Wasser (125 ml) gelöst und in
einem mit einem mechanischen Überkopfrührer, einem
Kühler
und einer Thermoelementsonde ausgestatteten 1-1-Rundkolben auf 70°C erhitzt. 1-Bromhexan (95,7
g, 0,58 mol) wurde dann in einer Portion zu der gerührten Lösung gegeben.
Dieses Gemisch wurde 20 h bei 70°C
gerührt.
Der pH-Wert der Lösung
wurde während
dieser Zeit periodisch überprüft und durch
die Zugabe kleiner Mengen von 50%iger NaOH bei 10,0–10,2 gehalten. Nach
dem Ende der Reaktionszeit von 20 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur
gekühlt
und in einen 20-1-Behälter,
der 3 l Methanol enthielt und mit einem mechanischen Überkopfrührer gerührt wurde,
gegossen. Das Gemisch wurde mit konzentrierter HCl angesäuert (pH-Wert <2), wobei sich jedoch
kein Niederschlag bildete. Isopropanol (6 l) wurde zugegeben, was
eine kleine Menge Niederschlag ergab. Danach wurde Diethylether
zugegeben (3 l) und das rohe Produkt fiel aus. Das Lösemittel
wurde vom Produkt abdekantiert. Das rohe Produkt wurde dann in 750
ml entionisiertem Wasser redispergiert. Der pH-Wert wurde unter
Verwendung von konzentrierter HCl auf <2 eingestellt. Acetonitril (5 l) wurde
dann zum Ausfällen
des Polymers zugegeben. Der Feststoff wurde durch Dekantieren gewonnen
und mit 2 l Isopropanol gewaschen. Das feste Produkt wurde zum Trocknen
in einen Konvektionsofen mit 70°C
gegeben (24–48
h). Der getrocknete Feststoff wurde unter Verwendung einer Labormühle mit
Flügeln
aus rostfreiem Stahl zu einem feinen Pulver gemahlen und zur Entfernung
großer
Granulatkörnchen durch
ein Sieb (50 mesh) geschickt. Das gemahlene Produkt wurde dann mindestens
16 h in einen Vakuumofen mit 60°C
und 28 mm Hg gegeben. Ausbeute = 172 g
-
Beispiel 95: Herstellung
von 50 Mol-% Hexylpolylethylenimin-HCl
-
Polyethylenimin (200 g einer 50%igen
wässrigen
Lösung
von Aldrich Chemical Co., 2,32 mol Monomeräquivalente) wurde in einem
Gemisch von Ethanol (213 ml) und Wasser (125 ml) gelöst und in
einem mit einem mechanischen Überkopfrührer, einem
Kühler
und einer Thermoelementsonde ausgestatteten 1-1-Rundkolben auf 70°C erhitzt. 1-Bromhexan (191,5
g, 1,16 mol) wurde dann in einer Portion zu der gerührten Lösung gegeben.
Dieses Gemisch wurde 20 h bei 70°C
gerührt.
Der pH-Wert der Lösung
wurde während dieser
Zeit periodisch überprüft und durch
die Zugabe kleiner Mengen von 50%iger NaOH bei 10,0–10,2 gehalten.
Nach dem Ende der Reaktionszeit von 20 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur
gekühlt
und in einen 20-1-Behälter,
der 2 l Methanol enthielt und mit einem mechanischen Überkopfrührer gerührt wurde,
gegossen. Das Gemisch wurde mit konzentrierter HCl angesäuert (pH-Wert <2), wobei sich jedoch
kein Niederschlag bildete. Danach wurde Diethylether zugegeben (3
l) und das rohe Produkt fiel aus. Das Lösemittel wurde vom Produkt
abdekantiert. Das rohe Produkt wurde dann in Ethanol (3 l) redispergiert.
Der pH-Wert wurde unter Verwendung von konzentrierter NaOH auf >11,5 eingestellt. Das
Polymer der freien Base löste
sich, wobei eine Suspension von Salzen zurückblieb. Das Gemisch wurde
durch Filterpapier Whatman 541 vakuumfiltriert und das klare Filtrat
wurde mit konzentrierter Salzsäure
angesäuert
(pH-Wert <1). Diethylether
wurde dann zum Fällen
des Produkts zugegeben, das dann durch Dekantieren gewonnen wurde.
Das feste Produkt wurde zum Trocknen in einen Konvektionsofen mit
70°C gegeben
(24–48 h).
Der getrocknete Feststoff wurde unter Verwendung einer Labormühle mit
Flügeln
aus rostfreiem Stahl zu einem feinen Pulver gemahlen und zur Entfernung
großer
Granulatkörnchen
durch ein Sieb (50 mesh) geschickt. Das gemahlene Produkt wurde dann
mindestens 16 h in einen Vakuumofen mit 60°C und 28 mm Hg gegeben. Ausbeute
= 110 g
-
Beispiel 96: Herstellung
von 5 Mol-% Dodecylpolylethylenimin-HCl
-
Polyethylenimin (200 g einer 50%igen
wässrigen
Lösung
von Aldrich Chemical Co., 2,32 mol Monomeräquivalente) wurde in einem
Gemisch von Ethanol (213 ml) und Wasser (125 ml) gelöst und in
einem mit einem mechanischen Überkopfrührer, einem
Kühler
und einer Thermoelementsonde ausgestatteten 1-1-Rundkolben auf 70°C erhitzt. 1-Bromdodecan (28,9
g, 0,116 mol) wurde dann in einer Portion zu der gerührten Lösung gegeben.
Dieses Gemisch wurde 20 h bei 70°C
gerührt.
Der pH-Wert der Lösung
wurde während
dieser Zeit periodisch überprüft und durch
die Zugabe kleiner Mengen von 50%iger NaOH bei 10,0–10,2 gehalten.
Nach dem Ende der Reaktionszeit von 20 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur
gekühlt
und in einen 20-1-Behälter,
der 2 l Methanol enthielt und mit einem mechanischen Überkopfrührer gerührt wurde, gegossen.
Das Gemisch wurde mit konzentrierter HCl angesäuert (pH-Wert <2), was zur Ausfällung von
etwas Polymer führte.
Danach wurde Isopropanol (3 l) zugegeben und das rohe Produkt fiel
aus. Das Lösemittel
wurde vom Produkt abdekantiert. Das rohe Produkt wurde dann in Wasser
(750 ml) und Methanol (400 ml) redispergiert und der pH-Wert wurde
unter Verwendung von konzentrierter HCl auf <2 eingestellt. Isopropanol (6 l) wurde
dann zum Ausfällen
des Produkts zugegeben, das durch Dekantieren gewonnen wurde. Das
feste Produkt wurde zum Trocknen in einen Konvektionsofen mit 70°C gegeben
(24–48
h). Der getrocknete Feststoff wurde unter Verwendung einer Labormühle mit
Flügeln
aus rostfreiem Stahl zu einem feinen Pulver gemahlen und zur Entfernung
großer
Granulatkörnchen
durch ein Sieb (50 mesh) geschickt. Das gemahlene Produkt wurde
dann mindestens 16 h in einen Vakuumofen mit 60°C und 28 mm Hg gegeben. Ausbeute
= 146 g
-
Beispiel 97: Herstellung
von 10 Mol-% Dodecylpolylethylenimin-HCl
-
Polyethylenimin (200 g einer 50%igen
wässrigen
Lösung
von Aldrich Chemical Co., 2,32 mol Monomeräquivalente) wurde in einem
Gemisch von Ethanol (213 ml) und Wasser (125 ml) gelöst und in
einem mit einem mechanischen Überkopfrührer, einem
Kühler
und einer Thermoelementsonde ausgestatteten 1-1-Rundkolben auf 70°C erhitzt. 1-Bromdodecan (57,8
g, 0,232 mol) wurde dann in einer Portion zu der gerührten Lösung gegeben.
