DE69830751T2 - Polyaromatic compounds for the treatment of herpes infections - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to polyaromatic compounds having useful antiviral activity against viruses of the herpes family, to a composition containing them, and to a method of using them for the treatment of herpes viruses infections.

Description

Gebiet der ErfindungTerritory of invention

Die vorliegende Erfindung betrifft polyaromatische Verbindungen mit verwendbarer antiviraler Aktivität gegen Viren der Herpesfamilie, eine diese enthaltene Zusammensetzung und ein Verfahren zur Verwendung derselben zur Behandlung von Herpesvirusinfektionen.The The present invention relates to polyaromatic compounds having useful antiviral activity against Viruses of the herpes family, a composition containing them and a method of using the same for the treatment of herpesvirus infections.

Hintergrund der Erfindungbackground the invention

Viren bestehen aus Nukleinsäure (DNA oder RNA), die in eine Proteinhülle eingeschlossen ist und manchmal ferner in eine Membranhülle eingewickelt ist. Viren sind obligate intrazelluläre Parasiten; sie können sich nur innerhalb einer Wirtszelle vermehren. Ein isoliertes Virus kann sich nicht selbst replizieren oder etwas anderes für diese Angelegenheit tun, außer eine passende Wirtszelle zu infizieren. Von den DNA-Viren ist die Herpesfamilie die Quelle der häufigsten Viruserkrankungen beim Menschen. Die Gruppe besteht aus den Herpex-simplex-Viren Typ 1 und Typ 2 (HSV-1 und HSV-2), dem Varicella-Zoster-Virus (VZV), dem Cytomegalovirus (CMV) und dem Epstein-Barr-Virus (EBV). Wir entdeckten, dass bestimmte polyaromatische Verbindungen, die durch die Formel II gekennzeichnet sind, starke antivirale Aktivität gegenüber der Herpesfamilie, insbesondere den Herpex-simplex-Viren aufweisen. Diese Verbindungen hemmen das ursprungsspezifische-DNA-Bindungsprotein, ein zur Herpesvirusreplikation essentielles Protein, das an den Ursprung der Virus-DNA-Replikation bindet. Als solche hemmen die Verbindungen die Initiierung der Herpesvirus-DNA-Synthese in der Wirtszelle. Wegen dieses singulären Mechanismus zeigen die Verbindungen nicht nur starke Aktivität gegenüber Herpesviren, sondern sie sind auch gegenüber Virusstämmen, die gegenüber derzeit verfügbaren Therapeutika resistent sind, aktiv.virus consist of nucleic acid (DNA or RNA), which is enclosed in a protein shell and sometimes further into a membrane envelope is wrapped. Viruses are obligate intracellular parasites; you can only multiply within a host cell. An isolated virus can Do not replicate yourself or anything else for this Do matter except to infect a suitable host cell. Of the DNA viruses is the herpes family the source of the most common Viral diseases in humans. The group consists of the Herpex simplex viruses Type 1 and Type 2 (HSV-1 and HSV-2), the varicella-zoster virus (VZV), cytomegalovirus (CMV) and Epstein-Barr virus (EBV). We discovered that certain polyaromatic compounds by the formula II are marked, strong antiviral activity against the Herpes family, in particular the Herpex simplex viruses. These connections inhibit the origin-specific DNA binding protein, a herpesvirus replication essential protein that binds to the origin of viral DNA replication. As such, the compounds inhibit the initiation of herpes virus DNA synthesis in the host cell. Because of this singular mechanism the Compounds not only potent activity against herpesviruses, but them are also opposite Virus strains, the opposite currently available Therapeutics are resistant, active.

InformationsoffenbarungiNFORMATION dISCLOSURE

Die europäische Patentanmeldung 0 611 754 A1 offenbart Derivate von dimerisiertem Thioharnstoff mit der Struktur:

Figure 00020001
worin
A unter anderem CH2, S, O oder SO2 bedeutet;
R unter anderem eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe mit 6 bis 30 Kohlenstoffen bedeutet;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und C1-6-Alkyl, NO2, CN, H oder Halogen bedeuten. Es wird offenbart, dass die Verbindungen zur Herstellung eines Nahinfrarot-Harzmaterials verwendbar sind.European Patent Application 0 611 754 A1 discloses derivatives of dimerized thiourea having the structure:
Figure 00020001
wherein
A is, inter alia, CH 2 , S, O or SO 2 ;
R represents, inter alia, a substituted or unsubstituted aryl group of 6 to 30 carbons;
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are C 1-6 alkyl, NO 2 , CN, H or halogen. It is disclosed that the compounds are useful for producing a near-infrared resin material.

Die UK-Patentanmeldung GB 2 290 626 offenbart unter anderem eine Bis-harnstoffverbindung der Struktur:

Figure 00020002
worin
Z CH2, 0, SO2 oder NH bedeutet;
R H, Halogen, NO2, C1_12-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl oder C1_6-Alkoxy bedeutet. Derartige Verbindungen sind als zur Herstellung eines Wärmeaufzeichnungsmaterials verwendbar beschrieben.The UK patent application GB 2 290 626 discloses inter alia a bis-urea compound of the structure:
Figure 00020002
wherein
Z is CH 2 , O, SO 2 or NH;
R is H, halogen, NO 2, C 1 _ 12 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 1 _ 6 alkoxy. Such compounds are described as useful for producing a thermal recording material.

Das US-Patent 5 500 322 offenbart unter anderem ein Entwickleradditiv mit der Struktur:

Figure 00030001
worin
X unter anderem S, SO2, Ooder CH2 bedeutet;
R eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Arylalkylgruppe bedeutet. Derartige Verbindungen werden als in einer Tonerzusammensetzung verwendet beschrieben.US Patent 5,500,322 discloses, inter alia, a developer additive having the structure:
Figure 00030001
wherein
X is, inter alia, S, SO 2 , O or CH 2 ;
R represents an alkyl group, an alkenyl group or an arylalkyl group. Such compounds are described as being used in a toner composition.

