DE69820248T2 - Pyrrolidin-derivate die eine phospholipase-a2-hemmende wirkung haben - Google Patents

Pyrrolidin-derivate die eine phospholipase-a2-hemmende wirkung haben Download PDF

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Description

  • Technisches Fachgebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrrolidinderivate, die die Wirkung haben, die cytosolische Phospholipase A2 zu hemmen, und ein Arzneimittel zum Hemmen der cytosolischen Phospholipase A2, das ein neues Pyrrolidinderivat als Wirkstoff enthält.
  • Stand der Technik
  • Phospholipase A2 (PLA2) ist ein Protein, das in der Lage ist, die Esterbindung an der sn-2-Stellung von Phospholipiden spezifisch zu hydrolysieren und schließt cytosolische PLA2 (cPLA2) und PLA2 des sekretorischen Typs (sPLA2), die voneinander deutlich zu unterscheiden sind, ein. Es ist bekannt, dass cPLA2 selektiv Phospholipide hydrolysieren können, die mit Arachidonsäure in der 2-Stellung verestert sind. Demgemäß würde ein Verhindern der cPLA2-Aktivität die Freisetzung von Arachidonsäure aus Phospholipiden hemmen. Arachidonsäure ist eine Vorstufe von Prostaglandinen und Leukotrienen, die endobiotische Substanzen sind, von denen bekannt ist, dass sie am Ausbruch einer Entzündung beteiligt sind. Diese Induktoren von Entzündungen werden durch eine Reihe von Verfahren gebildet, die sogenannte "Arachidonsäure-Kaskade". Daher wird angenommen, dass die Hemmung der Freisetzung von Arachidonsäure die Produktion verschiedener Substanzen unterdrücken würde, die bei Entzündung beteiligt sind, und geeignet zur Vorbeugung oder Behandlung von entzündlichen Erkrankungen ist. Beispiele solcher Erkrankungen schließen rheumatoide Arthritis, Asthma, entzündliche Darmerkrankungen, ischämische Reperfusionsverletzung, allergische Rhinitis, Psoriasis und dgl. ein. Die Verbindungen mit Thiazolidindion- und Pyrrolidinringen sind in WO97/41120, WO97/41121, EP-A1-780389, JP 7-138258 (A1) und EP-A1-528734 offenbart. Jedoch gibt es darin keine Beschreibung der Inhibitorwirkung auf cytosolischer Phospholipase A2. WO97/05135 offenbart den cytosolischen Phospholipase-A2-Inhibitor, aber nicht die erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfinder haben umfassende Untersuchungen zur Entwicklung bestimmter cPLA2-Inhibitoren angestellt und festgestellt, dass bestimmte Arten neuer Pyrrolidinderivate starke cPLA2-Inhibitorwirkung aufweisen. So stellt die vorliegende Erfindung I) eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 00020001
    wobei R1 ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, ein mit einem nichtaromatischen Kohlenwasserstoffring oder einem nichtaromatischen heterocyclischen Ring kondensierter Arylrest, ein gegebenenfalls substituierter Aralkyest, ein gegebenenfalls substituierter Arylcarbonylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest ist; Z ein Rest -S-, -SO-, -O-, -OCH2-, -CONH-, CONHCH2-, -N(R16)- (wobei R16 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder Aralkylrest ist) oder eine Bindung ist; X1 ein Rest -(CH2)q-CO- (wobei q eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist), -(CH2)1 CO-N(R17)- (wobei R17 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, und r eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist), -CH2NSO2-, -(CH2)s-N(R18)-CO- (wobei R18 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, s eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist), -CH2NHCOCH2O-, -CH2N(R19)COCH=CH- (wobei R19 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist), -CH2NNCS-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2OCH2-, -CH2-N(R20)-CH2- (wobei R20 ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest oder Acylrest ist), ein Alkylenrest, Alkenylenrest oder eine Bindung ist; X2 ein gegebenenfalls substituierter Arylenrest, ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylenrest, ein Heterocyclodiylrest, -C=C- oder eine Bindung ist; X3 ein Alkylenrest, Alkenylenrest oder eine Bindung ist; A, B und E jeweils unabhängig ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom sind; D ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxyniederalkylrest ist; Y1 -(CH2)mCO-, -(CH2)mCONH-, -(CH2)mCSNH-, -(CH2)mSO2-, -(CH2)mCOO-, -(CH2)nNHCO-, -(CH2)nNHSO2- oder eine Bindung ist; m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; Y2 ein Substituent der nachstehenden Formeln ist:
    Figure 00020002
    wobei R2 und R3 beides Wasserstoffatome sind, oder einer der Reste R2, R3 ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest oder gegebenenfalls substituierter Cycloalkylrest ist und der andere ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist; R4, R5, der Ring G, der Ring J und der Ring L jeweils unabhängig ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylrest oder Cycloalkenylrest sind; eine unterbrochene Linie (–––) die Anwesenheit oder Abwesenheit einer Bindung bedeutet; p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
    eine geschwungene Linie (~) Cis- oder Transkonfiguration von D zu E bedeutet; mit der Maßgabe, dass X1 ein Alkylenrest und X2 und X3 beides Bindungen sind, wenn das zu D benachbarte Kohlenstoffatom und das den Ring bildende Kohlenstoffatom durch eine Einfachbindung verbunden sind, und Y1 keine Bindung ist, wenn X1 ein Rest -CH2O- ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon bereit.
  • Im Einzelnen betrifft die Erfindung II) eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00030001
    in der R1, Z, X1, X2, X3, Y1, Y2 und B wie vorstehend definiert sind, eine geschwungene Linie Cis- oder Transkonfiguration des Wasserstoffatoms zum Schwefelatom bedeutet, mit der Maßgabe, dass Y1 keine Bindung ist, wenn X1 ein Rest -CH2O- ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • III) Eine Verbindung der Formel (III):
      Figure 00040001
      wobei R1, Z, X1, X2, X3, Y2, B und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • IV) Eine Verbindung der Formel (IV):
      Figure 00040002
      wobei R1, Z, X1, X2, X3, Y2, B und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • V) Eine Verbindung der Formel (V):
      Figure 00040003
      wobei R1, Z, R18, X3, Y2, B und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • VI) Eine Verbindung der Formel (VI):
      Figure 00040004
      wobei R1, Z, R18, X3, Y2, B und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • VII) Eine Verbindung der Formel (VII):
      Figure 00050001
      wobei R1, Z, R19, X3, Y2, B und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • VIII) Eine Verbindung der Formel (VIII):
      Figure 00050002
      wobei R1, Z, Y2, B und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • IX) Eine Verbindung der Formel (IX):
      Figure 00050003
      wobei R1, Z, Y2, B und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • X) Eine Verbindung der Formel (X):
      Figure 00050004
      wobei R1, Z, Y2, B und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • XI) Eine Verbindung der Formel (XI):
      Figure 00060001
      wobei R1, Z, Y2, B und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • XII) Die Verbindung nach einem der Punkte I) bis III), wobei Z ein Rest -N(R16)- ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • XIII) Die Verbindung nach einem der Punkte V) bis VII), wobei R18 ein Wasserstoffatom ist und X3 eine Bindung ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • XIV) Die Verbindung nach einem der Punkte I) bis XIII), wobei R1 ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, ein mit einem nichtaromatischen Kohlenwasserstoffring oder einem nichtaromatischen heterocyclischen Ring kondensierter Arylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Aralkylrest ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • XV) Die Verbindung nach einem der Punkte I bis XIV), wobei X2 ein Substituent der nachstehenden Formel ist:
      Figure 00060002
      wobei R5 ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • XVI) Eine Verbindung der Formel (I'):
      Figure 00060003
      wobei Z ein Rest -N(R16)- ist, Y2' ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist und R1, X1, X2, X3, Y1, A, B, eine geschwungene Linie und eine unterbrochene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • XVII) Ein Arzneimittel, welches eine Verbindung nach einem der Punkte I) bis XVI) als Wirkstoff enthält.
    • XVIII) Eine Zusammensetzung, zum Hemmen von Phospholipase A2, welche eine Verbindung nach einem der Punkte I) bis XVI) als Wirkstoffenthält.
    • XIX) Eine Zusammensetzung zum Hemmen der Produktion von Arachidonsäure, welche eine Verbindung nach einem der Punkte I) bis XVI) als Wirkstoff enthält.
    • XX) Eine Zusammensetzung zum Hemmen der Produktion von Prostaglandin E2, welche eine Verbindung nach einem der Punkte I) bis XVI) als Wirkstoff enthält.
    • XXI) Eine Zusammensetzung zum Hemmen der Produktion von Leukotrien C4, welche eine Verbindung nach einem der Punkte I) bis XVI) als Wirkstoff enthält.
  • Alle erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ausgezeichnete Phospholipase A2 Inhibitoraktivität und begleitende Aktivität der Hemmung der Produktion der Verbindungen auf, die in der Arachidonat-Kaskade gebildet werden, wie Prostaglandin E2 und dgl. Insbesondere sind die folgenden Verbindungen bevorzugt.