Dieses Gemisch wurde 20 h bei 70°C
gerührt.
Der pH-Wert der Lösung
wurde während
dieser Zeit periodisch überprüft und durch
die Zugabe kleiner Mengen von 50%iger NaOH bei 10,0–10,2 gehalten.
Nach dem Ende der Reaktionszeit von 20 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur
gekühlt
und in einen 20-1-Behälter,
der 2 l Methanol enthielt und mit einem mechanischen Überkopfrührer gerührt wurde, gegossen.
Das Gemisch wurde mit konzentrierter HCl angesäuert (pH-Wert <2), was zur Ausfällung von
etwas Polymer führte.
Danach wurde Isopropanol (3 l) zugegeben und das rohe Produkt fiel
aus. Das Lösemittel
wurde vom Produkt abdekantiert. Das rohe Produkt wurde dann in Wasser
(750 ml) und Methanol (400 ml) redispergiert und der pH-Wert wurde
unter Verwendung von konzentrierter HCl auf <2 eingestellt. Isopropanol (6 l) wurde
dann zum Ausfällen
des Produkts zugegeben, das durch Dekantieren gewonnen wurde. Das
feste Produkt wurde zum Trocknen in einen Konvektionsofen mit 70°C gegeben
(24–48
h). Der getrocknete Feststoff wurde unter Verwendung einer Labormühle mit
Flügeln
aus rostfreiem Stahl zu einem feinen Pulver gemahlen und zur Entfernung
großer
Granulatkörnchen
durch ein Sieb (50 mesh) geschickt. Das gemahlene Produkt wurde
dann mindestens 16 h in einen Vakuumofen mit 60°C und 28 mm Hg gegeben. Ausbeute
= 119 g
-
Beispiel 98: Herstellung
von 25 Mol-% Dodecylpolylethylenimin-HCl
-
sPolyethylenimin (200 g einer 50%igen
wässrigen
Lösung
von Aldrich Chemical Co., 2,32 mol Monomeräquivalente) wurde in einem
Gemisch von Ethanol (213 ml) und Wasser (125 ml) gelöst und in
einem mit einem mechanischen Überkopfrührer, einem
Kühler
und einer Thermoelementsonde ausgestatteten 1-1-Rundkolben auf 70°C erhitzt. 1-Bromdodecan (144,6
g, 0,58 mol) wurde dann in einer Portion zu der gerührten Lösung gegeben.
Dieses Gemisch wurde 20 h bei 70°C
gerührt.
Der pH-Wert der Lösung
wurde während
dieser Zeit periodisch überprüft und durch
die Zugabe kleiner Mengen von 50%iger NaOH bei 10,0–10,2 gehalten.
Nach dem Ende der Reaktionszeit von 20 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur
gekühlt
und in einen Eimer, der 5 l Ethanol enthielt und mit einem mechanischen Überkopfrührer gerührt wurde,
gegossen. Das Gemisch wurde mit konzentrierter HCl angesäuert (pH-Wert <2), was zur Ausfällung des
rohen Produkts führte.
Das Lösemittel
wurde abdekantiert und das rohe Produkt wurde dann in Wasser (750
ml) gelöst.
Der pH-Wert wurde unter Verwendung von konzentrierter HCl auf <2 eingestellt. Isopropanol
(6 1) wurde dann zum Ausfällen
des Produkts zugegeben, das durch Dekantieren gewonnen wurde. Das
feste Produkt wurde zum Trocknen in einen Konvektionsofen mit 70°C gegeben
(24–48
h). Der getrocknete Feststoff wurde unter Verwendung einer Labormühle mit
Flügeln
aus rostfreiem Stahl zu einem feinen Pulver gemahlen und zur Entfernung
großer
Granulatkörnchen
durch ein Sieb (50 mesh) geschickt. Das gemahlene Produkt wurde
dann mindestens 16 h in einen Vakuumofen mit 60°C und 28 mm Hg gegeben. Ausbeute
= 197 g
-
Beispiel 99: Herstellung
von 2,5 Mol-% Octadecylpolylethylenimin-HCl
-
Polyethylenimin (200 g einer 50%igen
wässrigen
Lösung
von Aldrich Chemical Co., 2,32 mol Monomeräquivalente) wurde in einem
Gemisch von Ethanol (213 ml) und Wasser (125 ml) gelöst und in
einem mit einem mechanischen Überkopfrührer, einem
Kühler
und einer Thermoelementsonde ausgestatteten 1-1-Rundkolben auf 70°C erhitzt. 1-Bromoctadecan (19,3
g, 0,058 mol) wurde dann in einer Portion zu der gerührten Lösung gegeben.
Dieses Gemisch wurde 20 h bei 70°C
gerührt.
Der pH-Wert der Lösung
wurde während
dieser Zeit periodisch überprüft und durch
die Zugabe kleiner Mengen von 50%iger NaOH bei 10,0–10,2 gehalten.
Nach dem Ende der Reaktionszeit von 20 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur
gekühlt
und in einen 20-1-Behälter,
der 3,5 l Methanol enthielt und mit einem mechanischen Überkopfrührer gerührt wurde, gegossen.
Das Gemisch wurde mit konzentrierter HCl angesäuert (pH-Wert <2), was zur Ausfällung des
rohen Produkts führte.
Das Lösemittel
wurde abdekantiert und das rohe Produkt wurde dann in Wasser (1100
ml) gelöst.
Der pH-Wert wurde unter Verwendung von konzentrierter HCl auf <2 eingestellt. Isopropanol
(6 l) wurde dann zum Ausfällen
des Produkts zugegeben, das durch Dekantieren gewonnen wurde. Der
Feststoff wurde mit weiteren 2 l sauberem Isopropanol gewaschen
und durch Dekantieren gewonnen. Das feste Produkt wurde zum Trocknen
in einen Konvektionsofen mit 70°C
gegeben (24–48
h). Der getrocknete Feststoff wurde unter Verwendung einer Labormühle mit
Flügeln
aus rostfreiem Stahl zu einem feinen Pulver gemahlen und zur Entfernung
großer
Granulatkörnchen
durch ein Sieb (50 mesh) geschickt. Das gemahlene Produkt wurde
dann mindestens 16 h in einen Vakuumofen mit 60°C und 28 mm Hg gegeben. Ausbeute
= 169 g
-
Beispiel 100: Herstellung
vn 5 Mol-% Octadecylpolyethylenimin-HCl
-
sDas Verfahren von Beispiel 99 wurde
verwendet. Die verwendete Menge von 1-Bromoctadecan betrug 38,7
g, 0,116 mol. Ausbeute = 198 g
-
Beispiel 101: Herstellung
von 2 Mol-% Docosyl-polyethylenimin-HCl
-
Polyethylenim n (200 g einer 50%igen
wässrigen
Lösung
von Aldrich Chemical Co., 2,32 mol Monomeräquivalente) wurde in einem
Gemisch von Ethanol (213 ml) und Wasser (125 ml) gelöst und in
einem mit einem mechanischen Überkopfrührer, einem
Kühler
und einer Thermoelementsonde ausgestatteten 1-1-Rundkolben auf 70°C erhitzt. 1-Bromdocosan (18,1
g, 0,046 mol) wurde dann in einer Portion zu der gerührten Lösung gegeben.
