DE69839278T2 - Substituierte pyridin- und pyridazinderivate und ihre pharmazeutische verwendung - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt eine neue Klasse substituierter Pyridin- und Pyridazin-Verbindungen, die bei der Behandlung von Erkrankungen nützlich sind, wie etwa TNF-α-, IL-1β-, IL-6- und/oder IL-8-vermittelter Erkrankungen und anderer Leiden, wie etwa Schmerzen, Krebs und Diabetes. Insbesondere sind die Verbindungen der Erfindung nützlich für die Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die Entzündung umfassen. Diese Erfindung betrifft auch Zwischenprodukte und Verfahren, die bei der Herstellung solcher Verbindungen nützlich sind.
  • Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor α (TNF-α) sind entzündungsfördernde Cytokine, die von einer Vielzahl von Zellen, einschließlich Monocyten und Makrophagen, in Reaktion auf viele Entzündungsstimuli (z. B. Lipopolysaccharid – LPS) oder äußeren Zellstreß (z. B. osmotischem Schock und Peroxid) ausgeschieden werden.
  • Erhöhte Spiegel von TNF-α und/oder IL-1 über Basisspiegeln sind in Zusammenhang gebracht worden mit der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Reihe von Erkrankungszuständen einschließlich rheumatoider Arthritis; Paget-Krankheit; Osteoporose, muliplam Myelom; Uveititis; akuter und chronischer myelogener Leukämie; Bauchspeicheldrüsen-β-Zellzerstörung; Osteoarthritis; rheumatoider Spondylitis; Gichtarthritis; entzündlicher Darmerkrankung; posttraumatischer Lungeninsuffizienz (ARDS); Psoriasis; Crohn-Krankheit; allergischer Rhinitis; Colitis ulcerosa; Anaphylaxie; Kontaktdermatitis; Asthma; Muskeldegeneration; Kachexie; Reiter-Syndrom; Typ-I- und Typ-II-Diabetes; Knochenresorptionserkrankungen; Reaktion eines Wirtes gegen ein Transplantat; Ischämie-Reperfusions-Verletzung; Atherosklerose; Hirntrauma; Multipler Sklerose; cerebraler Malaria; Sepsis; septischem Schock; toxischem Schocksyndrom; Fieber und Myalgien aufgrund von Infektion. HIV-1, HIV-2, HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Grippe, Adenovirus, die Herpesviren (einschließlich HSV-1, HSV-2) und Herpes zoster werden ebenfalls durch TNF-α verschlimmert.
  • Es ist berichtet worden, dass TNF-α eine Rolle bei Kopftrauma, Schlaganfall und Ischämie spielt. Zum Beispiel stiegen TNF-α-Spiegel in Tiermodellen für Kopftrauma (Ratte) in der geprellten Hemisphäre (Shohami et al., J. Cereb. Blond Flow Metab. 14, 615 (1994)). In einem Rattenmodell für Ischämie, bei dem die mittlere Hirnarterie okkludiert wurde, stiegen die Spiegel von TNF-α-mRNA von TNF-α an (Feurstein et al., Neurosci. Lett. 164, 125 (1993)). Es ist berichtet worden, dass die Verabreichung von TNF-α in die Rattenhirnrinde zu signifikanter Neutrophilen-Akkumulation in Kapillaren und Adhärenz in kleinen Blutgefäßen führt. TNF-α fördert die Infiltration anderer Cytokine (IL-1β, IL-6) und auch Chemokine, die Neutrophilen-Infiltration in den Infarktbereich fördern (Feurstein, Stroke 25, 1481 (1994)). TNF-α ist auch damit in Verbindung gebracht worden, eine Rolle in Typ-II-Diabetes zu spielen (Endocrinol. 130, 43–52, 1994; und Endocrinol. 136, 1474–1481, 1995).
  • TNF-α scheint eine Rolle zu spielen bei der Förderung bestimmter Viruslebenszyklen und Erkrankungszuständen, die mit diesen zusammenhängen. TNF-α, das von Monocyten ausgeschieden wird, induziert zum Beispiel erhöhte Niveaus der HIV-Expression in einem chronisch infizierten T-Zell-Klon (Clouse et al., J. Immunol. 142, 431 (1989)). Lahdevirta et al., (Am. J. Med. 85, 289 (1988)) diskutierten die Rolle von TNF-α in den mit HIV zusammenhängenden Zuständen der Kachexie und des Muskelabbaus.
  • TNF-α steht stromaufwärts in der Cytokin-Kaskade der Entzündung. Als ein Ergebnis können erhöhte Spiegel von TNF-α zu erhöhten Spiegeln anderer Entzündungs- und Proentzündungs-Cytokine führen, wie etwa IL-1, IL-6 und IL-8.
  • Erhöhte Spiegel von IL-1 über Basisspiegeln sind in Zusammenhang gebracht worden mit der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Reihe von Erkrankungszuständen, einschließlich rheumatoider Arthritis; Osteoarthritis; rheumatoider Spondylitis; Gichtarthritis; entzündlicher Darmerkrankung; posttraumatischer Lungeninsuffizienz (ARDS); Psoriasis; Crohn-Krankheit; Colitis ulcerosa; Anaphylaxie; Muskeldegeneration; Kachexie; Reiter-Syndrom; Typ-I- und Typ-II-Diabetes; Knochenresorptionserkrankungen; Ischämie-Reperfusions-Verletzung; Atherosklerose; Hirntrauma; Multipler Sklerose; Sepsis; septischem Schock; und toxischem Schocksyndrom. Viren, die empfindlich sind gegenüber TNF-α-Inhibition, z. B. HIV-1, HIV-2, HIV-3, werden ebenfalls durch IL-1 beeinflußt.
  • TNF-α und IL-1 scheinen eine Rolle bei Bauchspeicheldrüsen-β-Zellzerstörung und Diabetes zu spielen. Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen produzieren Insulin, das bei der Vermittlung Blutglucosehomöostase hilft. Zerstörung von Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen begleitet oft Typ-I-Diabetes. Bauchspeicheldrüsen-β-Zellfunktionsabnormitäten können bei Patienten mit Typ-II-Diabetes auftreten. Typ-II-Diabetes ist gekennzeichnet durch eine funktionelle Resistenz gegen Insulin. Weiter wird Typ-II-Diabetes oft auch begleitet von erhöhten Spiegeln von Plasmaglucagon und erhöhten Geschwindigkeiten der Leberglucoseproduktion, Glucagon ist ein regulatorisches Hormon, das die Lebergluconeogeneseinhibition durch Insulin verringert. Glucagon-Rezeptoren sind in der Leber, der Niere und dem Fettgewebe gefunden worden. Somit sind Glukagon-Antagonisten nützlich zur Verringerung von Plasmaglucosespiegeln ( WO97/16442 , hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit mit einbezogen). Man glaubt, dass durch Antagonisieren der Glucagon-Rezeptoren sich die Insulinreaktivität in der Leber verbessern wird, wodurch Gluconeogenese verringert und die Geschwindigkeit der Leberglucoseproduktion gesenkt wird.
  • Bei Modellen zu rheumatoider Arthritis in Tieren haben mehrfache intraartikuläre Injektionen von IL-1 zu einer akuten und destruktiven Form von Arthritis geführt (Chandrasekhar et al., Clinical Immunol Immunopathol. 55, 382 (1990)). In Studien, die kultivierte rheumatoide Synovialzellen verwenden, ist IL-1 ein potenterer Inducer von Stromelysin als TNF-α (Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309 (1992)). An Stellen der lokalen Injektion ist Neurophi len-, Lymphocyten- und Monocyten-Emigration beobachtet worden. Die Emigration wird der Induktion von Chemokinen (z. B. IL-8) und der Heraufregulierung von Adhäsionsmolekülen zugeschrieben (Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517–531 (1994)).
  • IL-1 scheint auch eine Rolle bei der Förderung bestimmter Viruslebenszyklen zu spielen. Zum Beispiel ist Cytokin-induzierter Anstieg der HIV-Expression in einer chronisch infizierten Makrophagenlinie in Zusammenhang gebracht worden mit einem gleichzeitigen und selektiven Anstieg der IL-1-Produktion (Folks et al., J. Immunol. 136, 40 (1986)). Beutler et al. (J. Immunol. 135, 3969 (1985)) diskutierten die Rolle von IL-1 bei Kachexie. Baracos et al., (New Eng. J. Med. 308, 553 (1983)) diskutierten die Rolle von IL-1 bei Muskeldegeneration.
  • Bei rheumatoider Arthritis induzieren sowohl IL-1 als auch TNF-α Synoviocyten und Chondrocyten, um Collagenase und neutrale Proteasen zu produzieren, was zu Gewebezerstörung innerhalb der arthritischen Gelenke führt. In einem Modell für Arthritis (Collagen-induzierte Arthritis (CIA) in Ratten und Mäusen) führte intraartikuläre Verabreichung von TNF-α, entweder vor oder nach der Induktion von CIA, zu einem beschleunigten Einsetzen von Arthritis und einem schwereren Verlauf der Erkrankung (Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res. 11, 253 (1992); und Cooper, Clin. Exp. Immunol. 989, 244 (1992)).
  • IL-8 ist in Zusammenhang gebracht worden mit der Verschlimmerung und/oder Verursachung vieler Erkrankungszustände bei denen massive Neutrophileninfiltration in Stellen von Entzündung oder Verletzung (z. B. Ischämie) vermittelt wird durch die chemotaktische Natur von IL-8, einschließlich, aber nicht hierauf beschränkt, die folgenden: Asthma, entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, posttraumatische Lungeninsuffizienz, Herz- und Nierenreperfusionsverletzung, Thrombose und Glomerulonephritis. Zusätzlich zu der Chemotaxis-Wirkung auf Neutrophile hat IL-8 auch die Fähigkeit, Neutrophile zu aktivieren. Somit kann die Verringerung von IL-8-Spiegeln zu verminderter Neutrophileninfiltration führen.
  • Mehrere Ansätze sind unternommen worden, um die Wirkung von TNF-α zu blockieren. Ein Ansatz umfaßt die Verwendung von löslichen Rezeptoren für TNF-α (TNFR-55 oder TNFR-75), die Wirksamkeit in Tiermodellen für TNF-α-vermittelte Erkrankungszustände gezeigt haben. Ein zweiter Ansatz zum Neutralisieren von TNF-α durch Verwendung von monoklonalem Antikörper, der für TNF-α spezifisch ist, cA2, hat eine Verbesserung in den Zahlen in geschwollenen Gelenken in einem Humanversuch zu rheumatoider Arthritis in Phase II gezeigt (Feldmann et al., Immunological Reviews, S. 195–223 (1995)). Diese Ansätze blockieren die Wirkungen von TNF-α und IL-1 entweder durch Proteinkomplexierung oder Rezeptor-Antagonismus.
  • GB 2,306,108 , das hierin durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit miteinbezogen ist, beschreibt Imidazol-Derivate, die Raf-Kinase-Antagonisten sind, die nützlich bei der Behandlung von Krebs sind, der durch Raf und Raf-induzierbare Proteine vermittelt wird. Raf-Proteine sind Kinasen, die in Reaktion auf extrazelluläre mitogene Stimuli aktiviert werden, wie etwa PDGF, EGF, sauren FGF, Thrombin, Insulin oder Endothelin, und auch in Reaktion auf Onkoproteine, wie etwa v-src, v-sis und v-fms. Raf funktioniert stromabwärts von ras bei der Signalübertragung von der Zellmembran zum Zellkern. Verbindungen können durch den Antagonismus von Raf-Kinase Onkolytika sein. Es ist berichtet worden, dass antisense-Konstrukte, die zelluläre Spiegel von c-Raf und damit Raf-Aktivität verringern, das Wachstum von Nagetier-Fibroblasten in Weichagar inhibieren, während sie wenig oder keine allgemeine Cytotoxizität zeigen. Diese Wachstumshemmung in Weichagar ist in hohem Maße eine Voraussage für Tumorreaktivität in vollständigen Tieren. Überdies haben Raf-antisense-Konstrukte Wirksamkeit bei der Verringerung der Tumorbelastung in Tieren gezeigt. Beispiele für Krebserkrankungen, bei denen Raf-Kinase durch Überexpression impliziert ist, schließen Krebserkrankungen des Gehirns, des Kehlkopfes, der Lunge, des lymphatischen Systems, des Harntraktes und des Magens ein, einschließlich hystocytischem Lymphom, Lungenadenokarzinom und kleinzelligen Lungenkrebserkrankungen. Weitere Beispiele schließen Krebserkrankungen ein, die Überexpression von stromaufwärtigen Aktivatoren von Raf oder Raf-aktivierenden Onkogenen involvieren, einschließlich Bauchspeicheldrüsen- und Brustkarzinom.
  • GB 1,238,959 beschreibt 3- oder 4-(Hetero)aryl-substituierte Pyridin- und Pyridon-Verbindungen, die bei der Behandlung von Entzündungen nützlich sind.
  • WO98/03484 beschreibt 2-(substituiertes Phenyl oder Pydridinyl)-3-(4-(methylsulfonyl, -aminosulfonyl, -trifluorcarbonylaminosulfonyl oder -methylaminosulfonyl)phenylpyridin-Verbindungen, die bei der Behandlung von COX-2-vermittelten Erkrankungen nützlich sind.
  • WO96/24584 beschreibt 2,3-Di(hetero)aryl-substituierte Pyridin-Verbindungen, wobei einer solcher (Hetero)aryl-Substituenten ein Phenylrest ist, substituiert mit einem Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl- oder Haloalkylsulfonylrest, die nützlich sind als entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Mittel.
  • US 5,461,053 offenbart (Aryl)(amino)pyridazine als Liganden cholinerger Rezeptoren.
  • WO92/02513 offenbart Heterocyclyldiarylpyrazine und Heterocyclyldiarylpyrimidine mit antithrombotischen, gefäßerweiternden und entzündungshemmenden Aktivitäten.
  • WO97/05877 offenbart 2-Aryl-3-heterocyclylpyrrole für die Behandlung von Cytokin-vermittelten Erkrankungen.
  • WO97/05878 offenbart 2,5-Diaryl-3-heterocyclylpyrrole für die Behandlung von Erkrankungen, die durch übermäßige IL-8-Aktivität gekennzeichnet sind.
  • JP 870304986 offenbart Imidazolylpyridazinone mit Antithrombose- und Antipilz-Akvität.
  • Spectrochim. Acta, Part A 1987, 43A(6), 731–3 offenbart spektroskopische Studien an Terpyridimium- und Quaterpyridimium-Salzen.
  • Egypt. J. Cham. 1981, 24 (4–6), 375–9 offenbart die Synthese von Pyridazon-substituierten Indolen.
  • Arch. pharm. 1982, 315(5), 428–37 offenbart die Cycloaddition von Iminen an Tetrazine, um Pyridazine und andere Heterocyclen zu ergeben.
  • J. Heterocycl. Chem. 1968, 5(3), 431–2 offenbart die Synthese substituierter Pyridyltetrazine und Pyridazine als Metall-Ionen-Chelatoren.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt eine neue Klasse von Verbindungen, die bei der Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen nützlich sind, wie etwa TNF-α-, IL-1β-, IL-6- und/oder IL-8-vermittelten Erkrankungen und anderen Leiden, wie etwa Schmerz, Krebs und Diabetes. Insbesondere sind die Verbindungen der Erfindung nützlich für die Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die Entzündung umfassen. Demgemäß umfaßt die Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen umfassen, Verfahren zur Prophylaxe und Behandlung von TNF-α-, IL-1β-, IL-6- und/oder IL-8-vermittelten Erkrankungen, wie etwa entzündlichen Erkrankungen, Schmerzerkrankungen und Diabeteserkrankungen, durch Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung, und Zwischenprodukte und Verfahren, die zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung nützlich sind.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden dargestellt durch die folgende allgemeine Struktur:
    Figure 00080001
    wobei A, Q, X, J, W, a und b unten definiert sind.
  • Das Vorstehende faßt lediglich bestimmte Aspekte der Erfindung zusammen und ist nicht so gedacht, noch sollte es so ausgelegt werden, daß es die Erfindung auf irgendeine Weise beschränkt. Alle Patente und andere Veröffentlichungen, die hierin zitiert sind, werden hierdurch zur Bezugnahme in ihrer Gesamtheit miteinbezogen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel
    Figure 00080002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben zur Verfügung gestellt, wobei

    W R1, R2 oder O ist;
    A R11 ist und Q R12 ist oder umgekehrt;
    X N oder C-H ist;
    J N-R3, N, C-R1 oder C-R2 ist, vorausgesetzt, dass wenigstens eines von X oder J N oder N-R3 ist; und,
    wenn W R1 ist, a eine Doppelbindung ist, b eine Einfachbindung ist und J von N-R3 oder C-R1 verschieden ist; wenn W R2 ist, a eine Doppelbindung ist, b eine Einfachbindung ist und J von N-R3 oder C-R2 verschieden ist; und wenn W O ist, a eine Einfachbindung ist, b eine Doppelbindung ist und J N-R3 ist;

    R1 -Z-Y oder -Y ist; und jedes R3 unabhängig ein Wasserstoffrest oder -Z-Y ist; vorausgesetzt, dass die Gesamtzahl von Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylresten in R1, R2 und R3 0 bis 2 beträgt;

    R2
    • (1) ein Wasserstoff-, Halo-, Trifluormethyl- oder Cyanorest; oder
    • (2) ein C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1 bis 2 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)amino, ist;
    jedes Z unabhängig ein
    • (1) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1 bis 2 Resten von Amino, Di-(C1-C2-alkyl)amino, Hydroxy, C1-C2-Alkoxy oder C1-C2-Alkylthio und (b) einem Arylrest; oder
    • (2) ein Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von C1-C2-Alkyl- oder Aryl-C1-C2-alkylresten, ist; wobei die Arylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C2-Alkyl- oder Trifluormethylresten;
    jedes Y unabhängig ein
    • (1) Wasserstoffrest;
    • (2) -C(O)-R20- oder -C(O)-NR5R21-Rest;
    • (3) -OR21-, -SR21-, -S(O)-R20-, -S(O)2-R20- oder -S(O)2-NR5R21-Rest; oder
    • (4) -NR5R21- oder -NR22-C(O)-R21-Rest ist;
    jedes R5 unabhängig
    • (1) Wasserstoffrest;
    • (2) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Di-(C1-C2-alkyl)amino, Hydroxy, C1-C2-Alkoxy, C1-C2-Alkylthio oder Halo; oder
    • (3) Phenyl-C1-C2-alkyl-, Heteroaryl-C1-C2-alkyl-, Heterocyclyl-C1-C2-alkyl- oder C3-C6-Cycloalkyl-C1-C2-alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkylthio-, Methoxy-, Methylthio-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten, ist;
    jedes R20 unabhängig
    • (1) C1-C8-Alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, N-((C1-C4-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-C4-alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Halo- oder C3-C6-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Halo-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten;
    • (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Alkyl; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von (C1-C4-Alkoxy)carbonyl-, Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, Azido-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten, ist;
    jedes R21 unabhängig Wasserstoffrest oder R20 ist;

    jedes R22 unabhängig Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist;

    R11 ein Arylrest oder ein von einem "N"-Heteroarylrest verschiedener Heteroarylrest ist und R12 ein "N"-Heteroarylrest ist, wobei die Aryl-, Heteroaryl- und "N"-Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 2 Resten von
    • (1) R30;
    • (2) Halo- oder Cyanoresten; oder
    • (3) -C(O)-NR31R32-, -OR29-, -SR29-, -S(O)-R30-, -S(O)2-R30-, -S(O)2-NR31R32-, -NR31R32- oder -NR33-C(O)-R29-Resten;
    jedes R30 unabhängig
    • (1) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten;
    • (2) Trifluormethylrest; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist;
    jedes R29 unabhängig Wasserstoffrest oder R30 ist; und

    jedes R31 unabhängig
    • (1) Wasserstoffreste; oder
    • (2) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten, ist;
    wobei Heterocyclyl ein Rest eines monocyclischen gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit 5 bis 6 Ringgliedern ist, wobei 1 bis 3 Ringglieder Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatome sind, das fakultativ benzo-kondensiert und fakultativ mit 1 bis 2 Oxo- oder Thioxoresten substituiert ist; Aryl ein Phenyl- oder Naphthylrest ist; und Heteroaryl ein Rest eines monocyclischen aromatischen heterocyclischen Ringsystems mit 5 bis 6 Ringgliedern ist, wobei 1 bis 3 Ringglieder Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatome sind, das fakultativ benzo-kondensiert oder mit einem gesättigten C3-C4-Carbocyclus kondensiert ist; und

    jedes R32 unabhängig
    • (1) Wasserstoff;
    • (2) C1-C4-Alkylrest oder C1-C2-Alkylrest, substituiert mit Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten; oder
    • (3) Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist; und
    jedes R33 unabhängig Wasserstoff oder C1-C4-Alkylrest ist; vorausgesetzt, dass, wenn X C-H ist, Q von einem Phenylrest verschieden ist; und, wenn X N ist, J C-H ist, A verschieden ist von einem 4-(Methylsulfonyl)phenyl-, 4-(Aminosulfonyl)phenyl-, 4-(Trifluormethylcarbonylaminosulfonyl)phenyl- oder 4-(Methylaminosulfonyl)phenylrest; mit der weiteren Maßgabe, dass die Verbindung nicht ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00120001
    wobei r1 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe oder Butylgruppe ist, r2 ein Wasserstoffatom ist und r3 eine optional mit Halogen substituierte Phenylgruppe ist, die ausgewählt ist aus einer 4-Chlorphenylgruppe und einer 2,4-Dichlorphenylgruppe.
  • Es sind Verbindungen von Formel I:
    Figure 00130001
    offenbart, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei

    W R1, R2, O oder N-R3 ist;
    A und Q jeweils unabhängig R11 oder R12 sind;
    X N oder C-H ist;
    J N-R3, N, C-R1 oder C-R2 ist, vorausgesetzt, dass wenigstens eines von X oder J N oder N-R3 ist; und
    wenn W R1 ist, a eine Doppelbindung ist, b eine Einfachbindung ist und J von N-R3 oder C-R1 verschieden ist; wenn W R2 ist, a eine Doppelbindung ist, b eine Einfachbindung ist und J von N-R3 oder C-R2 verschieden ist; und wenn W O oder N-R3 ist, a eine Einfachbindung ist, b eine Doppelbindung ist und J N-R3 ist;

    Vorzugsweise: W R1, R2, O oder N-R3 ist;
    A R11 ist und Q R12 ist oder A R12 ist und Q R11 ist;
    X N oder C-H ist;
    J N-R3, N, C-R1 oder C-R2 ist, vorausgesetzt, dass wenigstens eines von X oder J N oder N-R3 ist; und
    wenn W R1 ist, a eine Doppelbindung ist, b eine Einfachbindung ist und J von N-R3 oder C-R1 verschieden ist, wenn W R2 ist, a eine Doppelbindung ist, b eine Einfachbindung ist und J von N-R3 oder C-R2 verschieden ist; und wenn W O oder N-R3 ist, a eine Einfachbindung ist, b eine Doppelbindung ist und J N-R3 ist;

    Bevorzugter: W R1, R2 oder O ist;
    A R11 ist und Q R12 ist oder A R12 ist und Q R11 ist;
    X N oder C-H ist;
    J N-R3, N, C-R1 oder C-R2 ist, vorausgesetzt, dass wenigstens eines von X oder J N oder N-R3 ist; und
    wenn W R1 ist, a eine Doppelbindung ist, b eine Einfachbindung ist und J von N-R3 oder C-R1 verschieden ist; wenn W R2 ist, a eine Doppelbindung ist, b eine Einfachbindung ist und J von N-R3 oder C-R2 verschieden ist; und wenn W O oder N-R3 ist, a eine Einfachbindung ist, b eine Doppelbindung ist und J N-R3 ist;

    Bevorzugter: W R1 oder R2 ist;
    A R11 ist und Q R12 ist oder A R12 ist und Q R11 ist;
    X N oder C-H ist;
    J N, C-R1 oder C-R2 ist, vorausgesetzt, dass wenigstens eines von X oder J N ist;
    a eine Doppelbindung ist und b eine Einfachbindung ist; und wenn W R1 ist, J von C-R1 verschieden ist; wenn W R2 ist, C-R2;

    Am bevorzugtesten: W R1 ist;
    A R12 ist und Q R11 ist;
    X N ist und J C-R2 ist oder X C-H ist und J N ist oder X und J beide N sind; und
    a eine Doppelbindung ist und b eine Einfachbindung ist; oder
    alternativ: W R2 ist;
    A R11 ist und Q R12 ist;
    X N ist und J C-R1 ist; und
    a eine Doppelbindung ist und b eine Einfachbindung ist;

    Alternativ bevorzugter: W O ist;
    A R11 ist und Q R12 ist oder A R12 ist und Q R11 ist;
    X N oder C-H ist;
    J N-R3 ist; und
    a eine Einfachbindung ist und b eine Doppelbindung ist;

    Bevorzugter: W O ist;
    A R11 ist und Q R12 ist;
    X ist N oder C-H;
    J N-R3 ist; und
    a eine Einfachbindung ist und b eine Doppelbindung ist;

    Am bevorzugtesten: W O ist;
    A R11 ist und Q R12 ist;
    X C-H ist;
    J N-R3 ist; und
    a eine Einfachbindung ist und b eine Doppelbindung ist;

    R1 -Z-Y oder -Y ist; und jedes R3 unabhängig ein Wasserstoffrest oder -Z-Y ist;
    vorausgesetzt, dass die Gesamtzahl von Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylresten in R1, R2 und R3 0 bis 3 beträgt; und vorzugsweise 0 bis 2;