    • i) Eine Verbindung der Formel (i):
      Figure 00070001
      wobei R1' ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Aralkylrest ist; Z' ein Rest -S-, -SO-, -O-, -NH-, -CONH-, -CONHCH2- oder eine Bindung ist; X4 -CO-, -CONH-, -CH2NHSO2-, -CH2NHCO-, -CH2NHCS-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2OCH2-, ein Alkylenrest, ein Alkenylenrest oder eine Bindung ist; X5 ein gegebenenfalls substituierter Arylenrest, eine gegebenenfalls substituierte Indoldiylgruppe oder eine Bindung ist; A', B' und F' jeweils unabhängig ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom sind; D' ein Wasserstoffatom oder Hydroxyniederalkylrest ist; Y3 -(CH2)m CO-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mCSNH-, -(CH2)mSO2-, -(CH2)mCOO-, -(CH2)nNHCO-, -(CH2)nNHSO2- oder eine Bindung ist, m' eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, n' eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; Y4 ein Substituent der nachstehenden Formeln ist:
      Figure 00080001
      wobei R2' und R3' beides Wasserstoffatome sind oder einer der Reste R2', R3' ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest oder gegebenenfalls substituierter Cycloalkylrest ist und der andere ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist; R4', R5', der Ring G', der Ring J' und der Ring L' jeweils unabhängig ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest, gegebenenfalls substituierter Cycloalkylrest oder Cycloalkenylrest sind; eine unterbrochene Linie (–––) die Anwesenheit oder Abwesenheit einer Bindung bedeutet; p' eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; eine geschwungene Linie (~) Cis- oder Transkonfiguration von D' zu E' bedeutet, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
    • ii) Die folgenden Verbindungen der Formel (IV), ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon, wobei RA ein gegebenenfalls substituierter Aralkylrest oder gegebenenfalls substituierter Arylrest ist, RB ein gegebenenfalls substituierter Aralkylrest ist, und RC ein gegebenenfalls substituierter Arylrest wie der Rest R' ist; RD -O-, -OCH2-, -NH-, -N(R16)-, wobei R16 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder eine Benzylgruppe ist, -S- oder eine Bindung ist, RE -O- oder -N(R16)- ist, wobei R16 ein Alkylrest oder eine Benzylgruppe ist, und RF -O- oder -N(R16)- ist, wobei R16 ein Alkylrest wie der Rest Z ist; RG ein Substituent der nachstehenden Formeln ist:
      Figure 00080002
      wobei R2, R3, R4, R5, der Ring G, der Ring J, der Ring L, p und eine unterbrochene Linie wie vorstehend definiert sind, RH ein Substituent der nachstehenden Formel ist:
      Figure 00090001
      wobei R5 und G wie vorstehend definiert sind und R1 ein Substituent der nachstehenden Formel ist:
      Figure 00090002
      wobei R5 wie vorstehend der Rest Y2 definiert ist; RJ -CH2N(R18)CO- ist, wobei R18 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, -CH2N(R18)COCH=CH-, wobei R18 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, -CH2NHSO2-, -CONH-, -CH2CH=CH- oder -CH2OCH2 wie der Rest X1 ist; RK eine 1,4-Phenylen- oder 2,5-Thiophendiylgruppe ist und RL eine 1,4-Phenylengruppe wie der Rest X2 ist; RM eine Bindung oder eine Ethenylenylgruppe ist und RN eine Bindung wie der Rest X3 ist; B ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist; und eine geschwungene Linie (~) wie vorstehend definiert ist, wobei die Verbindungen der folgenden Kombinationen bevorzugt sind: (R1, Z, Y2, X1, X2, X3) = (RA, RD, RG, RJ, RK, RM), (RA, RD, RG, RJ, RK, RN), (RA, RD, RG, RJ, RL, RM), (RA, RD, RG, RJ, RL, RN), (RA, RD, RH, RJ, JK, RM), (RA, RD, RH, RJ, RK, RN), (RA, RD, RH, RJ, RL, RM), (RA, RD, RH, RJ, RL, RN), (RA, RD, RI, RJ, RK, RM), (RA, RD, RI, RJ, RK, RN), (RA,RD, RI, RJ, RL, RM), (RA, RD, RI, RJ, RL, RN), (RA, RE, RG, RJ, RK, RM), (RA, RE, RG, RJ, RK, RN), (RA, RE, RG, RJ, RL, RM), (RA, RE, RG, RJ, RL, RN), (RA, RE, RH, RJ, RK, RM), (RA, RE, RH, RJ, RK, RN), (RA, RE, RH, RJ, RL, RM), (RA, RE, RH, RJ, RL, RN), (RA, RE, RI, RJ, RK, RM), (RA, RE, RI, RJ, RK, RN), (RA, RE, RI, RJ, RL, RM), (RA, RE, RI, RJ, RL, RN), (RA, RF, RG, RJ, RK, RM), (RA, RF, RG, RJ, RK, RN), (RA, RF, RG, RJ, RL, RM), (RA, RF, RG, RJ, RL, RN), (RA, RF, RH, RJ, RK, RM), (RA, RF, RH, RJ, RK, RN), (RA, RF, RH, RJ, RL, RM), (RA, RF, RH, RJ, RL, RM), (RA, RF, RI, RJ, RL, RM), (RA, RF, RI, RJ, RK, RN), (RA, RF, RI, RJ, RL, RM), (RA, RF, RI, RJ, RL, RN), (RB, RD, RG, RJ, RK, RM), (RB, RD, RG, RJ, RK, RN), (RB, RD, RG, RJ, RL, RM), (RB, RD, RG, RJ, RL, RN), (RB, RD, RH, RJ, RK, RM), (RB, RD, RH, RJ, RK, RN), (RB, RD, RH, RJ, RL, RM), (RB, RD, RH, RJ, RL, RN), (RB, RD,RI, RJ, RK, RM), (RB, RD, RI, RJ, RK, RN), (RB, RD, RI ,RJ, RL, RM), (RB, RD, RI, RJ, RL, RN), (RB, RE, RG, RJ, RK, RM), (RB, RE, RG, RJ, RK, RN), (RB, RE, RG, RJ, RL, RM), (RB, RE, RG, RJ, RK, RM), (RB, RE, RG, RJ, RK, RN), (RB, RE, RH, RJ, RK, RM), (RB, RE, RH, RG, RJ, RL, RN), (RB, RE, RH, RJ, RK, RM), (RB, RE, RH, RJ, RK, RN), (RB, RE, RH, RJ, RL, RM), (RB, RE, RH, RJ, RL, RN), (RB, RE, RI, RJ, RK, RM), (RB, RE, RI, RJ, RK, RN) (RB, RE, RI, RJ, RL, RM), (RB, RE, RI, RJ, RL, RN), (RB, RF, RG, RJ, RK, RM), (RB, RF, RG, RJ, RK, RN), (RB, RF, RG, RJ, RL, RM), (RB, RF, RH, RJ, RL, RN), (RB, RF, RH, RJ, RK, RM), (RB, RF, RH, RJ, RK, RN), (RB, RF, RH, RJ, RL, RM), (RB, RF, RI, RJ, RL, RN), (RB, RF, RI, RJ, RK, RM), (RB, RF, RI, RJ, RK, RN), (RB, RF, RI, RJ, RL, RM), (RB, RF, RI, RJ, RK, RM), (RC, RD, RG, RJ, RK, RN), (RC, RD, RG, RJ, RL, RM), (RC, RD, RG, RJ, RL, RN), (RC, RD, RI, RJ, RK, RM), (RC, RD, RI RJ, RK, RN), (RC, RD, RI, RJ, RL, RM), (RC, RD, RI, RJ, RL, RN), (RC, RE, RG, RJ, RK, RM), (RC, RE, RG, RJ, RK, RN), (RC, RE, RG, RJ, RL, RM), (RC, RE, RG, RJ, RL, RN) (RC, RE, RH, RJ, RK, RM), (RC, RE, RH, RJ, RK, RN), (RC, RE, RH, RJ, RL, RM), (RC, RE, RH, RJ, RL, RN), (RC, RE, RI RJ, RK, RM), (RC, RE, RI, RJ, RK, RM), (RC, RE, RI, RJ, RL, RM), (RC, RE, RI, RJ, RL, RN), (RC, RF, RG, RJ, RK, RM), (RC, RF, RG, RJ, RK, RN), (RC, RF, RG, RJ, RL, RM), (RC, RF, RG, RJ, RL, RN), (RC, RF, RH, RJ, RK, RM), (RC, RF, RH, RJ, RK, RN), (RC, RF, RH, RJ, RL, RM), (RC, RF, RH, RJ, RL, RN), (RC, RF, RI, RJ, RK, RM), (RC, RF, RI, RJ, RK, RN), (RC, RF, RI RJ, RL, RM) und (RC, RF, RI, RJ, RL, RN).
  • Der hier verwendete Begriff "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom.
  • Der hier verwendete Begriff "Niederalkylrest" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylrest. Beispiele des Niederalkylrests sind Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butylgruppen und dgl.
  • Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen sind als Niederalkylrest für R1 R2, R3, R17, R18, R19 und R20 bevorzugt. Insbesondere bevorzugt ist eine Methylgruppe.
  • Der hier für R16 verwendete Begriff "Alkylrest" bedeutet den vorstehend genannten "Niederalkylrest" und einen "C3-C8-Cycyloalkylniederalkylrest". Beispiele des Alkylrests sind Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Isopentyl-, Cyclopropylmethyl- und Cyclobutylmethylgruppen. Isopropyl-, Isobutyl-, Isopentylgruppen und Cycloalkylmethylreste sind bevorzugt.
  • Der hier verwendete Begriff "Cycloalkylrest" bedeutet einen C3-C7-Cycloalkylrest. Beispiele des Cycloalkylrests sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppen. Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppen sind bevorzugt. Insbesondere sind Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen bevorzugt.
  • Der hier verwendete Begriff "Cycloalkenylrest" bedeutet einen C3-C7-Cycloalkenylrest mit einer oder mehreren ungesättigten Bindungen) in dem Ring. Beispiele des Cycloalkenylrests sind Cyclopropenyl-, Cyclopentadienyl-, Cyclohexenylgruppen und dgl. Eine Cyclohexenylgruppe ist bevorzugt.