Das Gemisch wurde 20 h bei 70°C
gerührt.
Der pH-Wert der Lösung
wurde während dieses
Zeitraums periodisch überprüft und durch
die Zugabe kleiner Mengen von 50 NaOH bei 10,0–10,2 gehalten. Nach dem Ende
der Reaktionsdauer von 20 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur
gekühlt
und in einen 20-1-Behälter,
der 2,4 l Methanol enthielt und mit einem mechanischen Überkopfrührer gerührt wurde, gegossen.
Das Gemisch wurde mit konzentrierter HCl angesäuert (pH-Wert <2), was zur Ausfällung des
rohen Produkts führte.
Das Lösemittel
wurde abdekantiert und das rohe Produkt wurde dann in Wasser (700
ml) erneut gelöst
und der pH-Wert wurde unter Verwendung von konzentrierter HCl auf <2 eingestellt. Isopropanol (6
l) wurde dann zum Ausfällen
des Produkts zugegeben, das dann durch Dekantieren gewonnen wurde.
Der Feststoff wurde mit weiteren 2 l von reinem Isopropanol gewaschen
und durch Dekantieren gewonnen. Das feste Produkt wurde dann zum
Trocknen in einen Konvektionsofen mit 70°C gegeben (24–48 h).
Der getrocknete Feststoff wurde unter Verwendung einer Labormühle mit
Flügeln
aus rostfreiem Stahl zu einem feinen Pulver gemahlen und zur Entfernung
großer
Granulatkörnchen
durch ein Sieb (50 mesh) geschickt. Das gemahlene Produkt wurde
dann mindestens 16 h in einen Vakuumofen mit 60°C und 28 mm Hg gegeben. Ausbeute =
154 g
-
Beispiel 102: Herstellung
von 5 Mol-%-Docosylpolyethylenimin-HCl
-
Das Verfahren von Beispiel 101 wurde
verwendet. Die Menge des verwendeten 1-Bromdocosan betrug 45,2 g,
0,116 mol. Ausbeute = 160 g
-
Beispiel 103: Herstellung
von mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztem 5 Mol-% Dodecyl-poly(diallylamin)-HCl
-
Mit 0,75% Epichlorhydrin vernetztes
Poly(diallylamin)hydrochlorid aus Beispiel 15 (60 g, 0,45 mol Monomeräquivalente)
wurde in Ethanol (500 ml) in einem mit einem mechanischen Überkopfrührer, einem
Kühler und
einer Thermoelementsonde ausgestatteten 1-1-Rundkolben dispergiert.
NaOH (30 g einer 50%igen Lösung)
wurde zusammen mit entionisiertem Wasser (200 ml) zugegeben und
das Gemisch wurde auf 70°C
erhitzt. Dex pH-Wert der Lösung
wurde durch die Zugabe von NaOH (50%ige Lösung) auf 10,0-10,2 gebracht. 1-Bromdodecan (5,6
g, 0,023 mol) wurde dann in einer Portion zu der gerührten Lösung gegeben.
Dieses Gemisch wurde 20 h bei 70°C
gerührt.
Der pH-Wert der Lösung
wurde während
dieses Zeitraums periodisch überprüft und durch
die Zugabe kleiner Mengen von 50% NaOH bei 10,0–10,2 gehalten. Nach dem Ende
der Reaktionsdauer von 20 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur
gekühlt
und in ein 5-1-Becherglas, das 3 l entionisiertes Wasser enthielt
und mit einem mechanischen Überkopfrührer gerührt wurde,
gegossen. Das rohe Polymer produkt fiel aus der Lösung aus und wurde durch Dekantieren
gewonnen. Das rohe Produkt wurde zu einem Gemisch von 300 ml entionisiertem
Wasser und 300 ml Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde mit konzentrierter
HCl (pH-Wert <1)
angesäuert
und mindestens 2 h gerührt.
Isopropanol (3 l) wurde dann zum Ausfällen des Produkts zugegeben.
Das feste Polymer wurde dann mit reinem Isopropanol (2 l) gewaschen.
Das feste Produkt wurde dann zum Trocknen in einen Konvektionsofen
von 70°C
gegeben (24–48
h). Der getrocknete Feststoff wurde unter Verwendung einer Labormühle mit
Flügeln
aus rostfreiem Stahl zu einem feinen Pulver gemahlen und zur Entfernung
großer
Granulatkörnchen
durch ein Sieb (50 mesh) geschickt. Das gemahlene Produkt wurde
dann mindestens 16 h in einen Vakuumofen von 60°C und 28 mm Hg gegeben. Ausbeute =
27 g
-
Beispiel 104: Herstellung
von mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztem 10 Mol-%-Dodecyl-poly(diallylamin)-HCl
-
Das Verfahren von Beispiel 104 wurde
verwendet. Die Menge des verwendeten 1-Bromdodecan betrug 11,2 g,
0,045 mol. Ausbeute = 46 g
-
Beispiel 105: Herstellung
von mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztem 25 Mol-%-Dodecyl-poly(diallylamin)-HCl
-
Das Verfahren von Beispiel 104 wurde
verwendet. Die Menge des verwendeten 1-Bromdodecan betrug 28,2 g,
0,113 mol. Ausbeute = 52 g
-
Beispiel 106: Herstellung
von mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztem 5 Mol-%-Hexyl-poly(diallylamin)-HCl
-
Das Verfahren von Beispiel 104 wurde
verwendet. Die Menge des verwendeten 1-Bromhexan betrug 3,72 g,
0,023 mol.
-
Beispiel 107: Herstellung
von mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztem 10 Mol-%-Hexyl-poly(diallylamin)-HCl
-
Das Verfahren von Beispiel 104 wurde
verwendet. Die Menge des verwendeten 1-Bromhexan betrug 7,43 g,
0,045 mol. Ausbeute = 36 g
-
Beispiel 108: Herstellung
von mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztem 25 Mol-%-Hexyl-poly(diallylamin)-HCl
-
Das Verfahren von Beispiel 104 wurde
verwendet. Die Menge des verwendeten 1-Bromhexan betrug 18,65 g,
0,113 mol. Ausbeute = 49 g
-
Beispiel 109: Herstellung
von mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztem 50 Mol-%-Hexyl-poly(diallylamin)-HCl
-
Das Verfahren von Beispiel 104 wurde
verwendet. Die Menge des verwendeten 1-Bromhexan betrug 38,0 g,
0,230 mol. Ausbeute = 67 g
-
Beispiel 110: Herstellung
von mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztem 2 Mol-%-Octadecyl-poly(diallylamin)-HCl
-
Das Verfahren von Beispiel 104 wurde
verwendet. Die Menge des verwendeten 1-Bromoctadecan betrug 3,0
g, 0,009 mol. Ausbeute = 23 g
-
Beispiel 111: Herstellung
von mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztem 5 Mol-%-Octadecyl-poly(diallylamin)-HCl
-
Das Verfahren von Beispiel 104 wurde
verwendet. Die Menge des verwendeten 1-Bromoctadecan betrug 7,7
g, 0,023 mol. Ausbeute = 35 g
-
Beispiel 112: Herstellung
von mit 0,75 Mol-% Epichlorhydrin vernetztem 10 Mol-%-Octadecyl-poly(diallylamin)-HCl
-
Das Verfahren von Beispiel 104 wurde
verwendet. Die Menge des verwendeten 1-Bromoctadecan betrug 15,0
g, 0,045 mol. Ausbeute = 35 g
-
Beispiel 113: Herstellung
eines Copolymers von Acrylamid (20 Mol-%)/Trimethylaminoethylacrylchlorid-Q-salz (TMAEAC)
(78 Mol-%)/Octadecylacrylat (2 Mol-%)
-
In einen mit einem Kühler und
einem Rührstäbchen ausgestatteten
1-1-Dreihalskolben wurden eine 50%ige wässrige Lösung des quaternären Trimethylaminoethylacrylchloridsalzes
(TMAEAC) (150,90 g einer 50%igen Lösung, 390 mmol, 78 Mol%), Acrylamid
(7,11 g, 100 mmol, 20 Mol-%), Octadecylacrylat (3,25 g, 10 mmmol,
2 Mol-%) und Isopropanol (400 ml) gegeben. Das Gemisch wurde vor
der Zugabe eines Radikalnitiators AIBN (330 mg, 2 mmol) 10 min mit
Stickstoff gespült.