    R2
    • (1) ein Wasserstoff-, Halo-, Trifluormethyl-, Cyano-, -C(O)-OR21- oder -C(O)-NR5R21-Rest;
    • (2) Alkylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1 bis 2 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfylamino, Hydroxy, Alkoxy oder Alkylthio, und (b) einem Rest von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Halo-, Alkyl-, Carboxy-, Carboxamid-, Trifluormethoxy- oder Trifluormethylresten; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Cyano-, Halo-, Alkyl-, Carboxy-, Carboxamid-, Trifluormethoxy- oder Trifluormethylresten, ist;
    vorzugsweise R2
    • (1) ein Wasserstoff-, Halo-, Trifluormethyl-, Cyano-, -C(O)-OR21- oder -C(O)-NR5R21-Rest;
    • (2) C1-C8-Alkylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1 bis 2 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-Alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio und (b) einem Rest von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl-amino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, Carboxy-, Carboxamid-, Trifluormethoxy- oder Trifluormethylresten; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, Carboxy-, Carboxamid-, Trifluormethoxy- oder Trifluormethylresten, ist;
    bevorzugter R2
    • (1) ein Wasserstoff-, Halo-, Trifluormethyl-, Cyano-, Carboxy- oder Carboxamidrest;
    • (2) C1-C8-Alkylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1 bis 2 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1–3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C4-Alkyl-, Carboxy-, Carboxamid-, Trifluormethoxy- oder Trifluormethylresten, ist;
    bevorzugter R2
    • (1) ein Wasserstoff-, Halo-, Trifluormethyl- oder Cyanorest; oder
    • (2) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1 bis 2 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)amino, ist; oder am bevorzugtesten R2 ein Wasserstoff-, Halo-, Trifluormethyl-, Cyano- oder C1-C4-Alkylrest ist;
    Z unabhängig ein
    • (1) Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1 bis 3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Halo und (b) 1 bis 2 Resten von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl; oder
    • (2) Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist; wobei die Heterocyclylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Haloalkyl; und die Aryl- oder Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Halo, Alkyl oder Haloalkyl;
    vorzugsweise jedes Z unabhängig ein
    • (1) C1-C8-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl- oder C2-C8-Alkinylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio oder Halo und (b) 1 bis 2 Resten von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl; oder
    • (2) Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist; wobei die Heterocyclylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl, Aryl-C1-C4-alkyl, Heteroaryl-C1-C4-alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten; und die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten;
    bevorzugter ist jedes Z unabhängig ein
    • (1) C1-C8-Alkyl- oder C2-C8-Alkenylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio oder Halo und (b) 1 bis 2 Resten von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl; oder
    • (2) Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist; wobei die Heterocyclylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl, Aryl-C1-C4-alkyl, Heteroaryl-C1-C4-alkyl oder C1-C2-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten; und die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl oder C1-C2-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten;
    bevorzugter jedes Z unabhängig ein
    • (1) C1-C4-Alkyl- oder C2-C5-Alkenylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1 bis 3 Resten von Amino, Di-(C1-C2-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, Hydroxy, C1-C2-Alkoxy, C1-C2-Alkylthio oder Halo und (b) 1 bis 2 Resten von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl; oder
    • (2) Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist; wobei die Heterocyclylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkyl-, Aryl-C1-C4-alkyl-, Heteroaryl-C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten; und die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten;
    bevorzugter jedes Z unabhängig ein
    • (1) C1-C4-Alkyl- oder C2-C5-Alkenylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1 bis 3 Resten von Amino, Di-(C1-C2-alkyl)amino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, Hydroxy, C1-C2-Alkoxy, C1-C2-Alkylthio oder Halo und (b) 1 bis 2 Resten von Aryl oder Heteroaryl; oder
    • (2) Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist; wobei die Heterocyclylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 2 Resten von C1-C4-Alkyl- oder Aryl-C1-C2-alkylresten; und die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, Acetamido-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten;
    bevorzugter jedes Z unabhängig ein
    • (1) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1 bis 2 Resten von Amino, Di-(C1-C2-alkyl)amino, Hydroxy, C1-C2-Alkoxy oder C1-C2-Alkylthio und (b) einem Arylrest; oder
    • (2) ein Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von C1-C2-Alkyl- oder Aryl-C1-C2-alkylresten, ist; wobei die Arylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkyl-thio-, Cyano-, Halo-, C1-C2-Alkyl- oder Trifluormethylresten; und
    am bevorzugtesten jedes Z unabhängig ein
    • (1) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino- oder Phenylrest; oder
    • (2) ein Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Methyl oder Phenylmethyl, ist; wobei die Phenylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C2-Alkyl- oder Trifluormethylresten;
    jedes Y unabhängig ein
    • (1) Wasserstoffrest;
    • (2) Halo- oder Nitrorest;
    • (3) -C(O)-R20-, -C(O)-OR21-, -C(O)-NR5R21- oder -C(NR5)-NR5R21-Rest;
    • (4) -OR21-, -O-C(O)-R21-, -O-C(O)-NR5R21- oder -O-C(O)-NR22-S(O)2-R20-Rest;
    • (5) -SR21-, -S(O)-R20-, -S(O)2-R20-, -S(O)2-NR5R21-, -S(O)2-NR22-C(O)-R21-, -S(O)2-NR22-C(O)-OR20- oder -S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21-Rest; oder
    • (6) -NR5R21-, -NR22-C(O)-R21-, -NR22-C(O)-OR20-, -NR22-C(O)-NR5R21-, -NR22-C(NR5)-NR5R21-, -NR22-S(O)2-R20- oder -NR22-S(O)2-NR5R21-Rest, ist;
    vorzugsweise jedes Y unabhängig ein
    • (1) Wasserstoff- oder Halorest;
    • (2) -C(O)-R20-, -C(O)-OR21-, -C(O)-NR5R21- oder -C(NR5)-NR5R21-Rest;
    • (3) -OR21-, -O-C(O)-R21- oder -O-C(O)-NR5R21-Rest;
    • (4) -SR21-, -S(O)-R20-, -S(O)2-R20- oder -S(O)2-NR5R21-Rest; oder
    • (5) -NR5R21-, -NR22-C(O)-R21-, -NR22-C(O)-OR20- oder -NR22-C(O)-NR5R21-Rest ist;
    bevorzugter jedes Y unabhängig ein
    • (1) Wasserstoffrest;
    • (2) -C(O)-R20- oder -C(O)-NR5R21-Rest;
    • (3) -OR21-, -SR21-, -S(O)-R20-, -S(O)2R20- oder -S(O)2-NR5R21-Rest; oder
    • (4) -NR5R21- oder -NR22-C(O)-R21-Rest ist;
    bevorzugter jedes Y unabhängig ein Wasserstoff-, -OR21-, -SR21-, -S(O)-R20-, -S(O)2-R20- oder -NR5R21-Rest;

    am bevorzugtesten jedes Y unabhängig ein -OR21-, -SR21- oder -NR5R21-Rest ist;

    wobei jedes R5 unabhängig
    • (1) Wasserstoffreste;
    • (2) Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Reste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, -SO3H oder Halo; oder
    • (3) Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl oder Haloalkyl, ist;
    vorzugsweise jedes R5 unabhängig
    • (1) Wasserstoffreste;
    • (2) C1-C8-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl- oder C2-C8-Alkynylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, -SO3H oder Halo; oder
    • (3) Aryl-, Heteroaryl-Aryl-C1-C4-alkyl-, Heteroaryl-C1-C4-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-C4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder C3-C8-Cycloalkyl-C1-C4-alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten, ist;
    bevorzugter jedes R5 unabhängig
    • (1) Wasserstoffreste;
    • (2) C1-C4-Alkyl-, C2-C5-Alkenyl- oder C2-C5-Alkinylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, -SO3H oder Halo; oder
    • (3) Aryl-, Heteroaryl-, Aryl-C1-C4-alkyl-, Heteroaryl-C1-C4-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-C4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder C3-C8-Cycloalkyl-C1-C4-alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten, ist;
    bevorzugter jedes R5 unabhängig
    • (1) Wasserstoffreste;
    • (2) C1-C4-Alkyl- oder C2-C5-Alkenylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, -SO3H oder Halo; oder
    • (3) Phenyl-C1-C2-alkyl-, Heteroaryl-C1-C2-alkyl-, Heterocyclyl-C1-C2-alkyl- oder C3-C6-Cycloalkyl-C1-C2-Alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl oder C1-C2-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten, ist;
    bevorzugter jedes R5 unabhängig
    • (1) Wasserstoffrest;
    • (2) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Di-(C1-C2-alkyl)amino, Hydroxy, C1-C2-Alkoxy, C1-C2-Alkylthio oder Halo; oder
    • (3) Phenyl-C1-C2-alkyl-, Heteroaryl-C1-C2-alkyl-, Heterocyclyl-C1-C2-alkyl- oder C3-C6-Cycloalkyl-C1-C2-alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkylthio-, Methoxy-, Methyl-thio-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten, ist;
    bevorzugter jedes R5 unabhängig
    • (1) Wasserstoffrest;
    • (2) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Haloresten; oder
    • (3) Phenyl-C1-C2-alkyl- oder Heteroaryl-C1-C2-alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist;
    bevorzugter jedes R5 unabhängig Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist; und am

    bevorzugtesten jedes R5 ein Wasserstoff- oder Methylrest ist;

    wobei jedes R20 unabhängig
    • (1) Alkyl-, Alkenyl-, oder Alkynylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-(Alkoxycarbonyl)-N-(alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Halo- oder Aralkoxy-, Aralkylthio-, Aralkylsulfonyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Alkanoyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halo, Alkyl oder Haloalkyl;
    • (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl oder Haloalkyl; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Halo, Azido, Alkyl oder Haloalkyl, ist;
    vorzugsweise jedes R20 unabhängig
    • (1) C1-C8-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl- oder C2-C8-Alkinylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, N-((C1-C4-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-C4-alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Halo- oder Aryl-C1-C4-alkoxy-, Aryl- C1-C4-alkylthio-, Aryl-C1-C4-alkylsulfonyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkanoyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Halo, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten;
    • (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, Azido, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten, ist;
    bevorzugter jedes R20 unabhängig
    • (1) C1-C8-Alkyl-, C2-C5-Alkenyl oder C2-C5-Alkinylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, N-((C1-C4-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-C4-alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Halo- oder Aryl-C1-C4-alkoxy-, Aryl-C1-C4-alkylthio-, Aryl-C1-C4-alkylsulfonyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkanoyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Halo, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten;
    • (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl oder C1-C4- Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, Azido, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten, ist;
    bevorzugter jedes R20 unabhängig
    • (1) C1-C8-Alkyl- oder C2-C5-Alkenylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, N-((C1-C4-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-C4-alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Halo- oder Aryl-C1-C4-alkoxy-, Aryl-C1-C4-alkylthio-, Aryl-C1-C4-alkylsulfonyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkanoyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Halo, C1-C4-Alkyl oder C1-C2-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten;
    • (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Alkyl; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, Azido, C1-C4-Alkyl oder C1-C2-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten, ist;
    bevorzugter jedes R20 unabhängig
    • (1) C1-C8-Alkyl- oder C2-C5-Alkenylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, N-((C1-C4-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-C4-alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Halo- oder Aryl-C1-C4-alkoxy-, Aryl-C1-C4-alkylthio-, Aryl-C1-C4-alkylsulfonyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkanoyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Halo, C1-C4-Alkyl oder C1-C2-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten;
    • (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino, Di-(C1-C4-Alkyl)amino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Alkyl; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, Acetamido-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, Azido-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten, ist;
    bevorzugter jedes R20 unabhängig
    • (1) C1-C8-Alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, N-((C1-C4-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-C4-alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Halo- oder C3-C6-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Halo-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten;
    • (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Alkyl; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von (C1-C4-Alkoxy)carbonyl-, Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, Hydroxy-, C1-C4- Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, Azido-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten, ist;
    bevorzugter jedes R20 unabhängig
    • (1) C1-C6-Alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, t-Butoxycarbonylamino-, N-((t-Butoxy)carbonyl)-N-(methyl)amino-, Aminocarbonylamino-, Hydroxy-, Butoxy-, Methoxy-, Butylthio-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Halo- oder C5-C6-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten;
    • (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Hydroxy oder C1-C4-Alkyl; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist;
    bevorzugter jedes R20 unabhängig
    • (1) C1-C6-Alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, t-Butoxycarbonylamino-, N-((t-Butoxy)carbonyl)-N-(methyl)amino-, Aminocarbonylamino-, Hydroxy-, Butoxy-, Methoxy-, Butylthio-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Halo- oder C5-C6-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten;
    • (2) Heterocyclylrest; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist;
    am bevorzugtesten jedes R20 unabhängig
    • (1) C1-C6-Alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Hydroxy- oder Phenyl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten;
    • (2) Heterocyclylrest; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist;
    jedes R21 unabhängig Wasserstoffrest oder R20 ist;

    jedes R22 unabhängig
    • (1) Wasserstoffrest;
    • (2) Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Rest von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, Alkyl oder Haloalkyl; oder
    • (3) Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, Alkyl oder Haloalkyl, ist;
    vorzugsweise jedes R22 unabhängig
    • (1) Wasserstoffrest;
    • (2) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Rest von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4- Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten; oder
    • (3) Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten, ist;
    bevorzugter jedes R22 unabhängig
    • (1) Wasserstoffrest; oder
    • (2) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Rest von Phenyl oder Heteroaryl, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Di-(C1-C2-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl oder C1-C2-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten, ist;
    bevorzugter jedes R22 unabhängig Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist; und am
    bevorzugtesten jedes R22 unabhängig Wasserstoff- oder Methylrest ist;

    R11 ein Aryl- oder von einem "N"-Heteroarylrest verschiedener Heteroarylrest ist und R12 ein "N"-Heteroarylrest ist,
    wobei die Aryl-, Heteroaryl- und "N"-Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 3 Resten von
    • (1) R30;
    • (2) Halo- oder Cyanoresten;
    • (3) -C(O)-R30-, -C(O)-OR29-, -C(O)-NR31R32- oder -C(NR31)-NR31R32-Resten;
    • (4) -OR29-, -O-C(O)-R29-, -O-C(O)-NR31R32- oder -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30-Resten;
    • (5) -SR29-, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32-, -S(O)2-NR33-C(O)-R30, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30- oder -S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32-Resten; oder
    • (6) -NR31R32-, -NR33-C(O)-R29-, -NR33-C(O)-OR30-, -NR33-C(O)-NR31R32-, -NR33-C(NR31)- NR31R32-, -NR33-S(O)2-R30 oder -NR33-S(O)2-NR31R32-Resten; vorausgesetzt, dass die Gesamtzahl von Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylresten, die auf jedem von R11 und R12 substituiert sind, 0 bis 1 beträgt;
    vorzugsweise R11 ein Aryl- oder von einem "N"-Heteroarylrest verschiedener Heteroarylrest ist und R12 ein "N"-Heteroarylrest ist,
    wobei die Aryl-Heteroaryl- und "N"-Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 2 Resten von
    • (1) R30;
    • (2) Halo- oder Cyanoresten;
    • (3) -C(O)-R30-, -C(O)-OR29-, -C(O)-NR31R32- oder -C(NR31)-NR31R32-Resten;
    • (4) -OR29-, -O-C(O)-R29-, -O-C(O)-NR31R32- oder -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30-Resten;
    • (5) -SR29-, -S(O)-R30-, -S(O)2-R30-, -S(O)2-NR31R32-, -S(O)2-NR33-C(O)-R30-, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30- oder -S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32-Resten; oder
    • (6) -NR31R32-, -NR33-C(O)-R29-, -NR33-C(O)-OR30-, -NR33-C(O)-NR31R32-, -NR33-C(NR31)-NR31R32-, -NR33-S(O)2-R30 oder -NR33-S(O)2-NR31R32-Resten; vorausgesetzt, dass die Gesamtzahl von Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylresten, die auf jedem von R11 und R12 substituiert sind, 0 bis 1 beträgt;
    bevorzugter R11 ein Aryl- oder von einem "N"-Heteroarylrest verschiedener Heteroarylrest ist und R12 ein "N"-Heteroarylrest ist,
    wobei die Aryl-, Heteroaryl- und "N"-Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 2 Resten von
    • (1) R30;
    • (2) Halo- oder Cyanoresten;
    • (3) -C(O)-R30-, -C(O)-OR29-, -C(O)-NR31R32- oder -C(NR31)-NR31R32-Resten; oder
    • (4) -OR29-, -SR29-, -S(O)-R30-, -S(O)2-R30-, -S(O)2-NR31R32-, -NR31R32-, -NR33-C(O)-R29- oder -NR33-C(O)-OR30-Resten;
    bevorzugter R11 ein Aryl- oder von einem "N"-Heteroarylrest verschiedener Heteroarylrest ist und R12 ein "N"-Heteroarylrest ist,
    wobei die Aryl-, Heteroaryl- und "N"-Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 2 Resten von
    • (1) R30,
    • (2) Halo- oder Cyanoresten;
    • (3) -C(O)-R30-, -C(O)-OR29-, -C(O)-NR31R32- oder -C(NR31)-NR31R32-Resten; oder (4) -OR29-, -SR29-, -S(O)-R30-, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32, -NR33-C(O)-R29-Resten;
    bevorzugter R11 ein Aryl- oder von einem "N"-Heteroarylrest verschiedener Heteroarylrest ist und R12 ein "N"-Heteroarylrest ist,
    wobei die Aryl-, Heteroaryl- und "N"-Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 2 Resten von
    • (1) R30;
    • (2) Halo- oder Cyanoresten; oder
    • (3) -C(O)-NR31R32-, -OR29-, -SR29-, -S(O)-R30-, -S(O)2-R30-, -S(O)2-NR31R32-, -NR31R32- oder -NR33-C(O)-R29-Resten;
    bevorzugter R11 ein Arylrest oder ein von einem "N"-Heteroarylrest verschiedener Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von (1) R30; (2) Halo- oder Cyanoresten; oder (3) -C(O)-NR31R32-, -OR29-, -SR29-, -S(O)-R30-, -S(O)2-R30-, -S(O)2-NR31R32-, -NR31R32- oder -NR33-C(O)-R29-Resten; bevorzugter R11 ein Arylrest ist, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Methyl-, Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Cyano-, Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, Methyl- oder Trifluormethylresten; bevorzugter R11 ein unsubstituierter Phenyl- oder Naphthylrest oder ein Phenylrest, substituiert mit 1 bis 2 Resten von Methyl-, Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Cyano-, Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist; und am bevorzugtesten R11 ein unsubstituierter Phenylrest oder ein Phenylrest, substituiert mit 1 bis 2 Resten von Methyl-, Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Cyano-, Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfonyl-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist;

    bevorzugter R12 ein "N"-Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von (1) R30; (2) Halo- oder Cyanoresten; oder (3) -C(O)-NR31R32-, -OR29-, -SR29-, -NR31R32 oder -NR33-C(O)-R29-Resten; bevorzugter R12 ein "N"-Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Cyano-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten; bevorzugter R12 ein 4-Pyridyl-, 4-Pyrimidyl-, 4-Chinolinyl-, 7-Imidazo[4,5-b]pyridinyl-, 8-Chinazolinyl-, 6-(1H)-Purinyl- oder ein 4-Imidazolylrest ist, fakultativ substituiert mit einem Rest von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Cyano-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten; und am bevorzugtesten R12 ein 4-Pyridyl- oder 4-Pyrimidylrest ist, fakultativ substituiert mit einem Rest von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Cyano-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten;

    wobei jedes R30 unabhängig
    • (1) Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von -NR31R31-, -CO2R23-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Cyano-, Halo- oder Aralkoxy-, Aralkylthio-, Aralkylsulfonyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, Alkyl oder Haloalkyl;
    • (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Alkyl oder Haloalkyl; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Halo, Alkyl oder Haloalkyl, ist;
    vorzugsweise jedes R30 unabhängig
    • (1) C1-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl- oder C2-C4-Alkinylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von -NR31R31-, -CO2R23-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Cyano-, Halo- oder Aryl-C1-C4-alkoxy-, Aryl-C1-C4-alkylthio-, Aryl-C1-C4-alkylsulfonyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten;
    • (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten, ist;
    bevorzugter jedes R30 unabhängig
    • (1) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von
    • (a) -NR31R31;
    • (b) C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Phenoxycarbonyl oder Phenylmethoxycarbonyl, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl oder Trifluormethyl; oder
    • (c) Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- oder Phenyl-C1-C4-alkoxy-, Phenyl-C1-C4-alkylthio-, Heterocyclyl-, Phenyl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, Halo, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten;
    • (2) C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten, ist;
    bevorzugter jedes R30 unabhängig
    • (1) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit
    • (a) Amino-, C1-C4-Alkylamino- oder Di-(C1-C4-alkyl)aminoresten; oder
    • (b) Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Phenyl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten;
    • (2) C1-C2-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten, ist;
    bevorzugter jedes R30 unabhängig
    • (1) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, Acetamido-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, Halo-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten;
    • (2) Trifluormethylrest; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, Acetamido-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, Halo-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten, ist;
    bevorzugter jedes R30 unabhängig
    • (1) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten;
    • (2) Trifluormethylrest; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist;
    bevorzugter jedes R30 unabhängig
    • (1) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten;
    • (2) Trifluormethylrest; oder
    • (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist;
    jedes R29 unabhängig Wasserstoffrest oder R30 ist; und

    jedes R31 unabhängig
    • (1) Wasserstoffreste;
    • (2) Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Alkyl oder Haloalkyl; oder
    • (3) Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder Cycloalkylrest, fakultativ mit 1 bis 3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Alkyl oder Haloalkyl, ist;
    vorzugsweise jedes R31 unabhängig
    • (1) Wasserstoffreste;
    • (2) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem C3-C8-Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten; oder
    • (3) Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder C3-C8-Cycloalkylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten, ist;
    bevorzugter jedes R31 unabhängig
    • (1) Wasserstoffreste; oder
    • (2) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten, ist;
    bevorzugter jedes R31 unabhängig Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylreste ist; und am
    bevorzugtesten jedes R31 unabhängig Wasserstoff-, Methyl- oder Ethylreste ist;

    jedes R32 unabhängig
    • (1) Wasserstoffreste;
    • (2) Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Alkyl oder Haloalkyl; oder
    • (3) Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder Cycloalkylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Alkyl oder Haloalkyl, ist;
    vorzugsweise jedes R32 unabhängig
    • (1) Wasserstoffreste;
    • (2) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem C3-C8-Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten; oder
    • (3) Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder C3-C8-Cycloalkylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten, ist;
    vorzugsweise jedes R32 unabhängig
    • (1) Wasserstoffreste;
    • (2) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem C3-C6-Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten; oder
    • (3) Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten, ist;
    bevorzugter jedes R32 unabhängig
    • (1) Wasserstoffreste;
    • (2) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten; oder
    • (3) Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten, ist;
    bevorzugter jedes R32 unabhängig
    • (1) Wasserstoffreste;
    • (2) C1-C4-Alkylrest oder C1-C2-Alkylrest, substituiert mit Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten; oder
    • (3) Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist; und
    am bevorzugtesten R32 unabhängig
    • (1) Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest; oder
    • (2) Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist; und
    wobei jedes R33 unabhängig
    • (1) Wasserstoffrest; oder
    • (2) Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Rest von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Alkyl oder Haloalkyl, ist;
    vorzugsweise jedes R33 unabhängig
    • (1) Wasserstoffrest; oder
    • (2) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Rest von Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C5-Alkanoylamino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Haloalkyl mit 1 bis 3 Haloresten, ist;
    bevorzugter jedes R33 unabhängig Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist; am bevorzugtesten jedes R33 unabhängig Wasserstoff- oder Methylrest ist; und