  • Der hier verwendete Begriff "nichtaromatischer heterocyclischer Ring" bedeutet einen 5- bis 7-gliedrigen nichtaromatischen Ring, welcher ein oder mehrere aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome in dem Ring enthält, oder einen kondensierten Ring, umfassend zwei oder mehrere solcher Ringe. Beispiele des nichtaromatischen heterocyclischen Rings sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Octahydrochinolin, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran und dgl.
  • Der hier verwendete Begriff "Arylrest" bedeutet einen monocyclischen oder kondensierten aromatischen Kohlenwasserstoffring oder einen Rest, welcher zwei oder mehrere der monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffringe fortlaufend gebunden enthält. Beispiele des Arylrests sind Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Biphenylyl-, Indenyl-, 2-p-Terphenyl-, 2-m-Terphenyl-, 2-o-Terphenyl-, Anthryl-, Phenanthrylgruppen und dgl. Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl-, 2-Biphenylyl-, 3-Biphenylyl-, 4-Biphenylyl-, 2-p-Terphenyl-, 2-m-Terphenyl-, 2-o-Terphenylgruppen sind bevorzugt.
  • Der hier verwendete Begriff "mit einem nichtaromatischen Kohlenwasserstoffring kondensierter Arylrest" bedeutet eine Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe, welche mit dem vorstehend genannten "Cycloalkylrest" kondensiert ist. Beispiele davon sind Indanyl-, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-, Acenaphthylgruppen und dgl. Indanyl- und 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppen sind bevorzugt.
  • Der hier verwendete Begriff "mit einem nichtaromatischen heterocyclischen Ring kondensierter Arylrest" bedeutet eine Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe, welche mit dem vorstehend genannten "nichtaromatischen heterocyclischen Ring" kondensiert ist. Beispiele davon sind Indolyl-, Isoindolyl-, 2,3,6,7-Tetrahydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolyl-, Isochromanyl-, Chromanylgruppen und dgl. Eine 2,3,6,7-Tetrahydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolylgruppe ist bevorzugt.
  • Der hier verwendete Begriff "Aralkylrest" bedeutet den vorstehend genannten "Niederalkylrest", welcher mit dem vorstehend genannten "Arylrest" substituiert ist. Beispiele des Aralkylrests sind Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, Benzhydryl-, Naphthylmethyl-, Naphthylethylgruppen und dgl. Benzyl-, Benzhydryl-, Phenethyl- und Naphthylmethylgruppen sind bevorzugt. Insbesondere sind Benzyl- und Benzhydrylgruppen bevorzugt.
  • Der hier verwendete Begriff "Alkylenrest" bedeutet einen von einem C1-C5-Alkylrest abgeleiteten Rest. Beispiele des Alkylenrests sind Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- und Pentamethylengruppen.
  • Der hier verwendete Begriff "Alkenylenrest" bedeutet einen von einem C2-C4-Alkenylrest abgeleiteten Rest. Beispiele des Alkenylenrests sind Vinylen-, Propenylen- und Butenylengruppen.
  • Der hier verwendete Begriff "Arylenrest" bedeutet einen von dem vorstehend genannten "Arylrest" abgeleiteten Rest. Beispiele des Arylenrests sind Phenylen-, Naphthylengruppen und dgl. Im Einzelnen wird er durch 1,2-Phenylen-, 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylengruppen und dgl. veranschaulicht.
  • Der hier verwendete Begriff "Heteroarylenrest" bedeutet einen von dem nachstehend genannten Heteroarylrest abgeleiteten Rest. Beispiele des Heteroarylenrests sind Thiophendiyl-, Furandiylgruppen und dgl. Im Einzelnen wird er durch 2,5-Thiophendiyl-, 2,5-Furandiylgruppen und dgl. veranschaulicht.
  • Der hier verwendete Begriff "Heterocyclodiylrest" bedeutet einen von dem vorstehend genannten "nichtaromatischen heterocyclischen Ring" abgeleiteten Rest. Beispiele des Heterocyclodiylrests sind Pyrrolidindiyl-, Piperidindiyl-, Piperazindiylgruppen und dgl. Im Einzelnen wird er durch eine 1,4-Piperidindiylgruppe und dgl. veranschaulicht.
  • Der hier verwendete Begriff "Hydroxyniederalkylrest" bedeutet den vorstehend genannten "Niederalkylrest", welcher mit einer Hydroxygruppe substituiert ist. Beispiele des Hydroxyniederalkylrests sind Hydroxymethyl-, Hydroxyethylgruppen und dgl.
  • Der hier verwendete Begriff "Heteroarylrest" bedeutet einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen monoheterocyclischen Rest, welcher ein oder mehrere aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome im Ring enthält, oder den mit einer Phenylgruppe kondensierten heterocyclischen Rest. Beispiele des Heteroarylrests sind Pyrrol-, Pyrrolyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, Indolylgruppen und dgl. Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Benzo[b]thienyl-, Benzo[b]furanyl- und Indolylgruppen sind bevorzugt.
  • Der hier verwendete Begriff "Niederalkyloxyrest" bedeutet einen Alkyloxyrest, von dem der Alkylteil der vorstehend genannte "Niederalkylrest" ist. Beispiele des Alkyloxyrests sind Methyloxy-, Ethyloxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sec-Butyloxy-, tert-Butyloxygruppen und dgl. Methyloxy-, Ethyloxy- und n-Propyloxygruppen sind bevorzugt.
  • Der hier für den Rest R1 verwendete Begriff "gegebenenfalls substituierter Arylrest" bedeutet den vorstehend genannten "Arylrest", welcher mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus einem Phenyl-C2-C4-alkenylrest (z. B. Phenylethenylgruppe), Niederalkylrest (z. B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl- und tert-Butylgruppe), Cycloalkylrest (z. B. Cyclopentanyl- und Cyclohexenylgruppe), Halogenatom (z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom), Niederalkyloxyrest (z. B. Methyloxy- und Ethyloxygruppe), Trihalogenniederalkylrest (z. B. Trifluormethyl- und Trichlormethylgruppe), einer Nitro-, Phenyl-, Naphthylgruppe (z. B. 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe), Phenanthrylgruppe (z. B. 9-Phenanthrylgruppe), Benzo-1,3-dioxolanylgruppe (z. B. 4-Benzo-1,3-dioxolanyl- und 5-Benzo-1,3-dioxolanylgruppe), einem Heteroarylrest (z. B. 3-Pyridyl-, 3-Thienyl- und 2-Benzothienylgruppe), Aralkylrest (z. B. Benzyl- und Phenethylgruppe), Aryloxyrest (z. B. Phenyloxygruppe), einer Hydroxy-, Aminogruppe, einem mono- oder disubstituierten Aminorest (z. B. Dimethylamino-, Diethylamino-, Phenylamino-, N-Methyl-N-phenylamino- und N-Methyl-N-benzylaminogruppe), einer Piperazinylgruppe, die mit dem vorstehend genannten Niederalkylrest substituiert sein kann (z. B. 4-Methylpiperazinylgruppe) und dgl. Beispiele des gegebenenfalls substituierten Arylrests für R1 sind eine Phenyl-, 2-Biphenylyl-, 3-Biphenylyl-, 4-Biphenylyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-p-Terphenyl-, 2-m-Terphenyl-, 2-o-Terphenyl-, 2-Isopropylphenyl-, 2-tert-Butylphenyl-, 2-Isobutylphenyl-, 2-Cyclopentylphenyl-, 2-Bromphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Jodphenyl-, 2-(4-Benzo-1,3-dioxolanyl)phenyl-, 2-(5-Benzo-1,3-dioxolanyl)phenyl-, 2-Phenoxyphenyl-, 2-Benzylphenyl-, 2-(3-Pyridyl)phenyl-, 3-Dimethylaminophenyl-, 3-Diethylaminophenyl-, 3- Phenylaminophenyl-, 3-(N-Methyl-N-phenylamino)phenyl-, 2-(1-Naphthyl)phenyl-, 2-(2-Naphthyl)phenyl-, 3-(1-Naphthyl)phenyl-, 3-(2-Naphthyl)phenyl-, 4-(Ethenylphenyl)phenyl-, 2-Brom-6-isopropylphenyl-, 2-Isopropyl-6-phenylphenyl-, 2-Isopropyl-6-(1-naphthyl)phenyl-, 2-Brom-6-nitrophenyl-, 2-Methyloxy-6-(1-naphthyl)phenyl-, 2'-Methyl-2-biphenylyl-, 2'-Isopropyl-2-biphenylyl-, 2'-Methyloxy-2-biphenylyl-, 3'-Methyl-2-biphenylyl-, 3'-Trifluorrrtethyl-2-biphenylyl-, 3'-Nitro-2-biphenylyl-, 3''-Methyloxy-2-biphenylyl-, 3'-Ethyloxy-2-biphenylyl-, 3''-Hydroxy-2-biphenylyl-, 3-Methyloxy-2-biphenylyl-, 6-Phenyl-2-naphthyl-, 1-Brom-6-phenyl-2-naphthyl-, 1,6-Diphenyl-2-naphthyl-, 4-Phenyl-1-naphthyl-, 2-(4-Methylpiperazinyl)phenylgruppe und dgl.