Die Europäische Patentanmeldung 0 519 702 A1 offenbart unter anderem eine Verbindung der Struktur:

Figure 00030002
worin
Q H, Halogen, Nitro, C1-6-Alkyl, C1-6-Perhalogenalkyl, C1-6-Alkylthio oder C1_6-Alkylsulfonyl bedeutet;
R unter anderem C1-10-Alkyl, Alkoxy oder Halogen bedeutet;
n eins bis drei bedeutet. Derartige Verbindungen sind als gegenüber Picornaviren einschließlich von Enteroviren und Rhinoviren aktiv beschrieben.The European Patent Application 0 519 702 A1 discloses inter alia a compound of the structure:
Figure 00030002
wherein
QH, halogen, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 perhaloalkyl, C 1-6 alkylthio or C 1 _ 6 alkylsulfonyl;
R is, inter alia, C 1-10 alkyl, alkoxy or halo;
n means one to three. Such compounds are described as active against picornaviruses including enteroviruses and rhinoviruses.

J. Chem. Soc. 87, (1905), 1308, XP-002180334; Makromol. Chem., 175 (1975), 3425–32, XP-002180335; J. Prakt. Chem. 316, 866–74 (1974); CA 119, 21 (1993), XP-002180333; und US-A-4024183 offenbaren Verbindungen mit einer Struktur der (folgenden) Formel II oder mit einer dieser verwandten Struktur.J. Chem. Soc. 87, (1905), 1308, XP-002180334; Makromol. Chem., 175 (1975), 3425-32, XP-002180335; J. Prakt. Chem. 316, 866-74 (1974); CA 119, 21 (1993), XP-002180333; and US-A-4024183 Compounds having a structure of the formula (II) below or with one of these related structure.

Zusammenfassung der ErfindungSummary the invention

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung zur Behandlung von Herpesvirusinfektionen eine Verbindung der Formel II

Figure 00040001
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin:
R2
Figure 00040002
W
(a) = O oder
(b) = S bedeutet;
X
(a) -H,
(b) -CH3 oder
(c) -OCH3 bedeutet; und
Y
(a) -CH3,
(b) -Cl oder
(c) -NO2 bedeutet.According to the present invention, a compound for the treatment of herpesvirus infections is a compound of formula II
Figure 00040001
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
R 2
Figure 00040002
W
(a) = O or
(b) = S means;
X
(a) -H,
(b) -CH 3 or
(c) -OCH 3 ; and
Y
(a) -CH 3 ,
(b) -Cl or
(c) -NO 2 means.

Verbindungen der Erfindung sind zur Behandlung von Herpesvirusinfektionen verwendbar.links of the invention are useful for the treatment of herpesvirus infections.

Beispiele für Verbindungen gemäß der Erfindung sind
N,N''-(4-Methoxy-l,3-phenylen)bis[N'-(4-nitrophenyl)harnstoff],
N,N''(4-Methoxy-l,3-phenylen)bis[N'-(4-chlorphenyl)harnstoff],
N,N''-(4-Methoxy-1,3-phenylen)bis[N'-(p-tolyl)harnstoff],
N,N''-(4-Methyl-l,3-phenylen)bis[N'-(4-chlorphenyl)harnstoff],
N,N''-(4-Methoxy-l,3-phenylen)bis[N'-(4-chlorphenyl)thioharnstoff],
N,N''-(4-Methoxy-l,3-phenylen)bis[N'-(4-nitrophenyl)thioharnstoff] und
N,N''-(1,3-Phenylen)bis[N'-(p-tolyl)aminosulfonyl].Examples of compounds according to the invention are
N, N '' - (4-methoxy-l, 3-phenylene) bis [N '- (4-nitrophenyl) urea],
N, N '' (4-methoxy-l, 3-phenylene) bis [N '- (4-chlorophenyl) urea],
N, N '' - (4-methoxy-1,3-phenylene) bis [N '- (p-tolyl) urea],
N, N '' - (4-methyl-l, 3-phenylene) bis [N '- (4-chlorophenyl) urea],
N, N '' - (4-methoxy-l, 3-phenylene) bis [N '- (4-chlorophenyl) thiourea],
N, N '' - (4-methoxy-1,3-phenylene) bis [N '- (4-nitrophenyl) thiourea] and
N, N '' - (1,3-phenylene) bis [N '- (p-tolyl) aminosulfonyl].

Detaillierte Beschreibung der Erfindungdetailed Description of the invention

Die vorliegende Erfindung betrifft polyaromatische Verbindungen, deren Zusammensetzungen und deren Verwendung in der medizinischen Therapie zur Behandlung von Herpesvirusinfektionen, die die Herpex-simplex-Viren Typ 1 und Typ 2 (HSV-1 und HSV-2), das Varicella-Zoster-Virus (VZV), das Cytomegalovirus (CMV) und das Epstein-Barr-Virus (EBV) umfassen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden topisch auf die durch die Herpesviren verursachte Oberflächenläsion verabreicht.The The present invention relates to polyaromatic compounds whose Compositions and their use in medical therapy for the treatment of herpes virus infections affecting the Herpex simplex virus Type 1 and Type 2 (HSV-1 and HSV-2), the varicella-zoster virus (VZV), cytomegalovirus (CMV) and Epstein-Barr virus (EBV). The compounds of the present invention are topically applied to the administered surface lesion caused by the herpesviruses.

Herpesvirusinfektionen sind rezidivierende Infektionen, die durch das Auftreten von mehrfachen Clustern kleiner Bläschen, die mit klarer Flüssigkeit gefüllt sind, auf leicht erhöhten entzündlichen Unterlagen auf der Haut oder Schleimhautmembranen gekennzeichnet sind. Die vorliegende Erfindung kann auch prophylaktisch appliziert werden, um ein weiteres Wiederauftreten der Virusläsionen zu verhindern.Herpesvirus infections are recurrent infections caused by the appearance of multiple Clusters of small bubbles, the with clear liquid filled are raised to slightly inflammatory Underlays marked on the skin or mucous membrane are. The present invention can also be applied prophylactically to encourage a further recurrence of viral lesions prevent.