Das Gemisch wurde 16 h auf 70°C
erhitzt. Nach dem Ende der Reaktionszeit von 16 h wurde das Reaktionsgemisch
sich auf Raumtemperatur abkühlen
gelassen und in ein Isopropanol (1 l) enthaltendes Becherglas gegossen.
Das Polymer fiel als weißer
Feststoff aus, der gewonnen wurde und in einer Blendvorrichtung
unter Verwendung von Isopropanol als Lösemittel zu kleinen Stücken gemahlen
wurde. Die Stücke
wurden durch Filtration gewonnen und das Polymer wurde 2 Tage unter Vakuum
bei 60°C
getrocknet. Das Material wurde zu einem feinen Pulver vermahlen
(82 g), das für
die Invitro- und In-vivo-Untersuchungen verwendet wurde.
-
Die folgenden Polymere der Tabelle
4 mit verschiedenen Zusammensetzungen von Acrylamid, TMAEAC und
Octadecylacrylat wurden unter Verwendung des obigen Verfahrens hergestellt. Tabelle
4
-
Beispiel 125: Herstellung
eines Copolymers von Acrylamid (20 Mol-%)/Trimethylam noethylacrylchlorid-Q-salz (TMAEAC)
(75 Mol-%)/Dodecylacrylat (5 Mol-%)
-
In einen mit einem Kühler und
einem Rührstäbchen ausgestatteten
1-1-Dreihalskolben wurden eine 50%ige wässrige Lösung des quaternären Trimethylaminoethylacrylchloridsalzes
(TMAEAC) (145,80 g einer 50%igen Lösung, 375 mmol, 75 Mol%), Acrylamid
(7,11 g, 100 mmol, 20 Mol-%), Dodecylacrylat (6,01 g, 25 mmmol,
5 Mol-%) und Isopropanol (400 ml) gegeben. Das Gemisch wurde vor
der Zugabe eines Radikalinitiators AIBN (330 mg, 2 mmol) 10 min
mit Stickstoff gespült.
Das Gemisch wurde 16 h auf 70°C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen
und in ein Isopropanol (1 l) enthaltendes Becherglas gegossen. Das
Polymer fiel als weißer
Feststoff aus, der gewonnen wurde und in einer Blendvorrichtung
unter Verwendung von Isopropanol als Lösemittel zu kleinen Stücken gemahlen
wurde. Die Stücke wurden
durch Filtration gewonnen und das Polymer wurde 2 Tage unter Vakuum
bei 60°C
getrocknet. Das Material wurde zu einem feinen Pulver vermahlen
(80 g), das für
die In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen verwendet wurde. Die Polymere
der Tabelle 5 wurden unter Verwendung des obigen Verfahrens hergestellt. Tabelle
5
![Figure 00530001](https://patentimages.storage.***apis.com/6a/22/6f/00d6ef67484bc8/00530001.png)
-
Beispiel 141: Herstellung
eines Copolymers von Acrylamid (20 Mol-%)/Trimethylaminoethylacrylchlorid-Q-salz (TMAEAC)
(80 Mol-%)
-
In einen mit einem Kühler und
einem Rührstäbchen ausgestatteten
1-1-Dreihalskolben wurden eine 50%ige wässrige Lösung des quaternären Trimethylaminoethylacrylchloridsalzes
(TMAEAC) (154,76 g einer 50%igen Lösung, 400 mmol, 80 Mol%), Acrylamid
(7,11 g, 100 mmol, 20 Mol-%) und Isopropanol (400 ml) gegeben. Das
Gemisch wurde vor der Zugabe eines Radikalinitiators AIBN (330 mg,
2 mmol) 10 min mit Stick stoff gespült. Das Gemisch wurde 16 h
auf 70°C
erhitzt. Nach dem Ende der Reaktionszeit wurde das Reaktionsgemisch
sich auf Raumtemperatur abkühlen
gelassen und in ein Isopropanol (1 l) enthaltendes Becherglas gegossen.
Das Polymer fiel als weißer
Feststoff aus, der gewonnen wurde und in einer Blendvorrichtung
unter Verwendung von Isopropanol als Lösemittel zu kleinen Stücken gemahlen
wurde. Die Stücke
wurden durch Filtration gewonnen und das Polymer wurde 2 Tage unter
Vakuum bei 60°C
getrocknet. Das Material wurde zu einem feinen Pulver vermahlen
(80 g), das für
die Invitro- und In-vivo-Untersuchungen verwendet wurde.
-
Die Polymere der Tabelle 6 wurden
unter Verwendung des obigen Verfahrens hergestellt. Tabelle
6
-
Beispiel 146: Herstellung
von mit Methylenbisacrylamid (4 Mol-%) vernetzten Polymeren von
Acrylamid (20 Mol/Trimethylaminoethylacrylchlorid-Q-salz (TMAEAC)
(78 Mol%)/Octadecylacrylat (2 Mol-%)
-
In einen mit einem Kühler und
einem Rührstäbchen ausgestatteten
1-1-Dreihalskolben wurden eine 50%ige wässrige Lösung des quaternären Trimethylaminoethylacrylchloridsalzes
(TMAEAC) (150,90 g einer 50%igen Lösung, 390 mmol, 78 Mol%), Acrylamid
(7,11 g, 100 mmol, 20 Mol-%), Octadecylacrylat (3,25 g, 10 mmol,
2 Mol-%), Methylenbisacrylamid (3,08 g, 20 mmol, 4 Mol-%) und Ethanol
(300 ml) gegeben. Das Gemisch wurde vor der Zugabe eines Radikalinitiators
AIBN (330 mg, 2 mmol) 10 min mit Stickstoff gespült. Das Gemisch wurde 16 h
auf 70°C
erhitzt. Nach dem Ende der Reaktionszeit wurde das Reaktionsgemisch
sich auf Raumtemperatur abkühlen
gelassen und in ein Isopropanol (1 l) enthaltendes Becherglas gegossen.