  • Der hier für R2, R3, R4, R5, den Ring G, den Ring J und den Ring L verwendete Begriff "gegebenenfalls substituierter Arylrest" bedeutet den vorstehend genannten "Arylrest", welcher mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus einem Halogenatom (z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom), Niederalkylrest (z. B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppe), Niederalkyloxyresten (z. B. Methyloxy- und Ethyloxygruppe), Trihalogenalkylresten (z. B. Trifluormethylgruppe), Alkyloxycarbonylresten (z. B. Methyloxycarbonylgruppe), Acylresten (z. B. Acetylgruppe), Aminogruppen, mono- oder disubstituierten Aminoresten (z. B. Acylamino- und Methylaminogruppe) und dgl.
  • Der hier für Y2 verwendete Begriff "gegebenenenfalls substituierter Arylrest" bedeutet den vorstehend genannten "Arylrest", welcher mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus einem Halogenatom (z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom), Niederalkylrest (z. B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppe), Niederalkyloxyrest (z. B. Methyloxy- und Ethyloxygruppe), Trihalogenalkylrest (z. B. Trifluormethylgruppe), Alkyloxycarbonylrest (z. B. Methyloxycarbonylgruppe), Acylrest (z. B. Acetylgruppe), einer Aminogruppe, einem mono- oder disubstituierten Aminorest (z. B. Acylamino- und Methylaminogruppe) und dgl. Beispiele des gegebenenfalls substituierten Arylrests für Y2 sind Phenyl-, Biphenylyl-, 2,5-Dichlorphenyl-, 4-Bromphenylgruppen und dgl.
  • Der hier für R1 verwendete Begriff "gegebenenfalls substituierter Aralkylrest" bedeutet den vorstehend genannten "Niederalkylrest", welcher mit einem oder mehreren der vorstehend genannten "gegebenenfalls substituierten Arylreste" für R1 substituiert ist. Beispiele des gegebenenfalls substituierten Aralkylrests für R1 sind eine Benzyl-, Phenethyl-, 2-Biphenylmethyl-, 3-Biphenylmethyl-, 4-Biphenylmethyl-, 1-Naphthylmethyl-, 2- Naphthylmethyl-, 2-p-Terphenylmethyl-, 2-m-Terphenylmethyl-, 2-o-Terphenylmethyl-, biphenylmethyl-, 2-Isopropylphenyl-, 2-tert-Burylphenylmethyl-, 2-Isobutylphenylmethyl-, 2-Cyclopentylphenylmethyl-, 2-Bromphenylmethyl-, 3-Bromphenylmethyl-, 2-Jodphenylmethyl-, 2-(4-Benzo-1,3-dioxolanyl)phenylmethyl-, 2-(5-Benzo-1,3-dioxolanyl)phenylmethyl-, 2-Phenoxyphenylmethyl-, 2-Benzylphenylmethyl-, 2-Phenethylmethyl-, 2-(3-Thienyl)phenylmethyl-, 2-(2-Benzothienyl)phenylmethyl-, 2-(3-Pyridyl)phenylmethyl-, 3-Dimethylaminophenylmethyl-, 3-Diethylaminophenylmethyl-, 3-Phenylaminophenylmethyl-, 3-(N-Methyl-N-phenylamino)phenylmethyl-, 2-(1-Naphthyl)phenylmethyl-, 2-(2-Naphthyl)phenylmethyl-, 3-(1-Naphthyl)phenylmethyl-, 3-(2-Naphthyl)phenylmethyl-, 2-(9-Phenanthryl)phenylmethyl-, 4-(Ethenylphenyl)phenylmethyl-, 2-Brom-6-isopropylphenylmethyl-, 2-Isopropyl-6-phenylphenylmethyl-, 2-Isopropyl-6-(1-naphthyl)phenylmethyl-, 2-Brom-6-nitrophenylroethyl-, 2-Methyloxy-6-(1-naphthyl)phenylmethyl-, 2'-Methyl-2-biphenylmethyl-, 2''-Isopropyl-2-biphenylmethyl-, 2'-Methyloxy-2-biphenylmethyl-, 3'-Methyl-2-biphenylmethyl-, 4'-Fluor-2-biphenylmethyl-, 3'-Trifluormethyl-2-biphenylmethyl-, 3'-Nitro-2-biphenylmethyl-, 3'-Methyloxy-2-biphenylmethyl-, 3'-Ethyloxy-2-biphenylmethyl-, 3''-Hydroxy-2-biphenylmethyl-, 3-Methyloxy-2-biphenylmethyl-, 6-Phenyl-2-naphthylmethyl-, 1-Brom-6-phenyl-2-naphthylmethyl-, 1,6-Diphenyl-2-naphthylmethyl-, 4-Phenyl-1-naphthylmethyl-, 1-Phenyl-2-naphthylmethylgruppe und dgl.
  • Der hier für R1 verwendete Begriff "gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest" bedeutet den vorstehend genannten "Heteroarylrest", welcher mit einem oder mehreren Substituenten, wie für den vorstehend genannten "gegebenenfalls substituierten Arylrest" für R1 veranschaulichten, substituiert sein kann.
  • Der hier für R2, R3, R4, R5, den Ring G, den Ring J und den Ring L verwendete Begriff "gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest" bedeutet den vorstehend genannten "Heteroarylrest", in welchem jedes der Kohlenstoffatome im Ring mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus einem Halogenatom (z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom), Niederalkylrest (z. B. Methyl- und Ethylgruppe), Niederalkyloxyrest (z. B. Methyloxy- und Ethyloxygruppe), Alkyloxycarbonylrest (z. B. Methyloxycarbonylgruppe) und dgl. Wenn das Heteroatom ein Stickstoffatom ist, ist das Stickstoffatom gegebenenfalls mit einem gegebenenfalls substituierten Alkylrest, Acylrest und dgl. substituiert.
  • Der hier verwendete Begriff "gegebenenfalls subsituierter Arylenrest" bedeutet den vorstehend genannten "Arylenrest", welcher mit den vorstehend für den "gegebenenfalls substituierten Arylrest" für R2, R3, R4, R5, den Ring G, den Ring 1 und den Ring L veranschaulichten Substituenten substituiert sein kann. Beispiele des gegebenenfalls substituierten Arylenrests sind eine 1,4-Phenylen-, 2-Hydroxy-1,4-phenylengruppe und dgl. Eine 1,4-Phenylengruppe ist bevorzugt.
  • Der hier verwendete Begriff "gegebenenfalls substituierter Heteroarylenrest" bedeutet den vorstehend genannten "Heteroarylenrest", welcher mit den Substituenten, wie den für den "gegebenenfalls substituierten Arylrest" für R2, R3, R4, R5, den Ring G, den Ring J und den Ring L veranschaulichten Substituenten, substituiert sein kann. Beispiele des gegebenenfalls substituierten Arylenrests sind eine 2,5-Thiophendiyl-, 2,5-Furandiyl-, 2,5-Pyridindiylgruppe. Eine 2,5-Thiophendiylgruppe ist bevorzugt.
  • Der hier verwendete Begriff "gegebenenfalls substituierter Arylcarbonylrest" bedeutet einen Arylcarbonylrest, von dem der "gegebenenfalls substituierte Aryl"-Teil der vorstehend genannte "gegebenenfalls substituierte Arylrest" ist.
  • Die Substituenten des "gegebenenfalls substituierten Niederalkylrests", "gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrests" und "gegebenenfalls substituierten Cycloalkenylrests" werden durch Niederalkyloxy-, Niederalkyloxycarbonyl-, Carboxyl-, Monoalkyl-substituierten Amino-, Dialkyl-substituierten Aminoreste und dgl. veranschaulicht.
  • Der hier verwendete Begriff "gegebenenfalls substituierter Niederalkyloxyrest" bedeutet den vorstehend genannten "Niederalkyloxyrest", welcher mit den Substituenten substituiert sein kann, wie für den "gegebenenfalls substituierten Alkylrest" veranschaulicht. Beispiele des gegebenenfalls substituierten Niederalkyloxyrests sind eine Methyloxycarbonylmethyloxy-, Methyloxycarbonylethyloxy-, Ethyloxycarbonylmethyloxy-, Ethyloxycarbonylethyloxy-, Dimethylaminomethyloxy-, Dimethylaminoethyloxygruppe und dgl.
  • Der hier verwendete Begriff "Acylrest" bedeutet einen Alkylcarbonylrest, von dem der Alkylteil der vorstehend genannte "Niederalkylrest" ist, und einen Arylcarbonylrest, von dem der Arylteil der vorstehend genannte "Arylrest" ist. Beispiele des Acylrests sind eine Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Toluoylgruppe und dgl. Der Arylteil des "Arylcarbonylrests" ist gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest, Halogenatom und dgl. substituiert.
  • Beste Ausführungsweise der Erfindung
  • Obwohl die erfindungsgemäße Verbindung auf herkömmliche Weise hergestellt werden kann, wird sie zweckmäßigerweise gemäß einem der nachstehend gezeigten Verfahren, abhängig von der Art der gewünschten Verbindungen, hergestellt. Die folgenden Verfahren werden jedoch nur zur Veranschaulichung bereitgestellt, und die erfindungsgemäßen Verbindungen, die nur jedem anderen Verfahren hergestellt werden, liegen ebenfalls im Umfang der Erfindung.
  • 1) Verbindungen mit einem Sauerstoffatom in 4-Stellung des Pyrrolidinrings (Z = -O-)
  • Verfahren A: Verbindungen mit einer Methylengruppe in der 2-Stellung des Pyrrolidinrings (zum Beispiel X1 = -CH2NHCO-, -CH2NHSO2-, -CH2NHCS-, -CH2NHCOCH=CH- und -CH2NHCOCH2O-).