Patienten der vorliegenden Erfindung wurden unter denen ausgewählt, bei denen eine Diagnose mit primärem oder rezidivierendem Herpex-simplex Typ 1 oder 2, Herpes-Zoster, Feigwarzen, Windpocken oder Herpeskeratitis gestellt wurde. Derartige Erkrankungen und Zustände sind bekannt und werden vom Arzt üblicher Erfahrung ohne weiteres diagnostiziert.patients of the present invention have been selected among those whom a diagnosis with primary or recurrent Herpex simplex type 1 or 2, herpes zoster, Genital warts, chickenpox or herpes keratitis was asked. such Diseases and conditions are well known and will be readily available to the physician of ordinary experience diagnosed.

Topische Verabreichung bedeutet den direkten Kontakt der aktiven Mittel mit der Oberflächenläsion durch beispielsweise Tropfen, Sprays, Salben, Lotionen, Cremes oder Seifen.topical Administration means direct contact of the active agents with the surface lesion for example, drops, sprays, ointments, lotions, creams or soaps.

Die aktive Verbindung oder deren Zusammensetzung wird 1- bis 5-mal täglich appliziert, bis die wunde Stelle, Läsion und begleitenden Beschwerden abklingen und im Wesentlichen verschwinden.The active compound or its composition is administered 1 to 5 times a day, until the sore spot, lesion and accompanying complaints subside and essentially disappear.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können unter Verwendung herkömmlicher Technik zur Kombination der Verbindungen der Formel II dieser Erfindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und optional mit pharmazeutisch akzeptablen Adjuvantien und Streckmitteln unter Verwendung von Standard- und herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Die topischen Formulierungen können auch günstigerweise ein Material umfassen, das die Absorption oder das Eindringen der Verbindungen der Formel II durch die Haut oder andere betroffene Bereiche erhöht.The Pharmaceutical compositions of this invention may be described in U.S. Pat Use of conventional Technique for combining the compounds of formula II of this invention with a pharmaceutically acceptable carrier and optionally with pharmaceutical acceptable adjuvants and extenders using standard and conventional Process are produced. The topical formulations can also favorably comprise a material that inhibits the absorption or penetration of the Compounds of formula II through the skin or other affected Areas increased.

Der pharmazeutisch akzeptable Träger bezeichnet ein kompatibles nichttoxisches Material, das zum Mischen mit den aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet ist.Of the pharmaceutically acceptable carriers refers to a compatible non-toxic material used for mixing with the active compounds of the present invention is.

Die Menge einer aktiven Komponente, Verbindungen der Formel II, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung kann in weitem Umfang in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der Virusinfektionen, der Wirksamkeit der speziellen verwendeten Verbindung, der speziellen Formulierung und der gewünschten Konzentration variiert oder eingestellt werden. Allgemein liegt die Menge einer aktiven Komponente im Bereich zwischen 0,05 und 25 Gew.-% der Zusammensetzung, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 Gew.-% der Zusammensetzung.The Amount of an active component, compounds of formula II, in one Pharmaceutical composition can be widely dependent from the needs of the patient, the severity of viral infections, efficacy special compound used, special formulation and the desired Concentration can be varied or adjusted. General is the amount of an active component in the range between 0.05 and 25% by weight of the composition, preferably between 0.1 and 10% by weight the composition.

Für Infektionen der äußeren Gewebe, beispielsweise Mund, Augen und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert, die den Wirkstoff in einer Menge von beispielsweise 0,05 bis 25 Gew.-% der Zusammensetzung, vorzugsweise 0,1 bis 10 % (Gew/Gew) enthält. Bei Formulierung in einer Salbe können die Wirkstoffe mit entweder einer Paraffin- oder wassermischbaren Salbengrundlage verwendet werden. Alternativ können die Wirkstoffe in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremegrundlage formuliert werden.For infections the outer tissue, For example, mouth, eyes and skin, the formulations are preferred applied as topical ointment or cream containing the active ingredient in one Amount of, for example, from 0.05 to 25% by weight of the composition, preferably 0.1 to 10% (w / w). When formulated in one Ointment can the active ingredients with either a paraffin or water miscible Ointment base can be used. Alternatively, the active ingredients in one Cream with an oil-in-water cream base be formulated.

Zur topischen Verabreichung in den Augen geeignete Formulierungen umfassen Augentropfen, worin eine Verbindung der Formel II in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösemittel gelöst oder suspendiert ist. Der Wirkstoff ist in derartigen Formulierungen vorzugsweise in einer Konzentration von 0,05 bis 25 %, vorteilhafterweise 0,5 bis 10 % vorhanden.Formulations suitable for topical administration in the eye include eye drops in which a compound of formula II is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent. The active ingredient in such formulations is preferably in a concentration of 0.05 to 25%, advantageously 0.5 to 10% present.

Zur topischen Verabreichung im Mund geeignete Formulierungen umfassen Pastillen, die den Wirkstoff in einer aromatisierten Grundlage, üblicherweise Saccharose und Akaziengummi oder Tragant umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi umfassen; und Mundwässer, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.to topical administration in the mouth Pastilles containing the active ingredient in a flavored base, usually Sucrose and acacia or tragacanth; Pastilles that the active ingredient in an inert base, such as gelatin and glycerin or sucrose and gum acacia; and mouthwashes that comprise the active ingredient in a suitable liquid carrier.

Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" bezeichnet Salze, die zur Verabreichung der Verbindung dieser Erfindung verwendbar sind und die Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Propionat, Lactat, Mesylat, Maleat, Malat, Succinat, Tartrat, Citronensäure, 2-Hydroxyethylsulfonat, Fumarat und dergleichen umfassen. Diese Salze können in Hydratform sein.Of the Term "pharmaceutical acceptable salts " Salts useful for administering the compound of this invention hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, acetate, Propionate, lactate, mesylate, maleate, malate, succinate, tartrate, citric acid, 2-hydroxyethylsulfonate, Fumarate and the like include. These salts may be in hydrate form.