Das Polymer fiel als weißer
Feststoff aus, der gewonnen wurde und in einer Blendvorrichtung
unter Verwendung von Isopropanol als Lösemittel zu kleinen Stücken gemahlen
wurde. Die Stücke
wurden durch Filtration gewonnen und das Polymer wurde 2 Tage unter
Vakuum bei 60°C
getrocknet. Das Material wurde zu einem feinen Pulver vermahlen
(84 g), das für
die In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen
verwendet wurde.
-
Die Verbindungen von Tabelle 7 wurden
unter Verwendung des obigen Verfahrens hergestellt. Tabelle
7
-
Beispiel 158: Herstellung
von mit Methylenbisacrylamid (4 Mol-%) vernetzten Polymeren von
Acrylamid (20 Mol %/Trimethylaminoethylacrylchlorid-Q-salz (TMAEAC)
(75 Mol%)/Dodecylacrylat (5 Mol-%)
-
In einen mit einem Kühler und
einem Rührstäbchen ausgestatteten
1-1-Dreihalskolben wurden eine 50%ige wässrige Lösung des quaternären Trimethylaminoethylacrylchloridsalzes
(TMAEAC) (145,80 g einer 50%igen Lösung, 375 mmol, 75 Mol%), Acrylamid
(7,11 g, 100 mmol, 20 Mol-%), Dodecylacrylat (6,01 g, 25 mmol, 5
Mol-%), Methylenbisacrylamid (3,08 g, 20 mmol, 4 Mol-%) und Ethanol
(300 ml) gegeben. Das Gemisch wurde vor der Zugabe eines Radikalinitiators
AIBN (330 mg, 2 mmol) 10 min mit Stickstoff gespült. Das Gemisch wurde 16 h
auf 70°C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen
und in ein Isopropanol (1 l) enthaltendes Becherglas gegossen. Das
Polymer fiel als weißer
Feststoff aus, der gewonnen wurde und in einer Blendvorrichtung
unter Verwendung von Isopropanol als Lösemittel zu kleinen Stücken gemahlen
wurde. Die Stücke
wurden durch Filtration gewonnen und das Polymer wurde 2 Tage unter
Vakuum bei 60°C
getrocknet. Das Material wurde zu einem feinen Pulver vermahlen
(80 g), das für die
In-vitround In-vivo-Untersuchungen verwendet wurde. Die im folgenden
angegebenen vernetzten Polymere wurden hergestellt.
-
Die Polymere von Tabelle 8 wurden
unter Verwendung des obigen Verfahrens hergestellt. Tabelle
8
-
Beispiel 170: Herstellung
eines Copolymers von Methacrylamid (20 Mol-%)/quaternärem Trimethylaminoethylmethacrylchloridsalz
(TMREMC) (78 Mol-%)/Octadecylmethacrylat (2 Mol-%)
-
In einen mit einem Kühler, einem
Rührstäbchen, einem
Heizmantel (mit J-Kem-Temperatursteuervorrichtung) und einer Stickstoffdosiervorrichtung
ausgestatteten 1-1-Dreihalsrundkolben
wurden gegeben: Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid (TMAEMC)
(~75%ige wässrige
Lösung,
87,19 g, 420,39 mmol), Octadecylmethacrylat (3,65 g, 10,80 mmol),
Methacrylamid (9,16 g, 107,76 mmol) und Ethanol (300 ml). Die Gesamtmenge
der Monomerfeststoffe sollte 100 g betragen. Stickstoff wurde mindestens
20 min durch das Monomerengemisch von Raumtemperatur perlen gelassen,
bevor 0,275 g AIBN [2,2'-Azobis(2-methyl-propionitril)] zugegeben
wurden. An diesem Punkt wurde der Stickstoff eingestellt, um das
Gemisch zu beruhigen und die Wärme
wurde auf 70°C
erhöht.
Das Reaktionsgemisch wurde 22 h auf 70°C erhitzt. Während das Polymer noch warm
war, wurde es aus dem Kolben in einen Nalgenbehälter gegossen und mindestens
3 h in jeder von vier 1-1-Waschflüssigkeiten aus Isopropanol
stehengelassen. Sobald das Polymer etwas fest/kautschukartig wurde,
wurde es unter Verwendung einer Blendvorrichtung (mit Isopropanol
als Flüssigkeit)
zu kleinen Stücken gebrochen.
Das körnige
Produkt wurde filtriert und mit weiterem Isopropanol gewaschen und
2 Tage in einer Kristallisierschale in einen Konvektionsofen von
70°C gegeben.
Danach wurde das Produkt entfernt und unter Verwendung eines Mahlwerks
zu einem feinen Pulvergemahlen und weitere 2 Tage erneut in den
Ofen gegeben. Die GPC-Analyse von octadecylmethacrylathaltigen Polymeren
zeigt Molekulargewichtsbereiche von 100 K-150 K mit Polydispersitäten im Bereich
von 2,5–5.
Die folgende Tabelle gibt die allgemeine molprozentuale Zusammensetzung
von auf diese Weise hergestellten Polymeren an.
-
Die Polymere von Tabelle 9 wurden
unter Verwendung des obigen Verfahrens hergestellt. Tabelle
9
-
Beispiel 184: Herstellung
eines Copolymers von Methacrylamid (20 Mol-%)/quaternärem Trimethylaminoethylmethacrylchloridsalz
(TMAEMC) (75 Mol-%)/Dodecylmethacrylat (5 Mol-%)
-
In einen mit einem Kühler, einem
Rührstäbchen, einem
Heizmantel (mit J-Kem-Temperatursteuervorrichtung) und einer Stickstoffdosiervorrichtung
ausgestatteten 1-1-Dreihalsrundkolben
wurden gegeben: Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid (TMAEMC)
(~75%ige wässrige
Lösung,
83,97 g, 404,86 mmol), Dodecylmethacrylat (6,85 g, 26,96 mmol),
Methacrylamid (9,18 g, 108,0 mmol) und Ethanol (300 ml). Die Gesamtmenge
der Monomerfeststoffe sollte 100 g betragen. Stickstoff wurde mindestens
20 min durch das Monomerengemisch von Raumtemperatur perlen gelassen,
bevor 0,275 g AIBN [2,2'-Azobis(2-methyl-propionitril)] zugegeben
wurden. An diesem Punkt wurde der Stickstoff eingestellt, um das
Gemisch zu beruhigen und die Wärme
wurde auf 70°C
erhöht.
Das Reaktionsgemisch wurde 22 h auf 70°C erhitzt. Während das Polymer noch warm
war, wurde es aus dem Kolben in einen Nalgenbehälter gegossen und mindestens
3 h in jeder von vier 1-1-Waschflüssigkeiten aus Isopropanol
stehengelassen. Sobald das Polymer etwas fest/kautschukartig wurde,
wurde es unter Verwendung einer Blendvorrichtung (mit Isopropanol
als Flüssigkeit)
zu kleinen Stücken gebrochen.
Das körnige
Produkt wurde filtriert und mit weiterem Isopropanol gewaschen und
2 Tage in einer Kristallisierschale in einen Konvektionsofen von
70°C gegeben.
Danach wurde das Produkt entfernt und unter Verwendung eines Mahlwerks
zu einem feinen Pulver gemahlen und weitere 2 Tage erneut in den
Ofen gegeben. Die GPC-Analyse von dodecylmethacrylathaltigen Polymeren
zeigt Molekulargewichtsbereiche von 170 K-190 K mit Polydispersitäten im Bereich
von 2,3–2,8.