  • Verfahren B: Verbindungen mit einer Amidgruppe in der 2-Stellung des Pyrrolidinrings (X1= -CONH-)
  • Verfahren C: Verbindungen, die keine Amidbindung in der 2-Stellung des Pyrrolidinrings aufweisen, aber eine Etherbindung aufweisen (X1 = -CH2OCH2-).
  • Verfahren D: Verbindungen mit einem Hydroxyniederalkylrest an der Doppelbindung (D = Hydroxyniederalkylrest).
  • Verfahren E: Verbindungen, die keine Amidbindung in der 2-Stellung des Pyrrolidinrings aufweisen, sondern nur eine Kohlenstoffkette aufweisen (X1 = -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2CH2- und -CH2CH=CH-).
  • Verfahren F: Verbindungen, die eine Amidbindung aufweisen, welche in einer Kohlenstoffkette in der 2-Stellung des Pyrrolidinrings dazwischenliegt (X1= -CH2CH2CH2NHCO-, -CH2CH2NHCO-, -CH2CONH- und -CH2CH2CONH-).
  • Verfahren G: Verbindungen mit einer Amidbindung oder einer Amingruppe, welche kein Wasserstoffatom in der 2-Stellung des Pyrrolidinrings aufweist (X1= -CH2N(CH3)CO-, -CH2N(CH3)CH2-, -CH2N(R20)CH2- und -CON(CH3)-).
  • Verfahren H: Verbindungen, die keine Amidbindung in der 2-Stellung des Pyrrolidirings aufweisen, sondern der Thiazolidinring durch ein Kohlenstoffatom unterbrochen ist (X1 = X2 = X3 = eine Bindung).
  • 2) Verbindungen mit einem Schwefelatom in der 4-Stellung des Pyrrolidinrings (Z = -S-).
  • Verfahren I: Verbindungen mit einer Methylengruppe in der 2-Stellung des Pyrrolidinrings (X1= -CH2NHCO-, -CH2NHSO2-, -CH2NNCS-, -CH2NHCOCH=CH- und -CH2NHCOCH2O-).
  • Verfahren J: Verbindungen mit einer Amidgruppe in der 2-Stellung des Pyrrolidinrings (X1= -CONH-).
  • Verfahren K: Verbindungen, die keine Amidbindung in der 2-Stellung des Pyrrolidinrings aufweisen, sondern nur eine Kohlenstoffkette aufweisen (X1 = -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2CH2- und -CH2CH=CH-).
  • Verfahren L: Verbindungen mit einer Amidbindung, die durch eine Kohlenstoffkette in der 2-Stellung des Pyrrolidinrings unterbrochen ist (X1 = -CH2CH2CH2NHCO-, -CH2CH2NHCO-, -CH2CONH- und -CH2CH2CONH-).
  • 3) Verbindungen mit einem Stickstoffatom in der 4-Stellung des Pyrolidinrings (Z = -N(R6)-)
  • Verfahren M: Verbindungen mit einer Methylengruppe in der 2-Stellung des Pyrrolidinrings (X1 = -CH2NHCO-, -CH2NHSO2-, -CH2NHCS-, -CH2NHOCH=CH- und -CH2NNCOCH2O-).
  • Verfahren N: Verbindungen mit einer Amidgruppe in der 2-Stellung des Pyrrolidinrings (X1= -CONH-).
  • 4) Verbindungen mit einem Kohlenstoffatom in der 4-Stellung des Pyrrolidinrings (Z = eine Bindung)
  • Verfahren O: Verbindungen mit einer Methylengruppe in der 2-Stellung des Pyrrolidinrings (X1 = -CH2NHCO-, -CH2NHSO2-, -CH2NHCS-, -CH2NHCOCH=CH- und -CH2NHCOCH2O-).
  • 5) Prolinderivate (Z und X sind eine Bindung und R1 ist ein Wasserstoffatom)
  • Verfahren P: Verbindungen, in denen der Pyrrolidinring keinen Substituenten in 4-Stellung aufweist.
  • 6) Verbindungen mit einem Schwefel- oder Sauerstoffatom in der 4-Stellung des Pyrrolidinrings und unterschiedlicher Konfiguration an den 2- und 4-Stellungen des Pyrrolidinrings.
  • Verfahren Q: Verbindungen der Konfiguration (2β,4α), (2β,4β), (2α,4α) oder (2α,4β) mit einem Schwefelatom oder Sauerstoffatom in der 4-Stellung der Pyrrolidingruppe. Die Konfiguration der Verbindungen mit einem Sauerstoffatom in der 4-Stellung des gemäß vorstehendem Verfahren synthetisierten Pyrrolidinrings ist (2β,4α) und die der Verbindungen mit einem Schwefelatom (2β,4α) oder (2β,4β).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß den vorstehend nannten oder ähnlichen Verfahren synthetisiert werden. Diese Verfahren werden nachstehend im Einzelnen beschrieben. <Verfahren A-1>
    Figure 00200001
    wobei A, B, E, R1, X2, X3, Y1, Y2, eine geschwungene Linie und eine unterbrochene Linie wie vorstehend definiert sind, R9 ein Niederalkylrest, wie eine Methyl-, Ethyl-, tert-Butylgruppe und dgl. oder ein Aralkylrest, wie eine Benzylgruppe, ist, R10 eine Aminoschutzgruppe ist, R11 eine Hydroxyschutzgruppe ist, G -CO-, -CS- oder -SO2- ist und J -CH=CH-, -CH2O- oder eine Bindung ist.
  • Prozeß 1 (XII → XIII)
  • Der Prozeß beinhaltet das Schützen des sekundären Amins am Pyrrolidinring (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons)). Zum Beispiel wird die Verbindung (XII), die im Handel erhältlich ist, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Benzol oder dgl., in Gegenwart von Triethylamin, Pyridin oder dgl., mit einem BOC-Schutzmittel, wie 2-(tert-Butyloxycarbonylimino)-2- phenylacetonitril, Di-tert-butyldicarbonat [(BOC)2O), tert-Butyloxycarbonylazid (BOC-N3) oder dgl., einem PMZ-Schutzmittel, wie 4-Methyloxycarbonylazid, 4-Methyloxycarbonyl-S-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)thiocarbonat und dgl., oder einem PNZ-Schutzmittel, wie p-Nitrobenzylchlorformiat und dgl., umgesetzt, um so ein Carbamat zu bilden.
  • Prozeß 2 (XIII → XIV)
  • Der Prozeß beinhaltet das Schützen der Hydroxygruppe (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons)). Als Schutzgruppe der Hydroxygruppe ist eine allgemein verwendete geeignet. Zum Beispiel wird eine Ausgangssubstanz mit 3,4-Dihydro-2H-pyran in Dichlormethan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator bei Raumtemperatur für 5 bis 8 Stunden umgesetzt, wobei ein Tetrahydropyranyl-geschütztes Derivat erhalten wird.
  • Prozeß 3 (XIV → XV)
  • In diesem Prozeß wird ein Ester zu einem Alkohol reduziert. Zum Beispiel wird die Reduktion in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und dgl. unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid und dgl., durchgeführt.
  • Prozeß 4 (XV → XVI)
  • In diesem Prozeß wird eine Hydroxygruppe in eine Abgangsgruppe umgewandelt und weiter in eine Azidgruppe umgewandelt. Beispiele der Abgangsgruppe schließen eine O-Mesyl-, O-Tosyl-, O-Trifluormethansulfonylgruppe, ein Halogenatom und dgl. ein. Die Einführung der Abgangsgruppe wird mit herkömmlichen Verfahren unter Verwendung von Mesylchlorid, Tosylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid und dgl. durchgeführt.
  • Die anschließende Umwandlung in ein Azidderivat wird gemäß üblichen Verfahren in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylformamid und dgl., unter Verwendung eines Reagens, wie Natriumazid und dgl., durchgeführt.
  • Prozeß 5 (XVI → XVII)
  • Der Prozeß beinhaltet die Abspaltung der Hydroxyschutzgruppe (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons)). Diese Reaktion wird gemäß üblichen Verfahren durchgeführt, welche zum Abspalten der vorstehend genannten Schutzgruppe verwendet werden. Wenn die Schutzgruppe zum Beispiel eine Tetrahydropyranylgruppe ist, wird die Reaktion in einem Lösungsrmttel, wie Methanol und dgl., in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in Essigsäure – Tetrahydrofuran – Wasser und dgl. durchgeführt.
  • Prozeß 6 (XVII → XVIII)
  • Diese Reaktion beinhaltet die Bildung einer Etherbindung. Zum Beispiel wird diese Reaktion in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und dgl., in Gegenwart eines Alkylhalogenids, wie Methyljodid oder Benzylchlorid, unter Zugabe einer starken Base, wie Natriumhydrid und dgl., durchgeführt.
  • Prozeß 7 (XVIII → XIX)
  • Diese Reaktion beinhaltet die Reduktion des Azids zu einem Amin. Zum Beispiel wird diese Reaktion in Ethanol – Wasser, Tetrahydrofuran – Wasser und dgl. in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid und dgl., durch Umsetzung mit Zinn(IV)-chlorid durchgeführt.