    vorausgesetzt, dass, wenn X C-H ist, Q von einem Phenylrest verschieden ist; und wenn X N ist und J C-H ist, A verschieden ist von einem 4-(Methylsulfonyl)phenyl-, 4-(Aminosulfonyl)phenyl-, 4-(Trifluormethylcarbonylaminosulfonyl)phenyl- oder 4-(Methylaminosulfonyl)phenylrest.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können im allgemeinen mehrere asymmetrische Zentren aufweisen und sind typischerweise in der Form razemischer Mischungen dargestellt. Diese Erfindung soll razemische Mischungen, teilweise razemische Mischungen und getrennte Enantiomere und Diastereomere umfassen.
  • Verbindungen von Interesse schließen die folgenden ein:
    Figure 00390001
    und vorzugsweise,
    Figure 00400001
    wobei R1, R11 und R12 eine der Kombinationen sind, die in der folgenden Tabelle angegeben sind:
    R11 R12 R1
    Phenyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    3-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    4-Fluorphenyl 4-Pyrimidyl 3-Phenylpropylamino
    3-Tolyl 4-Pyrimidyl 3-Phenylpropylamino
    3-Tolyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    3-CF3-phenyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    3,4-Dichlorphenyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    2-Thienyl 4-Pyrimidyl 3-Phenylpropylamino
    2-Furyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    2-Benzothienyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    2-Benzofuryl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    Phenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    3-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-pyrrolidinyl
    3-CF3-phenyl 4-Pyrimidyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyrimidyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    3-Tolyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    3-CF3-phenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    3,4-Dichlorphenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyridyl 2-Benzyl-4-morpholino
    2-Thienyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    2-Furyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    2-Benzothienyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    2-Benzofuryl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    Phenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    3-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    3-Tolyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    3-CF3-phenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    3-Fluorphenyl 4-Pyrimidyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    Phenyl 4-Pyrimidyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    3,4-Dichlorphenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    2-Thienyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    2-Furyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    2-Benzothienyl 4-Pyrimidyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    2-Benzofuryl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    Phenyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    3-Fluorphenyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    3-Tolyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    3-CF3-phenyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    3,4-Dichlorphenyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    3-Fluorphenyl 4-Pyrimidyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    3-Tolyl 4-Pyrimidyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    2-Thienyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    2-Furyl 4-Pyrimidyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    2-Benzothienyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    2-Benzofuryl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    Phenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyrimidyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    3-Fluorphenyl 4-Pyrimidyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    3-Tolyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    3-CF3-phenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    2-Thienyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    2-Furyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    2-Benzothienyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    2-Benzofuryl 4-Pyrimidyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    Phenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    3-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    3-Tolyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    3-CF3-phenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    3,4-Dichlorphenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    3-Fluorphenyl 4-Pyrimidyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    3-Tolyl 4-Pyrimidyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    2-Thienyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    2-Furyl 4-Pyrimidyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    2-Benzothienyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    2-Benzofuryl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
  • Weitere Verbindungen von Interesse schließen die folgenden ein:
    Figure 00420001
    und vorzugsweise,
    Figure 00420002
    wobei R2 ein Wasserstoff-, Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Phenyl- oder 4-Pyridylrest ist, vorzugsweise R2 ein Wasserstoff-, Methyl- oder Trifluormethylrest ist und R1, R11 und R12 eine der Kombinationen sind, die in der folgenden Tabelle angegeben sind:
    R11 R12 R1
    Phenyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    3-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    4-Fluorphenyl 4-Pyrimidyl 3-Phenylpropylamino
    3-Tolyl 4-Pyrimidyl 3-Phenylpropylamino
    3-Tolyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    3-CF3-phenyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    3,4-Dichlorphenyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    2-Thienyl 4-Pyrimidyl 3-Phenylpropylamino
    2-Furyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    2-Benzothienyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    2-Benzofuryl 4-Pyridyl 3-Phenylpropylamino
    Phenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    3-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-pyrrolidinyl
    3-CF3-phenyl 4-Pyrimidyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyrimidyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    3-Tolyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    3-CF3-phenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    3,4-Dichlorphenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyridyl 2-Benzyl-4-morpholino
    2-Thienyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    2-Furyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    2-Benzothienyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    2-Benzofuryl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperidinyl
    Phenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    3-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    3-Tolyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    3-CF3-phenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    3-Fluorphenyl 4-Pyrimidyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    Phenyl 4-Pyrimidyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    3,4-Dichlorphenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    2-Thienyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    2-Furyl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    2-Benzothienyl 4-Pyrimidyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    2-Benzofuryl 4-Pyridyl 3-Benzyl-1-piperazinyl
    Phenyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    3-Fluorphenyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    3-Tolyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    3-CF3-phenyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    3,4-Dichlorphenyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    3-Fluorphenyl 4-Pyrimidyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    3-Tolyl 4-Pyrimidyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    2-Thienyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    2-Furyl 4-Pyrimidyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    2-Benzothienyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    2-Benzofuryl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropylamino
    Phenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyrimidyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    3-Fluorphenyl 4-Pyrimidyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    3-Tolyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    3-CF3-phenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    2-Thienyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    2-Furyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    2-Benzothienyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    2-Benzofuryl 4-Pyrimidyl 3-Amino-3-phenylpropylamino
    Phenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    3-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    3-Tolyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    3-CF3-phenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    3,4-Dichlorphenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    3-Fluorphenyl 4-Pyrimidyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    3-Tolyl 4-Pyrimidyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    2-Thienyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    2-Furyl 4-Pyrimidyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    2-Benzothienyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
    2-Benzofuryl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropylamino
  • Noch weitere Verbindungen von Interesse schließen die folgenden ein:
    Figure 00450001
    wobei X N oder C-H, ist und R1, R11 und R12 eine der Kombinationen sind, die in der folgenden Tabelle angegeben sind:
    R11 R12 R1
    Phenyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropyl
    3-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropyl
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropyl
    3-Tolyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropyl
    3-Trifluormethylphenyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropyl
    3,4-Dichlorphenyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropyl
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyridyl 3-Phenylpropyl
    Phenyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropyl
    3-Fluorphenyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropyl
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropyl
    3-Tolyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropyl
    3-Trifluormethylphenyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropyl
    3,4-Dichlorphenyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropyl
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyrimidinyl 2-Amino-3-phenylpropyl
    Phenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenylpropyl
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenylpropyl
    3-Tolyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenylpropyl
    3-Trifluormethylphenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenylpropyl
    2-Thienyl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropyl
    3-Benzofuryl 4-Pyridyl 2-Amino-3-phenylpropyl
    Phenyl 4-Pyrimidyl 3-Amino-3-phenylpropyl
    4-Fluorphenyl 4-Pyrimidyl 3-Amino-3-phenylpropyl
    3-Tolyl 4-Pyrimidyl 3-Amino-3-phenylpropyl
    3-Trifluormethylphenyl 4-Pyrimidyl 2-Amino-3-phenylpropyl
    2-Thienyl 4-Pyrimidyl 2-Amino-3-phenylpropyl
    3-Benzofuryl 4-Pyrimidyl 2-Amino-3-phenylpropyl
    Phenyl 4-(2-Amino)pyrimidyl 3-Amino-3-phenylpropyl
    4-Fluorphenyl 4-(2-Amino)pyrimidyl 3-Amino-3-phenylpropyl
    3-Tolyl 4-(2-Amino)pyrimidyl 3-Amino-3-phenylpropyl
    3-Trifluormethylphenyl 4-(2-Amino)pyrimidyl 2-Amino-3-phenylpropyl
    2-Thienyl 4-(2-Amino)pyrimidyl 2-Amino-3-phenylpropyl
    3-Benzofuryl 4-(2-Amino)pyrimidyl 2-Amino-3-phenylpropyl
    Phenyl 4-Chinolyl 3-Amino-3-phenylpropyl
    4-Fluorphenyl 4-Chinolyl 3-Amino-3-phenylpropyl
    3-Tolyl 4-Chinolyl 3-Amino-3-phenylpropyl
    3-Trifluormethylphenyl 4-Chinolyl 2-Amino-3-phenylpropyl
    2-Thienyl 4-Chinolyl 2-Amino-3-phenylpropyl
    3-Benzofuryl 4-Chinolyl 2-Amino-3-phenylpropyl
    Phenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropyl
    3-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropyl
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropyl
    3-Tolyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropyl
    3-CF3-phenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropyl
    3,4-Dichlorphenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropyl
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropyl
    3-Fluorphenyl 4-Pyrimidyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropyl
    3-Tolyl 4-Pyrimidyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropyl
    2-Thienyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropyl
    2-Furyl 4-Pyrimidyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropyl
    2-Benzothienyl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropyl
    2-Benzofuryl 4-Pyridyl 3-Amino-3-phenyl-2,2-dimethylpropyl
    Phenyl 4-Pyridyl 2-Benzyl-4-piperidinyl
    3-Fluorphenyl 4-Pyridyl 2-Benzyl-4-piperidinyl
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl 2-Benzyl-4-piperidinyl
    3-CF3-phenyl 4-Pyrimidyl 2-Benzyl-4-piperidinyl
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyrimidyl 2-Benzyl-4-piperidinyl
    3-Tolyl 4-Pyridyl 2-Benzyl-4-piperidinyl
    3-CF3-phenyl 4-Pyridyl 2-Benzyl-4-piperidinyl
    3,4-Dichlorphenyl 4-Pyridyl 2-Benzyl-4-piperidinyl
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyridyl 2-Benzyl-4-piperidinyl
    2-Thienyl 4-Pyridyl 2-Benzyl-4-piperidinyl
    2-Furyl 4-Pyridyl 2-Benzyl-4-piperidinyl
    2-Benzothienyl 4-Pyrimidyl 2-Benzyl-4-piperidinyl
    2-Benzofuryl 4-Pyridyl 2-Benzyl-4-piperidinyl
    Phenyl 4-Pyridyl Phenylethyl
    3-Fluorphenyl 4-Pyridyl Phenylethyl
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl Phenylethyl
    3-Tolyl 4-Pyridyl Phenylethyl
    3-Trifluormethylphenyl 4-Pyridyl Phenylethyl
    3,4-Dichlorphenyl 4-Pyridyl Phenylethyl
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyridyl Phenylethyl
    Phenyl 4-Pyridyl Benzyl
    3-Fluorphenyl 4-Pyridyl Benzyl
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl Benzyl
    3-Tolyl 4-Pyridyl Benzyl
    3-Trifluormethylphenyl 4-Pyridyl Benzyl
    3,4-Dichlorphenyl 4-Pyridyl Benzyl
    3,4-Dimethylphenyl 4-Pyrimidinyl Benzyl
    Phenyl 4-Pyridyl 2-Chlorphenylmethyl
    4-Fluorphenyl 4-Pyridyl 2-Chlorphenylmethyl
    3-Tolyl 4-Pyridyl 2-Chlorphenylmethyl
    3-Trifluormethylphenyl 4-Pyridyl 2-Chlorphenylmethyl
    2-Thienyl 4-Pyridyl 2-Chlorphenylmethyl
    3-Benzofuryl 4-Pyridyl 2-Chlorphenylmethyl
    Phenyl 4-Pyrimidyl 4-Pyridylmethyl
    4-Fluorphenyl 4-Pyrimidyl 4-Pyridylmethyl
    3-Tolyl 4-Pyrimidyl 4-Pyridylmethyl
    3-Trifluormethylphenyl 4-Pyrimidyl 4-Pyridylmethyl
    2-Thienyl 4-Pyrimidyl 4-Pyridylmethyl
    3-Benzofuryl 4-Pyrimidyl 4-Pyridylmethyl
    Phenyl 4-(2-Amino)pyrimidyl 4-Pyrolidinylmethyl
    4-Fluorphenyl 4-(2-Amino)pyrimidyl 4-Pyrolidinylmethyl
    3-Tolyl 4-(2-Amino)pyrimidyl 4-Pyrolidinylmethyl
    3 -Trifluormethylphenyl 4-(2-Amino)pyrimidyl 4-Pyrolidinylmethyl
    2-Thienyl 4-(2-Amino)pyrimidyl 4-Pyrolidinylmethyl
    2-Benzothiophenyl 4-Pyridyl 4-Pyrolidinylmethyl
    2-Chinolyl 4-Pyridyl 4-Pyrolidinylmethyl
    3-Isopropylphenyl 4-Pyridyl 4-Pyrolidinylmethyl
  • Zusätzliche bevorzugte Verbindungen sind in den Beispielen unten eingeschlossen.
  • Wie hierin verwendet sollen die folgenden Begriffe jeweils die Bedeutungen haben, die durch die Ansprüche definiert sind, oder sollen die folgenden Bedeutungen haben:
    "a" bedeutet die Bindungsordnung der Bindung zwischen J und dem benachbarten Ring-Kohlenstoffatom, an das W gebunden ist. "a" kann entweder eine Einfach- oder Doppelbindung sein. "b" bedeutet die Bindungsordnung der Bindung zwischen W und dem benachbarten Ring-Kohlenstoffatom, an das W gebunden ist. "b" kann entweder eine Einfach- oder Doppelbindung sein.
    "Alkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest, der vorzugsweise 1 bis 15 Kohlenstoffatome (C1-C15), bevorzugter 1 bis 8 Kohlenstoffatome (C1-C8), noch bevorzugter 1 bis 6 Kohlenstoffatome (C1-C6), noch bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatome (C1-C4), noch bevorzugter 1 bis 3 Kohlenstoffe (C1-C3) und am bevorzugtesten 1 bis 2 Kohlenstoffatome (C1-C2) enthält. Beispiele für solche Reste schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl, Octyl und dergleichen ein.
    "Hydroxyalkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest, wie oben definiert, bei dem wenigstens ein Wasserstoffrest durch einen Hydroxylrest ersetzt ist, vorzugsweise 1 bis 3 Wasserstoff-Reste durch Hydroxylreste ersetzt sind, bevorzugter 1 bis 2 Wasserstoffreste durch Hydroxylreste ersetzt sind und am bevorzugtesten ein Wasserstoff-Rest durch einen Hydroxyl-Rest ersetzt ist. Beispiele für solche Reste schließen Hydroxymethyl, 1-, 2-Hydroxyethyl, 1-, 2-, 3-Hydroxypropyl, 1,3-Dihydroxy-2-propyl, 1,3-Dihydroxybutyl, 1,2,3,4,5,6-Hexahydroxy-2-hexyl und dergleichen ein.
    "Alkenyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Doppelbindungen, vorzugsweise 1 bis 2 Doppelbindungen und bevorzugter einer Doppelbindung und vorzugsweise 2 bis 15 Kohlenstoffatome (C2-C15), bevorzugter 2 bis 8 Kohlenstoffatome (C2-C8), noch bevorzugter 2 bis 6 Kohlenstoffatome (C2-C6), noch bevorzugter 2 bis 4 Kohlenstoffatome (C2-C4) und noch bevorzugter 2 bis 3 Kohlenstoffatome (C2-C3) enthaltend. Beispiele für solche Alkenylreste schließen Ethenyl, Propenyl, 2-Methylpropenyl, 1,4-Butadienyl und dergleichen ein.
    "Alkoxy", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest vom Typ "R-O-", bei dem "R" ein Alkylrest, wie oben definiert, ist und "0" ein Sauerstoffatom ist. Beispiele für solche Alkoxyreste schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen ein.
    "Alkoxycarbonyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest vom Typ "R-O-C(O)-", bei dem "R-O-" ein Alkoxyrest, wie oben definiert, ist und "C(O)" ein Carbonylrest ist.
    "Alkoxycarbonylamino", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest vom Typ "R-O-C(O)-NH-", bei dem "R-O-C(O)" ein Alkoxycarbonylrest, wie oben definiert, ist, wobei der Aminorest fakultativ substituiert sein kann, wie etwa mit Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und dergleichen.
    "Alkylthio", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest vom Typ "R-S-", bei dem "R" ein Alkylrest, wie oben definiert, ist und "S" ein Schwefelatom ist. Beispiele für solche Alkylthioreste schließen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio und dergleichen ein.
    "Alkylsulfinyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest vom Typ "R-S(O)-", bei dem "R" ein Alkylrest, wie oben definiert, ist und "S(O)" ein monooxidiertes Schwefelatom ist. Beispiele für solche Alkylsulfinylreste schließen Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, n-Butylsulfinyl, Isobutylsulfinyl, sec-Butylsulfinyl, tert-Butylsulfinyl und dergleichen ein.
    "Alkylsulfonyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest vom Typ "R-S(O)2-", bei dem "R" ein Alkylrest, wie oben definiert, ist, und "S(O)2" ein dioxidiertes Schwefelatom ist. Beispiele für solche Alkylsulfonylreste schließen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, sec-Butylsulfonyl, tert-Butylsulfonyl und dergleichen ein.
    "Aryl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Phenyl- oder Biphenylrest, der fakultativ benzo-kondensiert oder heterocyclo-kondensiert ist und der fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Azido, Nitro, Cyano, Haloalkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cycloalkyl, Alkanoylamino, Amido, Amidino, Alkoxycarbonylamino, N-Alkylamidino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, N-Alkylamido, N,N-Dialkylamido, Aralkoxycarbonylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Oxo und dergleichen. Beispiele für Arylreste sind Phenyl, o-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 2-(tert-Butoxy)phenyl, 3-Methyl-4-methoxyphenyl, 2-CF3-phenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Aminophenyl, 3-Acetamidophenyl, 2-Amino-3-(aminomethyl)phenyl, 6-Methyl-3-Acetamidophenyl, 6-Methyl-2-aminophenyl, 6-Methyl-2,3-diaminophenyl, 2-Amino-3-methylphenyl, 4,6-Dimethyl-2-aminophenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methyl-4-hydroxyphenyl, 4-(2-Methoxyphenyl)phenyl, 2-Amino-1-naphthyl, 2-Naphthyl, 3-Amino-2- naphthyl, 1-Methyl-3-amino-2-naphthyl, 2,3-Diamino-1-naphthyl, 4,8-Dimethoxy-2-naphthyl und dergleichen.
    "Aralkyl" und "Arylalkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest, wie oben definiert, in dem wenigstens ein Wasserstoffatom, vorzugsweise 1 bis 2, ersetzt ist durch einen Arylrest, wie oben definiert, wie etwa Benzyl, 1-, 2-Phenylethyl, Dibenzylmethyl, Hydroxyphenylmethyl, Methylphenylmethyl, Diphenylmethyl, Dichlorphenylmethyl, 4-Methoxyphenylmethyl und dergleichen. Phenylmethyl bedeutet z. B. einen Methylendirest, substituiert mit einem Phenylrest, d. h. Ph-CH2-, wohingegen ein Methylphenyl einen Phenylendirest bedeutet, substituiert mit einem Methylrest, d. h. CH3-Ph-.
    "Aralkoxy", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkoxyrest, wie oben definiert, bei dem wenigstens ein Wasserstoffatom, vorzugsweise 1 bis 2, durch einen Arylrest, wie oben definiert, ersetzt ist, wie etwa Benzyloxy, 1-, 2-Phenylethoxy, Dibenzylmethoxy, Hydroxyphenylmethoxy, Methylphenylmethoxy, Dichlorphenylmethoxy, 4-Methoxyphenylmethoxy und dergleichen.
    "Aralkoxycarbonyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest vom Typ "R-O-C(O)-", bei dem "R-O-" ein Aralkoxyrest, wie oben definiert, ist und "-C(O)-" ein Carbonylrest ist.
    "Alkanoyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest vom Typ "R-C(O)-", bei dem "R" ein Alkylrest, wie oben definiert, ist und "-C(O)-" ein Carbonylrest ist. Beispiele für solche Alkanoylreste schließen Acetyl-, Trifluoracetyl, Hydroxyacetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, 4-Methylvaleryl und dergleichen ein.
    "Alkanoylamino", allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest vom Typ "R-C(O)-NH-", bei dem "R-C(O)-" ein Alkanoylrest, wie oben definiert, ist, wobei der Aminorest fakultativ substituiert sein kann, wie etwa mit Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und dergleichen.
    "Aminocarbonyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen amino-substituierten Carbonyl(Carbamoyl)-Rest, wobei der Aminorest fakultativ mono- oder disubstituiert sein kann, wie etwa mit Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl und dergleichen.
    "Aminosulfonyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen amino-substituierten Sulfonylrest.
    "Benzo", allein oder in Kombination, bedeutet den zweiwertigen Rest C6H4=, abgeleitet von Benzol. "Benzo-kondensiert" bildet ein Ringsystem, in dem Benzol und eine Cycloalkyl- oder Arylgruppe zwei Kohlenstoffe gemeinsam haben, z. B. Tetrahydronaphthylen und dergleichen.
    "Bicyclisch", wie hierin verwendet, soll sowohl kondensierte Ringsysteme, wie etwa Naphthyl und β-Carbolinyl, als auch substituierte Ringsysteme, wie etwa Biphenyl, Phenylpyridyl, Naphthyl und Diphenylpiperazinyl, einschließen.
    "Cycloalkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen gesättigten oder teilweise gesättigten, vorzugsweise eine Doppelbindung, monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen carbocyclischen Alkylrest, vorzugsweise monocyclisch, der vorzugsweise 5 bis 12 Kohlenstoffatome (C5-C12), bevorzugter 5 bis 10 Kohlenstoffatome (C5-C10), noch bevorzugter 5 bis 7 Kohlenstoffatome (C5-C7) enthält, der fakultativ benzo-kondensiert oder heterocyclo-kondensiert ist und der fakultativ substituiert ist, wie hierin definiert im Hinblick auf die Definition von Aryl. Beispiele für solche Cycloalkylreste schließen Cyclopentyl, Cyclohexyl, Dihydroxycyclohexyl, Ethylendioxycyclohexyl, Cycloheptyl, Octahydro naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Octahydrochinolinyl, Dimethoxytetrahydronaphthyl, 2,3-Dihydro-1H-indenyl, Azabicyclo[3.2.1]octyl und dergleichen ein.
    "Heteroatome" bedeutet Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefel-Heteroatome.
    "Heterocyclo-kondensiert" bildet ein Ringsystem, in dem eine Heterocyclyl- oder Heteroarylgruppe mit 5 bis 6 Ringgliedern und eine Cycloalkyl- oder Arylgruppe zwei Kohlenstoffe gemeinsam haben, z. B. Indol, Isochinolin, Tetrahydrochinolin, Methylendioxybenzol und dergleichen.
    "Heterocyclyl" bedeutet einen gesättigten oder teilweise ungesättigten, vorzugsweise eine Doppelbindung, monocyclischen oder bicyclischen, vorzugsweise monocyclischen, Heterocyclusrest, der wenigstens ein, vorzugsweise 1 bis 4, bevorzugter 1 bis 3, noch bevorzugter 1 bis 2, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom-Ringglieder enthält und vorzugsweise 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring, bevorzugter 5 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und noch bevorzugter 5 bis 6 Ringglieder in jedem Ring aufweist. "Heterocyclyl" soll Sulfon- und Sulfoxid-Derivate von Schwefel-Ringgliedern und N-Oxide von tertiären Stickstoff-Ringgliedern und carbocyclisch kondensierte, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome und bevorzugter 5 bis 6 Kohlenstoffatome, und benzo-kondensierte Ringsysteme einschließen. "Heterocyclyl"-Reste können fakultativ an wenigstens einem, vorzugsweise 1 bis 4, bevorzugter 1 bis 3, noch bevorzugter 1 bis 2, Kohlenstoffatomen mit Halogen-, Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Oxo-, Thioxo-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Amidino-, N-Alkylamidino-, Alkoxycarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- und dergleichen und/oder an einem sekundären Stickstoffatom mit Hydroxy-, Alkyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Heteroaralkyl-, Aryl- oder Aralkylresten substituiert sein. Bevorzugter ist "Heterocyclyl", allein oder in Kombination, ein Rest eines monocyclischen oder bicyclischen gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit 5 bis 8 Ringgliedern pro Ring, wobei 1 bis 3 Ringglieder Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatome sind, das fakultativ teilweise ungesättigt oder benzo-kondensiert und fakultativ mit 1 bis 2 Oxo- oder Thioxoresten substituiert ist. Beispiele für solche Heterocyclylreste schließen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, 4-Benzyl-piperazin-1-yl, Pyrimidyl, Tetrahydrofuryl, Pyrazolidonyl, Pyrazolinyl, Pyridazinonyl, Pyrrolidonyl, Tetrahydrothienyl und seine Sulfoxid- und Sulfon-Derivate, 2,3-Dihydroindolyl, Tetrahydrochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxoisochinolinyl, 2,3-Dihydrobenzofuryl, Benzopyranyl, Methylendioxyphenyl, Ethylendioxyphenyl und dergleichen ein.
    "Heteroaryl" bedeutet einen monocyclischen oder bicyclischen, vorzugsweise monocyclischen, aromatischen Heterocyclusrest, mit wenigstens einem, vorzugsweise 1 bis 4, bevorzugter 1 bis 3, noch bevorzugter 1 bis 2, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom-Ringgliedern und mit vorzugsweise 5 bis 6 Ringgliedern in jedem Ring, der fakultativ gesättigt carbocyclisch, vorzugsweise 3 bis 4 Kohlenstoffatome (C3-C4), kondensiert ist und der fakultativ, wie oben im Hinblick auf die Definitionen von Aryl definiert, substituiert ist. Beispiele für solche Heteroarylgruppen schließen Thienyl, Furyloxazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, 3-(2-Methylpyridyl), 3-(4-Trifluormethyl)pyridyl, Pyrimidyl, 5-(4-Trifluormethyl)pyrimidyl, Pyrazinyl, Triazolyl, Indolyl, Chinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolinyl, Chinoxalinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl und dergleichen ein.
    ""N"-Heteroaryl" bedeutet einen aromatischen 5- bis 10-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen, vorzugsweise einen monocyclischen, aromatischen Heterocyclusrest, der wenigstens ein, vorzugsweise 1 bis 3, bevorzugter 1 bis 2, noch bevorzugter 1, Stickstoffatome enthält, wobei die restlichen Atome Kohlenstoff sind, und mit vorzugsweise 5 bis 6 Ringgliedern in jedem Ring, der fakultativ gesättigt carbocyclisch, vorzugsweise 3 bis 4 Kohlenstoffatome (C3-C4), kondensiert ist, um 5 bis 6 Ringglieder aufweisende Ringe zu bilden, und der fakultativ substituiert ist, wie oben definiert im Hinblick auf die Definitionen von Aryl. Beispiele für solche "N"-Heteroarylgruppen schließen Imidazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, 4-(2-Amino)pyridyl, 3-(4-Trifluormethyl)pyridyl, Pyrimidyl, 5-(4-Trifluormethyl)pyrimidyl, Pyrazinyl, Triazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Imidazopyridin, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolinyl, Benzimidazolyl und dergleichen ein.
    "Heteroaralkyl" und "Heteroarylalkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest, wie oben definiert, bei dem wenigstens ein Wasserstoffatom, vorzugsweise 1 bis 2, durch einen Heteroarylrest, wie oben definiert, ersetzt ist, wie etwa 3-Furylpropyl, 2-Pyrrolylpropyl, Chlorchinolinylmethyl, 2-Thienylethyl, Pyridylmethyl, 1-Imidazolylethyl und dergleichen.
    "Halogen" und "Halo", allein oder in Kombination, bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodreste.