-
Die folgende Tabelle gibt die allgemeine
molprozentuale Zusammensetzung von auf diese Weise hergestellten
Polymeren an.
-
Die Polymere von Tabelle 10 wurden
unter Verwendung des obigen Verfahrens hergestellt. Tabelle
10
-
Beispiel 196: Herstellung
eines Copolymers von TMAEMC (80 Mol-%)/Methacrylamid (20 Mol-%)
-
In einen mit einem Kühler, einem
Rührstäbchen, einem
Heizmantel (mit J-Kem-Temperatursteuervorrichtung) und einer Stickstoffdosiervorrichtung
ausgestatteten 1-1-Dreihalsrundkolben
wurden gegeben: Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid (TMAEMC)
(~75%ige wässrige
Lösung,
90,71 g, 437,36 mmol), Methacrylamid (9,29 g, 109,29 mmol) und Ethanol
(300 ml). Die Gesamtmenge der Monomerfeststoffe sollte 100 g betragen.
Stickstoff wurde mindestens 20 min durch das Monomerengemisch von
Raumtemperatur perlen gelas sen, bevor 0,275 g AIBN [2,2'-Azobis(2-methylpropionitril)]
zugegeben wurden. An diesem Punkt wurde der Stickstoff eingestellt,
um das Gemisch zu beruhigen und die Wärme wurde auf 70°C erhöht. Das
Reaktionsgemisch wurde 22 h auf 70°C erhitzt. Während das Polymer noch warm
war, wurde es aus dem Kolben in einen Nalgenbehälter gegossen und mindestens
3 h in jeder von vier 1-1-Waschflüssigkeiten aus Isopropanol stehengelassen.
Sobald das Polymer etwas fest/kautschukartig wurde, wurde es unter
Verwendung einer Blendvorrichtung (mit Isopropanol als Flüssigkeit)
zu kleinen Stücken
gebrochen. Das körnige
Produkt wurde filtriert und mit weiterem Isopropanol gewaschen und
2 Tage in einer Kristallisierschale in einen Konvektionsofen von
70°C gegeben.
Danach wurde das Produkt entfernt und unter Verwendung eines Mahlwerks
zu einem feinen Pulver gemahlen und weitere 2 Tage erneut in den
Ofen gegeben. Die Tabelle 11 gibt die allgemeine molprozentuale
Zusammensetzung von auf diese Weise hergestellten Polymeren an.
-
Die Polymere von Tabelle 11 wurden
unter Verwendung des obigen Verfahrens hergestellt. Tabelle
11
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Beispiel 200: Herstellung
eines mit Methacrylatmethylenbismethacrylamid (2 Mol-%) vernetzten
Polymers von Methacrylamid (20 Mol-%)/TMAEMC (78 Mol-%)/Octadecylmethacrylat
(2 Mol-%)
-
In einen mit einem Kühler, einem
mechanischen Rührer,
einem Wasserbad und einer Stickstoffdosiervorrichtung ausgestatteten
1-1-Dreihalsdoppelreaktionskolben wurden Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid
(TMAEMC) (~75%ige wässrige
Lösung,
87,19 g, 420,39 mmol), Octadecylmethacrylat (3,65 g, 10,80 mmol),
Methacrylamid (9,16 g, 107,76 mmol) und Ethanol (400 ml) gegeben.
Die Gesamtmenge der Monomerfeststoffe sollte 100 g betragen. Dazu
wurden weitere 2 Mol-% (der gesamten Monomere) N,N'-Methylenbismethacrylamid
(1,96 g, 10,76 mmol) gegeben. Durch das Monomerengemisch von Raumtemperatur
wurde mindestens 20 min Stickstoff perlen gelassen, bevor 0,275
g AIBN [2,2'-Azobis(2-methylpropionitril)] zugegeben wurden. An
diesem Punkt wurde der Stickstoff abgestellt, um das Gemisch zu
beruhigen, und die Wärme wurde
auf 70°C
erhöht.
Sobald das Polymer zu gelieren begann, wurde das Rühren eingestellt;
die gesamte Heizdauer bei 70°C
betrug etwa 5 h. Das Polymer wurde dann sich auf Raumtemperatur
abkühlen
gelassen und blieb über
Nacht stehen. Das gelierte Produkt wurde aus dem Kolben geholt und
in einem Gemisch von 500 ml Isopropanol/1000 ml Wasser zu einem
klaren Gel quellen gelassen. Das Gel wurde 6-mal mit 1000 ml Isopropanol
gewaschen, wobei über
ein 50-mesh-Sieb
filtriert wurde. Sobald das Polymer etwas fest/kautschukartig wurde,
wurde es unter Verwendung einer Blendvorrichtung (mit Isopropanol
als Flüssigkeit)
zu kleinen Teilen gebrochen. Das Produkt wurde über ein Sieb filtriert, ausgedrückt und
2 Tage in einer Trockenschale in einen Konvektionsofen von 70°C gegeben.
Danach wurde das Produkt entfernt und unter Verwendung eines Mahlwerks
zu einem feinen Pulver gemahlen und weitere 2 Tage in einer Glaskristallisierschale
erneut in den Ofen gesetzt. Die Tabelle 12 gibt die allgemeine molprozentuale
Zusammensetzung von auf diese Weise hergestellten Polymeren an.
-
Die Polymere von Tabelle 12 wurden
unter Verwendung des obigen Verfahrens hergestellt. Tabelle
12
-
Beispiel 214: Herstellung
eines mit Methacrylatmethylenbismethacrylamid (2 Mol-%) vernetzten
Polymers von Methacrylamid (20 Mol-%)/TMAEMG (75 Mol-%)/Dodecylmethacrylat
(5 Mol-%)
-
In einen mit einem Kühler, einem
mechanischen Rührer,
einem Wasserbad und einer Stickstoffdosiervorrichtung ausgestatteten
1-1-Dreihalsdoppelreaktionskolben wurden Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid
(TMAEMC) (~75%ige wässrige
Lösung,
83,97 g, 404,86 mmol), Dodecylmethacrylat (6,85 g, 26,96 mmol),
Methacrylamid (9,18 g, 108,0 mmol) und Ethanol (400 ml) gegeben.
Die Gesamtmenge der Monomerfeststoffe sollte 100 g betragen. Dazu
wurden weitere 2 Mol-% (der gesamten Monomere) N,N'-Methylenbismethacrylamid
(1,96 g, 10,79 mmol) gegeben. Durch das Monomerengemisch von Raum temperatur
wurde mindestens 20 min Stickstoff perlen gelassen, bevor 0,275
g AIBN [2,2'-Azobis(2-methylpropionitril)] zugegeben wurden. An
diesem Punkt wurde der Stickstoff abgestellt, um das Gemisch zu
beruhigen, und die Wärme wurde
auf 70°C
erhöht.