  • Prozeß 8 (XIX → XX)
  • In diesem Prozeß wird ein Aminderivat mit einem Carbonsäwederivat, einem Thiocarbonsäurederivat oder einem Sulfonsäurederivat gemäß dem aktivierten Esterverfahren, dem Säurechloridverfahren, dem gemischten Säureanhydridverfahren und dgl. umgesetzt, wobei ein Amidderivat, ein Thioamidderivat oder ein Sulfonamidderivat erhalten wird. Dieses Verfahren wird in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Toluol, Benzol und dgl. durchgeführt. Im aktivierten Esterverfahren wird die Umsetzung unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie 1-Hydroxybenztriazol, Hydroxysuccinimid, Dimethylaminopyridin und dgl., und Dicyclohexylcarbodimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid und dgl., durchgeführt. In dem Säurechloridverfahren wird eine freie Säure unter Verwendung eines Reagens, wie Thionylchlorid und Oxalylchlorid, in ein Säurechlorid umgewandelt, wobei eine gewünschte Verbindung erhalten wird. In dem gemischten Säureanhydridverfahren wird eine Carbonsäure in ein gemischtes Säureanhydrid unter Verwendung von Ethylchlorformiat, Isobutylchlorformiat und dgl. umgewandelt. Diese Umsetzungen werden falls erforderlich in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin und dgl., durchgeführt. Dieses Verfahren wird zum Beispiel in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid und dgl., durch Umsetzen einer Ausgangssubstanz mit 4-(4-Oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzoesäure, 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzoesäure und dgl., die in JP-05306224 und Can. J. Chem., 1958, 36, 1579 beschrieben sind, in Gegenwart von 1-Hydroxybenztriazol, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopyropyl)carbodiimid-Hydrochlorid und dgl. durchgeführt.
  • Prozeß 9 (XX → XXI)
  • Dieser Prozeß beinhaltet das Entschützen des geschützten N-Atoms des Pyrrolidinrings (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons)). Diese Umsetzung wird mit üblichen Verfahren durchgeführt, die zum Abspalten der vorstehend genannten Schutzgruppe verwendet werden. Wenn die Schutzgruppe eine tert-Butyloxycarbonylgruppe ist, wird die Umsetzung zum Beispiel in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Essigsäureethylester und dgl., durch Umsetzung mit 5 bis 20 Äquivalenten einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl., für 2 bis 6 Stunden, durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert, wobei ein entsprechendes Säuresalz der gewünschten Verbindung erhalten wird.
  • Prozeß 10 (XXI → I-1)
  • Dieser Prozeß beinhaltet die Bildung eines Amids, eines Sulfonamids, eines Harnstoffs oder eines Thioharnstoffs. Zum Beispiel wird die Bildung einer Amidbindung durch Umsetzung mit einem Acylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, falls erforderlich durchgeführt. Wenn das Acylierungsmittel eine Carbonsäure ist, kann die Umsetzung auf ähnliche Weise zu der in dem vorstehenden Verfahren 8 beschriebenen durchgeführt werden. <Verfahren A-2>
    Figure 00240001
    wobei A, B, E, R1, X2, Y1, Y2, R9, R10, G, J und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind und L eine geschützte Carboxylgruppe ist.
  • Prozeß 1 (XIX → XXII)
  • In diesem Prozeß wird ein Aminderivat mit einem Carbonsäurederivat, einem Thiocarbonsäurederivat oder einem Sulfonsäurederivat gemäß dem aktivierten Esterverfahren, dem Säurechloridverfahren, dem gemischten Säureanhydridverfahren und dgl. umgesetzt, wobei ein Amidderivat, ein Thioamidderivat oder ein Sulfonamidderivat erhalten wird. Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 8 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 2 (XXII → XXIII)
  • Der Prozeß beinhaltet die Schutzgruppenabspaltung der Carboxyschutzgruppe der Seitenkette des Pyrrolidinrings (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons)). Diese Reaktion wird mit üblichen Verfahren zur Schutzgruppenabspaltung der Carboxyschutzgruppe durchgeführt. Wenn die Carboxygruppe als Methylester geschützt ist, wird diese Reaktion durch Hydrolyse in einem Lösungsmittel, wie Methanol und dgl., durchgeführt.
  • Prozeß 3 (XXIII → XXIV)
  • In diesem Prozeß wird das Carbonsäurederivat zum Alkoholderivat reduziert. Zum Beispiel wird eine Ausgangssubstanz in ein Säureanhydrid durch Umsetzung mit Ethylchlorcarbonat und dgl. in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und dgl., umgewandelt und das Säureanhydrid in ein Hydroxymethylderivat unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid und dgl., umgewandelt.
  • Prozeß 4 (XXIV → XXV)
  • Dieser Prozeß beinhaltet die Oxidation des Alkoholderivats zum Aldehydderivat. Dieses Verfahren wird mit üblichen Verfahren zur Oxidation von Alkoholen zu Aldehyden, wie Swern-Oxidation, Dess-Martin-Oxidation und dgl., durchgeführt. Diese Reaktion wird zum Beispiel unter Umsetzung mit einer Dimethylsulfoxidlösung von Dess-Martin-Reagens und dgl. in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und dgl., durchgeführt.
  • Prozeß 5 (XXV → XXVI)
  • Dieser Prozeß beinhaltet die Herstellung eines Benzylidenderivats durch Umsetzung eines Aldehydderivats mit 2,4-Thiazolidindion, 2-Thioxo-4-thiazolidindion (Rhodanin), 2,4-Oxazolidindion und dgl. Diese Reaktion wird zum Beispiel in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und dgl., unter Bedingungen für eine Knoevenagel-Reaktion unter Verwendung von Essigsäure, Pyridin und dgl. als Katalysator durchgeführt.
  • Prozeß 6 (XXVI → I-2)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in den Prozessen 9 und 10 von Verfahren A-l beschriebenen durchgeführt werden. <Verfahren A-3>
    Figure 00260001
    wobei A, B, E, X2, X3, Y1, Y2, R9, R10, G, J und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind und R1'' ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest ist.
  • Prozeß 1 (XXVII → XXVIII)
  • Dieser Prozeß beinhaltet die Umkehrung der Konfiguration der 4-Stellung des Pyrrolidinrings durch eine Mitsunobu-Reaktion (Synthesis, 1981, 1) und die gleichzeitige Einführung von -OR1''. In diesem Verfahren wird zum Beispiel die Verbindung (XXVII) in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und dgl., gelöst, Triphenylphosphin und Diethylazocarboxylat werden zum Gemisch gegeben und dann wird R1''OH zum erhaltenen Gemisch gegeben.
  • Prozeß 2 (XXVIII → XXIX)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der im Prozeß 3 vom Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 3 (XXIX → XXX)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der im Prozeß 4 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 4 (XXX → XXXI)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der im Prozeß 9 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 5 (XXXI → XXXII)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der im Prozeß 10 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 6 (XXXII → XXXIII)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der im Prozeß 7 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 7 (XXXIII → I-3)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der im Prozeß 8 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden. <Verfahren A-3'>
    Figure 00270001
    wobei A, B, E, X2, X3, Y1, Y2, R1, R9, R10, G, J und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • Prozeß 1 (XXX → XXXIV)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise ru der in Prozeß 7 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 2 (XXXIV → XXXV)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise ru der in Prozeß 8 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 3 (XXXV → XXXVI)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 9 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 4 (XXXVI → I-3')
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 10 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden. <Verfahren B-1>
    Figure 00280001
    wobei A, B, E, R1, R10, X2, Y1, Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • Prozeß 1 (XIII → XXXVII)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 1 von Verfahren A-1 beschriebenen dwchgeführt werden.
  • Prozeß 2 (XXXVII → XXXVIII)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise ru der in Prozeß 6 von Verfahren A-1 beschriebenen dwchgeführt werden.
  • Prozeß 3 (XXXVIII → XXXIX)
  • In diesem Prozeß wird eine Amidbindung durch Umsetzung eines Aminderivats mit einem Carbonsäurederivat unter Verwendung des aktivierten Esterverfahrens, des Säurechloridverfahrens, des gemischten Säureanhydridverfahrens und dgl. gebildet. Diese Reaktion kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 8 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 4 (XXXIX → XL)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 9 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 5 (XL → I-4)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 10 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden. <Verfahren B-2>
    Figure 00300001
    wobei A, B, E, R1, R10, X2, Y1, Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind und M eine Formylgruppe oder eine Vorstufe eines Aldehyds, wie eine geschützte Carboxylgruppe und dgl. ist.
  • Prozeß 1 (XXXVIII → XLI)
  • sDieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 1 von Verfahren A-2 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 2 (XLI → XLII)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in den Prozessen 2 bis 4 von Verfahren A-2 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 3 (XLII → XLIII)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 5 von Verfahren A-2 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 4 (XLIII → 1-4')
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in den Prozessen 9 und 10 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden. <Verfahren C>
    Figure 00310001
    wobei A, B, E, R1, R10, Y1, Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind und R12 ein Alkyloxycarbonylrest ist.
  • Prozeß 1 (XXXVIII → XLIV)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 3 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 2 (XLIV → XLV)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 6 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 3 (XLV → XLVI)
  • Dieser Prozeß beinhaltet die Reduktion eines Esters zu einem Alkohol. Diese Reaktion wird zum Beispiel in einem Lösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofuran und dgl., oder in einem gemischten Lösungsmittel von Ether und Tetrahydrofuran und dgl. unter Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt.
  • Prozeß 4 (XLVI → XLVII)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der im Prozeß 4 von Verfahren A-2 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 5 (XLVII → XLVIII)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 5 von Verfahren A-2 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 6 (XLVIII → I-3)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in den Prozessen 9 und 10 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden. <Verfahren D>
    Figure 00320001
    wobei A, B, E, R1, R10, Y1, Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • Prozeß 1 (XXXVIII → IL)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 8 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden. p-Chloracetylanilin kann gemäß dem in Arie Zask et al, 1993, Tet. Lett., 34, 2719 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Prozeß 2 (IL → L)
  • Dieser Prozeß beinhaltet die Bildung einer Bindung mit einem Thiazolidindionderivat. In dieser Reaktion wird zum Beispiel 2,4-Thiazolidindion zuerst in ein Anion mit einer Base, wie n-Butyllithium umgewandelt und dann mit der Ausgangssubstanz in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umgesetzt.