    "Haloalkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest, wie oben definiert, bei dem wenigstens ein Wasserstoffatom, vorzugsweise 1 bis 3, durch einen Halogenrest ersetzt ist, vorzugsweise Fluor- oder Chlorreste. Beispiele für solche Haloalkylreste schließen 1,1,1-Trifluorethyl, Chlormethyl, 1-Bromethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Bis(trifluormethyl)methyl und dergleichen ein.
    "Pharmakologisch annehmbares Salz" bedeutet ein Salz, das mit herkömmlichen Mitteln hergestellt ist, und solche sind den Fachleuten gut bekannt. Die "pharmakologisch annehmbaren Salze" schließen basische Salze von anorganischen und organischen Säuren ein, einschließlich, aber nicht hierauf beschränkt, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Äpfelsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und dergleichen. Wenn Verbindungen der Erfindung eine saure Funktion einschließen, wie etwa eine Carboxygruppe, sind geeignete pharmazeutisch annehmbare Kationenpaare für die Carboxygruppe den Fachleuten gut bekannt und schließen Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, quartäre Ammonium-Kationen und dergleichen ein. Für zusätzliche Beispiele für "pharmakologisch annehmbare Salze", siehe unten und Berge et al, J. Pharm. Sci. 66, 1 (1977).
    "Abgangsgruppe" (in den Schemata als "L" bezeichnet) bezeichnet allgemein Gruppen, die leicht von einem Nukleophil, wie etwa einem Amin-, einem Thiol- oder einem Alkohol- Nukleophil, verdrängbar ist. Solche Abgangsgruppen sind im Stand der Technik gut bekannt. Beispiele für solche Abgangsgruppen schließen N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol, Halogenide, Triflate, Tosylate und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Bevorzugte Abgangsgruppen werden hierin an geeigneter Stelle angegeben.
    "Schutzgruppe" bezeichnet allgemein im Stand der Technik gut bekannte Gruppen, die verwendet werden, um zu verhindern, dass ausgewählte reaktive Gruppen, wie etwa Carboxy, Amino, Hydroxy, Mercapto und dergleichen, unerwünschte Reaktionen durchlaufen, wie etwa nukleophile, elektrophile, Oxidation, Reduktion und dergleichen. Bevorzugte Schutzgruppen sind hierin an geeigneter Stelle angegeben. Beispiele für Amino-Schutzgruppen schließen Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Cycloalkenylalkyl und substituiertes Cycloalkenylalkyl, Allyl, substituiertes Allyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Silyl und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Bespiele für Aralkyl schließen Benzyl, ortho-Methylbenzyl, Trityl und Benzhydryl, die fakultativ mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Acylamino, Acyl und dergleichen substituiert sein können, und Salze, wie etwa Phosphonium- und Ammoniumsalze, ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Beispiele für Aryl-Gruppen schließen Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Anthracenyl, 9-(9-Phenylfluorenyl), Phenanthrenyl, Durenyl und dergleichen ein. Beispiele für Cycloalkenylalkyl- oder substituierte Cycloalkenylalkylreste, die vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, schließen Cyclohexenylmethyl und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Geeignete Acyl-, Alkoxycarbonyl- und Aralkoxycarbonyl-Gruppen schließen Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Butyryl, Acetyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Phthaloyl und dergleichen ein. Eine Mischung von Schutzgruppen kann verwendet werden, um dieselbe Amino-Gruppe zu schützen, z. B. kann eine primäre Amino-Gruppe mit sowohl einer Aralkyl-Gruppe als auch einer Aralkoxycarbonyl-Gruppe geschützt werden. Amino-Schutzgruppen können auch einen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, bilden, z. B. 1,2-Bis(methylen)benzol, Phthalimidyl, Succinimidyl, Maleimidyl und dergleichen, und diese heterocyclischen Gruppen können außerdem angrenzende Aryl- und Cycloalkyl-Ringe einschließen. Zusätzlich können die heterocyclischen Gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein, wie etwa Nitrophthalimidyl. Amino-Gruppen können auch durch die Bildung eines Additionssalzes, wie etwa Hydrochlorid, Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen, gegen unerwünschte Reaktionen, wie etwa Oxidation, geschützt werden. Viele der Amino-Schutzgruppen sind auch geeignet zum Schützen von Carboxy-, Hydroxy- und Mercapto-Gruppen. Zum Beispiel Aralkyl-Gruppen. Alkyl-Gruppen sind auch geeignete Gruppen zum Schutz von Hydroxy- und Mercapto-Gruppen, wie etwa tert-Butyl.
  • Silyl-Schutzgruppen sind Siliciumatome, die fakultativ mit einer oder mehreren Alkyl-, Aryl- und Aralkyl-Gruppen substituiert sind. Geeignete Silyl-Schutzgruppen schließen Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, 1,2-Bis(dimethylsilyl)benzol, 1,2-Bis(dimethylsilyl)ethan und Diphenylmethylsilyl ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Silylierung von Amino-Gruppen liefert Mono- oder Disilylamino-Gruppen. Silylierung von Aminoalkohol-Verbindungen kann zu einem N,N,O-Trisilyl-Derivat führen. Das Abspalten der Silyl-Funktion aus einer Silylether-Funktion kann leicht bewerkstelligt werden durch Behandlung mit z. B. einem Metallhydroxid- oder Ammoniumfluorid-Reagens, entweder als ein diskreter Reaktionsschritt oder in situ während einer Reaktion mit der Alkohol-Gruppe. Geeignete Silylierungsmittel sind z. B. Trimethylsilylchlorid, tert-Butyldimethylsilylchlorid, Phenyldimethylsilylchlorid, Diphenylmethylsilylchlorid oder deren Kombinationsprodukte mit Imidazol oder DMF. Verfahren zur Silylierung von Aminen und Abspaltung von Silyl-Schutzgruppen sind den Fachleuten gut bekannt. Verfahren zur Herstellung dieser Amin-Derivate aus entsprechenden Aminosäuren, Aminosäureamiden oder Aminosäureestern sind den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Chemie, einschließlich Aminosäure/Aminosäureester- oder Aminoalkohol-Chemie, ebenfalls gut bekannt.
  • Schutzgruppen werden unter Bedingungen abgespalten, die den restlichen Teil des Moleküls nicht beeinflussen werden. Diese Verfahren sind im Stand der Technik gut bekannt und schließen Säurehydrolyse, Hydrogenolyse und dergleichen ein. Ein bevorzugtes Verfahren umfaßt das Abspalten einer Schutzgruppe, wie etwa das Abspalten einer Benzyloxycarbonyl- Gruppe, durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie etwa einem Alkohol, Essigsäure und dergleichen oder Mischungen davon. Eine t-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe kann unter Verwendung einer anorganischen oder organischen Säure abgespalten werden, wie etwa HCl oder Trifluoressigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie etwa Dioxan oder Methylenchlorid. Das resultierende Aminosalz kann leicht neutralisiert werden, um das freie Amin zu liefern. Carboxy-Schutzgruppe, wie etwa Methyl, Ethyl, Benzyl, tert-Butyl, 4-Methoxyphenylmethyl und dergleichen, kann unter Hydrolyse- und Hydrogenolyse-Bedingungen, die den Fachleuten gut bekannt sind, abgespalten werden.
  • Die oben verwendeten Symbole haben die folgenden Bedeutungen:
    -CRxRy- =
    Figure 00580001
    -C(O)- =
    Figure 00580002
    -NRxRy =
    Figure 00580003
    -C(NR)- =
    Figure 00580004
    -NR- =
    Figure 00580005
    -S(O)2- =
    Figure 00580006
  • Prodrugs der Verbindungen dieser Erfindung werden ebenfalls von dieser Erfindung in Betracht gezogen. Ein Prodrug ist eine aktive oder inaktive Verbindung, die chemisch durch einen in-vivo-physiologischen Prozeß, wie etwa Hydrolyse, Stoffwechsel oder dergleichen, im Anschluß an die Verabreichung des Prodrugs an einen Patienten zu einer Verbindung dieser Erfindung modifiziert wird. Die Geeignetheit und die Techniken, die bei der Herstellung und Verwendung von Prodrugs involviert sind, sind den Fachleuten gut bekannt. Für eine allgemeine Diskussion von Prodrugs, die Ester umfassen, siehe Svensson und Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) und Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985).
  • Beispiele eines maskierten Carboxylat-Anions schließen eine Vielzahl von Ester ein, wie etwa Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl), Cycloalkyl (z. B. Cyclohexyl), Aralkyl (z. B. Benzyl, p-Methoxybenzyl) und Alkylcarbonyloxyalkyl (z. B. Pivaloyloxymethyl). Amine sind als Arylcarbonyloxymethyl-substituierte Derivate maskiert worden, die durch Esterasen in vivo gespalten werden, wodurch der freie Arzneistoff und Formaldehyd freigesetzt werden (Bundgaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Auch sind Arzneistoffe, die eine saure NH-Gruppe enthalten, wie etwa Imidazol, Imid, Indol und dergleichen, mit N-Acyloxymethyl-Gruppen maskiert worden (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Hydroxy-Gruppen sind als Ester und Ether maskiert worden. EP 039,051 (Sloan und Little, 4/11/81) offenbart Mannich-Basen-Hydroxamsäure-Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung.
  • Verbindungen gemäß der Erfindung können gemäß einer oder mehreren der folgenden Methoden synthetisiert werden. Es sollte angemerkt werden, dass die allgemeinen Vorgehensweisen dargestellt sind, wie sie sich bezieht auf die Herstellung von Verbindungen mit unspezifizierter Stereochemie. Solche Vorgehensweisen sind jedoch allgemein anwendbar auf diejenigen Verbindungen mit einer spezifischen Stereochemie, z. B. wenn die Stereochemie um eine Gruppe herum (S) oder (R) ist. Zusätzlich können die Verbindungen mit einer Stereochemie (z. B. (R)) oft eingesetzt werden, um diejenigen mit entgegengesetzter Stereochemie (d. h. (S)) unter Verwendung gut bekannter Verfahren, z. B. durch Inversion, herzustellen.
  • Die Erfindung betrifft substituierte Pyridine oder Pyridazine, die zur Behandlung von entzündlicher Erkrankung und Erkrankungen, in denen IL-1 und TNF eine Rolle spielen, nützlich sind. Substituierte Pyridine und Pyridazine, die in der gegenwärtigen Verbindung verkörpert werden, können hergestellt werden, wie in den folgenden Schemata und Synthesebeispielen beschrieben.
  • Pyridine von Formel I, in der X = C-H und J = N, können unter Einsatz der in den Schemata 1 bis 3 umrissenen Chemie hergestellt werden. Wie in Schema 1 dargestellt, werden die R12- und R11-Substituenten geeigneterweise aus den Alkohol- und Aldehyd-Vorläufern eingeführt, um Dion III zu liefern. 3,4-substituierte Pyridone VIIIa und VIIIb können aus den Cyclopentenonen IV bzw. V über Beckmann-Umlagerung und Acetat-Eliminierung an den Zwischenprodukt-Oximen (ein Isomer dargestellt durch VII) hergestellt werden.
  • Schema 1
    Figure 00600001
  • Pyridone VIIIa und VIIIb können weiter modifiziert werden durch Reaktion mit POCl3 oder SO2Cl2, wie dargestellt in Schema 2, um das 2-Chlorpyridin-Zwischenprodukt zu bilden, das in einer Vielzahl von Verdrängungsreaktionen mit HNR5R21 oder HOR21 oder HSR21 in Gegenwart oder Abwesenheit von Base bei Temperaturen von 25°C bis 250°C verwendet werden kann, oder Kohlenstoff-gebundene Substituenten können eingeführt werden unter Verwendung von Palladium- oder Nickel-katalysierten Kreuzkopplungsreaktionen mit Aryl- oder Alkylboronsäuren, Aryl- oder Alkylstannanen oder Aryl- oder Alkylzinkhalogeniden, um Verbindungen von Formel I zu bilden. 2-Chlorpyridin-Zwischenprodukte können zu 2-Brompyridinen umgewandelt werden, die als Partner in Palladium- oder Nickel-katalysierten Kreuzkopplungsreaktionen bevorzugter sind, durch Reaktion mit HBr in HOAc. Überdies können Pyridone VIIIa und VIIIb mit einem Alkylhalogenid, -mesylat, -tosylat oder dergleichen in Gegenwart oder Abwesenheit von Base alkyliert werden oder können mit einem Alkohol unter Mitsunobu-Bedingungen (Ph3P, Dialkylazodicarboxylat) alkyliert werden, um Verbindungen von Formel I zu liefern, in der X = C-H, J = N und W = -OR21 Schema 2
    Figure 00610001
  • Ein alternativer allgemeiner Weg zu Verbindungen von Formel I, in der X = C-H und J = N, ist in Schema 3 dargestellt. 4-substituiertes Pyridin IX kann in das N-Oxid X durch Reaktion mit einem Oxidationsmittel, wie etwa Peroxiden, Persäuren oder Ozon, umgewandelt werden, gefolgt von einer Behandlung mit POCl3, um XI zu liefern. Behandlung von XI mit einem Amin, Alkohol oder Sulfid in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base bei einer Temperatur von 25°C bis 250°C liefert XII, das anschließend durch Behandlung mit einem geeigneten Halogenierungsreagens, wie etwa Br2, halogeniert wird, um XIII zu liefern. Einführung eines R11- oder R12-Substituenten in XIII kann durchgeführt werden wie dargestellt, unter Verwendung einer Aryl- oder Heteroaryl- oder "N"-Heteroarylboronsäure oder alternativ unter Verwendung eines entsprechenden Stannans oder entsprechenden Zinkhalogenids in Gegenwart eines geeigneten Palladium- oder Nickel-Katalysators in einem aprotischen Lösungsmittel, um XIV zu liefern.
  • Schema 3
    Figure 00620001
  • Pyridine von Formel I, in der X = N und J = C-R1, können hergestellt werden, wie beschrieben und dargestellt in den Schemata 4 bis 6. Wie dargestellt in Schema 4, können 2,6-disubstituierte Pyridine XVII aus 2,6-Dibrompyridin XV über eine metallkatalysierte Kreuzkopplungsreaktion mit einem geeigneten Kopplungspartner und Verdrängung mit einem geeigneten Nukleophil hergestellt werden.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukt XVII ist dargestellt in Schema 5. Das von Bromid IXX abgeleitete Cuprat wird mit N-Ethoxycarbonylpyridiniumchlorid umgesetzt, um ein Dihydropyridin-Zwischenprodukt zu liefern, das in Gegenwart von O2 oxidiert wird, was XX liefert. Debenzylierung und Reaktion des Pyridon-Zwischenproduktes mit POCl3 liefert 2-Chlorpyridin XXI, das in XVII umgewandelt werden kann, wie oben beschrieben und im Schema dargestellt.
  • Schema 4
    Figure 00630001
  • Schema 5
    Figure 00640001
  • Aufbau von 2,6-disubstituierten Pyridinen XVII, um Verbindungen von Formel I zu liefern, in der X = N und J = C-R1, ist in Schema 6 dargestellt. Bromierung von XVII liefert ein Brompyridin-Zwischenprodukt (nicht dargestellt), das bei Reaktion mit einer Aryl- oder Heteroaryl- oder "N"-Heteroarylboronsäure oder einem entsprechenden Organostannan oder Organozinkhalogenid in Gegenwart eines geeigneten Palladium- oder Nickel-Katalysators in einem aprotischen Lösungsmittel XXII liefert. Einführung von R2-Substituenten (W = C-R1) kann bewerkstelligt werden durch Bromierung von XXII, was ein unbeständiges Zwischenprodukt XXIII für die Herstellung von XXIV liefert. Zum Beispiel können a) Aryl- oder Alkylgruppen eingeführt werden durch Pd- oder Ni-katalysierte Kreuzkopplungsreaktionen mit geeigneten Boronsäuren oder zinkorganischen Reagentien; b) Acylgruppen werden leicht eingeführt durch Reaktion mit Säurechloriden in Gegenwart von Pd-Katalysatoren; und c) Cyanogruppen können eingeführt werden durch die Wirkung von CuCN in Pyridin.
  • Schema 6
    Figure 00640002
  • Figure 00650001
  • Pyridine von Formel I, in der X = N, J = C-R2 und W = R1, können hergestellt werden wie beschrieben und dargestellt in den Schemata 7 und 8. 2-Chlor-3-brom-5-carbomethoxypyridin XXIX kann hergestellt werden, wie beschrieben in J. Org. Chem., (1984), 49 (26), S. 5237–5247. Hydrolyse von XXIX, gefolgt von Kopplung des Pyridon-Zwischenproduktes mit einer geeigneten Boronsäure und anschließender Veresterung, liefert XXX (Schema 7). Umwandlung des Pyridons in das 2-Chlorpyridin-Zwischenprodukt kann durchgeführt werden durch Behandlung mit POCl3 oder SO2Cl2. Behandlung mit einer geeigneten Boronsäure, Organostannan oder zinkorganischem Reagens in Gegenwart von Pd- oder Ni-Katalyse liefert XXXI.
  • Schema 7
    Figure 00650002
  • Schema 8 veranschaulicht die Umwandlung von XXXI in das Amin XXXII über eine modifizierte Curtius-Reaktion (Ninomiya, K, et al., Tetrahedron (1974) 30(14): 2151–2157). Verbindungen von Formel I, in der W = R1 = NH-R21, werden hergestellt durch reduktive Alkylierung, um XXXIII zu liefern.
  • Schema 8
    Figure 00660001
  • Eine in breitem Umfang anwendbare Methode zur Herstellung von Pyridazinen umfaßt die Kondensation einer 1,4-Dicarbonylverbindung mit Hydrazin (Schema 9). Ein oxidativer Schritt ist erforderlich, um das aromatische Pyridazin zu ergeben, sofern die Carbonylkomponente nicht ungesättigt ist.
  • Schema 9
    Figure 00660002
  • So kann eine 4-Ketocarbonsäure oder ein 4-Ketocarbonsäureester mit Hydrazin umgesetzt werden, um ein Dihydropyridazinon zu ergeben, das durch einen Bromierungs-Dehydrobromierungs-Schritt oder durch Verwendung von Natrium-3-Nitrobenzolsulfonat als einem Oxidationsmittel dehydriert werden kann (Schema 10) (z. B. Th. Curtius, J. Prakt. Chem. 50, 509, 1894; Gabriel und Colman, Chem. Ber. 32, 395, 1899; D. Libermann und A. Rouaix, Bull. Soc. Chim. Fr. 117, 1959; E. Ravina et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 324, 455, 1991).
  • Schema 10
    Figure 00670001
  • Dieser Ansatz erlaubt die Darstellung von 5,6-disubstituierten 2H-Pyridazin-3-onen durch Verwendung der entsprechenden 3,4-disubstituierten 4-Ketobuttersäure oder des entsprechenden 3,4-disubstituierten 4-Ketobuttersäureesters, wie gezeigt in Schema 11 (Almstroem, Just. Lieb. Ann. Chem. 400, 137, 1913; E. Ravina et al., Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 20, 475, 1985; E. Ravina et al., Arch. Pharm. (Weinheim), 324, 455, 1991): Schema 11
    Figure 00670002
  • In einem verwandten Ansatz (Schema 12), der keinen Oxidationsschritt erfordert, kann Glyoxylsäure mit einem Methylenketon in einer thermischen Kondensationsreaktion umgesetzt werden, um ein disubstituiertes 5-Hydroxy-2(5H)-furanon zu ergeben. Reaktion dieses Zwischenproduktes mit Hydrazin kann dann direkt zum disubstituierten Pyridazinon führen (C.-G. Wermuth et al., J. Med. Chem. 30, 239, 1987): Schema 12
    Figure 00680001
  • 2H-Pyridazin-3-one können durch Behandlung mit z. B. Phosphoroxychlorid bei erhöhter Temperatur leicht zu 3-Chlorpyridazinen umgewandelt werden (Schema 13) (z. B. Gabriel und Colman, Chem. Ber. 32, 395, 1899; D. Libermann und A. Rouaix, Bull. Soc. Chim. Fr. 117, 1959; E. Ravina et al. Arch. Pharm. (Weinheim), 324, 455, 1991; F. Khalifa, Arch. Pharm. (Weinheim) 323, 883, 1990)). Das 3-Chlorpyridazin stellt ein unbeständiges Zwischenprodukt für nukleophile Substitutionsreaktionen mit z. B. primären oder sekundären Aminen dar (z. B. E. Ravina, Arch. Pharm. (Weinheim) 324, 455 (1991)).
  • Schema 13
    Figure 00680002
  • Überdies kann das 3-Chlorpyridazin auch Palladium- oder Nickel-katalysierten Kreuzkopplungsreaktionen mit Arylboronsäuren oder Arylzinkhalogeniden unterworfen werden, um Verbindungen zu liefern, in denen der 3-Substituent ein Aryl oder Heteroaryl ist (z. B. A. Turck et al. Bull. Soc. Chim. Fr. 130, 488, 1993).
  • Eine Synthese, die zu 6-substituierten 3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-pyridazinen XL führt, ist dargestellt in Schema 14. Keton XXXIV (P. J. Gilligan et al., J. Med. Chem. 35, 4344, 1992) kann mit Ethylbromacetat in Gegenwart von Natriumethoxid alkyliert werden (E. Knoevenagel, Chem. Ber. 21, 1344, 1888), um den Ketoester XXXV zu ergeben. Auf die Cyclisierung mit Hydrazin-Monohydrat, um das Dihydropyridazinon XXXVI zu ergeben, folgt ein Bromierungs-Dehydrobromierungs-Schritt der Brom in Essigsäure verwendet und zu (2H)-Pyridazin-3-on XXXVII führt.
  • Schema 14
    Figure 00690001
  • XXXVII kann durch Behandlung mit einem Chlorierungsmittel, wie etwa Phosphoroxychlorid, bei erhöhter Temperatur in das Chlor-Derivat XXXIX umgewandelt werden. Behandlung von XXXIX mit einem Amin, Alkohol oder Sulfid in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base bei einer Temperatur von 25°C bis 250°C liefert XL.
  • Substituierte Halopyridine können aus den entsprechenden Pyridonen unter Verwendung von Phosphoroxychlorid oder -pentachlorid leicht hergestellt werden.
  • Amine von Formel NHR5R21 und NHR31R32 sind kommerziell erhältlich oder können leicht von den Fachleuten aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Eine Amid-, Nitro- oder Cyanogruppe kann z. B. unter reduzierenden Bedingungen reduziert werden, wie etwa in Gegenwart eines Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder dergleichen, um das entsprechende Amin zu bilden. Alkylierung und Acylierung von Aminogruppen sind gut bekannt im Stand der Technik. Chirale und achirale substituierte Amine können aus chiralen Aminosäuren und Aminosäureamiden (z. B. Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkylalkyl und dergleichen) unter Verwendung von im Stand der Technik gut bekannten Methoden hergestellt werden, wie etwa H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger und H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35–44, 1990; M. Freiberger und R. B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696–698, 1960; Dornow und Fust, Chem. Ber. 87, 984, 1954; M. Kojima und J. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454–1459, 1982; W. Wheeler und D. O'Bannon, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals XXXI, 306, 1992; und S. Davies, N. Garrido, O. Ichihara und I. Walters, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1153, 1993.
  • Alkylsulfonsäuren, Arylsulfonsäuren, Heterocyclylsulfonsäuren, Heteroarylsulfonsäuren, Alkylmercaptane, Arylmercaptane, Heterocyclylmercaptane, Heteroarylmercaptane, Alkylhalogenide, Arylhalogenide, Heterocyclylhalogenide, Heteroarylhalogenide und dergleichen sind kommerziell erhältlich oder können aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung von im Stand der Technik gut bekannten Standardmethoden leicht hergestellt werden.
  • Thioether-Derivate können durch Oxidieren des Thioether-Derivats mit einem geeigneten Oxidationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel in das entsprechende Sulfon oder Sulfoxid umgewandelt werden. Geeignete Oxidationsmittel schließen z. B. Wasserstoffperoxid, Natriummetaperborat, Oxon (Kaliumperoxymonosulfat), Metachlorperoxybenzoesäure, Periodsäure und dergleichen ein, einschließlich Mischungen derselben. Geeignete Lösungsmittel schließen Essigsäure (für Natriummetaperborat) und, für andere Persäuren, solche Ether wie THF und Dioxan und Acetonitril, DMF und dergleichen ein, einschließlich Mischungen derselben.
  • Die oben beschriebenen chemischen Reaktionen sind allgemein anhand ihrer breitesten Anwendung auf die Darstellung der Verbindungen dieser Erfindung offenbart. Gelegentlich könnten die Reaktionen nicht auf jede Verbindung, die im offenbarten Schutzumfang eingeschlossen ist, wie beschrieben anwendbar sein. Die Verbindungen, für die dies eintritt, werden von den Fachleuten leicht erkannt werden. In allen solchen Fällen können die Reaktionen entweder erfolgreich mit konventionellen Modifikationen, die den Fachleuten bekannt sind, durchgeführt werden, z. B. durch angemessenen Schutz von störenden Gruppen, durch Änderung zu alternativen herkömmlichen Reagentien, durch Routinemodifikation von Reaktionsbedingungen und dergleichen, oder andere hierin offenbarte oder in anderer Weise herkömmliche Reaktionen werden auf die Darstellung der entsprechenden Verbindungen dieser Erfindung anwendbar sein. In allen präparativen Verfahren sind alle Ausgangsmaterialien bekannt oder aus bekannten Ausgangsmaterialien leicht herstellbar.
  • Ohne weiter hierauf einzugehen, glaubt man, dass ein Fachmann, unter Verwendung der vorstehenden Beschreibung, die vorliegende Erfindung in ihrem vollsten Ausmaß nutzen kann. Die folgenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen sollen daher als lediglich veranschaulichend angesehen werden und nicht als für den Rest der Offenbarung in irgendeiner Weise zu beschränken. Die folgenden Beispiele sind nur zu veranschaulichenden Zwecken angegeben und sind nicht dazu gedacht, noch sollten sie so angesehen werden, als die Erfindung in irgendeiner Weise beschränkend. Die Fachleute werden anerkennen, dass Modifikationen und Variationen der hierin offenbarten Verbindungen vorgenommen werden können, ohne den Geist und Schutzumfang der vorliegenden Erfindung zu verletzen.
  • Beispiel 1
  • Die folgenden Amine wurden als Zwischenprodukte hergestellt und verwendet, um Verbindungen zu erhalten, die im Schutzumfang dieser Erfindung beansprucht sind.
  • Beispiel 1A: Verfahren zur Darstellung von 3-Phenylbutylamin
    Figure 00720001
  • Eine Mischung von 3-Phenylbutyraldehyd (3 ml, 20,18 mmol), Ammoniumacetat (15 g, 195 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (900 mg, 14,32 mmol) in Methanol (50 ml) wurde über Nacht unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von konz. HCl auf pH 2 angesäuert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, Dichlormethan und Wasser wurden zugegeben und die wäßrige Phase wurde durch die Zugabe von festem Kaliumhydroxid basisch gemacht (pH 12). Extraktion (Dichlormethan) und Konzentration ergab die Titelverbindung als ein Öl. ES-MS (m/z): 150,2 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3): d 7,40-7,17 (m, 5H, Ph), 2,81 (q, 1H, CH), 2,62 (m, 2H, CH3), 1,76 (dq, 2H, CH2), 1,29 (d, 3H, CH3).
  • Beispiel 1B: Verfahren zur Darstellung von 3-(2-Methylphenyl)propylamin
    Figure 00720002
  • Diethylcyanomethylphosphonat (5,0 ml, 30,9 mmol) wurde zu einer rührenden Suspension von Natriumhydrid (60% ölige Suspension, 1,24 g, 31 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) unter Argon zugegeben. Nach 30 min. wurde 2-Methylbenzaldehyd (3,6 ml, 31,1 mmol) zugegeben und das Rühren für 1 h fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von Wasser gelöscht und mit Dichlormethan extrahiert, gefolgt von Trocknen und Eindampfen der organischen Lösung. Säulenchromatographie (Hexan; Hexan:Ethylacetat = 3:1) lieferte 2-(2-Methylphenyl)acrylnitril als ein Öl. Dieses Material (3,8 g), 10% Palladium auf Kohle (3,8 g) und 12 N Salzsäure (11,8 ml, 142 mmol) in Methanol (125 ml) wurden mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck für 2 d hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das resultierende Material wurde aufgeteilt zwischen Dichlormethan und Wasser. Die wäßrige Phase wurde mit 10 N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert, gefolgt von Trocknen und Eindampfen. Das resultierende Material wurde auf einer Silicagelsäule gereinigt (Chloroform:Methanol:Triethylamin = 85:10:5), um die Titelverbindung als ein Öl zu liefern.
  • Beispiel 1C: Verfahren zur Darstellung von 2-Methyl-3-phenylpropylamin
    Figure 00730001
  • Eine Mischung aus kommerziell erhältlichem 2-Methyl-3-phenylpropylamid (4,32 g, 26,5 mmol) und Lithiumaluminiumhydrid (1,3 g, 34,3 mmol) in Tetrahydrofuran (184 ml) wurde bei Raumtemperatur für 5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes wäßriges Natriumsulfat gegossen und im Anschluß mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft, um das Amin als ein Öl zu liefern. Für alternative Darstellungen siehe: Dornow und Fust, Chem. Ber. 87, 984 (1954).
  • Beispiel 1D: Verfahren zur Darstellung von 3-Fluor-3-phenylpropylamin
    Figure 00740001
  • Schritt A. 3-Hydroxy-3-phenylpropionitril: Natriumborhydrid (1,4 g, 37,00 mmol) wurde in Portionen zu einer rührenden Lösung von Benzoylacetonitril (10 g, 68,90 mmol) in Methanol (200 ml) bei Eisbadtemperatur zugegeben. Nach 30 min. wurde die Reaktion durch die Zugabe von ein paar Tropfen Essigsäure gelöscht, gefolgt von Eindampfen. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, um die Verbindung von Schritt A als einen Sirup zu liefern (vgl. Florin, C.; Chantegrel, J.; Charlon, C.; Marsura, A.; Luu-Duc, C. Nouvelle voie de synthese des a-fluorophenylacetonitriles. Ann. pharmaceuttiques fr. 1985, 43, 595–599).
  • Schritt B. 3-Fluor-3-phenylpropionitril: Eine Lösung von 3-Hydroxy-3-phenylpropionitril (3,5 g, 23,8 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei –78°C zu einer gerührten Lösung von Diethylaminoschwefeltrifluorid (5 g, 31 mmol) in Dichlormethan (23 ml) zugegeben. Nach 1,5 h ließ man die Mischung Raumtemperatur erreichen. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser gelöscht, gefolgt von Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen der organischen Phase und Eindampfen. Flashchromatographie auf einer Säule aus Silicagel (Hexan-Ethylacetat = 5:1) lieferte 3-Fluor-3-phenylpropionitril. 1H-NMR (CDCl3): d 7,50–7,29 (m, 5H, Ph), 5,73 (dt, 1H, JH,F 46,2 Hz, CHF), 3,00 und 2,96 (dd, t, jeweils 1H, CH2).
  • Schritt C. 3-Fluor-3-phenylpropylamin: Eine 2 N Boran-Dimethylsulfoxid-Komplexlösung in Tetrahydrofuran (8,8 ml, 17,6 mmol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 3-Fluor-3-phenylpropionitril (2 g, 13,41 mmol) in Tetrahydrofuran (12 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf 50°C erwärmt, das Dimethylsulfid wurde abdestilliert und die Mischung wurde dann für 2,5 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf 0°C wurde 1 N methanolischer Chlorwasserstoff (20 ml) zugegeben und die Mischung wurde konzentriert. Zum resultierenden Konzentrat wurde Dichlormethan und Wasser zugegeben und festes Kaliumhydroxid wurde zugegeben, um einen pH von ungefähr 12 zu erreichen. Extraktion (Dichlormethan) und Konzentration ergab das Rohprodukt als eine Mischung aus Phenylpropylamin und 3-Fluor-3-phenylpropylamin. Säulenchromatographie auf einer Säule aus Iatrobeads® (Chloroform-Methanol-Triethylamin = 90:7:3) lieferte die Titelverbindung 3-Fluor-3-phenylpropylamin in der ersten Fraktion. ES-MS (m/z): 154,0 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3): d 7,45-7,28 (m, 5H, Ph), 5,60 (ddd, 1H, JH,F 48,2 Hz, CHF), 2,91 (t, 2H, CH2N), 2,15 und 1,96 (2m, jeweils 1H, CH2).
  • Beispiel 1E: Verfahren zur Darstellung von 2-Fluor-3-phenylpropylamin
    Figure 00750001