Verbindungen der Formel II der vorliegenden Erfindung werden in einem Test zur Ermittlung der Hemmung der HSV-1-Virusreplikation in Gegenwart von Arzneimittel über einen Zeitraum von 14–16 h bewertet. Der Test wird detailliert bei M. N. Pritchard et al. "A Microliter Virus Yield Reduction Assay for the Evaluation of Antiviral Compounds Against Human Cytomegalovirus and Herpes Simplex Virus", J. Virol. Meth., Band 28, S. 101–106 (1990), diskutiert. Kurz gesagt werden zu 80 % konfluente Monoschichten von Vero-Zellen in 24-Vertiefungen-Platten mit einer geringen Vielzahl von HSV-1 (MOI = 0,001) infiziert. Nach einer Absorptionsperiode von 1 Stunde bei 37 °C werden die Monoschichten mit Kulturmedium gespült und Aliquots von Verbindungen, die in Gewebekulturmedium verdünnt sind, während 14–16 h bei 37 °C in einer CO2-Atmosphäre zugegeben. Das Wachstumsmedium wird entfernt und 1 ml frisches Medium wird zu jeder Vertiefung gegeben und die Platten werden bei –70 °C platziert. Nach einer Aufbewahrungsperiode von 1–5 Tagen werden die Platten rasch aufgetaut, Proben auf Eis gewonnen und auf frischen Vero-Zellmonoschichten titriert. Virusplaques werden mit 0,1 % Kristallviolet in 20 %igem Alkohol 10 min angefärbt und gezählt. Die Daten werden berechnet, wobei sie die prozentuale Hemmung bei einer angegebenen Konzentration in Bezug auf infizierte, nicht-arzneimittelbehandelte Kontrollen wiedergegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.Compounds of Formula II of the present invention are evaluated in a test to determine the inhibition of HSV-1 viral replication in the presence of drug over a period of 14-16 hours. The test is described in detail by MN Pritchard et al. "A Microliter Virus Yield Reduction Assay for the Evaluation of Antiviral Compounds Against Human Cytomegalovirus and Herpes Simplex Virus", J. Virol. Meth., Vol. 28, pp. 101-106 (1990). Briefly, 80% confluent monolayers of Vero cells are infected in 24-well plates with a small number of HSV-1 (MOI = 0.001). After an absorption period of 1 hour at 37 ° C, the monolayers are rinsed with culture medium and aliquots of compounds diluted in tissue culture medium are added for 14-16 hours at 37 ° C in a CO 2 atmosphere. The growth medium is removed and 1 ml of fresh medium is added to each well and the plates are placed at -70 ° C. After a storage period of 1-5 days, the plates are thawed rapidly, samples are collected on ice and titrated on fresh Vero cell monolayers. Virus plaques are stained with 0.1% crystal violet in 20% alcohol for 10 min and counted. The data are calculated, representing the percent inhibition at a given concentration relative to infected, non-drug-treated controls. The results are shown in Table 1.

In der Tabelle bezeichnet das Zeichen "++" > 50 % Hemmung bei der angegebenen Konzentration. Das Zeichen "+" bezeichnet < 50 % Hemmung bei der angegebenen Konzentration. Das Zeichen "–" bezeichnet, dass bei der angegebenen Konzentration keine Hemmaktivität beobachtet wird. Tabelle 1

Figure 00090001
% Hemmung gegenüber der HSV-1-Virusreplikation In the table, the sign "++"> denotes 50% inhibition at the specified concentration. The sign "+" denotes <50% inhibition at the specified concentration. The sign "-" indicates that no inhibitory activity is observed at the indicated concentration. Table 1
Figure 00090001
% Inhibition against HSV-1 virus replication

Die Verbindungen der Formel II können durch die in den Reaktionsschemata gezeigten Verfahren hergestellt werden. Wie in Reaktionsschema 1A gezeigt ist, kann das Diamin 1 (falls nötig, kann es aus dem entsprechenden Säureadditionssalz durch eine Behandlung in situ mit Triethylamin erzeugt werden) mit zwei Äquivalenten eines geeigneten Isocyanats oder Isothiocyanats, worin R, R1, R2, R3 oder R4 ist und wie oben definiert ist, X wie oben definiert ist, umgesetzt werden. Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten Lösemittelsystem, beispielsweise wasserfreiem Dioxan, bei Raumtemperatur unter Erzeugung des Bisharnstoff (Y = 0)- oder Bisthioharnstoff (Y = S)derivats 3.The compounds of formula II can be prepared by the methods shown in the reaction schemes. As shown in Reaction Scheme 1A, the diamine 1 (if necessary, can be generated from the corresponding acid addition salt by in situ treatment with triethylamine) with two equivalents of a suitable isocyanate or isothiocyanate wherein R, R 1 , R 2 , R 3 or R 4 and as defined above, X is as defined above. The reaction is carried out in a suitable solvent system, for example anhydrous dioxane, at room temperature to produce the bisurea (Y = 0) or bisthiourea (Y = S) derivative 3.

Bisthioharnstoffderivate (Y = S) können mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, beispielsweise Iodmethan, in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethanol, und bei Umgebungstemperatur bis Rückflusstemperatur alkyliert werden, wobei die Dimethylcarbamimidothioate 5 erzeugt werden.Bisthioharnstoffderivate (Y = S) can with a suitable alkylating agent, for example iodomethane, in a suitable solvent, such as ethanol, and alkylated at ambient temperature to reflux temperature to produce the Dimethylcarbamimidothioate 5.

Wie in Reaktionsschema 1B gezeigt, kann das Diamin 1 auch mit Imidaten in einem geeigneten Lösemittel, wie Dioxan, in Gegenwart von Essigsäure und Natriumacetat bei Umgebungstemperatur umgesetzt werden, wobei die Carboximidamide 7 erzeugt werden.As In Reaction Scheme 1B, the diamine 1 may also be imidates in a suitable solvent, such as dioxane, in the presence of acetic acid and sodium acetate at ambient temperature be reacted, wherein the Carboximidamide 7 are produced.

Wie in Reaktionsschema 1C gezeigt, ist das Diamin 1 auch einer Acylierung mit verschiedenen Acylhalogeniden in Gegenwart einer geeignete Base, wie Triethylamin, und in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur zugänglich, wobei das entsprechende Bisamid 9 erhalten wird.As In Reaction Scheme 1C, the diamine 1 is also acylated with different acyl halides in the presence of a suitable base, such as triethylamine, and in a suitable solvent, for example, dichloromethane, accessible at ambient temperature, whereby the corresponding bisamide 9 is obtained.