  • Die gewünschte Verbindung kann durch weitere Umsetzung gemäß den in den Prozessen 9 und 10 von Verfahren A-1 beschriebenen Verfahren erhalten werden. <Verfahren E-I>
    Figure 00330001
    wobei A, B, E, R1, R10, L, X2, Y1, Y2, eine geschwungene Linie und eine unterbrochene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • Prozeß 1 (XLIV → LI)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 4 von Verfahren A-2 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 2 (LI → LII)
  • Dieser Prozeß beinhaltet die Bildung einer C-C-Bindung. In dieser Reaktion wird zum Beispiel die Ausgangssubstanz in einem Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Ether, Dimethylformamid und dgl., mit einem Ylid, wie Ph3P=CH-X2-L und dgl., das getrennt hergestellt wird, bei –100°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise –78°C bis Eiskühlung, für 1 bis 20 Stunden, vorzugsweise 1 bis 5 Stunden unter Rühren umgesetzt, wobei ein gewünschtes Zwischenprodukt erhalten wird.
  • Anschließend wird die erhaltene Verbindung gemäß den in den Prozessen 2 bis 6 von Verfahren A-2 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird (die Reduktion der Doppelbindung wird durch übliche katalytische Hydrierung durchgeführt). <Verfahren E-2>
    Figure 00340001
    wobei A, B, E, R1, R10, X2, Y1, Y2, eine geschwungene Linie und eine unterbrochene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • Prozeß 1 (XLIV → LIII)
  • Dieser Prozeß beinhaltet die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in eine Abgangsgruppe, wie eine Mesyloxy-, Tosyloxygruppe und dgl., und anschließende Einführung einer Cyanogruppe. Diese Umsetzung wird zum Beispiel in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Ethanol, Propanol und dgl., unter Umsetzung mit einem Cyanierungsmittel, wie Natriumcyanid, Kaliumcyanid und dgl., bei Eiskühlung bis 100°C durchgeführt.
  • Prozeß 2 (LIII → LIV)
  • Dieser Prozeß beinhaltet die Reduktion eines Nitrils zu einem Aldehyd. Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Ether, Benzol, Toluol, Cyclohexan und dgl., unter Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid, durchgeführt.
  • Anschließend kann die gewünschte Verbindung gemäß dem in Prozeß 2 von Verfahren E-1 beschriebenen Verfahren erhalten werden. <Verfahren F-1>
    Figure 00350001
    wobei A, B, E, R1, R10, L, X2, Y1 Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • Prozeß 1 (LI → LV)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der im Prozeß 2 von Verfahren E-2 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 2 (LV → LVI)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 3 von Verfahren A-1 oder Prozessen 2 und 3 von Verfahren A-2 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 3 (LVI → LVII)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 4 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 4 (LVI → LVII)
  • Dieser Prozeß beinhaltet die Reduktion einer Doppelbindung und die gleichzeitige Reduktion eines Azidderivats zu einem Aminderivat. Diese Reaktion wird zum Beispiel in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Essigsäure und dgl., durch Hydrieren mit einem Katalysator, wie Pd-C, PrO2, Rh-Al2O3, Raney-Nickel und dgl., unter 1 bis 3 Atm bei 0°C bis 100°C durchgeführt.
  • Anschließend kann die gewünschte Verbindung gemäß den in den Prozessen 8 bis 10 von Verfahren A-1 beschriebenen Verfahren erhalten werden. <Verfahren F-2>
    Figure 00360001
    wobei A, B, E, R1, R10, X2, Y1, Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • Prozeß 1 (LIV → LIX)
  • Dieser Prozeß beinhaltet die Reduktion eines Aldehyds zu einem Alkohol. Dieser Prozeß kann mit üblichen Verfahren, zum Beispiel katalytische Hydrierung (Prozeß 4 von Verfahren F-1) und Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und dgl., in einem Lösungsmittel, wie Ether, Benzol, Toluol, Cyclohexan und dgl., durchgeführt werden.
  • Prozeß 2 (LIX → LX)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in den Prozessen 4 und 7 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Anschließend kann die gewünschte Verbindung gemäß den in den Prozessen 8 bis 10 von Verfahren A-1 beschriebenen Verfahren erhalten werden. <Verfahren F-3>
    Figure 00360002
    wobei A, B, E, R1, R10, X2, Y1, Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • Prozeß 1 (LIV → LXI)
  • Dieser Prozeß beinhaltet die Oxidation eines Aldehyds zu einer Carbonsäure. Dieses Verfahren kann durch die übliche Oxidation durchgeführt werden. Diese Reaktion wird zum Beispiel durch Umsetzung mit Rutheniumtetroxid – Natriumperjodat in Tetrachlormethan – Acetonitril – Wasser oder durch Umsetzung nur Hypochlorid in Essigsäure – Wasser durchgeführt.
  • Anschließend kann die gewünschte Verbindung gemäß den in den Prozessen 3 bis 5 von Verfahren B-1 beschriebenen Verfahren erhalten werden. <Verfahren F-4>
    Figure 00370001
    wobei A, B, E, R1, R10, X2, Y1, Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • Prozeß 1 (LV → LXII)
  • Dieser Prozeß beinhaltet die Reduktion einer Doppelbindung. Zum Beispiel kann dieses Verfahren auf ähnliche Weise zu der im Prozeß 4 von Verfahren F-1 beschriebenen dwchgeführt werden.
  • Prozeß 2 (LXII → LXIII)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der im Prozeß 2 von Verfahren A-2 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Die gewünschte Verbindung kann gemäß den in den Prozessen 3 bis 5 von Verfahren B-1 beschriebenen Verfahren erhalten werden. <Verfahren G-1>
    Figure 00380001
    wobei A, B, E, R1, R10, X2, Y1, Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind und Q eine Aminoschutzgruppe ist, die von R10 zu unterscheiden ist. Zum Beispiel ist, wenn R10 Boc ist, Q CF3CO-.
  • Prozeß 1 (XIX → LXIV)
  • Dieser Prozeß beinhaltet das Schützen einer Aminogruppe der Seitenkette. Diese Schutzgruppe muss von R10 unterscheidbar sein. Wenn die Schutzgruppe eine Trifluormethylcarbonylgruppe ist, kann dieser Prozeß durch Umsetzung mit wasserfreiem Trifluoressigsäureanhydrid – Pyridin in Dichlormethan, Trifluoressigsäureethylester – Triethylamin in Methanol und dgl. durchgeführt werden.
  • Prozeß 2 (LXIV → LXV)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in den Prozessen 9 und 10 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 3 (LXV → LXVI)
  • Dieser Prozeß beinhaltet die N-Alkylierung. Dieser Prozeß kann in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und dgl., in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, unter Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, wie Methyljodid, durchgeführt werden.
  • Prozeß 4 (LXVI → LXVII)
  • Dieser Prozeß beinhaltet das Abspalten der Schutzgruppe Q. Zum Beispiel, wenn die Schutzgruppe eine Trifluormethylcarbonylgruppe ist, kann dieser Prozeß in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und dgl., unter Umsetzung mit Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Ammoniak und dgl. durchgeführt werden.
  • Anschließend kann die gewünschte Verbindung gemäß dem in Prozeß 8 von Verfahren A-1 beschriebenen Verfahren erhalten werden. <Verfahren G-2>
    Figure 00390001
    wobei A, B, E, R1, R10, R10, L, X2, Y1, Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • Prozeß 1 (XIX → LXVIII)
  • Dieser Prozeß beinhaltet die Reduktion der Schiff-Base, die bei der Dehydrierung eines Aminderivats und eines Aldehydderivats gebildet wird, durch Umsetzung mit Natriumborhydrid und dgl.
  • Prozeß 2 (LXVIII → LXIX)
  • Dieser Prozeß beinhaltet die N-Alkylierung oder N-Acylierung. Die N-Alkylierung kann in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin und dgl. durch Umsetzung einer Ausgangssubstanz mit einem Alkylhalogenid oder, wie in Prozeß 1 beschrieben, durch Umsetzung mit einem Aldehydderivat unter reduzierenden Bedingungen, durchgeführt werden. Die N-Acylierung kann in Dichlormethan in Gegenwart von Pyridin, Triethylamin und dgl. durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid oder Benzoylchlorid durchgeführt werden, wenn der Acylrest eine Acetyl- oder Benzoylgruppe ist.
  • Anschließend kann die gewünschte Verbindung gemäß den in den Prozessen 2 bis 6 von Verfahren A-2 beschriebenen Verfahren erhalten werden. <Verfahren G-3>
    Figure 00400001
    wobei A, B, E, R1, R10, X2, Y1, Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • Prozeß 1 (XLI → LXX)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der im Prozeß 3 von Verfahren G-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Anschließend kann die gewünschte Verbindung gemäß den in den Prozessen 2 bis 6 von Verfahren A-2 beschriebenen Verfahren erhalten werden. <Verfahren H>
    Figure 00400002
    wobei A, B, E, R1, R9, R10, L, Y1, Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • Nachdem ein Aldehydderivat, das mit dem in Prozeß 1 von Verfahren E-1 beschriebenen Verfahren hergestellt wird, synthetisiert wurde, kann die gewünschte Verbindung gemäß den in den Prozessen 5 und 6 von Verfahren A-2 beschriebenen Verfahren erhalten werden. <Verfahren I-1>
    Figure 00410001
    wobei A, B, E, G, R1, R9, R10, Y1, Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind, W eine Abgangsgruppe ist, Ac eine Acetylgruppe ist und Tr eine Tritylgruppe ist.