Sobald das Polymer zu gelieren begann, wurde das Rühren eingestellt;
die gesamte Heizdauer bei 70°C
betrug etwa 5 h. Das Polymer wurde dann sich auf Raumtemperatur
abkühlen
gelassen und blieb über
Nacht stehen. Das gelierte Produkt wurde aus dem Kolben geholt und
in einem Gemisch von 500 ml Isopropanol/1000 ml Wasser zu einem
klaren Gel quellen gelassen. Das Gel wurde 6-mal mit 1000 ml Isopropanol
gewaschen, wobei über
ein 50-mesh-Sieb
filtriert wurde. Sobald das Polymer etwas fest/kautschukartig wurde,
wurde es unter Verwendung einer Blendvorrichtung (mit Isopropanol
als Flüssigkeit)
zu kleinen Teilen gebrochen. Das Produkt wurde über ein Sieb filtriert, ausgedrückt und
2 Tage in einer Trockenschale in einen Konvektionsofen von 70°C gegeben.
Danach wurde das Produkt entfernt und unter Verwendung eines Mahlwerks
zu einem feinen Pulver gemahlen und weitere 2 Tage in einer Glaskristallisierschale
erneut in den Ofen gesetzt. Die Tabelle 13 gibt die allgemeine molprozentuale
Zusammensetzung von auf diese weise hergestellten Polymeren an. Tabelle
13
![Figure 00650001](https://patentimages.storage.***apis.com/2c/5d/db/074df3efb46167/00650001.png)
-
Beispiel 226: Herstellung
eines mit Methacrylatmethylenbismethacrylamid (2 Mol-%) vernetzten
Polymers von Methacrylamid (20 Mol-%)/TMAEMC (80 Mol-%)
-
In einen mit einem Kühler, einem
mechanischen Rührer,
einem Wasserbad und einer Stickstoffdosiervorrichtung ausgestatteten
1-1-Dreihalsdoppelreaktionskolben wurden Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid
(TMAEMC) (~75%ige wässrige
Lösung,
90,71 g, 437,36 mmol), Methacrylamid (9,29 g, 109,29 mmol) und Ethanol
(400 ml) gegeben. Die Gesamtmenge der Monomerfeststoffe sollte 100
g betragen. Dazu wurden weitere 2 Mol-% (der gesamten Monomere)
N,N'-Methylenbismethacrylamid (1,989 g, 10,93 mmol) gegeben. Durch
das Monomerengemisch von Raumtemperatur wurde mindestens 20 min
Stickstoff perlen gelassen, bevor 0,275 g AIBN [2,2'-Azobis(2-methylpropionitril)]
zugegeben wurden. An diesem Punkt wurde der Stickstoff abgestellt,
um das Gemisch zu beruhigen, und die Wärme wurde auf 70°C erhöht. Sobald
das Polymer zu gelieren begann, wurde das Rühren eingestellt; die gesamte Heizdauer
bei 70°C
betrug etwa 5 h. Das Polymer wurde dann sich auf Raumtemperatur
abkühlen
gelassen und blieb über
Nacht stehen. Das gelierte Produkt wurde aus dem Kolben geholt und
in einem Gemisch von 500 ml Isopropanol/1000 ml Wasser zu einem
klaren Gel quellen gelassen. Das Gel wurde 6-mal mit 1000 ml Isopropanol
gewaschen, wobei über
ein 50-mesh-Sieb filtriert
wurde. Sobald das Polymer etwas fest/kautschukartig wurde, wurde
es unter Verwendung einer Blendvorrichtung (mit Isopropanol als
Flüssigkeit)
zu kleinen Teilen gebrochen. Das schwammige Produkt wird über ein
Sieb filtriert, trockengepresst und 2 Tage in einer Trockenschale
in einen Konvektionsofen von 70°C
gegeben. Danach wurde das Produkt entfernt und unter Verwendung
eines Mahlwerks zu einem feinen Pulver gemahlen und weitere 2 Tage
in einer Glaskristallisierschale erneut in den Ofen gesetzt. Die
Tabelle 14 gibt die allgemeine molprozentuale Zusammensetzung von
auf diese Weise hergestellten Polymeren an. Tabelle
14
![Figure 00660001](https://patentimages.storage.***apis.com/bf/b8/71/981dc098cb7ab4/00660001.png)
-
Verfahren zur Bestimmung der Bindung
von Emulsionsteilchen durch lipidbindende Polymere unter Verwendung
einer Olivenölemulsion
mit physiologischen Emulgatoren
-
Herstellung einer Olivenölemulsion
für den
Lipidbindungstest
-
Emulgatorlösung
-
Eigelblecithin (2,54 mmol, 2,00 g)
und Cholesterin (1,25 mmol, 0,483 g) wurden in 100 ml Chloroform in
einem 1-1-Rundkolben
gelöst
und das Lösemittel
wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers rasch entfernt.
Ein an den Wänden
des Kolbens haftender Überzug
von Lecithin und Cholesterin wurde erhalten. Dieser Film wurde 12
h unter Vakuum gehalten. Die Natriumsalze der folgenden Gallensäuren wurden dann
in den Kolben gegeben: Glykocholsäure (1,217 g, 2,496 mmol),
Taurocholsäure
(0,895 g, 1,664 mmol), Glykodesoxycholsäure (1,766 g, 3,744 mmol),
Taurodesoxycholsäure
(1,302 g, 2,496 mmol). Ein wässriger Puffer,
der aus 0,1 M 2-[N-Morpholino]ethansulfonsäure (MES) und 0,1 M Natriumchlorid
bestand, wurde hergestellt und der pH-Wert wurde mit 50%iger NaOH
auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt. 1 l dieses wässrigen Puffers
wurde zu dem den Überzug
aus Lecithin und Cholesterin enthaltenden Kolben gegeben und dieses Gemisch
wurde 3–4
h gerührt.
Während
dieses Zeitraums wurde der Überzug
aus Lecithin und Cholesterin in der Lösung dispergiert. Es bildete
sich eine trübe
Lösung.
-
Emulsion
-
In einem dickwandigen Becherglas
von 400 ml wurden 31,49 g hochgereinigtes säurefreies Olivenöl und 3,51
g Ölsäure gemischt.
Die im vorhergehenden beschriebene Emulgatorlösung wurde dann zugegeben, wobei
das Gesamtgewicht des Gemischs auf 350 g gebracht wurde. Ein trockenbeschichtetes
Rührstäbchen von
1 Inch wurde zugegeben und das Gemisch wurde 2–5 min magnetisch gerührt. Das
Gemisch wurde dann unter Verwendung eines Branson Sonifier 450,
der mit maximaler Leistung mit einer festen Sonde von 3/4" betrieben
wurde, mit 2 Ultraschallimpulsen (von jeweils 45 s mit 2minütigem magnetischem
Rühren
zwischen den Impulsen) behandelt. Der pH-Wert der entstandenen Emulsion
wurde auf 6,5 (bei 20°C) eingestellt.
Die auf diese Weise hergestellte Emulsion wurde unmittelbar darauf
im Fettbindungstest verwendet, konnte jedoch in einem Kühlschrank
(4°C) eine
Woche aufbewahrt werden.
-
Wenn die im vorhergehenden beschriebene
physiologische Emulsion mit Testpolymeren gemischt wurde, wurde
beobachtet, dass sich in einigen Fällen ein Komplex von festem
Polymer/Lipid bildete. Ein Test zur Ermittlung der durch die Testpolymere
absorbierten Lipidmenge aus der physiologischen Emulsion wurde erdacht.