Die in Reaktionsschema 2 gezeigten Sulfonylchloride 11 sind bekannte Verbindungen. Die Reaktion 11 mit einem geeigneten Amin in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin, und in einem Lösemittel, wie Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur ergibt die entsprechenden Sulfonamidderivate 13.The Sulfonyl chlorides 11 shown in Reaction Scheme 2 are known Links. The reaction 11 with a suitable amine in the presence a suitable base, such as pyridine, and in a solvent, such as dichloromethane, at ambient temperature gives the corresponding Sulfonamide derivatives 13.

Die folgenden sind Beispiele zur Herstellung, was eine Erläuterung und keine Beschränkung des Umfangs der Erfindung sein soll.The The following are examples of production, an explanation and no restriction the scope of the invention should be.

Beispiel 1 Herstellung von N,N''-(4-Methyl-1,3-phenylen)bis[N'-(4-chlorphenyl)thioharnstoff)

Figure 00100001
Example 1 Preparation of N, N "- (4-methyl-1,3-phenylene) to [N '- (4-chlorophenyl) thiourea]
Figure 00100001

Eine Lösung von 4-Chlorphenylisothiocyanat (1,39 g, 8,20 mmol) in trockenem Dioxan (20 ml) wird tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 2,4-Diaminotoluol (0,5 g, 4,10 mmol) in trockenem Dioxan (20 ml) gegeben. Nach Rühren während 72 h bei Raumtemperatur wird das Gemisch 6 h auf 80 °C erhitzt und das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit Isopropanol (25 ml) 4 h gerührt. Der weiße Feststoff, der ausfällt, wird abfiltriert und mit n-Hexan (3 × 25 ml) und Ethylether (3 × 25 ml) gewaschen. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten. Fp: 93–95 °C.
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 2,29; 7,15–7,25; 7,34; 7,47; 9,55; 9,61; 9,67; 9,93.
IR: 1580 cm–1.
MS-DIP (70 eV) m/z: 291,00; 168,95; 127,00.
Anal: (C21H18Cl2N4S2) C: Berechnet, 54, 66; Gefunden, 54, 41. H: Berechnet, 3,90; Gefunden, 3,92. N: Berechnet, 12,14; Gefunden, 11,85.A solution of 4-chlorophenylisothiocyanate (1.39 g, 8.20 mmol) in dry dioxane (20 mL) is added dropwise under nitrogen atmosphere to a solution of 2,4-diaminotoluene (0.5 g, 4.10 mmol) in dry Dioxane (20 ml). After stirring for 72 h at room temperature, the mixture is heated to 80 ° C for 6 h and the solvent is removed under reduced pressure. The resulting oily residue is stirred with isopropanol (25 ml) for 4 h. The white solid which precipitates is filtered off and washed with n-hexane (3 x 25 ml) and ethyl ether (3 x 25 ml). The title compound is obtained as a white powder. Mp: 93-95 ° C.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz) δ: 2.29; 7.15-7.25; 7.34; 7.47; 9.55; 9.61; 9.67; 9.93.
IR: 1580 cm -1 .
MS-DIP (70 eV) m / z: 291.00; 168.95; 127.00.
Anal: (C 21 H 18 Cl 2 N 4 S 2) C: Calcd, 54, 66; Found, 54, 41. H: Calculated, 3.90; Found, 3.92. N: Calculated, 12,14; Found, 11.85.

Beispiel 2 Herstellung von N,N''-(4-Methoxy-1,3-phenylen)bis[N'-(4-nitrophenyl)harnstoff]

Figure 00110001
Example 2 Preparation of N, N '' - (4-methoxy-1,3-phenylene) to [N '- (4-nitrophenyl) urea]
Figure 00110001

Eine Lösung von 4-Nitrophenylisocyanat (1,39 g, 8,47 mmol) in trockenem Dioxan (20 ml) wird tropfenweise unter N2-Atmosphäre mit konstantem Magnetrühren zu einer Lösung von 4-Methoxy-m-phenylendiaminsulfathydrat (1,00 g, 4,23 mmol) in trockenem Dioxan (25 ml) und in Gegenwart von Triethylamin (1,2 ml) gegeben. Nach Rühren während 100 h bei Raumtemperatur tritt ein Niederschlag auf. Dieser Niederschlag wird abfiltriert und mit H2O (5 × 25 ml) gewaschen. Der gebildete Feststoff wird in Isopropanol (30 ml) suspendiert und 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Er wird abfiltriert und nacheinander mit n-Hexan (3 × 50 ml) und Ethylether (3 × 50 ml) gewaschen. Er wird dann getrocknet. Die Titelverbindung wird als gelbes hygroskopisches Pulver erhalten. Fp: 180–82 °C.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ: 3,86; 6,99–7,19; 7,69; 8,23; 8, 46; 8, 87; 9, 27; 10, 05.
IR: 1686 cm–1.
Anal: (C21H18N6O7· 3/4 H2O) C: Berechnet, 52, 55; Gefunden, 52, 34.
H: Berechnet, 4,07; Gefunden, 4,21. N: Berechnet, 17,52; Gefunden, 17,32.A solution of 4-nitrophenyl isocyanate (1.39 g, 8.47 mmol) in dry dioxane (20 mL) is added dropwise under N 2 atmosphere with constant magnetic stirring to a solution of 4-methoxy-m-phenylenediamine sulfate hydrate (1.00 g , 4.23 mmol) in dry dioxane (25 ml) and in the presence of triethylamine (1.2 ml). After stirring for 100 h at room temperature, a precipitate occurs. This precipitate is filtered off and washed with H 2 O (5 × 25 ml). The resulting solid is suspended in isopropanol (30 ml) and stirred at room temperature for 7 h. It is filtered off and washed successively with n-hexane (3 x 50 ml) and ethyl ether (3 x 50 ml). He is then dried. The title compound is obtained as a yellow hygroscopic powder. Mp: 180-82 ° C.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz) δ: 3.86; 6.99 to 7.19; 7.69; 8.23; 8, 46; 8, 87; 9, 27; 10, 05.
IR: 1686 cm -1 .
Anal: (C 21 H 18 N 6 O 7 · 3/4 H 2 O) C: Calcd, 52, 55; Found, 52, 34.
H: Calculated, 4.07; Found, 4.21. N: Calculated, 17.52; Found, 17,32.