  • Schritt A. 1-Azido-2-hydroxy-3-phenylpropan: Eine Mischung aus (2,3-Epoxypropyl)benzol (9,69 g, 72,22 mmol), Natriumazid (16,5 g, 253,8 mmol) und Ammoniumchlorid (6,3 g, 109,5 mmol) in Methanol (190 ml) und Wasser (32 ml) wurde bei Rückfluß für 1,5 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rest zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Lösung wurde getrocknet und eingedampft, um die Verbindung von Schritt A als ein zu ergeben. MS (m/z): 178,1 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3): d 7,43-7,15 (m, 5H, Ph), 4,08 (m, 1H, CH), 3,41 und 3,32 (2dd, jeweils 1H, CH2), 2,85 und 2,83 (2d, jeweils 1H, CH2), 1,98 (bs, OH).
  • Schritt B. 1-Azido-2-fluor-3-phenylpropan: Eine Lösung von 1-Azido-2-hydroxy-3-phenylpropan (3,5 g, 19,75 mmol) in Dichlormethan (23 ml) wurde bei –78°C zu einer gerührten Lösung von Diethylaminoschwefeltrifluorid (3,4 ml, 25,74 mmol) in Dichlormethan (23 ml) zugegeben. Die Mischung wurde langsam über 2,5 h auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde die Zugabe von Wasser gelöscht und mit Dichlormethan extrahiert. Konzentration und Reinigung durch Flashchromatographie auf einer Säule aus Silicagel (Hexan-Ethylacetat = 8:1 bis 6:1:1) lieferte 1-Azido-2-fluor-3-phenylpropan als ein Öl. 1H-NMR (CDCl3): d 7,46-7,20 (m, 5H, pH), 4,86 (m, 1H, JH,F 48,2 Hz, CHF), 3,41 (m, 2H, CH2), 3,04 (m, 2H, CH2).
  • Schritt C. 2-Fluor-3-phenylpropylamin: Eine Mischung aus 1-Azido-2-fluor-3-phenylpropan (900 mg, 5,0 mmol) und 20% Palladium auf Kohle (naß, 50%, 500 mg) in Methanol (40 ml) wurde für 2 h unter einem Wasserstoff-Ballon hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das resultierende Produkt wurde auf einer kurzen Säule aus Iatrobeads® gereinigt (Chloroform-Methanol-Triethylamin = 90:7:1), um die Titelverbindung als ein Öl zu liefern. ES-MS (m/z): 153,9 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3): d 7,40-7,22 (m, 5H, Ph), 4,68 (m, 1H, JH,F 48,7 Hz, CHF), 3,11-2,83 (m, 4H, 2CH2).
  • Beispiel 1F: Verfahren zur Darstellung von 2-Amino-3-(2-fluorphenyl)-propylamin
    Figure 00760001
  • Schritt A. Methyl-2-amino-3-(2-fluorphenyl)propionat: 5 g (27,3 mmol) (D,L)-(2-Fluorphenyl)alanin wurden in 50 ml methanolischem HCl suspendiert und bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und getrocknet, um ein gelbes Öl zu ergeben. MS (m/z): 198 (M+H)+; C10H12FNO2 erford. 197,2.
  • Schritt B. 2-Amino-3-(2-fluorphenyl)propionamid: Methyl-2-amino-3-(2-fluorphenyl)propionat wurde in 50 ml 30%-igem Ammoniumhydroxid suspendiert und bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und 2-Amino-3-(2-fluorphenyl)propionamid wurde als ein weißer Feststoff gesammelt. MS (m/z); 183,1 (M+H)+; C9H11FN2O erford. 182,2.
  • Schritt C. 2-Amino-3-(2-fluorphenyl)propylamin: 2-Amino-3-(2-fluorphenyl)propionamid wurde vorsichtig zu einer gekühlten (5°) Mischung von LAH (1,0 g, 26,3 mmol) und 20 ml THF unter Argon zugegeben. Die Reaktion wurde dann bei Rückfluß für 10 h erhitzt. Die Reaktion wurde auf 5°C abgekühlt und vorsichtig mit Na2SO4·10H2O behandelt. Die resultierende Mischung wurde für 18 h gerührt, dann filtriert, um die Feststoffe zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben. MS (m/z): 169 (M+H)+; C9H13FN2 erford. 168,19.
  • Beispiel 1G: Verfahren zur Darstellung von 2-Amino-2-methyl-3-phenylpropylamin
    Figure 00770001
  • Schritt A: D,L-α-Methylphenylalaninamid: Eine Lösung von kommerziell erhältlichen D,L-α-Methylphenylalaninmethylester (5,0 g, 25,7 mmol) in wäßrigem 28%-igen Ammoniumhydroxid (50 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3 d gehalten. Der resultierende weiße Niederschlag aus D,L-α-Methylphenylalaninamid wurde filtriert und getrocknet.
  • Schritt B: 2-Amino-2-methyl-3-phenylpropylamin: D,L-α-Methylphenylalaninamid (2,0 g, 11,22 mmol) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (1,3 g, 34,26 mmol) in siedendem Tetrahydrofuran für 24 h reduziert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von Natriumsulfat-Decahydrat bei Eisbadtemperatur gelöscht. Die Salze wurden abfiltriert, gefolgt von Eindampfen, um die Titelverbindung als ein Öl zurückzulassen. MS (m/z): 165,1 (M+H)+; C10H16N2 erforderl. 164,2. Eine alternative Darstellung wurde berichtet von M. Freiberger und R. B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696–698 (1960).
  • Beispiel 1H: Verfahren zur Darstellung von (S)-1,2-Benzylethylendiamin
    Figure 00780001
  • (S)-1,2-Benzylethylendiamin wurde hergestellt gemäß der Literatur (H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger und H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35–44, (1990)) durch Reduktion von L-Phenylalaninamid mit Lithiumaluminiumhydrid. Das (R)-Enantiomer wurde auf dieselbe Art und Weise aus D-Phenylalaninamid hergestellt.
  • Beispiel 1I: Verfahren zur Darstellung von (S)-2-N,N-Dimethylamino-3-phenylpropylamin
    Figure 00780002
  • Natriumtriacetoxyhydrid (13,0 g, 61,3 mmol) wurde zu einer rührenden Mischung aus Phenylalaninamid (3,6 g, 21,9 mmol) und 37%-iger Formaldehyd-Lösung (4,4 ml, 58,7 mmol) in 1,2-Dichlorethan (77 ml) zugegeben. Nach Rühren für 2 h wurde die Reaktion durch die Zugabe von gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat gelöscht. Anschließend wurden Kaliumhydroxid-Pellets zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Dichlormethan, trocknen der organischen Lösung und Eindampfen. Das resultierende (S)-2-N,N-Dimethylamino-3-phenylpropylamid wurde mit Lithiumaluminiumhydrid gemäß der Literatur reduziert (H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger und H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35–44, (1990)), um die Titelverbindung zu liefern.
  • Beispiel 1J: Verfahren zur Darstellung von (S)-2-N-Ethylamino-3-phenylpropylamin
    Figure 00790001
  • (S)-2-N-Ethylamino-3-phenylpropylamin: Essigsäureanhydrid (1,2 ml, 12,7 mmol) wurde zu einer rührenden Lösung von L-Phenylalaninamid (1,0 g, 6,10 mmol) in Methanol (25 ml) zugegeben. Nach 1,5 h bei Raumtemperatur wurde sie eingedampft, gefolgt von Trocknen in einem Ölpumpenvakuum. Das resultierende L-N-Ethylphenylalaninamid (6,1 mmol) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (570 mg, 15,0 mmol) in Tetrahydrofuran (65 ml) bei 55°C für 4 h reduziert. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat gegossen, gefolgt von Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen und Eindampfen. Säulenchromatographie auf Silicagel (Chloroform:Methanol: Triethylamin = 90:7:3) lieferte das Amin als ein gelbliches I. MS (m/z): 179,1 (M+H)+; C11H18N2 erford. 178,3.
  • Beispiel K: Verfahren zur Darstellung von (S)-2-Benzylpiperazin
    Figure 00800001
  • Lithiumaluminiumhydrid (1,6 g, 42,16 mmol) wurde in Portionen zu einer gerührten Lösung von (S)-2-Benzylpiperazin-3,6-dion (3,0 g, 14,70 mmol) und Tetrahydrofuran (80 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 30 min. bei Eisbadtemperatur wurde die Mischung für 4 h mit Rühren unter Rückfluß gekocht. Die Reaktion wurde durch die portionsweise Zugabe von Natriumsulfat-Decahydrat und etwas Methanol gelöscht, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Sie wurde filtriert und die Feststoffe wurden mehrmals mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft, um einen weißen Feststoff zurückzulassen. MS (m/z)+: 177,1 (M+H)+; C11H16N2 erford. 176,3.
  • Beispiel 1L: Verfahren zur Darstellung von ((S)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-ylmethyl)amin
    Figure 00800002
  • Die Titelverbindung wurde aus der Reduktion von (S)-Decahydrochinolin-3-carboxamiden gemäß dem in Beispiel 1c angegebenen Verfahren erhalten. Alternativ kann die Titelverbindung aus (S)-Decahydrochinolin-3-carbonsäure unter Verwendung der in Beispiel 1f beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Beispiel 1M: Verfahren zur Darstellung von 1-Phenyl-1,3-propandiamin
    Figure 00810001
  • 3-Phenyl-3-aminopropionsäure (S. G. Cohen und S. Y. Weinstein, J. Am. Chem. Soc. 86, 725–728, 1964) wurde in 1-Phenyl-1,3-propandiamin umgewandelt, wie in der Literatur berichtet (M. Kojima und J. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454–1459 (1982)).
    Figure 00810002
    • "R" = F oder Me oder Cl
  • Analog wurden 1-(2-Fluorphenyl)-1,3-propandiamin, 1-(2-Methylphenyl)-1,3-propandiamin und 1-(2-Chlorphenyl)-1,3-propandiamin unter Verwendung des obigen Verfahrens und der in geeigneter Weise substituierten 3-Phenyl-3-aminopropionsäure hergestellt.
  • Beispiel 1N: Verfahren zur Darstellung von (S)-1-Phenyl-1,3-propandiamin
    Figure 00810003
  • S-3-N-tert.-Butoxycarbonylamino-3-phenylpropionitril wurde gemäß der Literatur (W. J. Wheeler und D. D. O'Bannon, J. Label. Compds. Radiopharm. XXXI (4), 305–315, 1992) aus D-(–)-α-Phenylglycinol hergestellt. Für die Reduktion (D. Mitchell und T. M. Koenig, Synth. Comm. 25(8), 1231–1238, 1995) wurde Boran-Methylsulfid-Komplex (2 N, 3 ml, 6 mmol) tropfenweise zu einer Lösung des Nitrils (1 g, 4,06 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) zugegeben. Methylsulfid wurde abdestilliert und die resultierende Lösung für 2,5 h unter Rückfluß gekocht. Unter Eiskühlung wurde methanolischer Chlorwasserstoff (1 N, 3 ml) zugegeben, gefolgt von Eindampfen. Der Rest wurde in Methanol (10 ml) aufgenommen und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (10 ml) wurde zugegeben. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde eingedampft und die wäßrige Lösung des resultierenden Produktes wurde mit Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde durch die Zugabe von festem Kaliumhydroxid basisch gemacht, gefolgt von wiederholten Dichlormethan-Extraktionen. Trocknen und Eindampfen der Dichlormethan-Lösung ließ das rohe Diamin als ein Öl zurück. MS (m/z): 150,8 (M+H)+; C9H14N2 erforderl. 150,2. Das Enantiomer, (R)-1-Phenol-1,3-propandiamin, wurde in analoger Weise aus L-(+)-α-Phenylglycinol hergestellt. MS (m/z): 150,9 (M+H)+; C9H14N2 erford. 150,2.
  • Beispiel 10: Verfahren zur Darstellung von (1R,2R)-2-Methyl-1-phenyl-1,3-propandiamin
    Figure 00820001
  • Schritt A: Methyl-(2S,3R,αS)-3-(N-benzyl-N-α-methylbenzylamino)-2-methyl-3-phenylpropionat wurde hergestellt wie berichtet für das 2R,3S,αR-Enantiomer (S). G. Davies und I. A. S. Walters, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1129–1139 (1994).
  • Schritt B: Methyl-(2S,3R)-3-amino-2-methyl-3-phenylpropionat: Eine Mischung aus Methyl-(2S,3R,αS)-3-(N-benzyl-N-α-methylbenzylamino)-2-methyl-3-phenylpropionat (13,0 g, 33,55 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (13,0 g) in Eisessig (260 ml) wurde unter einem Wasserstoffballon für 24 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, gefolgt von Eindampfen und Co-Destillation mit Toluol, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. MS (m/z): 194,2 (M+H)+; C11H15NO2 erford. 193,3.
  • Schritt C: (2S,3R)-3-Amino-2-methyl-3-phenylpropionamid: Eine Lösung von Methyl-(2S,3R)-3-amino-2-methyl-3-phenylpropionat (6,3 g, 33 mmol) in 2 N methanolischem Ammoniak (20 ml) und Ammoniumhydroxid (28–30%, 40 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4 d liefert Konzentration, gefolgt von Chromatographie auf einer kurzen Säule aus Silicagel (Dichlormethan-Methanol-konz. Ammoniumhydroxid = 93:7:0,7; 90:10:0,8), das Amid als einen weißen Feststoff. MS (m/z): 179,2 (M+H)+; C10H14N2O erford. 178,2.
  • Schritt D: (1R,2R)-2-Methyl-1-phenyl-1,3-propandiamin: Lithiumaluminiumhydrid (2,3 g, 60,60 mmol) wurde in Portionen zu einer rührenden Lösung von (2S,3R)-3-Amino-2-methyl-3-phenylpropionamid (2,6 g, 14,59 mmol) in Tetrahydrofuran (54 ml) bei Eisbadtemperatur zugegeben. Nach 45 min. wurde die Mischung unter Rückfluß für 16 h erhitzt. Unter Eisbadkühlung wurde die Reaktion durch die portionsweise Zugabe von Natriumsulfat-Decahydrat und etwas Methanol gelöscht, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft, um die Titelverbindung zu liefern. MS (m/z): 165,2 (M+H)+; C10H16N2 erford. 164,3.
  • Beispiel 1P: Verfahren zur Darstellung von (1S,2S)-2-Methyl-1-phenyl-1,3-propandiamin
    Figure 00840001
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie beschrieben im Beispiel für die Synthese des Enantiomers, (1R,2R)-2-Methyl-1-phenyl-1,3-propandiamin, aus Methyl-(2R,3S,αR)-3-(N-benzyl-N-α-methylbenzylamino)-2-methyl-3-phenylpropionat (Davies et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1153–1155, 1993). Die Titelverbindung wurde als ein kristallisierendes Öl erhalten. MS (m/z): 165,3 (M+H)+; C10H16H2 erford. 164,3.
  • Beispiel 1Q: Verfahren zur Darstellung von 3-Phenyl-2,2-dimethyl-1,3-propandiamin
    Figure 00840002
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren, das beschrieben ist in: W. Ten Hoeve und H. Wynberg, Synth. Commun. 24(15), 2215–2221, 1994, MS (m/z): 179,1 (M+H)+; C11H18N2 erford. 168,1.
  • Beispiel 1R: Verfahren zur Darstellung von 3-Phenyl-2,2-dimethyl-1-aminopropan
    Figure 00840003
  • Schritt A: aus 2,2-Dimethyl-3-phenyl-1-azidopropan: Diisopropylazodicarboxylat (19,7 ml, 100 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 2,2-Dimethyl-3-phenyl-1-propanol (8,2 g, 50 mmol), Triphenylphosphin (26, 2 g, 100 mmol) und Zn(N3)2·2 Pyridin (11,5 g, 37,5 mmol) in Toluol (250 ml) zugegeben. [Literaturstelle: Synthesis, (1990) Seite 131]. Nach 2,5 h wurde Celite (25 g) zugegeben und die Mischung wurde filtriert und zu einem Öl konzentriert. Reinigung (SiO2, 40% EtOAc/Hexane) ergab das Produkt von Schritt A als ein Öl.
  • Schritt B: aus 2,2-Dimethyl-3-phenyl-1-aminopropan: Eine Mischung von 2,2-Dimethyl-3-phenyl-1-azidopropan (3 g), 10% Pd-C, Methanol (60 ml) und Tetrahydrofuran (15 ml) wurde unter 1 Atmosphäre Wasserstoff bei RT für 18 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. MS (m/z): 164,1 (M+H)+; C11H17N erford. 163,1.
  • Beispiel 1S: Verfahren zur Darstellung von 1-(Aminomethyl)-2-benzylcyclopentan
    Figure 00850001
  • Schritt A: 1-Benzol-1-cyclopropancarbonitril: Eine Lösung von Cyclopropylcyanid (3,0 ml, 40 mmol) in 20 ml THF wurde tropfenweise zu einer gerührten, frisch hergestellten Mischung von Lithiumdiisopropylamid (40 mmol) in THF (100 ml) bei –78°C zugegeben. Nach 30 min. wurde eine Lösung von Benzylbromid (7,8 ml, 60 mmol) in THF (20 ml) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde langsam über mehrere Stunden erwärmt und bei RT 48 Std. gerührt. Die Reaktion wurde gelöscht (250 ml gesättigtes NH4Cl), mit Ether extrahiert (3 × 100 ml) und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um ein gelbes Öl zu liefern.
  • Schritt B: 1-(Aminomethyl)-2-benzylcyclopentan: Eine Lösung von 1-Benzyl-1-cyclopropancarbonitril (9,16 g, 58 mmol), 10% Pd-C (1,5 g) in MeOH (200 ml), THF (50 ml) und konz. HCl (6 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (50 psi) für 15 Std. geschüttelt. Die Mischung wurde konzentriert, Wasser (300 ml) wurde zugegeben und mit 2 N NaOH basisch gemacht (pH 10–11). Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert (2 × 100 ml), die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern.
  • Beispiel 2:
  • Verfahren zur Darstellung von 6-Brom-[2,4']bipyridin
  • Schritt A: Pyridin-4-boronsäure: 4-Brompyridin-Hydrochlorid (19,46 g, 0,1 mol) wurde mit 60 ml 2 M wäßrigem Na2CO3 neutralisiert und mit Ether (200 ml) extrahiert. Die getrocknete (MgSO4) organische Phase wurde konzentriert, um 4-Brompyridin zu erhalten, das tropfenweise zu einer gekühlten (–78°C) gerührten Lösung von t-Butyllithium (88 ml, 1,7 M in Hexanen) in Ether (150 ml) zugegeben wurde. 30 min. nach vollständiger Zugabe wurde Triisopropylborat (22 ml, 0,2 mol) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmt und gelöscht mit 50%-igem wäßrigen Methanol (40 ml), gefolgt von Wasser (100 ml). Ansäuerung der Mischung mit konz. HCl (auf pH 5,5–6,0) lieferte einen weißen Niederschlag, der durch Filtration gesammelt und gespült (H2O) und getrocknet wurde, um Pyridin-4-boronsäure zu ergeben.
  • Schritt B: 6-Brom-[2,4']bipyridin: Trockener N2 wurde durch eine gerührte Lösung von 2,6-Dibrompyridin (1,6 g, 6,7 mmol), Pyridin-4-boronsäure (317 mg, 2,6 mmol) und Pd(PPh3)4 (160 mg) in wäßrigem 2 M Na2CO3 (8 ml) und Toluol (8 ml) bei RT für 20 min. hindurchgeleitet. Die Reaktionsmischung wurde dann für 10 Std. auf Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde CH2Cl2 (100 ml) zugegeben und die Mischung wurde mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Reinigung (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 100/11/8) ergab 6-Brom-[2,4']bipyridin. MS (m/z): Ber. C10H7N2Br (M+): 235, gefunden: 234,9.
  • Beispiel 3
  • Allgemeines Verfahren zur Darstellung von 6-Alkylamino-3-brom-2-(4-pyridyl)pyridinen
  • Beispiel 3A: Darstellung von 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-brom-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00870001
  • Schritt A: Darstellung von 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-2-(4-pyridyl)pyridin: Eine reine Mischung von 6-Brom-[2,4']bipyridin (2,35 g, 10 mmol) und (S)-2-Amino-3-phenylpropylamin (3 g, 20 mmol) wurde für 4 Std. auf 190°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt und gereinigt (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 100/11/8), um die Verbindung von Schritt 1 zu ergeben. (Diese Reaktion liefert wichtige Produkte, wobei die weniger gehinderte Amin-Funktionalität das Bromid verdrängt, wenn das Nukleophil ein Alkyldiamin ist). MS (m/z): Ber. C19H20N4 (M+): 304, gefunden (M+H)+: 305,2.
  • Schritt B: Darstellung von 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-brom-2-(4-pyridyl)pyridin: Eine Mischung aus Brom (1,6 g, 10 mmol) und HOAc (10 ml) wurde in drei Portionen zu einer gerührten Lösung von 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-2-(4-pyridyl)pyridin (3,04 g, 10 mmol) in HOAc (20 ml) bei RT zugegeben. Nach 1 Std. wurde die Mischung konzentriert und gereinigt (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 100/11/8), um 6-((S)-2- Amino-3-phenylpropylamino)-3-brom-2-(4-pyridyl)pyridin zu ergeben. MS (m/z): Ber. C19H19N4Br (M+): 383, gefunden: 383,1 und 385,1.
  • Die folgenden Verbindungen (Derivate von 3-Brompyridin) können gemäß dem in Beispiel 3A angegebenen Verfahren unter Verwendung des geeigneten Amins in Schritt A, gefolgt von Bromierung wie in Schritt B, hergestellt werden.
  • Beispiel 3B: 6-(3-Phenylpropylamino)-3-brom-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00880001
  • Beispiel 3C: 6-((R,S)-2-Methyl-3-phenylpropylamino)-3-brom-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00880002
  • Beispiel 3D: 6-(2,2-Dimethyl-3-phenylpropylamin)-3-brom-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00880003
  • Beispiel 3E: 6-((R,S)-3-Amino-2,2-dimethyl-3-phenylpropylamino)-3-brom-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00890001
  • Beispiel 3F: 6-((R,S)-3-Amino-3-phenylpropylamino)-3-brom-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00890002
  • Beispiel 3G: 6-((R,S)-3-Amino-3-(2-chlorphenyl)propylamino)-3-brom-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00890003
  • Beispiel 3H: 6-((R,S)-3-Amino-3-(2-fluorphenyl)propylamino)-3-brom-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00890004
  • Beispiel 3I: 6-((R,S)-3-Amino-3-(2-methylphenyl)propylamino)-3-brom-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00900001
  • Beispiel 3J: 6-((S)-2-Methyl-(R)-3-amino-3-phenylpropylamino)-3-brom-2-(4 pyridyl)pyridin
    Figure 00900002
  • Beispiel 3K: 6-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl-3-methylamino)-3-brom-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00900003
  • Beispiel 3L: 6-(N-(3-Benzylpiperazin-1-yl)-3-brom-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00900004
  • Beispiel 4
  • Allgemeines Verfahren zur Darstellung von 6-Alkylamino-3-aryl-2-(4-pyridyl)pyridinen.
  • Beispiel 4A: Darstellung von 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(3-methylphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00910001
  • Zu einer gerührten, entgasten Mischung von 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-brom-2-(4-pyridyl)pyridin (4,2 g, 10,9 mmol), 3-Methylbenzolboronsäure (1,8 g, 13 mmol) in wäßrigem 2 M Na2CO3 (50 ml) und Toluol (50 ml) bei RT wurde Pd(PPh3)4 (400 mg, 0,35 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 12 Std. auf Rückfluß erhitzt, auf RT abgekühlt und mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, konzentriert und gereinigt (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 100/11/8), um die Titelverbindung zu ergeben. MS (m/z): Ber. C26H26N4 (M+): 394, gefunden (M+H)+: 395,1.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem in Beispiel 4A angegebenen Verfahren unter Verwendung der geeigneten Boronsäure und unter Verwendung des 3-Brompyridin-Derivats (dessen Darstellung in Beispiel 3 beschrieben ist) hergestellt.
  • Beispiel 4B: 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(3-trifluormethylphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin. MS (m/z): Ber. C26H23H4F3 (M+): 448, gefunden (M+H)+: 449,3.
    Figure 00920001
  • Beispiel 4C: 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(2-naphthyl)-2-(4-pyridyl)pyridin. MS (m/z): Ber. C29H26N4 (M+): 431, gefunden (M+H)+: 431,5.
    Figure 00920002
  • Beispiel 4D: 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(4-chlorphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin. MS (m/z): Ber. C25H23N4Cl (M+): 414, gefunden (M+H)+: 415,4.
    Figure 00920003
  • Beispiel 4E: 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(3-isopropylphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin. MS (m/z): Ber. C28H30N4 (M+): 422, gefunden (M+H)+: 423,2.
    Figure 00920004
  • Beispiel 4F: 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin. MS (m/z): Ber. C26H26ON4 (M+): 410, gefunden (M+H)+: 411,3.
    Figure 00930001
  • Beispiel 4G: 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(4-chlor-3-fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin. MS (m/z): Ber. C25H22N4FCl (M+): 432, gefunden (M+H)+: 433,3.
    Figure 00930002
  • Beispiel 4H: 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(2-benzothiophenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin. MS (m/z): Ber. C27H24N4S (M+): 436, gefunden (M+H)+: 437,5.
    Figure 00930003
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem in Beispiel 4A angegebenen Verfahren unter Verwendung der geeigneten Boronsäure und unter Verwendung des 3-Brompyridin-Derivats (dessen Darstellung in Beispiel 3 beschrieben ist) hergestellt.
  • Beispiel 4I: 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(3-fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00940001
  • Beispiel 4j: 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(4-fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00940002
  • Beispiel 4k: 6-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(3-methylphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00940003
  • Beispiel 4l: 6-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(4-fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00940004
  • Beispiel 4m: 6-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(3-trifluormethylphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00950001
  • Beispiel 4n: 6-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(2-benzothiophenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00950002
  • Beispiel 4o: 6-(3-Amino-2,2-dimethyl-3-phenylpropylamino)-(3-methylphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00950003
  • Beispiel 4p: 6-(3-Amino-2,2-dimethyl-3-phenylpropylamino)-(4-fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00950004
  • Beispiel 4q: 6-(3-Amino-2,2-dimethyl-3-phenylpropylamino)-(4-chlor-3-fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00960001
  • Beispiel 4r: 6-(3-Amino-2,2-dimethyl-3-phenylpropylamino)-(2-benzothiophenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00960002
  • Beispiel 4s: 6-(3-Amino-3-(2-chlorphenyl)propylamino)-(3-methylphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00960003
  • Beispiel 4t: 6-(3-Amino-3-(2-chlorphenyl)propylamino)-(4-fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00960004
  • Beispiel 4u: 6-(3-Amino-3-(2-fluorphenyl)propylamino)-3-(3-methylphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00970001
  • Beispiel 4v: 6-(3-Amino-3-(2-methylphenyl)propylamino)-3-(3-trifluormethylphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00970002
  • Beispiel 4w: 6-((S)-2-Methyl-(R)-3-amino-3-phenylpropylamino)-3-(4-fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00970003
  • Beispiel 4x: 6-((S)-2-Methyl-(R)-3-amino-3-phenylpropylamino)-3-(3-methylphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00970004
  • Beispiel 4y: 6-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl-3-methylamino)-3-(3-chlor-4-fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 00980001
  • Beispiel 4z: 6-(N-(3-Benzylpiperazin-1-yl)-3-(4-fluorphenyl)-2-(4 pyridyl)pyridin
    Figure 00980002
  • Beispiel 5
  • Verfahren zur Darstellung von 6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-pyridazin-3-on
    Figure 00980003
  • Schritt A: Ethyl-3-(4-fluorbenzoyl)-3-(4-pyridyl)propionat: Natrium (400 mg, 17,40 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)ethanon (3,35 g, 15,58 mmol) (P. J. Gilligan et al., J. Med. Chem. 35, 4344, 1992) in Ethanol (50 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Auflösen des Natriums wurde Ethylbromacetat (1,93 ml, 17,40 mmol) tropfenweise bei Eisbadtemperatur zugegeben. Nach Rühren für 4 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung durch Eindampfen konzentriert. Sie wurde mit Dichlormethan verdünnt und neutral gemacht durch Waschen mit verdünnter Essigsäure, gefolgt von Trocknen der organischen Lösung und eindampfen. Flashchromatographie (Hexan – Aceton = 3:1, 2:1) lieferte die Titelverbindung als einen Sirup. MS (m/z): 302,2 (M+H)+; C17H16FNO3 erford. 301,3.
  • Schritt B: 6-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-5-(4-pyridyl)-2H-pyridazin-3-on: Eine Lösung von Ethyl-3-(4-fluorbenzoyl)-3-(4-pyridyl)propionat (1,0 g, 3,32 mmol) und Hydrazin-Monohydrat (1 ml, 20,6 mmol) in Ethanol (1 ml) wurde für 2,5 h unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel und Hydrazin-Monohydrat wurden verdampft. Der Rest wurde in n-Butanol aufgenommen und die Mischung wurde unter Rückfluß für 45 min. erhitzt. Auf Eindampfen folgten Säulenchromatographie auf Silicagel (3–7,5% Methanol/Dichlormethan), um die Titelverbindung zu liefern. MS (m/z): 270,2 (M+H)+; C15H12FN3O erford. 269,3.
  • Schritt C: 6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-pyridazin-3-on: Eine Lösung von Brom (78,3 μl, 1,48 mmol) in Essigsäure (6 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-5-(4-pyridyl)-2H-pyridazin-3-on (314 mg, 1,17 mmol) in Essigsäure (4,6 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde mehr Brom (41,7 μl, 0,78 mmol) in Essigsäure (3,2 ml) zur trüben Mischung zugegeben. Ein Gummi fiel aus. Nach 30 Minuten wurde eingedampft und gemeinsam mit Toluol eingedampft. Restliche Säure wurde mit methanolischem 2 N Ammoniak neutralisiert, gefolgt von Eindampfen. Das resultierende Produkt wurde auf einer Säule aus Silicagel gereinigt (3–5% Methanol/Dichlormethan), um die Titelverbindung als einen Feststoff zu liefern. MS (m/z): 268,1 (M+H)+; C15H10FN3O erford. 267,3.
  • Beispiel 6
  • Verfahren zur Darstellung von 6-[((S)-2-Amino-3-phenylpropyl)amino]-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyridazin
    Figure 01000001
  • Schritt A: 6-Chlor-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyridazin: Eine gerührte Mischung aus 6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-pyridazin-3-on (105 mg, 0,40 mmol) und Phosphoroxychlorid (2 ml) wurde unter Rückfluß für 2 h erhitzt. Sie wurde eingedampft, gefolgt von gemeinsamem Eindampfen mit Toluol und Trocknen des resultierenden Produktes in einem Ölpumpenvakuum für mehrere Stunden. Anschließend wurde Dichlormethan zugegeben und verd. Ammoniumhydroxid bis zur Neutralität, unter Kühlung. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung zurückzulassen. MS (m/z): 286,0 (M)+; C15H9ClFN3 erford. 285,7.
  • Schritt B: 6-[((S)-2-Amino-3-phenylpropyl)-amino]-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-Pyridazin: Eine gerührte Mischung aus 6-Chlor-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-pyridazin (102 mg, 0,36 mmol) und (S)-1,2-Benzylethylendiamin (200 μl, ~1,3 mmol) wurde bei 160°C für 2 h erhitzt. Das resultierende Produkt wurde auf eine Säule aus Silicagel aufgebracht (Dichlormethan – Methanol = 93:7; Dichlormethan – Methanol – konz. Ammoniumhydroxid = 93:7:0,7), um die Titelverbindung zu liefern. MS (m/z): 400,1 (M+H)+; C24H22FN5 erford. 399,5.
  • Beispiel 7
  • Verfahren zur Darstellung von 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5(3-methylphenyl)-4-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 01010001
  • Schritt A: Darstellung von 4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-pyridin: Zu einer gerührten Lösung von 4-Pyridylcarbinol (21,8 g, 0,20 mol) in DMF (200 ml) bei 25°C wurden Imidazol (15,64 g, 0,23 mol) und t-Butyldimethylsilylchlorid (31,65 g, 0,21 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung ließ man bei dieser Temperatur für 3 Std. rühren. Wäßrige Standardaufarbeitung (Ethylacetat-Extraktion, gewaschen mit Wasser und Salzlösung, getrocknet mit MgSO4, Eindampfen), gefolgt von chromatographischer Reinigung (Silicagel, Hexan/Ethylacetat), ergab die Titelverbindung. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,50 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,86 (s, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