-
Lipidbindungstest
-
Das Testpolymer (25 mg) wurde in
einen tarierten 20-ml-Zentrifugenfilterbecher
mit einem 10-μm-Polypropylensiebfilter
(Zentrifugenfilter Whatman VEC-TASPIN20
TM) eingewogen. Der Boden des Filterbechers wurde
dann mit Klebeband verschlossen, um ein Auslaufen der Lösung während des
Tests zu verhindern. Unter Verwendung einer Analysenpipette wurde
eine wässrige
Pufferlösung
(3 ml), die NaCl (0,1 M) und MES (0,1 M) bei einem pH-Wert von 6,5
enthielt, zu dem Filterbecher gegeben. Der Filterbecher wurde in
das zugehörige
Zentrifugenröhrchen
eingesetzt und mit einer Kappe verschlossen. Diese Anordnung wurde
mindestens 1 h in einer Orbitalschüttelvorrichtung bewegt, um
das Testpolymer zu lösen
oder zu dispergieren. Die im vorhergehenden beschriebene Olivenölemulsion
(15 ml) wurde dann unter Verwendung einer Analysenpipette in den
Filterbecher gegeben. Die Kappe wurde wieder aufgesetzt und das
Zentrifugenröhrchen
wurde über
einen Zeitraum von 1 h auf einer Orbitalmischvorrichtung geschüttelt (250
Umin
-1). Die Zentrifugenfiltervorrichtung
wurde dann demontiert, so dass das Klebeband vom Boden des Zentrifugenfilterbechers
entfernt werden konnte. Sie wurde unmittelbar darauf erneut montiert
und in einer Zentrifuge mit einem RCF von 500 G und bei 25°C 30 min
geschleudert. Die Zentrifugenfiltervorrichtung wurde aus der Zentrifuge
genommen und demontiert. Der Filterbecher wurde gewogen, um die
Gewichtszunahme des Komplexes von feuchtem Polymer/Lipid zu erhalten.
Dieses Material wurde dann aus dem Filterbecher mit einer Spatel
entnommen und in eine tarierte Glasampulle gegeben. Die Ampulle
wurde erneut gewogen, um das Gewicht der Polymer/Lipid-Probe zu
erhalten. Die Ampulle wurde dann in einen Zentrifugenverdampfer
gegeben und bis zum Erreichen eines Drucks von 0,15 Torr oder weniger
unter Vakuum bei 60°C
getrocknet (8–18
h). Die Ampulle wurde entfernt und gewogen, um das Trockengewicht
der Probe des Polymer/Lipid-Komplexes
zu erhalten. Die durch die ursprüngliche
Polymerprobe von 25 mg in dem Filterbecher absorbierte Lipidmenge
wurde dann berechnet. Dieses gravimetrische Ergebnis wurde als Maß der Lipidbindung
durch das Polymer verwendet und es ist in der beigefügten Tabelle
als das pro Gramm Polymer absorbierte Lipidgewicht (g) aufgelistet. Tabelle
15
![Figure 00700001](https://patentimages.storage.***apis.com/8d/92/9b/ae0e48e70fc514/00700001.png)
Tabelle
15 Fortsetzung
-
In-v vo-Test
der fettbindenden Polymere
-
Die nicht-vernetzten und vernetzten
fettbindenden Polymere der Beispiele 5, 6, 10, 72, 173 und Chitosan
wurden bezüglich
ihrer Fähigkeit
zum Erhöhen
der Ausscheidung von Fett in Faeces bei normalen Ratten über einen
Zeitraum von 6 Tagen gegenüber
der Kontrollgruppe bewertet. Männliche
Sprague-Dawley-Ratten (eines Alters von 5 bis 6 Wochen) wurden einzeln
im Käfig
gehalten und nach Belieben mit einer pulverförmigen "fettreichen Nahrung",
die aus mit 15 Gew.-% Schmalz ergänzter Standardnagetiernahrung
bestand, gefüttert.
Nach dem Füttern
der Tiere mit dieser Nahrung während
5 Tagen wurden die Tiere gewogen und in die Behandlungsgruppe oder
Kontrollgruppe (4–6
Tiere pro Gruppe, wobei jede Gruppe ein gleiches mittleres Körpergewicht
aufwies) sortiert. Die Tiere wurden 6 Tage mit den Testverbindungen,
die der "fettreichen Nahrung" mit Konzentrationen (Gew/Gew) von
0,0% (Kontrolle), 2,0 oder 5,0% der Nahrung zugesetzt wurden, behandelt.
In einer Untersuchung wurde Chitosan auf dessen Wirkung auf die
fäkale
Ausscheidung von Fett bewertet.
-
Rattenfaecesproben wurden an den
letzten 3 Tagen der 6 Tage der Arzneimittelbehandlung gewonnen.
Die Proben wurden gefriergetrocknet und zu einem feinen Pulver vermahlen.
Eine Probe von 0,5 g wurde abgewogen und in Extraktionszellen überführt. Die
Proben wurden in einem Schnelllösemittelextraktor
(ASE 200 Accelerated Solvent Extractor, Dyonex Corporation, Sunnyvale,
CA) mit 95% Ethanol, 5% Wasser und 100 mM KOH extrahiert. Die Probe
wurde 17 min bei 150°C
und 1500 psi extrahiert. Ein Aliquot des Extrakts wurde in ein Teströhrchen,
das einen molaren Überschuss
von HCl enthielt, überführt. Die
Probe wurde dann eingedampft und in einer Detergenslösung, die
aus 2% Triton C-1200, 1% Polyoxyethylenlaurylether und 0,9% NaCl bestand,
wiederher gestellt. Fettsäuren
wurden dann enzymatisch quantitativ mit einem Kolorimetriekit (NEFAC,
Wako Chemical GmbH, Neuss, Deutschland) bestimmt.
-
Die Tabelle 16 enthält die Werte
der fäkalen
Fettausscheidung als Prozentsatz des aufgenommenen Fetts. Tabelle
16: In-vivo-Wirksamkeit der fettbindenden Polymere
-
Das Verhältnis fäkales Fett/aufgenommenes Fett
wurde wie folgt berechnet: die Fettsäurekonzentration aus dem enzymatischen
Test wurde als mmol/ml angegeben. Die mmol/ml Fettsäure wurden
dann mit der Zahl der ml von aus 500 mg Probe erzeugtem Extrakt
multipliziert, wobei die gesamten mmol der Fettsäure erhalten wurden. Der Wert
für die
Gesamtmmol-Menge der Fettsäure
wurde in die gesamten mg Fettsäure
unter Verwendung des durchschnittlichen Molekulargewichts einer
mittel- bis langkettigen Fettsäure
(270 D) umgewandelt. Der Wert wurde bezüglich etwaiger Verdünnungen,
die während
der Probenaufarbeitung erfolgten, korrigiert. Wenn die Ergebnisse
als mg/g Faeces ausgedrückt
werden, werden die gesamten mg der Fettsäuren mit 2 multipliziert. Wenn
die Ergebnisse als die gesamten, in 24 h ausgeschiedenen mg Fettsäure ausgedrückt wurden,
wurde der Wert der mg/g Fae ces mit dem in 24 h ausgeschiedenen Faecesgewicht
in g multipliziert. Wenn die Ergebnisse als das ausgeschiedene Fett
als Prozentsatz des in 24 h aufgenommenen ausgedrückt wurden,
wurde das Gesamtgewicht des in 24 h ausgeschiedenen Fetts durch
das Gewicht der während
24 h aufgenommenen Fettsäuren
dividiert und mit 100 multipliziert.