Beispiel 3 Herstellung von N,N''-(4-Methoxy-1,3-phenylen)bis[N'-(4-chlorphenyl)harnstoff]

Figure 00120001
Example 3 Preparation of N, N '' - (4-methoxy-1,3-phenylene) to [N '- (4-chlorophenyl) urea]
Figure 00120001

Eine Lösung von 4-Chlorphenylisocyanat (1,30 g, 8,20 mmol) in trockenem Dioxan (20 ml) wird tropfenweise unter N2-Atmosphäre zu einer Lösung von 4-Methoxy-m-phenylendiaminsulfathydrat (1,00 g, 4,23 mmol) in trockenem Dioxan (20 ml) und in Gegenwart von Triethylamin (1,2 ml) gegeben. Nach Rühren während 72 h bei Raumtemperatur tritt ein weißer Niederschlag auf. Dieser Niederschlag wird abfiltriert und mit H2O (5 × 25 ml) gewaschen. Der erhaltene Feststoff wird in Ethanol (30 ml) suspendiert und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Er wird dann abfiltriert und umkristallisiert. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten. Fp: >300 °C.
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 3,85; 6,94; 7,20; 7,30–7,35; 7,50; 8,20; 8,27; 8,62; 9,49.
IR: 3297; 1638 cm–1.
Anal: (C21H18Cl2N4O3) C: Berechnet, 56, 63; Gefunden, 56, 54. H: Berechnet, 4,04, Gefunden, 4,06. N: Berechnet, 12,58; Gefunden, 12,41.A solution of 4-chlorophenyl isocyanate (1.30 g, 8.20 mmol) in dry dioxane (20 mL) is added dropwise under N 2 atmosphere to a solution of 4-methoxy-m-phenylenediamine sulfate hydrate (1.00 g, 4, 23 mmol) in dry dioxane (20 ml) and in the presence of triethylamine (1.2 ml). After stirring for 72 h at room temperature, a white precipitate appears. This precipitate is filtered off and washed with H 2 O (5 × 25 ml). The resulting solid is suspended in ethanol (30 ml) and stirred at room temperature for 3 hours. It is then filtered off and recrystallized. The title compound is obtained as a white powder. Mp:> 300 ° C.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz) δ: 3.85; 6.94; 7.20; 7.30-7.35; 7.50; 8.20; 8.27; 8.62; 9.49.
IR: 3297; 1638 cm -1 .
Anal: (C 21 H 18 Cl 2 N 4 O 3) C: Calcd, 56, 63; Found, 56, 54. H: Calculated, 4.04, Found, 4.06. N: Calculated, 12.58; Found, 12:41.

Beispiel 4 Herstellung von N,N''-(4-Methoxy-1,3-phenylen)bis[N'-(p-tolyl)harnstoff]

Figure 00120002
Example 4 Preparation of N, N '' - (4-methoxy-1,3-phenylene) to [N '- (p-tolyl) urea]
Figure 00120002

Eine Lösung von p-Tolylisocyanat (1,12 g, 8,42 mmol) in trockenem Dioxan (20 ml) wird tropfenweise unter N2-Atmosphäre und mit konstantem Rühren zu einer Lösung von 4-Methoxy-m-phenylendiaminsulfathydrat (1,00 g, 4,23 mmol) in trockenem Dioxan (25 ml) und in Gegenwart von Triethylamin (1,2 ml) gegeben. Nach Rühren während 150 h bei Raumtemperatur tritt ein Niederschlag auf. Dieser Niederschlag wird abfiltriert und mit H2O (5 × 25 ml) gewaschen. Der gebildete Feststoff wird in EtOH (30 ml) suspendiert und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Er wird dann abfiltriert und nacheinander mit n-Hexan (3 × 50 ml) und Ethylether (3 × 50 ml) gewaschen und getrocknet. Die Titelverbindung wird als weißes hygroskopisches Pulver erhalten. Fp: 162–64 °C.
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 2,24; 3,84; 6,92; 7,05–7,93; 7,22; 7,33; 8,19; 8,36; 8,51; 9,24 .
IR: 3296; 1640 cm–1.
Anal: (C23H24N4O3) C: Berechnet, 68, 32; Gefunden, 67, 96. H: Berechnet, 5,94; Gefunden 5,62, N: Berechnet, 13,86; Gefunden, 14, 19.A solution of p-tolyl isocyanate (1.12 g, 8.42 mmol) in dry dioxane (20 mL) is added dropwise under N 2 atmosphere and with constant stirring to a solution of 4-methoxy-m-phenylenediamine sulfate hydrate (1.00 g, 4.23 mmol) in dry dioxane (25 ml) and in the presence of triethylamine (1.2 ml). After stirring for 150 h at room temperature, a precipitate occurs. This precipitate is filtered off and washed with H 2 O (5 × 25 ml). The resulting solid is suspended in EtOH (30 mL) and stirred at room temperature for 4 h. It is then filtered off and washed successively with n-hexane (3 x 50 ml) and ethyl ether (3 x 50 ml) and dried. The title compound is obtained as a white hygroscopic powder. Mp: 162-64 ° C.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz) δ 2.24; 3.84; 6.92; 7.05 to 7.93; 7.22; 7.33; 8.19; 8.36; 8.51; 9:24.
IR: 3296; 1640 cm -1 .
Anal: (C 23 H 24 N 4 O 3) C: Calcd, 68, 32; Found, 67, 96. H: Calculated, 5.94; Found 5.62, N: Calculated, 13.86; Found, 14, 19.