  • Schritt B: Darstellung von 2-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-2-pyridin-4-yl-1-m-tolylethanol: Zu einer Lösung von 4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-pyridin (5 g, 22 mmol) in THF (100 ml) bei –20°C wurde LDA (2 M, 13,2 ml, 26,4 mmol tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur für 1 Std. vor Zugabe von 3-Methylbenzaldehyd (2,9 g, 24 mmol) in THF (20 ml) gerührt. Die Reaktion wurde dann für eine zusätzliche Stunde auf RT erwärmt. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit NH4Cl und Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, eingedampft und schließlich auf Säule gereinigt (Silicagel, Hexan/Ethylacetat), um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt C: Darstellung von 1-Pyridin-4-yl-2-m-tolylethan-1,2-diol: Zu einer Lösung von 2-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-2-Pyridin-4-yl-1-m-tolylethanol (5 g, 14,5 mmol) in THF (50 ml) wurde t-Butylammoniumfluorid (1 M, 16 ml, 16 mmol) bei 25°C zugegeben. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur für 1 Std. gerührt, vor Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigung (Silicagel, Hexan, Ethylacetat), um die Titelverbindung zu ergeben. MS (m/z): Ber. C14H15NO2 (M+): 229, gefunden (M+H)+: 230,1, (M-H)–: 228,1.
  • Schritt D: Herstellung von 1-Pyridin-4-yl-2-m-tolylethan-1,2-dion: Dimethylsulfoxid (2,85 ml, 40 mmol) wurde tropfenweise in eine Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (4,24 ml, 30 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) bei 78°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur für 10 min gerührt, vor der Zugabe von 1-Pyridin-4-yl-2-m-tolylethan-1,2-diol (2,29 g, 10 mmol) in Methylenchlorid (50 ml). Die Mischung wurde für eine zusätzliche Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Schließlich wurde die Mischung mit Triethylamin (8,5 ml, 60 mmol) gelöscht und die resultierende Mischung ließ man auf RT erwärmen. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit NH4Cl und Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, eingedampft und schließlich durch eine Silicasäule (Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (m/z): Ber. C14H11NO2 (M+): 225, gefunden (M+H)+: 226,1.
  • Schritt E: Darstellung von 4-Hydroxy-3-Pyridin-4-yl-4-m-tolylcyclopent-2-en-1-on: Zu einer Lösung von 1-Pyridin-4-yl-2-m-tolylethan-1,2-dion (1,8 g, 8,0 mmol) in Aceton (20 ml) wurde zerstoßenes KOH (448 mg, 8,0 mmol) in einer Portion bei RT zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur für 1 Std. gerührt, bevor die Reaktion mit wäßrigem NH4Cl gelöscht wurde. Wäßrige Standardaufarbeitung, gefolgt von chromatographischer Reinigung (Silicagel, Hexan/Ethylacetat), ergab eine Mischung aus der Titelverbindung und dem Regioisomer, 4-Hydroxy-4-Pyridin-4-yl-3-m-tolylcyclopent-2-en-1-on. MS (m/z): Ber. C17H15NO2 (M+): 265, gefunden (M+H)+: 265,9.
  • Schritt F: Darstellung von 4-Acetoxy-3-pyridin-4-yl-4-m-tolylcyclopent-2-en-1-on: Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-3-pyridin-4-yl-4-m-tolylcyclopent-2-en-1-on und seinem Regioisomer (265 mg, 1,0 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurden Dimethylaminopyridin (183 mg, 1,5 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,12 ml, 1,2 mmol) bei RT zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur für 1 Std. gerührt, bevor die Reaktion mit 1 ml Methanol gelöscht wurde. Konzentration und Reinigung (Silica, Hexan/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung als das schneller eluierende Isomer. MS (m/z): Ber. C19H17NO3 (M+): 307, gefunden (M+H)+: 308,1.
  • Schritt G: Darstellung von 1-Acetoxy-4-hydroxyimino-2-pyridin-4-yl-1-m-tolylcyclopent-2-en: Zu einer Lösung von 4-Acetoxy-3-pyridin-4-yl-4-m-tolylcyclopent-2-en-1-on (307 mg, 1,0 mmol) in Ethanol (10 ml) wurden Hydroxylamin-Hydrochlorid (105 mg, 1,5 mmol) und Pyridin (5 Tropfen) bei RT zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 3 Std. auf 70°C erhitzt, bevor sie auf RT heruntergekühlt wurde. Konzentration und Reinigung (Silicagel, Hexan/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung. MS (m/z): Ber. C19H18N2O3 (M+): 322, gefunden (M+H)+: 323,2.
  • Schritt H: Darstellung von 5-Acetoxy-5-m-tolyl-5,6-dihydro-1-H-[4,4']bipyridinyl-2-on: Zu einer Lösung von 1-Acetoxy-4-hydroxyimino-2-pyridin-4-yl-1-m-tolylcyclopent-2-en (322 mg, 1,0 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) bei RT wurde PCl5 (417 mg, 2,0 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur für 1 Stunde gerührt, bevor die Reaktion mit Natriumbicarbonat-Lösung gelöscht wurde. Basische Standardaufarbeitung, gefolgt von Reinigung, ergab die Titelverbindung. MS (m/z): Ber. C19H18N2O3 (M+): 322, gefunden (M+H)+: 322,9.
  • Schritt I: Darstellung von 5-Hydroxy-5-m-tolyl-5,6-dihydro-1H-[4,4']bipyridinyl-2-on: Zu einer Lösung von 5-Acetoxy-5-m-Tolyl-5,6-dihydro-1-H-[4,4']bipyridinyl-2-on (322 mg, 1,0 mmol) in THF (5 ml) und Wasser (5 ml) bei RT wurde LiOH (126 mg, 3,0 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur für 1 Std. gerührt, bevor die Mischung mit wäßrigem NH4Cl gelöscht wurde. Standardaufarbeitung (Extraktion der Verbindung mit Methylenchlorid), gefolgt von Reinigung (Methanol/Methylenchlorid), ergab die Titelverbindung. MS (m/z): Ber. C17H16N2O2 (M+): 280, gefunden (M+H)+: 281,0.
  • Schritt J: Darstellung von 5-m-Tolyl-1H-[4,4']bipyridinyl-2-on: Zu einer Lösung von 5-Hydroxy-5-m-tolyl-5,6-dihydro-1H-[4,4']bipyridinyl-2-on (280 mg, 1,0 mmol) in CHCl3 (5 ml) bei RT wurde 1 ml konz. H2SO4 zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 1 Std. auf 55°C erhitzt. Die Mischung wurde auf RT heruntergekühlt und wurde vorsichtig mit wäßrigem Natriumcarbonat gelöscht. Standardaufarbeitung (Extraktion der Verbindung mit Methylenchlorid), gefolgt von Reinigung (Silicagel, Methanol/Methylenchlorid), ergab die Titelverbindung. MS (m/z): Ber. C17H14N2O (M+): 262, gefunden (M+H)+: 263,3.
  • Schritt K: Darstellung von 2-Chlor-5-(3-methylphenyl)-4-(4-pyridyl)pyridin: 5-m-Tolyl-1H-[4,4']bipyridinyl-2-on (262 mg, 1,0 mmol) in POCl3 (5 ml) wurde für 12 Std. auf 105°C erhitzt. POCl3 wurde unter verringertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verdünnt und wurde vorsichtig mit wäßrigem Natriumcarbonat gelöscht. Standardaufarbeitung, gefolgt von Reinigung (Silicagel, Hexan/Ethylacetat), ergab die Titelverbindung. MS (m/z): Ber. C17H13N2Cl (M+): 280,5, gefunden (M+H)+: 281,0 und 283,1.
  • Schritt L: Darstellung von 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-methylphenyl)-4-(4-pyridyl)pyridin: Eine Mischung aus 2-Chlor-5-(3-methylphenyl)-4-(4-pyridyl)pyridin (281 mg, 1,0 mmol) und (S)-1,2-Benzylethylendiamin (375 mg, 2,5 mmol) wurde für 5 Std. auf 160°C erhitzt. Die Mischung wurde heruntergekühlt und 2 ml Methylenchlorid wurden hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde chromatographischer Reinigung unterzogen (Silicagel, Methanol/Methylenchlorid), um die Titelverbindung zu ergeben. MS (m/z): Ber. C26H26N4 (M+): 394, gefunden (M+H)+: 395,1.
  • Beispiel 8
  • Ein alternatives Verfahren zur Darstellung von 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-methylphenyl)-4-(4-pyridyl)pyridin
  • Schritt A: Darstellung von 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-4-(4-pyridyl)pyridin: Eine Mischung von 2-Chlor-[4,4']-bipyridin (Moran, D. B. et al., J. Heterocyclic Chem. 1986, 23, 1071) (1 g, 5,26 mmol) und (S)-1,2-Benzylethylendiamin (1,8 g, 12 mmol) wurde für 3 Std. bei 190°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur heruntergekühlt und wurde chromatographischer Reinigung unterzogen (20% MeOH in CH2Cl2), um die Titelverbindung zu ergeben. MS (m/z: Ber. C19H20N4 (M+): 304, gefunden (M+H)+: 305,4. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,60 (d, 2H), 8,0 (d, 1H), 7,38-7,10 (m, 5H), 7,26 (d, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,82 (bs, 1H), 3,70-3,40 (m, 3H), 2,95 (m, 2H).
  • Schritt B: Darstellung von 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-brom-4-(4-pyridyl)pyridin: Brom (757 mg, 4,7 mmol) in CHCl3 (10 ml) wurde in einer Portion zu einer rührenden Lösung von 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-4-(4-pyridyl)pyridin (1,44 g, 4,7 mmol) in CHCl3 (30 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 1 Std. wurde die Mischung zwischen Dichlormethan und wäßrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Das organische Lösungsmittel wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Säule aus Silicagel gereinigt (CH2Cl2-MeOH-konz. NH4OH = 1000:110:8). MS (m/z): Ber. C19H19N4Br (M+): 383, gefunden: 383, 385,1 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,62 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,30-7,10 (m, 7H), 6,32 (s, 1H), 5,78 (bs, 1H), 3,70-3,30 (m, 3H), 2,97 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H).
  • Schritt C: Darstellung von von 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-methylphenyl)-4-(4-pyridyl)pyridin: Eine Mischung aus 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-brom-4-(4-pyridyl)pyridin (4,2 g, 10,9 mmol), wäßrigem Na2CO3 (2 M, 50 ml) und 3-Methylbenzolboronsäure (1,8 g, 13 mmol) in Toluol (50 ml) wurde für 10 min gerührt. Die Mischung wurde mit Stickstoff gründlich entgast (10 min), vor der Zugabe von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (400 mg, 0,35 mmol). Nach Erhitzen bei Rückfluß für 12 Std. wurde die Reaktionsmischung mit Toluol verdünnt und mit Salzlösung gewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde getrocknet und verdampft und der Rückstand wurde chromatographischer Reinigung unterzogen (CH2Cl2-MeOH-konz. NH4OH = 1000:110:8). MS (m/z): Ber. C26H26N4 (M+): 394, gefunden (M+H)+: 395,1. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 8: 8,50 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,38-7,00 (m, 9H), 6,90 (, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,38 (bs, 1H), 3,62-3,20 (m, 3H), 2,92 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H).
  • Beispiel 9
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem in Beispiel 8, Schritt C, umrissenen Verfahren unter Verwendung von 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-brom-4-(4-pyridyl)pyridin und der entsprechenden Boronsäure hergestellt.
  • Beispiel 9a: 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-isopropylphenyl)-4-(4-Pyridyl)pyridin
    • MS (m/z): Ber. C28H30N4 (M+): 422, gefunden (M+H)+: 423,2
  • Figure 01060001
  • Beispiel 9b: 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-trifluormethylphenyl)-4-(4-pyridyl)pyridin
    • MS (m/z): Ber. C26H23N4F3 (M+): 448, gefunden (M+H)+: 449,2
  • Figure 01070001
  • Beispiel 9c: 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyridin
    • MS (m/z): Ber. C25H23N4F (M+): 398, gefunden (M+H)+: 399,1
  • Figure 01070002
  • Beispiel 9d: 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyridin
    • MS (m/z): Ber. C26H23N4Cl (M+): 414, gefunden (M+H)+: 415,0
  • Figure 01070003
  • Beispiel 9e: 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyridin
    • MS (m/z): Ber. C25H23N4F (M+): 398, gefunden (M+H)+: 399,1
  • Figure 01070004
  • Beispiel 10
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß Beispiel 8 Schritt A (unter Verwendung von 2-Chlor-[4,4']bipyridin und dem entsprechenden Amin, beschrieben in Beispiel 1), gefolgt von Schritt B (Bromierung) und Schritt C (Suzuki-Kopplung unter Verwendung der geeigneten Boronsäure), hergestellt:
  • Beispiel 10a: Darstellung von 2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-methylphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    • MS (m/z): Ber. C26H26N4 (M+): 394, gefunden (M+H)+: 395,1
  • Figure 01080001
  • Beispiel 10b: Darstellung von 2-(3 Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-isopropylphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    • MS (m/z): Ber. C28H30N4 (M+): 422, gefunden (M+H)+: 422,9
  • Figure 01080002
  • Beispiel 10c: 2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-trifluormethylphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    • MS (m/z): Ber. C26H23N4F3 (M+): 448, gefunden (m+H)+: 449,4
  • Figure 01090001
  • Beispiel 10d: Darstellung von 2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    • MS (m/z): Ber. C25H23N4F (M+): 398, gefunden (M+H)+: 399,2
  • Figure 01090002
  • Beispiel 10e: Darstellung von 2-(3 Amino-3-phenylpropylamino)-5-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    • MS (m/z): Ber. C26H23N4Cl (M+): 414, gefunden (M+H)+: 415,5
  • Figure 01090003
  • Beispiel 10f: Darstellung von 2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    • MS (m/z): Ber. C25H23N4F (M+): 398, gefunden (M+H)+: 399,1
  • Figure 01090004
  • Beispiel 11
  • Verfahren zur Darstellung von 2-(3-Phenylpropylamino)-5-(3-methylphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    Figure 01100001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren in Schritt L von Beispiel 7 unter Verwendung von 3-Phenylpropylamin hergestellt: MS (m/z): Ber. C26H25N3 (M+): 379, gefunden (M+H)+: 380,3
  • Beispiel 12
  • Verfahren zur Darstellung von 2-Amino-[4,4']-bipyridin
    Figure 01100002
  • Die Titelverbindung wurde durch Erhitzen von 2-Chlor-[4,4']bipyridinyl und NH4OH (30% in H2O) in einer Bombe bei 210°C für 48 Stunden hergestellt: MS (m/z): Ber. C10H9N3 (M+): 171, gefunden (M+H)+: 172,1
  • Beispiel 13
  • Verfahren zur Darstellung von 2-(3-Phenylpropylamino)-4-(3-methylphenyl)-5-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 01110001
  • Schritt A: Darstellung von 4-Acetoxy-3-pyridin-4-yl-4-m-tolylcyclopent-2-en-1-on: Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4-pyridin-4-yl-3-m-tolylcyclopent-2-en-1-on und seinem Regioisomer 4-Hydroxy-3-pyridin-4-yl-4-m-tolylcyclopent-2-en-1-on, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 8, Schritt E, (265 mg, 1,0 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurden Dimethylaminopyridin (183 mg, 1,5 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,12 ml, 1,2 mmol) bei RT zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur für 1 Std. gerührt, bevor die Reaktion mit 1 ml Methanol gelöscht wurde. Konzentration und Reinigung (Silica, Hexan/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung als das langsamer eluierenden Isomer. MS (m/z): Ber.: C19H17NO3 (M+): 307, gefunden (M+H)+: 308,1.
  • Schritt B: Darstellung von 6-Acetoxy-4-m-tolyl-5,6-dihydro-1H-[5,4']bipyridinyl-2-on: Zu einer Lösung von 4-Acetoxy-3-pyridin-4-yl-4-m-tolylcyclopent-2-en-1-on (160 mg, 0,52 mmol) in Chloroform (3 ml) bei RT wurden NaN5 (85 mg, 1,3 mmol) und MsOH (0,3 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei diesem Rückfluß für 1,5 Stunden gerührt, bevor die Reaktion mit Natriumbicarbonat-Lösung gelöscht wurde. Basische Standardaufarbeitung, gefolgt von Reinigung, ergab die Titelverbindung. MS (m/z): Ber. C19H18N2O3 (M+): 322, gefunden (M+H)+: 323.
  • Schritt C: Darstellung von 6-Hydroxy-4-m-tolyl-5,6-dihydro-1H-[5,4']bipyridinyl-2-on: Zu einer Lösung von 6-Acetoxy-4-m-Tolyl-5,6-dihydro-1H-[5,4']bipyridinyl-2-on (200 mg, 0,5 mmol) in THF (2 ml) und Wasser (2 ml) bei RT wurde LiOH (51 mg, 1,2 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur für 10 min gerührt, bevor die Mischung mit wäßrigem NH4Cl gelöscht wurde. Die Reaktion wurde mit 1,45 ml 1 N HCl gelöscht, der resultierende weiße Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gespült und getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt D: Darstellung von 4-(3-Methylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-pyrid-2-on: Zu einer Lösung von 6-Hydroxy-4-m-tolyl-5,6-dihydro-1H-[5,4']bipyridinyl-2-on (83 mg, 0,29 mmol) in CHCl3 (3 ml) bei RT wurden 2 ml konz. H2SO4 zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 2 Std. auf 55°C erhitzt. Die Mischung wurde auf RT heruntergekühlt und wurde vorsichtig mit wäßrigem Natriumcarbonat gelöscht. Standardaufarbeitung (Extraktion der Verbindung mit Methylenchlorid), gefolgt von Reinigung (Silicagel, Methanol/Methylenchlorid), ergab die Titelverbindung.
  • Schritt E: Darstellung von 2-Chlor-4-(3-methylphenyl)-5-(4-pyridyl)pyridin: 4-(3-Methylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-pyrid-2-on (33 mg, 0,13 mmol) in POCl3 (2 ml) wurde für 12 Std. auf 105°C erhitzt. POCl3 wurde unter verringertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verdünnt und wurde vorsichtig mit wäßrigem Natriumcarbonat gelöscht. Standardaufarbeitung, gefolgt von Reinigung (Silicagel, Hexan/Ethylacetat), ergab die Titelverbindung. MS (m/z): Ber. C17H13N2Cl (M+): 280,5, gefunden (M+H)+: 281 und 283.
  • Schritt F: Darstellung von 2-(3-Phenylpropylamino)-4-(3-methylphenyl)-5-(4-pyridyl)pyridin: Eine Mischung von 2-Chlor-4-(3-methylphenyl)-5-(4-pyridyl)pyridin (13 mg) und 3-Phenylpropylamin (5 Tropfen) wurde für 2 Std. auf 160°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde chromatographischer Reinigung unterzogen (Silicagel, Methanol/Methylenchlorid), um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 14
  • Verfahren zur Darstellung von 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropoxy)-4-(3-methylphenyl)-5-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 01130001
  • Zu einer gerührten Mischung von 4-(3-Methylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-pyrid-2-on (12 mg, 0,05 mmol), (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenylpropanol (15 mg, 0,06 mmol), Triphenylphosphin (18 mg, 0,07 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) bei Raumtemperatur wurde Diethylazodicarboxylat (12 mg, 0,07 mmol) zugegeben. Als die Reaktion abgeschlossen war (überwacht mit TLC), wurde Methanol zugegeben (1 ml) und die Reaktion wurde konzentriert und für 30 Minuten mit 1 ml von 1:1 TFA/Methanol behandelt. Die Mischung wurde konzentriert, mit einem Tropfen konz. NH4OH neutralisiert und gereinigt (SiO2, 10% Methanol/Methylenchlorid), um die Titelverbindung zu ergeben: MS (m/z): Ber. C26H25N3O (M+): 395, gefunden (M+H)+: 396.
  • Beispiel 15
  • Verfahren zur Darstellung von 1-((S)-2-Amino-3-phenylpropyl)-4-(3-methylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-pyrid-2-on
    Figure 01130002
  • Die Titelverbindung wurde als ein langsamer eluierendes Nebenprodukt aus Beispiel 14 erhalten: MS (m/z): Ber. C26H25N3O (M+): 395, gefunden (M+H)+: 396.
  • Beispiel 16
  • Verfahren zur Darstellung von 2-(Benzyloxy)-4-(3-methylphenyl)-5-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 01140001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 14 umrissenen Verfahren unter Verwendung von Benzylalkohol erhalten und wurde als das schneller eluierenden Regioisomer erhalten: MS (m/z): Ber. C24H20N2O (M+): 352, gefunden (M+H)+: 353.
  • Beispiel 17
  • Verfahren zur Darstellung von 1-Benzyl-4-(3-methylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-pyrid-2-on
    Figure 01140002
  • Die Titelverbindung wurde aus der in Beispiel 16 umrissenen Reaktion erhalten und wurde als das schneller eluierende Regioisomer erhalten: MS (m/z): Ber. C24H20N2O (M+): 352, gefunden (M+H)+: 353.
  • Beispiel 18
  • Verfahren zur Darstellung von 2-(3-Phenylpropoxy)-4-(3-methylphenyl)-5-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 01150001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 14 umrissenen Verfahren unter Verwendung von 3-Phenylpropanol erhalten und wurde als das schneller eluierende Regioisomer erhalten: MS (m/z): Ber. C26H24N2O (M+): 380, gefunden (M+H)+: 381.
  • Beispiel 19
  • Verfahren zur Darstellung von 1-(3-Phenylpropyl)-4-(3-methylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-pyrid-2-on
    Figure 01150002
  • Die Titelverbindung wurde aus der in Beispiel 18 umrissenen Reaktion erhalten und wurde als das langsamer eluierende Regioisomer erhalten: MS (m/z): Ber. C26H24N2O (M+): 380, gefunden (M+H)+: 381.
  • Beispiel 20
  • Verfahren zur Darstellung von 2-(4-Pyridylmethoxy)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)pyridin
    Figure 01160001
  • Die Titelverbindung wurde aus der in Beispiel 14 umrissenen Reaktion unter Verwendung von 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-pyrid-2-on und 4-Pyridylcarbinol erhalten und wurde als das schneller eluierende Isomer erhalten: MS (m/z): Ber. C23H17N2FO (M+): 356, gefunden (M+H)+: 357.
  • Beispiel 21
  • Verfahren zur Darstellung von 1-(4-Pyridylmethoxy)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-pyrid-2-on
    Figure 01160002
  • Die Titelverbindung wurde aus der in Beispiel 20 umrissenen Reaktion erhalten und wurde als das langsamer eluierende Regioisomer erhalten: MS (m/z): Ber. C23H17N2FO (M+): 356, gefunden (M+H)+: 357.
  • Beispiel 22
  • Biologische Tests
  • Die folgenden Tests wurden verwendet, um die Fähigkeit von Verbindungen der Erfindung zu charakterisieren, die Produktion von TNF-α und IL-1-β zu hemmen. Der zweite Test maß die Inhibition von TNF-α und/oder IL-1-β in Mäusen nach oraler Verabreichung der Testverbindungen. Der dritte Test, ein in-vitro-Test zur Glucagon-Bindungsinhibition, kann verwendet werden, um die Fähigkeit von Verbindungen der Erfindung zu charakterisieren, die Glucagonbindung zu hemmen. Der vierte Test, ein in-vitro-Test zur Inhibitionsaktivität von Cyclooxygenase-Enzym (COX-1 und COX-2), kann verwendet werden, um die Fähigkeit von Verbindungen der Erfindung zu charakterisieren, COX-1 und/oder COX-2 zu hemmen. Der fünfte Test, ein Raf-Kinase-Inhibitionstest, kann verwendet werden, um für die Verbindungen der Erfindung zu charakterisieren, daß sie die Phosphorylierung von MEK durch aktivierte Raf-Kinase hemmen.
  • Test auf TNF-Produktion von Lipopolysaccharid-aktivierten Monocyten
  • Isolation von Monocyten
  • Testverbindungen wurden in vitro auf die Fähigkeit bewertet, die Produktion von Tumornekrosefaktor (TNF) durch Monocyten, die mit bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS) aktiviert waren, zu hemmen. Frische Restquellen-Leukocyten (ein Nebenprodukt der Thrombocytopherese) wurden von einer lokalen Blutbank erhältlich und mononukleare Zellen von peripherem Blut (PBMCs) wurden durch Dichtegradientenzentrifugation auf Ficol-Paque Plus (Pharmacia) isoliert. PBMCs wurden mit 2 × 106/ml in DMEM suspendiert, das supplementiert worden war, um 2% FCS, 10 mM, 0,3 mg/ml Glutamat, 100 U/ml Penicillin G und 100 mg/ml Streptomycinsulfat zu enthalten (vollständige Medien). Zellen wurden in Falcon-Flachboden-Kulturplatten mit 96 Vertiefungen (200 μl/Vertiefung) plattiert und über Nacht bei 37°C und 6% CO2 kultiviert. Nicht-adhärente Zellen wurden durch Waschen mit 200 μl/Vertiefung frischem Medium entfernt. Vertiefungen, die adhärente Zellen enthielten (~70% Monocyten), wurden mit 100 μl frischem Medium wiederaufgefüllt.
  • Herstellung von Vorratslösungen der Testverbindungen
  • Testverbindungen wurden in DMZ gelöst. Vorratslösungen von Verbindungen wurden hergestellt bis zu einer Anfangskonzentration von 10 bis 50 μM. Vorratslösungen wurden zunächst bis zu 20 bis 200 μm in vollständigen Medien verdünnt. Neun Zweifachreihenverdünnungen jeder Verbindung wurden anschließend in vollständigem Medium hergestellt.
  • Behandlung von Zellen mit Testverbindungen und Aktivierung der TNF-Produktion mit Lipopolysaccharid
  • Einhundert Mikroliter jeder Testverbindungs-Verdünnung wurden zugegeben zu Mikrotitervertiefungen, die adhärente Monocyten und 100 μl vollständiges Medium enthielten. Monocyten wurden mit Testverbindungen für 60 min kultiviert, wobei zu diesem Zeitpunkt 25 μl vollständigen Medium, das 30 ng/ml Lipopolysaccharid aus E. coli K532 enthielt, zu jeder Vertiefung zugegeben wurden. Zellen wurden für zusätzliche 4 Std. kultiviert. Kulturüberstände wurden anschließend entfernt und in den Überständen vorhandenes TNF wurde unter Verwendung eines ELISA quantifiziert.
  • TNF-ELISA
  • Flachboden-Corning-High-Einding-ELISA-Platten mit 96 Vertiefungen wurden über Nacht (4°C) mit 150 μl/Vertiefung 3 μg/ml murinem anti-Human-TNF-α-Mab (R&D Systems #MAB210) überzogen. Die Vertiefungen wurden 1 Std. bei Raumtemperatur mit 200 μl/Vertiefung CaCl2-freiem ELISA-Puffer blockiert, der supplementiert war, um 20 mg/ml BSA zu enthalten (Standard-ELISA-Puffer: 20 mM, 150 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 0,15 mM Thimerosal, pH 7,4). Die Platten wurden gewaschen und wiederaufgefüllt mit 100 μl Test-Überständen (verdünnt 1:3) oder Standards. Standards bestanden aus elf 1,5-fachen Reihenverdünnungen aus einer Vorratslösung von 1 ng/ml rekombinantem menschlichem TNF (R&D Systems). Die Platten wurden bei Raumtemperatur für 1 Std. auf einem Orbitalrüttler (300 UPM) inkubiert, gewaschen und mit 100 μl/Vertiefung 0,5 μg/ml Ziegen-anti-Human-TNF-α (R&D Systems #AB210-NA), biotinyliert mit einem Verhältnis von 4:1, wiederaufgefüllt. Die Platten wurden für 40 min inkubiert, gewaschen und mit 100 μl/Vertiefung von mit alkalischer Phosphatase konjugiertem Streptavidin (Jackson ImmunoResearch #016-050-084) mit 0,02 μg/ml wieder aufgefüllt. Die Platten wurden 30 min inkubiert, gewaschen und mit 200 μl/Vertiefung 1 mg/ml p-Nitrophenylphosphat wiederaufgefüllt. Nach 30 min wurden die Platten bei 405 nm auf einem Vmax-Plattenlesegerät abgelesen.
  • Datenanalyse
  • Standardkurvendaten wurden angepaßt an ein Polynom zweiter Ordnung und unbekannte TNF-α-Konzentrationen aus ihrer OD durch Auflösen dieser Gleichung nach der Konzentration bestimmt. TNF-Konzentrationen wurden dann gegen Testverbindungskonzentration unter Verwendung eines Polynoms zweiter Ordnung aufgetragen. Diese Gleichung wurde dann verwendet, um die Konzentration von Testverbindungen zu berechnen, die eine 50%-ige Verringerung der TNF-Produktion hervorriefen.
  • Es kann auch gezeigt werden, daß Verbindungen der Erfindung LPS-induzierte Freisetzung von IL-1β, IL-6 und/oder IL-8 aus Monocyten kommen, indem Konzentrationen von IL-1β, IL-6 und/oder IL-8 durch den Fachleuten gut bekannte Verfahren gemessen werden. In einer zum oben beschriebenen Test ähnlichen Art und Weise, die die LPS-induzierte Freisetzung von TNF-α aus Monocyten betrifft, kann ebenfalls gezeigt werden, daß Verbindungen dieser Erfindung LPS-induzierte Freisetzung von IL-1β, IL-6 und/oder IL-8 aus Monocyten hemmen, indem Konzentrationen von IL-1β, IL-6 und/oder IL-8 mit den Fachleuten gut bekannten Verfahren gemessen werden. So können die Verbindungen der Erfindung erhöhte Niveaus von TNF-α-, IL-1-, IL-6- und IL-8-Spiegeln senken. Das Verringern erhöhter Spiegel dieser Entzündungscytokine auf Basisspiegel oder darunter ist günstig bei einer Kontrolle, Verlangsamung des Fortschrittes und Linderung vieler Erkrankungszustände. Alle Verbindungen sind nützlich in den Verfahren zur Behandlung von Erkrankungszuständen, bei denen TNF-α, IL-1β, IL-6 und Il-8 eine Rolle spielen, bis zum vollständigen Umfang der Definition von TNF-α vermittelten Erkrankungen, wie hierin beschreiben ist.
  • Inhibition von LPS-induzierter TNF-α-Produktion in Mäusen
  • Männlichen DBA/1LACJ-Mäusen wurde Vehikel oder Testverbindungen in einem Vehikel (wobei das Vehikel aus 0,5% Tragacanth in 0,03 N HCl bestand) 30 Minuten vor Lipopolysaccharid-Injektion (2 mg/kg, I.V.) verabreicht. 90 Minuten nach LPS-Injektion wurde Blut abgenommen und das Serum wurde mit ELISA auf TNF-Spiegel analysiert.
  • Die folgenden Verbindungen zeigen Aktivitäten im Monocytentest (LPS-induzierte TNF-Freisetzung) mit IC50-Wert von 20 μM oder weniger:
    1-(3-Phenylpropyl)-4-(3-methylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-pyrid-2-on
    2-(3-Phenylpropoxy)-4-(3-methylphenyl)-5-(4-pyridyl)pyridin
    1-((S)-2-Amino-3-phenylpropyl)-4-(3-methylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-pyrid-2-on
    2-((S)-2-Amino-3-phenylpropoxy)-4-(3-methylphenyl)-5-(4-pyridyl)pyridin
    2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(4-chlorolphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-trifluormethylphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-isopropylphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-methylphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5 -(3-trifluormethylphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-isopropylphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    6-[((S)-2-Amino-3-phenylpropyl)-amino]-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-pyridazin
    6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(2-benzothiophenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(4-chlor-3-fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(3-isopropylphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(4-chlorphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(2-napthyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(3-trifluormethylphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(3-methylphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
  • Die folgenden Verbindungen zeigen Aktivitäten im Monocytentest (LPS-indzierte TNF-Freisetzung) mit IC50-Werten von 5 μM oder weniger:
    1-((S)-2-Amino-3-phenylpropyl)-4-(3-methylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-pyrid-2-on
    2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-trifluormethylphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-(3 -Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-isopropylphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-methylphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-trifluormethylphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-isopropylphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin
    6-[((S)-2-Amino-3-phenylpropyl)-amino]-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridiyl)-pyridazin
    6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(2-benzothiophenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(4-chlor-3-fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(3-isopropylphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(4-chlorphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(2-naphthyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(3-trifluormethylphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin
    6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(3-methylphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin.
  • Es kann gezeigt werden, daß Verbindungen der Erfindung entzündungshemmende Eigenschaften in Tiermodellen für Entzündung besitzen, einschließlich Carageenan-Pfotenödem, Collagen-induzierter Arthritis und adjuvanter Arthritis, wie etwa das Carageenan-Pfotenödem-Modell (C. A. Winter et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1962) Vol. 111, S. 544; K. F. Swingle, in R. A. Scherrer und M. W. Whitehouse, Hrg., Antiinflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, Vol. 13-II, Academic, New York, 1974, S. 33) und Collagen-induzierte Arthritis (D. E. Trentham et al J. Exp. Med. (1977) Vol. 146, S. 857; J. S. Courtenay, Nature (New Biol.) (1980), Vol. 283, S. 666).
  • 125I-Glucagon-Bindungsscreen mit CHO/hGLUR-Zellen
  • Der Test ist beschrieben in WO 97/16442 , die hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit miteinbezogen ist.
  • Reagentien
  • Die Reagentien können wie folgt hergestellt werden: (a) stelle frisches 1 M o-Phenanthrolin (Aldrich) her (198,2 mg/ml Ethanol); (b) stelle frisches 0,5 M DTT (Sigma) her; (c) Proteaseinhibitor-Gemisch (1000×): 5 mg Leupeptin, 10 mg Benzamidin, 40 mg Bacitracin und 5 mg Sojabohnentrypsininhibitor pro ml DMSO und lagere Aliquote bei –20°C; (d) 250 μM menschliches Glucagon (Peninsula): mache 0,5 mg-Ampulle in 575 μl 0,1 N Essigsäure löslich (1 μl liefert 1 μM Endkonzentration im Test auf nicht-spezifische Bindung) und lagere Aliquote bei –20°C; (e) Testpuffer: 20 mM Tris (pH 7,8), 1 mM DTT und 3 mM o-Phenanthrolin; (f) Testpuffer mit 0,1% BSA (nur zur Verdünnung von Markierung; 0,01% Endkonzentration im Test): 10 μl 10% BSA (hitzeinaktiviert) und 990 μl Testpuffer; (g) 125I-Glucagon (NEN, Rezeptor-Qualität, 2200 Ci/mmol): verdünne auf 50.000 cpm/25 μl in Testpuffer mit BSA (etwa 50 pM Endkonzentration im Test).
  • Ernten von CHO/hGLUR-Zellen für den Test
    • 1. Entferne Medien aus konfluentem Kolben, spüle dann jeweils einmal mit PBS (Ca, Mg-frei) und Enzyme-free Dissociation Fluid (Specialty Media, Inc.).
    • 2. Gebe 10 ml Enzyme-free Dissoc. Fluid hinzu und halte für etwa 4 min bei 37°C.
    • 3. Klopfe Zellen vorsichtig frei, trituriere, nehme Aliquote zum Zählen ab und zentrifugiere den Rest für 5 min bei 1000 UPM.
    • 4. Resuspendiere den Pellet in Testpuffer bei 75000 Zellen pro 100 μl.
  • Membran-Zubereitungen von CHO/hGLUR-Zellen können statt vollständiger Zellen beim selben Testvolumen verwendet werden. Die Protein-Endkonzentration einer Membran-Zubereitung wird auf einer Pro-Chargen-Basis bestimmt.
  • Test
  • Die Bestimmung der Inhibition von Glucagonbindung kann durchgeführt werden durch Messen der Verringerung von I125-Glucagonbindung in Gegenwart von Verbindungen von Formel I. Die Reagentien werden wie folgt zusammengebracht:
    Verbindung/Vehikel 250 μM Glucagon 125I-Glucagon CHO/hGLUR-Zellen
    Gesamtbindung -/5 μl - 25 μl 100 μl
    + Verbindung 5 μl/- - 25 μl 100 μl
    Nicht-spezifische Bindung -/5 μl 1 μl 25 μl 100 μl
  • Die Mischung wird für 60 min bei 22°C auf einen Rüttler bei 275 UPM inkubiert. Die Mischung wird über vorgetränkter (0,5% Polyethylimin (PEI)) GF/C-Filtermatte unter Verwendung eines Innotech Harvester oder Tomtec Harvester mit vier Waschungen mit eiskaltem 20 mM Tris-Puffer (pH 7,8) filtriert. Die Radioaktivität in den Filtern wird mit einem Gammaszintillationszähler bestimmt.
  • Somit kann auch gezeigt werden, daß Verbindungen der Erfindung die Bindung von Glucagon an Glucagon-Rezeptoren hemmen.
  • Cyclooxygenase-Enzym-Aktivitätstest
  • Die menschliche monocytische Leukämie-Zelllinie, THP-1, differenziert durch Einwirkung von Phorbolestern, exprimiert nur COX-1; die menschliche Osteosarcom-Zelllinie 143B exprimiert überwiegend COX-2. THP-1-Zellen werden routinemäßig in vollständigen RPMI-Medien, supplementiert mit 10% FBS, kultiviert und menschliche Osteosarcom-Zellen (HOSC) werden in minimalen essentiellen Medien, supplementiert mit 10% fatalem Kalbsserum (MEM-10% FBS), kultiviert; alle Zellinkubationen finden bei 37°C in einer angefeuchteten Umgebung, die 5% CO2 enthält, statt.
  • COX-1-Test
  • Zur Vorbereitung für den COX-1-Test werden THP-1-Zellen bis zur Konfluenz gezüchtet, 1:3 in RPMI, das 2% FBS und 10 mM Phorbol-12-myristat-13-acetat (TPA) enthält, aufgespalten und für 48 Stunden auf einem Rüttler inkubiert, um Bindung zu verhindern. Die Zellen werden pelletiert und in Hank's Buffered Saline (HBS) mit einer Konzentration von 2,5 × 106 Zellen/ml resuspendiert und in Kulturplatten mit 96 Vertiefungen mit einer Dichte von 5 × 105 Zellen/ml plattiert. Testverbindungen werden in HBS verdünnt und bis zur gewünschten Endkonzentration zugegeben und die Zellen werden für zusätzliche 4 Stunden inkubiert. Arachidonsäure wird bis zu einer Endkonzentration von 30 mM zugegeben, die Zellen für 20 Minuten bei 37°C inkubiert und die Enzymaktivität, wie unten beschrieben, bestimmt.
  • COX-2-Test
  • Für den COX-2-Test werden subkonfluente HOSC trypsinisiert und mit 3 × 106 Zellen/ml in MEM-FBS, das 1 ng menschlichen IL-1b/ml enthält, resuspendiert, in Gewebekulturplatten mit 96 Vertiefungen mit einer Dichte von 3 × 104 Zellen pro Vertiefung plattiert, auf einem Rüttler für 1 Stunde inkubiert, um die Zellen gleichmäßig zu verteilen, gefolgt von zusätzlichen 2 Stunden statischer Inkubation, um Bindung zu ermöglichen. Die Medien werden dann durch MEM ersetzt, das 2% FBS (MEM-2% FBS) und 1 ng menschlichen IL-1b/ml enthält, und die Zellen für 18 bis 22 Stunden inkubiert. Im Anschluß an den Ersatz der Medien durch 190 ml MEM werden 10 ml Testverbindung, verdünnt in HBS, zugegeben, um die gewünschte Konzentration zu erreichen, und die Zellen für 4 Stunden inkubiert. Die Überstände werden entfernt und durch MEM ersetzt, das 30 mM Arachidonsäure enthält, die Zellen für 20 Minuten bei 37°C inkubiert und die Enzymaktivität bestimmt, wie unten beschrieben.
  • Bestimmte COX-Aktivität
  • Nach Inkubation mit Arachidonsäure werden die Reaktionen durch die Zugabe von 1 N HCl gestoppt, gefolgt von Neutralisation mit 1 N NaOH und Zentrifugation, um Zellbruchstücke zu pelettieren. Cyclooxygenase-Enzymaktivität in sowohl HOSC- als auch THP-1-Zell-Überständen wird bestimmt durch Messen der Konzentration von PGE2 unter Verwendung eines kommerziell erhältlichen ELISA (Neogen #404110). Eine Standardkurve für PGE2 wird zur Kalibrierung verwendet und kommerziell erhältliche COX-1- und COX-2-Inhibitoren werden als Standardkontrollen einbezogen.
  • Raf-Kinase-Test
  • In-vitro-Raf-Kinase-Aktivität wird gemessen durch das Ausmaß der Phosphorylierung der Substrat-MEK (Map-Kinase/ERK-Kinase) durch aktivierte Raf-Kinase, wie beschrieben in GB 1,238,959 (hierin durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit miteinbezogen). Phosphorylierte MEK wird auf einem Filter abgefangen und der Einbau von radioaktiv markiertem Phosphat wird durch Szintillationszählung quantifiziert.
  • MATERIALIEN:
  • Aktiviertes Raf wird hergestellt durch dreifache Transfektion von Sf9-Zellen mit Baculoviren, die "Glu-Glu"-Epitop-markiertes Raf, val12-H-Ras und Lck exprimieren. Das "Glu-glu"-Epitop, Glu-Try-Met-Pro-Met-Glu, wurde an den Carboxy-Terminus von Volllängen-c-Raf verschmolzen.
  • Katalytisch inaktive MEK (K97A-Mutation) wird hergestellt in Sf9-Zellen, transfiziert mit einem Baculovirus, der c-Terminus-"Glu-Glu"-Epitop-markiertes K97A-MEK1 exprimiert.
  • Anti-"Glu-Glu"-Antikörper wurde aus Zellen aufgereinigt, die gezüchtet worden sind, wie beschrieben in: Grussenmeyer, et al., Proceedings of the National Academy of Science, U.S.A. S. 7952–7954, 1985.
  • Säulenpuffer: 20 mM Tris pH = 8, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 2,5 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,4 mM AEBSF, 0,1% n-Octylglucopyranosid, 1 nM Okadainsäure und je 10 μg/ml Benzamidin, Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin.
  • 5× Reaktionspuffer: 125 mM HEPES pH = 8, 25 mM MgCl2, 5 mM EDTA, 5 mM Na3VO4, 100 μg/ml BSA.
  • Enzymverdünnungspuffer: 25 mM HEPES pH = 8, 1 mM EDTA, 1 mM Na4VO3, 400 μg/ml BSA.
  • Stoplösung: 100 mM EDTA, 80 mM Natriumpyrophosphat.
  • Filterplatten: Milipore multiscreen # SE3MO78E3, Immobilon-P (PVDF).
  • METHODEN:
  • Proteinreinigung: Sf9-Zellen wurden mit Baculovirus infiziert und gezüchtet, wie beschrieben in Williams, et al., Proceedings of the National Academy of Science, U.S.A., S. 2922–2926, 1992. Alle anschließenden Schritte wurden auf Eis oder bei 4°C durchgeführt. Zellen wurden pelletiert und lysiert durch Beschallung in Säulenpuffer. Lysate wurden geschleudert bei 17.000 × g für 20 min, gefolgt von Filtration mit 0,22 μm. Epitop-markierte Proteine wurden gereinigt durch Chromatographie über GammaBind-Plus-Affinitätssäule, an die der "Glu-Glu"-Antikörper gekoppelt war. Proteine wurden auf die Säule geladen, gefolgt von sequentiellen Waschvorgängen mit zwei Säulenvolumenteilen Säulenpuffer und eluiert mit 50 μg/ml Glu-Tyr-Met-Pro-Met-Glu in Säulenpuffer.
  • Raf-Kinase-Test: Testverbindungen wurden bewertet unter Verwendung von zehn 3-fach-Reihenverdünnungen, beginnend bei 10–100 μM. 10 μl des Testinhibitors oder der Kontrolle, gelöst in 10% DMSO, wurden zur Testplatte zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 30 μl einer Mischung, die 10 μl 5× Reaktionspuffer, 1 mM 33P-γ-ATP (20 μCi/ml), 0,5 μl MEK (2,5 mg/ml), 1 μl 50 mM β-Mercaptoethanol enthielt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 10 μl Enzymverdünnungspuffer, der 1 mM DTT und eine Menge aktiviertes Raf enthielt, die lineare Kinetiken über den Reaktionszeitverlauf erzeugt, gestartet. Die Reaktion wurde gemischt und bei Raumtemperatur für 90 min inkubiert und durch die Zugabe von 50 μl Stoplösung gestoppt. 90 μl-Aliquot dieser gestoppten Lösung wurden auf GFP-30-Cellulose-Mikrotiterfilterplatten (Polyfiltronics) überführt, die Filterplatten in vier Vertiefungsvolumenteilen 5%-iger Phosphorsäure gewaschen, trocknen gelassen und anschließend mit 25 μl Szintillationcocktail wiederaufgefüllt. Die Platten wurden auf 33P-Gamma Emmission unter Verwendung eines TopCount-Szintillations-Ablesegerätes gezählt.
  • Demgemäß sind die Verbindungen der Erfindung oder eine pharmazeutische Zusammensetzung derselben nützlich zur Prophylaxe und Behandlung von rheumatoider Arthritis, Paget-Krankheit; Osteoporose; multiplem Myelom; Uveititis; akuter oder chronischer myelogener Leukämie, Bauchspeicheldrüsen-β-Zellzerstörung; Osteoarthritis; rheumatoider Spondylitis; Gichtarthritis; entzündlicher Darmerkrankung; posttraumatischer Lungeninsuffizienz (ARDS); Psoriasis; Crohn-Krankheit; allergischer Rhinitis; Colitis ulcerosa; Anaphylaxie; Kontakt-Dermatitis; Asthma; Muskeldegeneration; Kachexie; Reiter-Syndrom; Typ-I- und Typ-II-Diabetes, Knochenresorptionserkrankungen; Abstoßungsreaktion eines Wirtes gegenüber einem Transplantat; Ischämie-Reperfusions-Verletzung; Atherosklerose; Hirntrauma; Alzheimer-Krankheit; Schlaganfall; Myokardinfarkt; multipler Sklerose; zerebraler Malaria; Sepsis; septischem Schock; toxischem Schocksyndrom; Fieber und Myalgien aufgrund von Infektion. HIV-1, HIV-2, HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Grippe, Adenovirus, die Herpes-Viren (einschließlich HSV-1, HSV-2) und Herpes zoster, die alle gegen TNF-α- und/oder IL-1-Inhibition oder Glucagon-Antagonismus empfindlich sind, werden ebenfalls positiv von den Verbindungen und Verfahren der Erfindung beeinflußt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch onkolytische Eigenschaften besitzen und können nützlich sein für die Behandlung von Krebs. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch Signalübertragung durch extrazelluläre mitogene Stimuli und Onkoproteine durch Inhibition von Raf-Kinase blockieren. Somit können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ein pharmazeutisches Salz derselben oder eine pharmazeutische Zusammensetzung von einem davon auch nützlich sein bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen, die durch Raf und Raf-induzierbare Proteine vermittelt werden, wie etwa Krebserkrankungen, bei denen Raf-Kinase durch Überexpression impliziert ist, und Krebserkrankungen, die Überexpression von stromaufwärtigen Aktivatoren von Raf oder Raf-aktivierenden Onkogenen mit sich bringen. Beispiele für Krebserkrankungen, bei denen Raf-Kinase durch Überexpression impliziert ist, schließen Krebserkrankungen des Gehirns, des Kehlkopfes, der Lunge, des lymphatisches Systems, des Harntraktes und des Magens ein, einschließlich hystocytischem Lymphom, Lungenadenokarzinom, kleinzelligen Lungenkrebserkrankungen und dergleichen. Beispiele für Krebserkrankungen, die Überexpression von stromaufwärtigen Aktivatoren von Raf oder Raf-aktivierenden Onkogenen involvieren, schließen Bauchspeicheldrüsenkrebs, Brustkrebs und dergleichen ein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch analgetische Eigenschaften besitzen und können nützlich sein für die Behandlung von Schmerzerkrankungen, wie etwa Hyperalgesie aufgrund von übermäßigem IL-1. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch die Produktion von Prostaglandinen durch Inhibition von Enzymen im menschlichen Arachidonsäure/Prostaglandin-Weg verhindern, einschließlich Cyclooxygenase ( WO 96/03387 , hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit miteinbezogen).
  • Wegen ihrer Fähigkeit, TNF-α- und IL-1-Konzentrationen zu senken oder Glucagon-Bindung an seinen Rezeptor zu hemmen, sind die Verbindungen der Erfindung auch nützliche Forschungstools zum Studium der Physiologie, die mit dem Blockieren dieser Effekte assoziiert ist.
  • Die Verfahren der Erfindung umfassen das Verabreichen einer wirksamen Dosis einer Verbindung der Erfindung, eines pharmazeutischen Salzes derselben oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung von einem davon, an ein Individuum (d. h. ein Tier, vorzugsweise einen Säuger, am bevorzugtesten einen Mensch), daß einer Verringerung des Niveaus von TNF-α-, IL-1-, IL-6- und/oder IL-8-Spiegeln und/oder Verringerung der Plasmaglucosespiegel bedarf und/oder das an rheumatoider Arthritis, Paget-Krankheit; Osteoporose, multiplem Myelom, Uveititis, akuter oder chronischer myelogener Leukämie, Bauchspeicheldrüsen-β-Zellzerstörung; Osteoarthritis; rheumatoider Spondylitis; Gichtarthritis; entzündlicher Darmerkrankung; posttraumatischer Lungeninsuffizienz (ARDS); Psoriasis; Crohn-Krankheit; allergischer Rhinitis; Colitis ulcerosa; Anaphylaxie; Kontakt-Dermatitis; Asthma; Muskeldegeneration; Kachexie; Reiter-Syndrom; Typ-I- und Typ-II-Diabetes, Krebs; Knochenresorptionserkrankungen; Abstoßungsreaktion eines Wirtes gegenüber einem Transplantat; Alzheimer-Krankheit; Schlaganfall; Myokardinfarkt; Ischämie-Reperfusions-Verletzung; Atherosklerose; Hirntrauma; multipler Sklerose; zerebraler Malaria; Sepsis; septischem Schock; toxischem Schocksyndrom; Fieber und Myalgien aufgrund von Infektion leiden kann oder das mit HIV-1, HIV-2, HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Grippe, Adenovirus, Herpes-Viren (einschließlich HSV-1, HSV-2) oder Herpes zoster infiziert ist.
  • In einem weiteren Aspekt umfaßt diese Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder pharmazeutisch annehmbarer Salze derselben bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung, entweder akut oder chronisch, eines TNF-α-, IL-1β-, IL-6- und/oder IL-8-vermittelten Erkrankungszustandes, einschließlich derjenigen, die zuvor beschrieben sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich bei der Herstellung eines Antikrebsmittels. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich bei der Herstellung eines Arzneimittels, um Signalübertragung durch extrazelluläre mitogene Stimuli und Onkoproteine durch Inhibition von Raf-Kinase zu verringern oder zu verhindern. Auch sind die Verbindungen dieser Erfindung nützlich bei der Herstellung eines analgetischen Arzneimittels und eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzerkrankungen wie etwa Hyperalgesie. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich bei der Herstellung eines Arzneimittels, um die Produktion von Prostaglandinen durch Inhibition von Enzymen im menschlichen Arachidonsäure/Prostaglandin-Weg zu verhindern.
  • Ein weiteres Verfahren der Erfindung umfaßt das Verabreichen einer wirksamen Dosis einer Verbindung der Erfindung, eines pharmazeutischen Salzes derselben oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung von einem davon an ein Individuum (d. h. ein Tier, vorzugsweise einen Säuger, am bevorzugtesten einen Menschen), das Prophylaxe und/oder Behandlung von (einer) Krebserkrankung(en) bedarf, die vermittelt ist (sind) durch Raf, Raf-induzierbare Proteine und/oder Aktivatoren von Raf oder Raf-aktivierenden Onkogenen, und/oder das an Krebserkrankungen des Gehirns, des Kehlkopfes, der Lunge, des lymphatischen Systems, des Harntraktes und des Magens leidet, einschließlich hystocytischem Lymphom, Lungenadenokarzinom, kleinzelligen Lungekrebserkrankungen, Bauspeicheldrüsenkarzinom, Brustkarzinom und dergleichen. Weiter können die Verbindungen dieser Erfindung nützlich sein bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebserkrankungen, wie etwa Krebserkrankungen des Gehirns, des Kehlkopfes, der Lunge, des lymphatischen Systems, des Harntraktes und des Magens, einschließlich hystocytischen Lymphom, Lungeadenokarzinom, kleinzelligen Lungenkrebserkrankungen, Bauchspeicheldrüsenkarzinom, Brustkarzinom und dergleichen.
  • In noch einem weiteren Aspekt stellt diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine wirksame TNF-α-, IL-1β-, IL-6- und/oder IL-8-senkende Menge und/oder eine wirksame Plasmaglucosespiegel-senkende Menge einer Verbindung der Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff oder Verdünnungsstoff und, falls gewünscht, weitere aktive Inhaltsstoffe umfaßt. Die Verbindungen der Erfindung werden über jeden geeigneten Weg verabreicht, vorzugsweise in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die an einen solchen Weg angepaßt ist, und in einer Dosis, die für die beabsichtigte Behandlung wirksam ist. Therapeutisch wirksame Dosen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die erforderlich sind, um das Voranschreiten von Gewebeschädigung, die mit der Krankheit verbunden ist, zu stoppen oder diese zu verhindern, können von einem Fachmann unter Verwendung von Standardmethoden leicht bestimmt werden.
  • Zur Behandlung von TNF-α-, IL-1β-, IL-6- und IL-8-vermittelten Krankheiten und/oder Hyperglykämie können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oral, parenteral, durch Inhalationsspray, rektal oder topisch in Einheitsdosisformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe, Adjuvantien und/oder Vehikel enthalten. Der Begriff parenteral, wie hierin verwendet, schließt subkutan, intravenös, intramuskulär, intrasternal, Infusionstechniken oder intraperitoneal ein.
  • Das Dosierungsregime zur Behandlung einer TNF-α-, IL-1-, IL-6- und IL-8-vermittelten Erkrankung, Krebserkrankung und/oder Hyperglykämie mit den Verbindungen dieser Erfindung und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung beruht auf einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich des Erkrankungstyps, des Alters, Gewichts, Geschlechts, medizinischen Zustandes des Patienten, der Schwere des Zustandes, des Verabreichungsweges und der bestimmten eingesetzten Verbindung. So kann das Dosierungsregime in weitem Umfang variieren, kann aber routinemäßig unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden. Dosierungsniveaus der Größenordnung von etwa 0,01 mg bis 30 mg pro Kilogramm pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,1 mg bis 10 mg/kg, bevorzugter von etwa 0,25 mg bis 1 mg/kg, sind für alle Verwendungsverfahren, die hierin offenbart sind, nützlich.
  • Die pharmazeutisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung können gemäß herkömmlichen Verfahren in der Pharmazie verarbeitet werden, um Arzneimittel zur Verabreichung an Patienten herzustellen, einschließlich Menschen und anderen Säugern.
  • Für orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form von zum Beispiel einer Kapsel, einer Tablette, einer Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise hergestellt in der Form einer Einheitsdosis, die eine gegebene Menge des aktiven Inhaltsstoffes enthält. Diese können zum Beispiel eine Menge an aktivem Inhaltsstoff von etwa 1 bis 2000 mg, vorzugsweise von 1 bis 500 mg, bevorzugter von etwa 5 bis 150 mg enthalten. Eine geeignete tägliche Dosis für einen Menschen oder anderen Säuger kann in breitem Umfang variieren, in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und anderen Faktoren, kann aber, noch einmal, unter Verwendung von Routinemethoden bestimmt werden.
  • Der aktive Inhaltsstoff kann auch durch Injektion als eine Zusammensetzung mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht werden, einschließlich Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser. Das tägliche parenterale Dosierungsregime wird von etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg des Gesamtkörpergewichts, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg und bevorzugter von etwa 0,25 mg bis 1 mg/kg liegen.
  • Injizierbare Zubereitungen, z. B. sterile injizierbare wäßrige oder ölhaltige Suspensionen, können gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem ungiftigen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z. B. als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fixierte Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium eingesetzt. Für diesen Zweck kann jedes milde fixierte Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetischen Mono- oder Diglyceriden. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie etwa Ölsäure, Verwendung bei der Zubereitung von injizierbaren Zusammensetzungen.
  • Suppositorien für rektale Verabreichung des Arzneistoffes können hergestellt werden durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nicht-irritierende Hilfsstoff, wie etwa Kakaobutter und Polyethylenglykolen, die bei üblichen Temperaturen fest sind, aber bei der Rektaltemperatur flüssig, und daher im Rektum schmelzen und den Arzneistoff freisetzen werden.
  • Eine geeignete topische Dosis von aktivem Inhaltsstoff einer Verbindung der Erfindung beträgt 0,1 mg bis 150 mg, verabreicht ein- bis vier-, vorzugsweise ein- bis zweimal täglich. Für topische Verabreichung kann der aktive Inhaltsstoff von 0,001 bis 10 Gew.-%, z. B. von 1 bis 2 Gew.-% der Formulierung umfassen, obgleich er soviel wie 10 Gew.-% umfassen kann, vorzugsweise aber nicht mehr als 5 Gew.-% und bevorzugter von 0,1 bis 1% der Formulierung.
  • Für topische Verabreichung geeignete Formulierungen schließen flüssige oder halbflüssige Zubereitungen ein, die für Penetration durch die Haut geeignet sind (z. B. Linimente, Lotionen, Salben, Cremes oder Pasten), und Tropfen, die für die Verabreichung in das Auge, das Ohr oder die Nase geeignet sind.
  • Zur Verabreichung werden die Verbindungen dieser Erfindung üblicherweise mit einem oder mehreren Adjuvantien kombiniert, die für den angegebenen Verabreichungsweg geeignet sind. Die Verbindungen können mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Stearinsäure, Talkum, Magnesiumsterat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäure, Akaziengummi, Gelatine, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidin und/oder Polyvinylalkohol vermischt und für herkömmliche Verabreichung tablettiert oder eingekapselt werden. Alternativ können die Verbindungen dieser Erfindung in Kochsalzlösung, Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Tragacanthgummi, und/oder verschiedenen Puffer gelöst werden. Weitere Adjuvantien und Verabreichungsmodi sind in der pharmazeutischen Technik gut bekannt. Der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel können Zeitverzögerungsmaterial einschließen, wie etwa Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs, und weitere im Stand der Technik gut bekannte Materialien.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können ausgebildet werden in einer festen Form (einschließlich Granülen, Pulvern oder Suppositorien) oder in einer flüssigen Form (z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen). Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können herkömmlichen pharmazeutischen Prozessen unterzogen werden, wie etwa Sterilisation, und/oder können herkömmliche Adjuvantien enthalten, wie etwa Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Puffer, etc.
  • Feste Dosierungsformen für orale Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granülen einschließen. In solchen festen Dosierungsformen kann die aktive Verbindung mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel vermischt sein, wie etwa Saccharose, Lactose oder Stärke. Solche Dosierungsformen können auch, wie in normaler Praxis, zusätzliche Substanzen enthalten, die verschieden sind von inerten Verdünnungsmitteln, z. B. Gleitmitteln, wie etwa Magnesiumstearat. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Pufferungsmittel umfassen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit magensaftresistenten Beschichtungen hergestellt werden.
  • Flüssige Dosierungsformen für orale Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere einschließen, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise im Stand der Technik verwendet werden, wie etwa Wasser. Solche Zusammensetzungen können auch Adjuvantien umfassen, wie etwa Benetzungsmittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Duftstoffe.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen und können somit in der Form optischer Isomere existieren sowie in der Form razemischer oder nicht-razemischer Mischungen derselben. Die optischen Isomere können erhalten werden durch Trennung der razemischen Mischungen gemäß herkömmlichen Verfahren, z. B. durch Bildung diastereoisomerer Salze, durch Behandlung mit einer optisch aktiven Säure oder Base. Beispiele für geeignete Säuren sind Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluoylweinsäure und Kampfersulfonsäure, und anschließend Trennung der Mischung aus Diastereoisomeren durch Kristallisation, gefolgt von der Freisetzung der optisch aktiven Basen aus diesen Salzen. Ein anderes Verfahren zur Trennung optischer Isomere umfaßt die Verwendung chiraler Chromatographiesäulen die optimal ausgewählt sind, um die Trennung der Enantiomeren zu maximieren. Noch ein weiteres verfügbares Verfahren umfaßt die Synthese kovalenter diastereoisomerer Moleküle durch Reaktion von Verbindungen dieser Erfindung mit einer optisch reinen Säure in einer aktivierten Form oder einem optisch reinen Isocyanat. Die synthetisierten Diastereoisomere können mit herkömmlichen Mitteln getrennt werden, wie etwa Chromatographie, Destillation, Kristallisation oder Sublimation, und anschließend hydrolysiert, um die enantiomerreine Verbindung zu liefern. Die optisch aktiven Verbindungen dieser Erfindung können in gleicher Weise erhalten werden durch Einsatz von optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Diese Isomere können in der Form einer freien Säure, einer freien Base, eines Esters oder eines Salzes vorliegen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form von Salzen verwendet werden, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Die Salze können die folgenden einschließen, sind aber nicht hierauf beschränkt: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Kampferat. Kampfersulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalinsulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 2-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat, Mesylat und Undecanoat. Auch können die basischen stickstoffhaltigen Gruppen quaternisiert werden mit solchen Agentien wie Niederalkylhalogeniden, wie etwa Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, bromiden und -iodiden; Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden, wie etwa Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, Aralkylhalogeniden wie Benzyl- und Phenetylbromiden und anderen. Wasser- oder öllösliche oder -dispergierbare Produkte werden hierdurch erhalten.
  • Beispiele für Säuren, die eingesetzt werden können, um pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zu bilden, schließen solche anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und solche organischen Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure ein. Weitere Beispiele schließen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie etwa Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, oder mit organischen Basen ein.
  • Obgleich die Verbindungen der Erfindung als das einzige aktive pharmazeutische Agens verabreicht werden können, können sie auch in Kombination mit einem oder mehreren anderen Agentien verwendet werden. Wenn verabreicht als eine Kombination, können die therapeutischen Agentien als separate Zusammensetzungen formuliert werden, die gleichzeitig oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten gegeben werden, oder die therapeutischen Agentien können als eine einzige Zusammensetzung gegeben werden.
  • Das Vorstehende ist nur veranschaulichend für die Erfindung und ist nicht dazu gedacht, die Erfindung auf die offenbarten Verbindungen zu beschränken. Variation und Änderungen, die einem Fachmann offensichtlich sind, sollen im Schutzumfang und der Natur der Erfindung liegen, die in den beigefügten Ansprüchen definiert sind.
  • Aus der vorstehenden Beschreibung kann ein Fachmann leicht die wesentlichen Charakteristika dieser Erfindung bestimmen und kann, ohne vom Geist und Schutzumfang derselben abzuweichen, verschiedene Änderungen und Modifikationen der Erfindung vornehmen, um sie an verschiedene Anwendungen und Bedingungen anzupassen.