Beispiel 5 Herstellung von N,N''-(4-Methoxy-l,3-phenylen)bis[N'-(4-chlorphenyl)thioharnstoff]

Figure 00130001
Example 5 Preparation of N, N '' - (4-methoxy-1,3-phenylene) bis [N '- (4-chlorophenyl) thiourea]
Figure 00130001

Eine Lösung von 4-Chlorphenylisothiocyanat (1,43 g, 8,43 mmol) in trockenem Dioxan (20 ml) wird tropfenweise unter N2-Atmosphäre und mit konstantem Rühren zu einer Lösung von 4-Methoxy-m-phenylendiaminsulfathydrat (1,00 g, 4,23 mmol) in trockenem Dioxan (25 ml) und in Gegenwart von Triethylamin (1,2 ml) gegeben. Nach Rühren während 100 h bei Raumtemperatur tritt ein Niederschlag auf. Dieser Niederschlag wird abfiltriert und mit H2O (5 × 30 ml) gewaschen. Der gebildete Feststoff wird in Ethanol (30 ml) suspendiert und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Er wird dann abfiltriert, nacheinander mit n-Hexan (4 × 20 ml) und Ethylether (4 × 20 ml) gewaschen und getrocknet. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten. Fp: 114–16 °C.
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 3,84; 7,03; 7,23–7,36; 7,52; 8,02; 9,27.
IR: 1594 cm–1.
Anal: (C21H18Cl2N4O2S2·H2O) C: Berechnet, 50, 91; Gefunden, 50,85. H: Berechnet, 4,04; Gefunden, 4,03. N: Berechnet, 11,31; Gefunden, 11,03.A solution of 4-chlorophenylisothiocyanate (1.43 g, 8.43 mmol) in dry dioxane (20 mL) is added dropwise under N 2 atmosphere and with constant stirring to a solution of 4-methoxy-m-phenylenediamine sulfate hydrate (1.00 g, 4.23 mmol) in dry dioxane (25 ml) and in the presence of triethylamine (1.2 ml). After stirring for 100 h at room temperature, a precipitate occurs. This precipitate is filtered off and washed with H 2 O (5 × 30 ml). The resulting solid is suspended in ethanol (30 ml) and stirred at room temperature for 5 h. It is then filtered off, washed successively with n-hexane (4 x 20 ml) and ethyl ether (4 x 20 ml) and dried. The title compound is obtained as a white powder. Mp: 114-16 ° C.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz) δ: 3.84; 7.03; 7.23-7.36; 7.52; 8.02; 9.27.
IR: 1594 cm -1 .
Anal: (C 21 H 18 Cl 2 N 4 O 2 S 2 .H 2 O) C: Calc., 50, 91; Found, 50.85. H: Calculated 4.04; Found, 4.03. N: Calculated, 11.31; Found, 11.03.

Beispiel 6 Herstellung von N,N''-(4-Methoxy-1,3-phenylen)bis[N'-(4-nitrophenyl)thioharnstoff]

Figure 00140001
Example 6 Preparation of N, N '' - (4-methoxy-1,3-phenylene) bis [N '- (4-nitrophenyl) thiourea]
Figure 00140001

Eine Lösung von 4-Nitrophenylisothiocyanat (1,52 g, 8,43 mmol) in trockenem Dioxan (20 ml) wird tropfenweise unter N2-Atmosphäre und mit konstantem Rühren zu einer Lösung von 4-Methoxy-m-phenylendiaminsulfathydrat (1,00 g, 4,23 mmol) in trockenem Dioxan (20 ml) und in Gegenwart von Triethylamin (1,2 ml) gegeben. Nach Rühren während 120 h bei Raumtemperatur tritt ein gelber Niederschlag auf. Dieser Niederschlag wird abfiltriert und mit H2O (7 × 25 ml) gewaschen. Der gebildete Feststoff wird in Isopropanol (25 ml) suspendiert und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Er wird dann abfiltriert und umkristallisiert. Die Titelverbindung wird als gelbes Pulver erhalten. Fp 190–92 °C.
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 3,86; 7,09; 7,34; 7,81–8,01; 8,17; 9,68; 10,24–10,53.
IR: 3337; 1606 cm–1.
Anal: (C21H18N6O5S2) C: Berechnet, 50, 60; Gefunden, 50, 77. H: Berechnet, 3,61; Gefunden, 3,78. N Berechnet, 16,87; Gefunden, 16, 57 .A solution of 4-nitrophenyl isothiocyanate (1.52 g, 8.43 mmol) in dry dioxane (20 mL) is added dropwise under N 2 atmosphere and with constant stirring to a solution of 4-methoxy-m-phenylenediamine sulfate hydrate (1.00 g, 4.23 mmol) in dry dioxane (20 ml) and in the presence of triethylamine (1.2 ml). After stirring for 120 h at room temperature, a yellow precipitate appears. This precipitate is filtered off and washed with H 2 O (7 x 25 ml). The resulting solid is suspended in isopropanol (25 ml) and stirred at room temperature for 5 h. It is then filtered off and recrystallized. The title compound is obtained as a yellow powder. Mp 190-92 ° C.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz) δ: 3.86; 7.09; 7.34; 7.81 to 8.01; 8.17; 9.68; From 10.24 to 10.53.
IR: 3337; 1606 cm -1 .
Anal: (C 21 H 18 N 6 O 5 S 2) C: Calcd, 50, 60; Found, 50, 77. H: Calculated, 3.61; Found, 3.78. N, 16.87; Found 16, 57.

Beispiel 7 Herstellung von N,N''-(1,3-Phenylen)bis[N-(p-tolyl)aminosulfonyl]

Figure 00140002
Example 7 Preparation of N, N '' - (1,3-phenylene) bis [N- (p-tolyl) aminosulfonyl]
Figure 00140002

Eine Lösung von 1,3-Benzoldisulfonylchlorid (1 g, 363 mmol) in trockenem CH2Cl2 (20 ml) wird tropfenweise unter N2-Atmosphäre zu einem Gemisch von p-Toluidin (1,55 g, 14,52 mmol) and Pyridin (0,59 ml, 7,26 mmol), gelöst in trockenem CH2Cl2 (20 ml), und unter Magnetrühren bei Raumtemperatur gegeben. Das Rühren wird 17 Tage bei Raumtemperatur beibehalten. Wenn dieser Zeitraum verstrichen ist, wird die Lösung durch Rotationsverdampfung eingeengt und mit H2O (50 ml) versetzt. Der Niederschlag, der sich bildet, wird dann durch Vakuumfiltration isoliert. Dieser Niederschlag wird dann zu einer Lösung von 5 % KOH (50 ml) gegeben. Das Gemisch wird 1 h magnetisch gerührt. Als Nächstes wird das Gemisch filtriert und dann mit 35 %iger HCl versetzt, bis der pH-Wert 1 beträgt. Der Niederschlag, der sich bildet, wird durch Vakuumfiltration gewonnen. Die Titelverbindung wird als weiße Nadeln erhalten. Fp: 189–90 °C.
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 2,19; 6,88; 7,00; 7,68; 7,86; 8,16; 10,32.
IR: 3246; 1510; 1323; 811; 681 cm–1.
MS-DIP (70 eV) m/z: 416; 246; 106.
Anal: (C20H20N2O4S2) C: Berechnet, 57, 69; Gefunden, 57, 71. H: Berechnet, 4,80; Gefunden, 4,97. N: Berechnet, 6,73; Gefunden, 6,79.A solution of 1,3-benzenedisulfonyl chloride (1 g, 363 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (20 mL) is added dropwise under N 2 atmosphere to a mixture of p-toluidine (1.55 g, 14.52 mmol). and pyridine (0.59 mL, 7.26 mmol) dissolved in dry CH 2 Cl 2 (20 mL) and added with magnetic stirring at room temperature. Stirring is maintained for 17 days at room temperature. When this time elapses, the solution is concentrated by rotary evaporation and treated with H 2 O (50 ml). The precipitate that forms is then isolated by vacuum filtration. This precipitate is then added to a solution of 5% KOH (50 ml). The mixture is stirred magnetically for 1 h. Next, the mixture is filtered and then 35% HCl is added until the pH is 1. The precipitate that forms is recovered by vacuum filtration. The title compound is obtained as white needles. Mp: 189-90 ° C.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz) δ: 2.19; 6.88; 7.00; 7.68; 7.86; 8.16; 10.32.
IR: 3246; 1510; 1323; 811; 681 cm -1 .
MS-DIP (70 eV) m / z: 416; 246; 106th
Anal: (C 20 H 20 N 2 O 4 S 2) C: Calcd, 57, 69; Found, 57, 71. H: Calculated, 4.80; Found, 4.97. N: Calculated, 6.73; Found, 6.79.

Reaktionsschema 1A

Figure 00160001
Reaction Scheme 1A
Figure 00160001

Reaktionsschema 1B

Figure 00170001
Reaction Scheme 1B
Figure 00170001

Reaktionsschema 1C

Figure 00180001
Reaction Scheme 1C
Figure 00180001

Reaktionsschema 2

Figure 00190001
Reaction scheme 2
Figure 00190001

Claims (7)

Verbindung zur Behandlung von Herpesvirusinfektionen, wobei diese eine Verbindung der Formel II
Figure 00200001
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben ist, worin: R2
Figure 00200002
W (a) = O oder (b) = S bedeutet; X (a) -H, (b) -CH3 oder (c) -OCH3 bedeutet; und Y (a) -CH3, (b) -Cl oder (c) -NO2 bedeutet.A compound for the treatment of herpesvirus infections, which comprises a compound of the formula II
Figure 00200001
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: R2
Figure 00200002
W (a) = O or (b) = S; X is (a) -H, (b) -CH 3 or (c) -OCH 3 ; and Y is (a) -CH 3 , (b) -Cl or (c) -NO 2 . Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N,N''-(4-Methoxy-1,3-phenylen)bis[N'-(4-nitrophenyl)harnstoff], N,N''-(4-Methoxy-1,3-phenylen)bis[N'-(4-chlorphenyl)harnstoff], N,N''-(4-Methoxy-1,3-phenylen)bis[N'-(p-tolyl)harnstoff], N,N''-(4-Methyl-1,3-phenylen)bis[N'-(4-chlorphenyl)harnstoff], N,N''-(4-Methoxy-1,3-phenylen)bis[N'-(4-chlorphenyl)thioharnstoff], N,N''-(4-Methoxy-1,3-phenylen)bis[N'-(4-nitrophenyl)thioharnstoff] oder N,N''-(1,3-Phenylen)bis[N'-(p-tolyl)aminosulfonyl].A compound according to claim 1, namely N, N '' - (4-methoxy-1,3-phenylene) bis [N '- (4-nitrophenyl) urea], N, N '' - (4-methoxy-1,3-phenylene) bis [N '- (4-chlorophenyl) urea], N, N '' - (4-methoxy-1,3-phenylene) bis [N '- (p-tolyl) urea], N, N '' - (4-methyl-1,3-phenylene) bis [N '- (4-chlorophenyl) urea], N, N '' - (4-methoxy-1,3-phenylene) bis [N '- (4-chlorophenyl) thiourea], N, N '' - (4-methoxy-1,3-phenylene) bis [N '- (4-nitrophenyl) thiourea] or N, N '' - (1,3-phenylene) bis [N '- (p-tolyl) aminosulfonyl]. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Herpesvirusinfektionen, die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.Pharmaceutical composition for the treatment of Herpesvirus infections comprising a compound according to claim 1 or Claim 2 and a pharmaceutically acceptable carrier. Zusammensetzung nach Anspruch 3, die 0,05 bis 25 Gew.-% der Verbindung umfasst.A composition according to claim 3, which is 0.05 to 25 Wt .-% of the compound comprises. Zusammensetzung nach Anspruch 3, die 0,1 bis 10 Gew.-% der Verbindung umfasst.A composition according to claim 3, which is 0.1 to 10% by weight. the compound comprises. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines topischen Medikaments zur Behandlung von Herpesvirusinfektionen.Use of a compound according to claim 1 or Claim 2 for the preparation of a topical medicament for treatment of herpes virus infections. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Herpesvirusinfektion das Herpex-simplex-Typ-1-, Herpex-simplex-Typ-2-oder Varicella-zoster-Virus ist.Use according to claim 6, wherein the herpes virus infection is the Herpes simplex type 1, Herpes simplex type 2 or varicella zoster virus.
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