Claims (46)

  1. Verbindung von Formel
    Figure 01390001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei W R1, R2 oder O ist; A R11 ist und Q R12 ist oder umgekehrt; X N oder C-H ist; J N-R3, N, C-R1 oder C-R2 ist, vorausgesetzt, daß wenigstens eines von X oder J N oder N-R3 ist; und, wenn W R1 ist, a eine Doppelbindung ist, b eine Einfachbindung ist und J von N-R3 oder C-R1 verschieden ist; wenn W R2 ist, a eine Doppelbindung ist, b eine Einfachbindung ist und J von N-R3 oder C-R2 verschieden ist; und wenn W O ist, a eine Einfachbindung ist, b eine Doppelbindung ist und J N-R3 ist; R1 -Z-Y oder -Y ist; und jedes R3 unabhängig ein Wasserstoffrest oder -Z-Y ist; vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl von Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocyclylresten in R1, R2 und R3 0 bis 2 beträgt; R2 (1) ein Wasserstoff-, Halo-, Trifluormethyl- oder Cyanorest; oder (2) ein C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1 bis 2 Resten von Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)amino, ist; jedes Z unabhängig ein (1) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1 bis 2 Resten von Amino, Di-(C1-C2-alkyl)amino, Hydroxy, C1-C2-Alkoxy oder C1-C2-Alkylthio und (b) einem Arylrest; oder (2) ein Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von C1-C2-Alkyl- oder Aryl-C1-C2-alkylresten, ist; wobei die Arylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C2-Alkyl- oder Trifluormethylresten; jedes Y unabhängig ein (1) Wasserstoffrest; (2) -C(O)-R20- oder -C(O)-NR5R21-Rest; (3) -OR21-, -SR21-, -S(O)-R20-, -S(O)2-R20- oder -S(O)2-NR5R21-Rest; oder (4) -NR5R21- oder -NR22-C(O)-R21-Rest ist; jedes R5 unabhängig (1) Wasserstoffrest; (2) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino, Di-(C1-C2-alkyl)amino, Hydroxy, C1-C2-Alkoxy, C1-C2-Alkylthio oder Halo; oder (3) Phenyl-C1-C2-alkyl-, Heteroaryl-C1-C2-alkyl-, Heterocyclyl-C1-C2-alkyl- oder C3-C6-Cycloalkyl-C1-C2-alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkylthio-, Methoxy-, Methylthio-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten, ist; jedes R20 unabhängig (1) C1-C8-Alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, C1-C4- Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, N-((C1-C4-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-C4-alkyl)amino-, Aminocarbonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Halo- oder C3-C6-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, C1-C4-Alkylsulfonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Halo-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten; (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Alkyl; oder (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von (C1-C4-Alkoxy)carbonyl-, Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, Azido-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten, ist; jedes R21 unabhängig Wasserstoffrest oder R20 ist; jedes R22 unabhängig Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist; R11 ein Arylrest oder ein von einem "N"-Heteroarylrest verschiedener Heteroarylrest ist und R12 ein "N"-Heteroarylrest ist, wobei die Aryl-, Heteroaryl- und "N"-Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 2 Resten von (1) R30; (2) Halo- oder Cyanoresten; oder (3) -C(O)-NR31R32-, -OR29-, -SR29-, -S(O)-R30-, -S(O)2-R30-, -S(O)2-NR31R32-, -NR31R32- oder -NR33-C(O)-R29-Resten; jedes R30 unabhängig (1) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten; (2) Trifluormethylrest; oder (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist; jedes R29 unabhängig Wasserstoffrest oder R30 ist; und jedes R31 unabhängig (1) Wasserstoffreste; oder (2) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-, C1-C5-Alkanoylamino-, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Cyano-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten, ist; wobei Heterocyclyl ein Rest eines monocyclischen gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit 5 bis 6 Ringgliedern ist, wobei 1 bis 3 Ringglieder Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatome sind, das fakultativ benzo-kondensiert und fakultativ mit 1 bis 2 Oxo- oder Thioxoresten substituiert ist; Aryl ein Phenyl- oder Naphthylrest ist; und Heteroaryl ein Rest eines monocyclischen aromatischen heterocyclischen Ringsystems mit 5 bis 6 Ringgliedern ist, wobei 1 bis 3 Ringglieder Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatome sind, das fakultativ benzo-kondensiert oder mit einem gesättigten C3-C4-Carbocyclus kondensiert ist; jedes R32 unabhängig (1) Wasserstoffreste; (2) C1-C4-Alkylrest oder C1-C2-Alkylrest, substituiert mit Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten; oder (3) Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist; und jedes R33 unabhängig Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist; vorausgesetzt, daß, wenn X C-H ist und Q von einem Phenylrest verschieden ist; und wenn X N ist und J C-H ist, A verschieden ist von einem 4-(Methylsulfonyl)phenyl-, 4-(Aminosulfonyl)phenyl-, 4-(Trifluormethylcarbonylaminosulfonyl)phenyl- oder 4-(Methylaminosulfonyl)phenylrest; mit der weiteren Maßgabe, daß die Verbindung nicht ausgewählt ist aus der Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel [I]
    Figure 01430001
    worin r1 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Butylgruppe ist, r2 ein Wasserstoffatom ist und r3 eine fakultativ Halogensubstituierte Phenylgruppe ist, ausgewählt aus einer 4-Chlorphenylgruppe und 2,4-Dichlorphenylgruppe.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß W R1 oder R2 ist; J N, C-R1 oder C-R2 ist, vorausgesetzt, daß wenigstens eines von X oder J N ist; a eine Doppelbindung ist und b eine Einfachbindung ist; und, wenn W R1 ist, J von C-R1 verschieden ist; wenn W R2 ist, J von C-R2 verschieden ist; jedes Y unabhängig ein Wasserstoff-, -OR21-, -SR21-, -S(O)-R20-, -S(O)-R20- oder -NR5R21-Rest ist; jedes R5 unabhängig (1) Wasserstoffrest; (2) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Haloresten; oder (3) Phenyl-C1-C2-alkyl- oder Heteroaryl-C1-C2-alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist; jedes R20 unabhängig (1) C1-C6-Alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, t-Butoxycarbonylamino-, N-((t-Butoxy)carbonyl)-N-(methyl)amino-, Aminocarbonylamino-, Hydroxy-, Butoxy-, Methoxy-, Butylthio-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Halo- oder C5-C6-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten; (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Hydroxy oder C1-C4-Alkyl; oder (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist; jedes R21 unabhängig Wasserstoffrest oder R20 ist; R11 ein Arylrest oder ein von einem "N"-Heteroarylrest verschiedener Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von (1) R30; (2) Halo- oder Cyanoresten; oder (3) -C(O)-NR31R32-, -OR29-, -SR29-, -S(O)-R30-, -S(O)2-R30-, -S(O)2-NR31R32-, -NR31R32- oder -NR33-C(O)-R29-Resten; R12 ein "N"-Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von (1) R30; (2) Halo- oder Cyanoresten; oder (3) -C(O)-NR31R32-, -OR29-, -SR29-, -NR31R32- oder -NR33-C(O)-R29-Resten; R30 unabhängig (1) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten; (2) Trifluormethylrest; oder (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist; jedes R29 unabhängig Wasserstoffrest oder R30 ist; jedes R31 unabhängig Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylreste ist; R32 unabhängig (1) Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest; oder (2) Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist; und jedes R33 unabhängig Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist; und wobei Heterocyclyl ein Rest eines monocyclischen gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit 5 bis 6 Ringgliedern ist, wobei 1 bis 2 Ringglieder Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatome sind, das fakultativ benzo-kondensiert und fakultativ mit 1 bis 2 Oxo- oder Thioxoresten substituiert ist; Aryl ein Phenyl- oder Naphthylrest ist; und Heteroaryl ein Rest eines monocyclischen aromatischen heterocyclischen Ringsystems mit 5 bis 6 Ringgliedern ist, wobei 1 bis 2 Ringglieder Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatome sind, das fakultativ benzo-kondensiert ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß jedes Y unabhängig ein -OR21-, -SR21- oder -NR5R21-Rest ist; jedes R5 unabhängig Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist; jedes R20 unabhängig (1) C1-C6-Alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, t-Butoxycarbonylamino-, N-((t-Butoxy)carbonyl)-N-(methyl)amino-, Aminocarbonylamino-, Hydroxy-, Butoxy-, Methoxy-, Butylthio-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Halo- oder C5-C6-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten; (2) Heterocyclylrest; oder (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist; jedes R21 unabhängig Wasserstoffrest oder R20 ist; R11 cm unsubstituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist oder ein Phenylrest, der substituiert ist mit 1 bis 2 Resten von Methyl-, Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Cyano-, Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, Methyl- oder Trifluormethylresten; und R12 ein 4-Pyridyl-, 4-Pyrimidyl-, 4-Chinolinyl-, 7-Imidazo[4,5-b]pyridinyl-, 8-Chinazolinyl-, 6-(1H)-Purinyl- oder ein 4-Imidazolylrest ist, fakultativ substituiert mit einem Rest von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Cyano-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten.
  4. Verbindung nach Anspruch 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß W R1 ist; A R12 ist und Q R11 ist; X N ist und J C-R2 ist oder X C-H ist und J N ist oder X und J beide N sind; und a eine Doppelbindung ist und b eine Einfachbindung ist; R2 ein Wasserstoff-, Halo-, Trifluormethyl-, Cyano- oder C1-C4-Alkylrest ist; jedes Z unabhängig ein (1) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino- oder Phenylrest; oder (2) ein Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Methyl oder Phenylmethyl, ist; wobei die Phenylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C2-Alkyl- oder Trifluormethylresten; jedes R5 ein Wasserstoff- oder Methylrest ist; jedes R20 unabhängig (1) C1-C6-Alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Hydroxy- oder Phenyl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten; (2) Heterocyclylrest; oder (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist; jedes R21 unabhängig Wasserstoffrest oder R20 ist; R11 ein unsubstituierter Phenylrest ist oder ein Phenylrest, der substituiert ist mit 1 bis 2 Resten von Methyl-, Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Cyano-, Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfonyl-, Methyl- oder Trifluormethylresten; und R12 ein 4-Pyridyl- oder 4-Pyrimidylrest ist, fakultativ substituiert mit einem Rest von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Cyano-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten.
  5. Verbindung nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß W R2 ist; A R11 ist und Q R12 ist; X N ist und J C-R1 ist; und a eine Doppelbindung ist und b eine Einfachbindung ist; R2 ein Wasserstoff-, Halo-, Trifluormethyl-, Cyano- oder C1-C4-Alkylrest ist; jedes Z unabhängig ein (1) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino- oder Phenylrest; oder (2) ein Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Methyl oder Phenylmethyl, ist; wobei die Phenylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C2-Alkyl- oder Trifluormethylresten; jedes R5 ein Wasserstoff- oder Methylrest ist; jedes R20 unabhängig (1) C1-C6-Alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Hydroxy- oder Phenyl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten; (2) Heterocyclylrest; oder (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist; jedes R21 unabhängig Wasserstoffrest oder R20 ist; R11 ein unsubstituierter Phenylrest ist oder ein Phenylrest, der substituiert ist mit 1 bis 2 Resten von Methyl-, Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Cyano-, Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfonyl-, Methyl- oder Trifluormethylresten; und R12 ein 4-Pyridyl- oder 4-Pyrimidylrest ist, fakultativ substituiert mit einem Rest von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Cyano-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß W O ist; A R11 ist und Q R12 ist oder A R12 ist und Q R11 ist; X N oder C-H ist; J N-R3; und a eine Einfachbindung ist und b eine Doppelbindung ist; jedes Z unabhängig ein (1) C1-C4-Alkyl- oder C2-C5-Alkenylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1 bis 3 Resten von Amino, Di-(C1-C2-alkyl)amino, (C1-C4-Alkoxy)carbonylamino, Hydroxy, C1-C2-Alkoxy, C1-C2-Alkylthio oder Halo und (b) 1 bis 2 Resten von Aryl oder Heteroaryl; oder (2) Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, ist; wobei die Heterocyclylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 2 Resten von C1-C4-Alkyl- oder Aryl-C1-C2-alkylresten; und die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, Acetamido-, (C1-C4-Alkoxy)-carbonylamino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C4-Alkyl- oder Trifluormethylresten; jedes Y unabhängig ein Wasserstoff-, -OR21-, -SR21-, -S(O)-R20-, -S(O)2-R20- oder -NR5R21-Rest ist; jedes R5 unabhängig (1) Wasserstoffrest; (2) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Haloresten; oder (3) Phenyl-C1-C2-alkyl- oder Heteroaryl-C1-C2-alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist; jedes R20 unabhängig (1) C1-C6-Alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, t-Butoxycarbonylamino-, N-((t-Butoxy)carbonyl)-N-(methyl)amino-, Aminocarbonylamino-, Hydroxy-, Butoxy-, Methoxy-, Butylthio-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Halo- oder C5-C6-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten; (2) Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Hydroxy oder C1-C4-Alkyl; oder (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist; jedes R21 unabhängig Wasserstoffrest oder R29 ist; R11 ein Arylrest oder ein von einem "N"-Heteroarylrest veschiedener Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von (1) R30; (2) Halo- oder Cyanoresten; oder (3) -C(O)-NR31R32-, -OR29-, -SR29-, -S(O)-R30-, -S(O)2-R30-, -S(O)2-NR31R32-, -NR31R32-oder -NR33-C(O)-R29-Resten; R12 ein "N"-Heteroarylrest ist, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von (1) R30; (2) Halo- oder Cyanoresten; oder (3) -C(O)-NR31R32-, -OR29-, -SR29-, -NR31R32- oder -NR33-C(O)-R29-Resten; R30 unabhängig (1) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit einem Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten, (2) Trifluormethylrest; oder (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist; jedes R29 unabhängig Wasserstoffrest oder R30 ist; jedes R31 unabhängig Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist; R32 unabhängig (1) Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest; oder (2) Phenyl- oder Heteroarylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist; und jedes R33 unabhängig Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist; und wobei Heterocyclyl ein Rest eines monocyclischen gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit 5 bis 6 Ringgliedern ist, wobei 1 bis 2 Ringglieder Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatome sind, das fakultativ benzo-kondensiert und fakultativ mit 1 bis 2 Oxo- oder Thioxoresten substituiert ist; Aryl ein Phenyl- oder Naphthylrest ist; und Heteroaryl ein Rest eines monocyclischen aromatischen heterocyclischen Ringsystems mit 5 bis 6 Ringgliedern ist, wobei 1 bis 2 Ringglieder Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatome sind, das fakultativ benzo-kondensiert ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß W O ist; A R11 ist und Q R12 ist; X N oder C-H ist; J N-R3 ist; und a eine Einfachbindung ist und b eine Doppelbindung ist; jedes Z unabhängig ein (1) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit (a) 1 bis 2 Resten von Amino, Di-(C1-C2- alkyl)amino, Hydroxy, C1-C2-Alkoxy oder C1-C2-Alkylthio und (b) einem Arylrest; oder (2) ein Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von C1-C2-Alkyl- oder Aryl-C1-C2-alkylresten, ist; wobei die Arylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C2-Alkyl- oder Trifluormethylresten, jedes Y unabhängig ein -OR21-, -SR21- oder -NR5R21-Rest ist; jedes R5 unabhängig Wasserstoff- oder C1-C4-Alkylrest ist; jedes R20 unabhängig (1) C1-C6-Alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, t-Butoxycarbonylamino-, N-((t-Butoxy)carbonyl)-N-(methyl)amino-, Aminocarbonylamino-, Hydroxy-, Butoxy-, Methoxy-, Butylthio-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Halo- oder C5-C6-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Acetamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten; (2) Heterocyclylrest; oder (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist; jedes R21 unabhängig Wasserstoffrest oder R20 ist; R11 ein unsubstituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist oder ein Phenylrest, der substituiert ist mit 1 bis 2 Resten von Methyl-, Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Cyano-, Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, Methyl- oder Trifluormethylresten; und R12 ein 4-Pyridyl-, 4-Pyrimidyl-, 4-Chinolinyl-, 7-Imidazo[4,5-b]pyridinyl-, 8-Chinazolinyl-, 6-(1H)-Purinyl- oder ein 4-Imidazolylrest ist, fakultativ substituiert mit einem Rest von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Cyano-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten.
  8. Verbindung nach Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß W O ist; A R11 ist und Q R12 ist; X C-H ist; J N-R3 ist; und a eine Einfachbindung ist und b eine Doppelbindung ist; jedes Z unabhängig ein (1) C1-C4-Alkylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino- oder Phenylrest; oder (2) ein Heterocyclylrest, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Methyl oder Phenylmethyl, ist; wobei die Phenylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkylthio-, Cyano-, Halo-, C1-C2-Alkyl- oder Trifluormethylresten, jedes R5 ein Wasserstoff- oder Methylrest ist; jedes R20 unabhängig (1) C1-C6-Alkylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 3 Resten von Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Hydroxy- oder Phenyl- oder Heteroarylresten, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten; (2) Heterocyclylrest; oder (3) Aryl- oder Heteroarylreste, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Halo-, Methyl- oder Trifluormethylresten, ist; jedes R21 unabhängig Wasserstoffrest oder R20 ist; R11 ein unsubstituierter Phenylrest ist oder ein Phenylrest, der substituiert ist mit 1 bis 2 Resten von Methyl-, Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Cyano-, Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfonyl-, Methyl- oder Trifluormethylresten; und R12 ein 4-Pyridyl- oder 4-Pyrimidylrest ist, fakultativ substituiert mit einem Rest von Amino-, Dimethylamino-, Acetamido-, Hydroxy-, Halo-, Cyano-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylresten.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(3-Phenylpropyl)-4-(3-methylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-pyrid-2-on; 2-(3-Phenylpropoxy)-4-(3-methylphenyl)-5-(4-pyridyl)pyridin; 1-((S)-2-Amino-3-phenylpropyl)-4-(3-methylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-pyrid-2-on; 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropoxy)-4-(3-methylphenyl)-5-(4-pyridyl)pyridin; 2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin; 2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin; 2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin; 2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-trifluormethylphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin; 2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-isopropylphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin; 2-(3-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-methylphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin; 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin; 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(4-chlorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin; 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin; 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-trifluormethylphenyl-4-(4-pyridinyl)pyridin; 2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-5-(3-isopropylphenyl)-4-(4-pyridinyl)pyridin; 6-[((S)-2-Amino-3-phenylpropyl)-amino]-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-pyridazin; 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(2-benzothiophenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin; 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(4-chlor-3-fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin; 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin; 6-((S)-2-Amino-3 -phenylpropylamino)-3-(3-isopropylphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin; 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(4-chlorphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin; 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(2-naphthyl)-2-(4-pyridyl)pyridin; 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(3-trifluormethylphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin; 6-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-3-(3-methylphenyl)-2-(4-pyridyl)pyridin ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 -Z-Y ist, jedes Z ein Heterocyclylrest ist, fakultativ substituiert mit 1 bis 2 Resten von C1-C2-Alkyl- oder Aryl-C1-C2-alkylresten; wobei die Arylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 2 Resten von Amino-, Di-(C1-C2-alkyl)amino-, Hydroxy-, C1-C2-Alkoxy-, C1-C2-Alkylthio, Cyano-, Halo-, C1-C2-Alkyl- oder Trifluormethylresten.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß W R1 oder R2 ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A R11 ist und Q R12 ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A R12 ist und Q R11 ist, wobei R11 ein Arylrest oder ein von einem „N"-Heteroarylrest verschiedener Heteroarylrest ist, und R12 ein „N"-Heteroarylrest ist, wobei die Aryl- und Heteroarylreste fakultativ substituiert sind und „N"-Heteroaryl substituiert ist mit 1 bis 2 Resten von (1) R30; (2) Halo- oder Cyanoresten; oder (3) -C(O)-NR31R32-, -OR29-, -SR29-, -S(O)-R30-, -S(O)2-R30-, -S(O)2-NR31R32-, -NR31R32- oder -NR33-C(O)-R29-Resten.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A R12 ist und Q R11 ist, wobei R11 ein von einem "N"-Heteroarylrest verschiedener Heteroarylrest ist und R12 ein "N"-Heteroarylrest ist, wobei die Heteroaryl- und "N"-Heteroarylreste fakultativ substituiert sind mit 1 bis 2 Resten von (1) R30; (2) Halo- oder Cyanoresten; oder (3) -C(O)-NR31R32-, -OR29-, -SR29-, -S(O)-R30-, -S(O)2-R30-, -S(O)2-NR31R32-, -NR31R32- oder -NR33-C(O)-R29-Resten; oder R11 ein Arylrest ist, der substituiert ist mit 1 bis 2 Resten von (1) R30; (2) Cyanoresten; oder (3) -C(O)-NR31R32-, -OR29-, -SR29-, -S(O)-R30-, -S(O)2-R30-, -S(O)2-NR31R32-, -NR31R32- oder -NR33-C(O)-R29-Resten.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X C-H ist.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 15 und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von Entzündungen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung umfaßt.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 16 zur Verwendung in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von Entzündungen.
  19. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 15 zur Verwendung in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von rheumatoider Arthritis, Paget-Krankheit, Osteoporose, multiplem Myelom, Uveititis, akuter oder chronischer myelogener Leukämie, Bauchspeicheldrüsen-β-Zellzerstörung, Osteoarthritis, rheumatoider Spondylitis, Gichtarthritis, entzündlicher Darmerkrankung, posttraumatischer Lungeninsuffizienz (ARDS), Psoriasis, Crohn-Krankheit, allergischer Rhinitis, Colitis ulcerosa, Anaphylaxie, Kontaktdermatitis, Asthma, Muskeldegeneration, Kachexie, Reiter-Syndrom, Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, Knochenresorptionserkrankungen, Reaktion eines Wirtes gegen ein Transplantat, Alzheimer-Krankheit, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Ischämie-Reperfusions-Verletzung, Atherosklerose, Hirntrauma, multipler Sklerose, cerebraler Malaria, Sepsis, septischem Schock, toxischem Schocksyndrom, Fieber, Myalgien aufgrund von HIV-1, HIV-2, HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Grippe, Adenovirus, den Herpesviren oder Herpes-Zoster-Infektion in einem Säuger.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 16 zur Verwendung in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von rheumatoider Arthritis, Paget-Krankheit, Osteoporose, multiplem Myelom, Uveititis, akuter oder chronischer myelogener Leukämie, Bauchspeicheldrüsen-β-Zellzerstörung, Osteoarthritis, rheumatoider Spondylitis, Gichtarthritis, entzündlicher Darmerkrankung, posttraumatischer Lungeninsuffizienz (ARDS), Psoriasis, Crohn-Krankheit, allergischer Rhinitis, Colitis ulcerosa, Anaphylaxie, Kontaktdermatitis, Asthma, Muskeldegeneration, Kachexie, Reiter-Syndrom, Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, Knochenresorptionserkrankungen, Reaktion eines Wirtes gegen ein Transplantat, Alzheimer-Krankheit, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Ischämie-Reperfusions-Verletzung, Atherosklerose, Hirntrauma, multipler Sklerose, cerebraler Malaria, Sepsis, septischem Schock, toxischem Schocksyndrom, Fieber, Myalgien aufgrund von HIV-1, HIV-2, HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Grippe, Adenovirus, den Herpesviren oder Herpes-Zoster-Infektion in einem Säuger.
  21. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 15 zur Verwendung in einem Verfahren zur Senkung von Plasmakonzentrationen von TNF-α und/oder IL-1.
  22. Zusammensetzung nach Anspruch 16 zur Verwendung in einem Verfahren zur Senkung von Plasmakonzentrationen von TNF-α und/oder IL-1.
  23. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 15 zur Verwendung in einem Verfahren zur Senkung von Plasmakonzentrationen von IL-6 und/oder IL-8.
  24. Zusammensetzung nach Anspruch 16 zur Verwendung in einem Verfahren zur Senkung von Plasmakonzentrationen von IL-6 und/oder IL-8.
  25. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 15 zur Verwendung in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes-Erkrankung in einem Säuger, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung umfaßt, um einen Glucagon-Antagonisten-Effekt zu erzeugen.
  26. Zusammensetzung nach Anspruch 16 zur Verwendung in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes-Erkrankung in einem Säuger, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung umfaßt, um einen Glucagon-Antagonisten-Effekt zu erzeugen.
  27. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 15 zur Verwendung in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer Schmerzerkrankung in einem Säuger.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16 zur Verwendung in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer Schmerzerkrankung in einem Säuger.
  29. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 15 zur Verwendung in einem Verfahren zur Verminderung der Produktion von Prostaglandinen in einem Säuger.
  30. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16 zur Verwendung in einem Verfahren zur Verminderung der Produktion von Prostaglandinen in einem Säuger.
  31. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 15 zur Verwendung in einem Verfahren zur Verminderung der Cyclooxygenase-Enzymaktivität in einem Säuger.
  32. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclooxygenase-Enzym COX-2 ist.
  33. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16 zur Verwendung in einem Verfahren zur Verminderung der Cyclooxygenase-Enzymaktivität in einem Säuger.
  34. Zusammensetzung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclooxygenase-Enzym COX-2 ist.
  35. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 15 zur Verwendung in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von Krebs in einem Säuger.
  36. Verbindung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß der Krebs durch Raf und Raf-induzierbare Proteine vermittelt ist.
  37. Verbindung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß der Krebs Bauchspeicheldrüsenkrebs, Brustkrebs, Hirnkrebs, Kehlkopfkrebs, Lungenkrebs, Krebs des lymphatischen Systems, Harntraktkrebs oder Magenkrebs ist.
  38. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16 zur Verwendung in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von Krebs in einem Säuger.
  39. Zusammensetzung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß der Krebs durch Raf und Raf-induzierbare Proteine vermittelt ist.
  40. Zusammensetzung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß der Krebs Bauchspeicheldrüsenkrebs, Brustkrebs, Hirnkrebs, Kehlkopfkrebs, Lungenkrebs, Krebs des lymphatischen Systems, Harntraktkrebs oder Magenkrebs ist.
  41. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 15 zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes-Erkrankung.
  42. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 15 zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis; Osteoarthritis; rheumatoider Spondylitis; Gichtarthritis; entzündlicher Darmerkrankung; posttraumatischer Lungeninsuffizienz (ARDS); Psoriasis; Crohn-Krankheit; allergischer Rhinitis; Colitis ulcerosa; Anaphylaxie; Kontaktdermatitis; Asthma; HIV-Infektionen; Cytomegalovirus(CMV)-Infektionen; Grippe; Adenovirus-Infektionen; den Herpesviren-Infektionen; Herpes zoster; Muskeldegeneration; Kachexie; Reiter-Syndrom; Typ-II- Diabetes; Knochenresorptionserkrankungen; Reaktion eines Wirtes gegen ein Transplantat; Ischämie-Reperfusions-Verletzung; Atherosklerose; Hirntrauma; Alzheimer-Krankheit; Multipler Sklerose; cerebraler Malaria; Sepsis; septischem Schock; toxischem Schocksyndrom; oder Fieber oder Myalgien aufgrund von Infektion.
  43. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 15 zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs, Brustkrebs, Hirnkrebs, Kehlkopfkrebs, Lungenkrebs, Krebs des lymphatischen Systems, Harntraktkrebs oder Magenkrebs.
  44. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 15 zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung bei der Senkung von Plasmakonzentrationen von TNF-α oder IL-1.
  45. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 15 zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung bei der Verminderung der Produktion von Prostaglandinen in einem Säuger.
  46. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 15 zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung bei der Verminderung der Cyclooxygenase-Enzymaktivität in einem Säuger.
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6350744B1 (en) * 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
EP1140083A4 (de) 1999-01-08 2004-01-02 Smithkline Beecham Corp Neue verbindungen
US6602872B1 (en) 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
WO2001045716A1 (en) * 1999-12-20 2001-06-28 Gho'st Holding B.V. Pharmaceutical composition comprising a physiologically acceptable vanadium compound, salt or complex and a na+/h+ exchange inhibitor
PL207853B1 (pl) * 2000-04-04 2011-02-28 Fundacja Rozwoju Diagnostyki I Terapii Nowe (1-adamantyloamino)pirydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie medyczne
US6562807B2 (en) 2000-06-23 2003-05-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6664256B1 (en) * 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
US6706744B2 (en) 2000-11-17 2004-03-16 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
WO2002040445A1 (en) 2000-11-17 2002-05-23 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6821960B2 (en) 2000-11-17 2004-11-23 Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
US6670380B2 (en) 2000-11-20 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Co. Pyridone inhibitors of fatty acid binding protein and method
US6919323B2 (en) 2001-07-13 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazinone inhibitors of fatty acid binding protein and method
US6762318B2 (en) 2001-12-03 2004-07-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists
US6881746B2 (en) 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US7196106B2 (en) 2002-11-05 2007-03-27 Merck & Co., Inc Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
SE0203654D0 (sv) * 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
AU2004210127B2 (en) 2003-01-27 2009-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
US20070021418A1 (en) * 2003-07-30 2007-01-25 Kowa Co., Ltd. Method of inhibiting production of osteopontin
CA2547785A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Merck & Co., Inc. Cyclic guanidines, compositions containing such compounds and methods of use
ES2241496B1 (es) * 2004-04-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
ES2306165T3 (es) 2004-06-04 2008-11-01 MERCK & CO., INC. Derivados de pirazol, composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de uso.
AU2006227435A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aryl and heteroaryl derivatives
JP2008534593A (ja) 2005-03-30 2008-08-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物、そのような化合物を含む組成物、及びその使用方法
PL1928454T3 (pl) 2005-05-10 2015-03-31 Intermune Inc Pochodne pirydonu do modulowania układu kinazy białkowej aktywowanego stresem
JP2009502923A (ja) 2005-07-26 2009-01-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換ピラゾールを合成するための方法
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
ES2274712B1 (es) 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
TW200745031A (en) 2005-10-13 2007-12-16 Merck & Co Inc Acyl indoles, compositions containing such compounds and methods of use
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
AU2007229850A1 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Merck & Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
AU2007254329A1 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
TW200821284A (en) 2006-10-03 2008-05-16 Merck & Co Inc Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
ES2356032T3 (es) 2007-09-14 2011-04-04 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'-onas 1,3'-disustituidas.
CA3034994A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Intermune, Inc. Substituted aryl-2 pyridone compounds and use thereof for treating inflammatory and fibrotic disorders
MX2011002042A (es) 2008-09-02 2011-06-20 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-azabiciclo[3.1.o]hexilo como moduladores de los receptores del glutamato metabotropico.
EP2373649B1 (de) 2008-11-28 2013-01-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indol- und benzoxazinderivate als modulatoren von metabotropen glutamatrezeptoren
MX2011011964A (es) 2009-05-12 2012-02-23 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina y su uso para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos.
NZ596053A (en) 2009-05-12 2013-05-31 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
EP2649069B1 (de) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazol[4,3-a]pyridinderivate und ihre verwendung als positive allosterische mglur2-rezeptormodulatoren
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
BR112013016033A2 (pt) 2010-12-23 2018-06-05 Pfizer moduladores do receptor de glucagon
EA023517B1 (ru) 2011-02-08 2016-06-30 Пфайзер Инк. Модуляторы глюкагонового рецептора
BR112014000288A2 (pt) 2011-07-22 2017-01-10 Pfizer moduladores do receptor de glucagon de quinolinila
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
US9649294B2 (en) 2013-11-04 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
KR102414246B1 (ko) 2014-01-21 2022-06-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
LT3431106T (lt) 2014-01-21 2021-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
AU2017251555B2 (en) * 2016-04-14 2021-04-29 Guangzhou Joyo Pharmatech Co., Ltd Pyridone derivative comprising heteroatomic ring butane substituent, for treating fibrosis and inflammatory diseases
WO2021122645A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active azole-amide compounds
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6816241A (de) * 1967-12-01 1969-06-03
JPH01258671A (ja) * 1987-12-01 1989-10-16 Morishita Pharmaceut Co Ltd ５−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体
FR2663326B2 (fr) * 1989-11-17 1992-10-16 Sanofi Sa Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5461053A (en) * 1989-02-07 1995-10-24 Sanofi Pyridazine derivatives
WO1992002513A1 (en) * 1990-08-06 1992-02-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
AU699148B2 (en) * 1995-08-10 1998-11-26 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
CA2228136A1 (en) * 1995-08-10 1997-02-20 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
EE03680B1 (et) * 1996-07-18 2002-04-15 Merck Frosst Canada & Co. / Merck Frosst Canada &Cie. Asendatud püridiinid, nende kasutamine ja farmatseutilised kompositsioonid
ES2192688T3 (es) * 1996-07-18 2003-10-16 Ciba Sc Holding Ag Derivados de benzofenona polioxialquilen sustituidos y puenteados como absorbedores de uv.
JP3335132B2 (ja) * 1997-11-19 2002-10-15 興和株式会社 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010033241A (ko) 2001-04-25
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CA2315827A1 (en) 1999-07-01
AU755421B2 (en) 2002-12-12
AU2091199A (en) 1999-07-12
CA2315827C (en) 2007-08-21
CN1284945A (zh) 2001-02-21

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