  • Prozeß 1 (XII → LXXI)
  • Dieser Prozeß beinhaltet das Schützen eines sekundären Amins des Pynolidinrings, gefolgt von Umwandeln einer 4-Hydroxygruppe in eine Abgangsgruppe. Die N-Schutzreaktion kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 1 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Anschließend wird eine Hydroxygruppe in eine Abgangsgruppe umgewandelt. Beispiele der Abgangsgruppe sind eine O-Mesyl-, O-Tosyl-, O-Trifluormethansulfonylgruppe, ein Halogenatom und dgl. Die Einführung dieser Abgangsgruppen wird mit üblichen Verfahren unter Verwendung von Mesylchlorid, Tosylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid und dgl. durchgeführt (JP-A 1-5-294970).
  • Prozeß 2 (LXXI → LXXII)
  • Dieser Prozeß beinhaltet die Umwandlung der Abgangsgruppe in der 4-Stellung des Pyrrolidinrings in eine substituierie Thiogruppe, wie eine Acetylthiogruppe. Dieser Prozeß wird zum Beispiel in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und dgl., durch Umsetzung mit Kaliumthioacetat und dgl. dwchgeführt.
  • Prozeß 3 (LXXI → LXXIII)
  • Der Zweck des Prozesses ist der gleiche wie in Prozeß 2, außer dass eine Tritylthiogruppe statt einer Acetylthiogruppe eingeführt wird. Dieser Prozeß wird zum Beispiel in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und dgl., durch Umsetzung mit Natriumtritylthiolat und dgl. durchgeführt.
  • Prozesse 4 und 5 (LXXII, LXXIII → LXXIV)
  • In diesem Prozeß wird ein -S-R1 Derivat durch Umsetzung eines Natriumsalzes erhalten, das durch Entschützen eines Schwefelsubstituienten mit einem Halogenid, wie Alkylhalogenid (z. B. Jodmethan und 2-Brompropan), einem Alkenylhalogenid (Geranylhalogenid), einem Aralkylhalogenid (Benzylbromid) und dgl. hergestellt wird. Zum Beispiel wird der Prozeß 4 in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Toluol, Dimethylformamid und dgl., durch Umsetzung mit Natriummethylat und dgl. und anschließend Zugabe des vorstehend genannten Halogenids durchgeführt, wobei ein Derivat mit einer -S-R1 Gruppe in der 4-Stellung erhalten wird.
  • In Prozeß 5 wird die Tritylgruppe unter Verwendung von Silbernitrat entschützt, wobei ein Silbersalz erhalten wird, das mit Schwefelwasserstoff behandelt wird, wobei ein Thiolderivat erhalten wird. Dieses wird dann in ein S-Natriumsalzderivat umgewandelt, das dann mit dem vorstehend genannten Halogenid umgesetzt wird, wobei das -S-R Derivat erhalten wird. Dieser Prozeß wird zum Beispiel in einem Lösungsmittel, wie Methanol und dgl., unter Zugabe von Silbernitrat und Abtrennen der ausgefallenen Kristalle oder Extraktion des Silbersalzes durchgeführt. Anschließend wird das Silbersalz mit Schwefelwasserstoff in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran und dgl., umgesetzt, wobei ein 4-Thiolderivat erhalten wird, dass dann mit Natriummethylat in einem Lösungsmittel, wie Toluol, Methanol, Dichlormethan und dgl., umgesetzt wird, wobei ein S-Natriumsalz hergestellt wird, das gegebenenfalls zum Isolieren zur Trockne konzentriert werden kann, dann wird das Salz mit dem vorstehend genannten Halogenid umgesetzt, wobei das -S-R1 Derivat erhalten wird.
  • Prozeß 6 (LXXIV → LXXV)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der im Prozeß 3 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 7 (LXXV → LXXVI)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der im Prozeß 4 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Anschließend kann die gewünschte Verbindung gemäß den in den Prozessen 5 bis 10 von Verfahren A-1 beschriebenen Verfahren erhalten werden. <Verfahren 1-2>
    Figure 00430001
    wobei A, B, E, G, R1, R9, R10, Y1, Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • In diesem Prozeß wird die gewünschte Verbindung auf ähnliche Weise zu der im Verfahren I-1 beschriebenen unter Verwendung einer Ausgangsverbindung, die unterschiedliche Konfiguration an der 4-Stellung des Pyrrolidinrings zu der der Ausgangsverbindung von Verfahren I-1 hat, erhalten. <Verfahren J-1>
    Figure 00440001
    wobei A, B, E, R1, R9, R10, Y1, Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • Prozeß 1 (LXXIV → LXXVIII)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 1 von Verfahren B-1 beschriebenen dwchgeführt werden.
  • Anschließend kann die gewünschte Verbindung gemäß den in den Prozessen 3 bis 5 von Verfahren B-1 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
  • <Verfahren J-2>
    Figure 00440002
  • wobei A, B, E, R1, R9, R10, Y1, Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • In diesem Prozeß wird die gewünschte Verbindung auf ähnliche Weise zu der in Verfahren J-1 unter Verwendung einer Ausgangsverbindung, die unterschiedliche Konfiguration in der 4-Stellung des Pyrrolidinrings zu der der Ausgangsverbindung von Verfahren J-1 hat, erhalten.
  • <Verfahren K>
  • Dieses Verfahren dient zur Synthese der Verbindung, die ein Schwefelatom in der 4-Stellung des Pyrrolidinrings und eine Kohlenstoffkette in der 2-Stellung aufweist, auf ähnliche Weise zu der in Verfahren E-1 oder E-2 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (LXXV, die in Verfahren I hergestellt wurde, oder der Verbindung, von der die Konfiguration eines Schwefelsubstituenten in 4-Stellung umgekehrt ist, als Ausgangssubstanz.
  • <Verfahren L>
  • Dieses Verfahren betrifft die Synthese der Verbindung, die eine substituierte Thiogruppe in 4-Stellung des Pyrrolidinrings und eine Amidbindung zwischen einer Kohlenstoffkette in der 2-Stellung des Pyrrolidinrings aufweist, auf ähnliche Weise zu der in den Verfahren F-1 bis F-4 beschriebenen unter Verwendung der Verbindungen (LI), (LIV) und (LV) als Ausgangssubstanz. <Verfahren M>
    Figure 00450001
    wobei A, B, E, G, J, R1, R9, R10, R16, X2, X3, Y1, Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • Prozeß 1 (XXVII → LXXIX)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der im Prozeß 4 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 2 (LXXIX → LXXX)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 7 von Verfahren A-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozesse 3 und 4 (LXXX → LXXXI, LXXXI → LXXXII)
  • Diese Prozesse beinhalten eine N-Alkylierung. Zum Beispiel können diese Prozesse auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 2 von Verfahren G-2 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Die erhaltene Verbindung wird auf ähnliche Weise zu der in den Prozessen 2 bis 7 von Verfahren A-2 beschriebenen behandelt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird. <Verfahren N>
    Figure 00460001
    wobei A, B, E, J, R1, R9, R10, R16, X2, X3, Y1, Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • Prozeß 1 (LXXXII → LXXXIII)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 1 von Verfahren B-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Die erhaltene Verbindung wird auf ähnliche Weise zu der in den Prozessen 3 bis 5 von Verfahren B-1 beschriebenen behandelt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird. <Verfahren O-1>
    Figure 00470001
    wobei A, B, E, G, J, R1, R9, R10 X2 X3, Y1 Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • Prozeß 1 (LXXXIV → LXXXV)
  • Dieser Prozeß beinhaltet das Schützen des sekundären Amins des Pynolidinrings nach Schützen der Carboxylgruppe: zum Beispiel 1) die Ausgangssubstanz wird mit Thionylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Toluol, Dichlormethan, Tetrahydrofuran und dgl. umgesetzt, wobei ein Säurehalogenid erhalten wird, und anschließend wird ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol und dgl., zugegeben, wobei ein Methylesterderivat, ein Ethylesterdenvat und dgl. erhalten wird, 2) wenn R10 Boc ist, wird dieses Verfahren durch Zugabe von Dimethylaminopyridin als Katalysator auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 1 von Verfahren A-1 beschriebenen (P. A. Grieco et al., J. Org. Chem., 1983, 48, 2424–2426) durchgeführt.
  • Prozeß 2 (LXXXV → LXXXVI)
  • Dieser Prozeß beinhaltet die Einführung des "gegebenenfalls substituierten Aralkylrests" in der α-Stellung der Carbonylgruppe (d. h. die 4-Stellung des Pyrrolidinrings). Zum Beispiel kann dieser Prozeß durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, wie Benzylchlorid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und dgl., in Gegenwart einer Base, wie Lithiumhexamethyldisilazan (J. Ezquerra et al., Tetrahedron, 1993, 49(38), 8665–8678) durchgeführt werden.
  • Prozeß 3 (LXXXVI → LXXXVII)
  • Dieser Prozeß beinhaltet die Reduktion eines Ketons an der 5-Stellung des Pyrrolidinrings. Zum Beispiel wird dieser Prozeß durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumtriethylborhydrid und dgl., in einem Lösungsmittel, wie Ether, Toluol und dgl., und weiter Umsetzung mit Triethylsilan in Gegenwart einer Lewissäure, wie BF3-Etherat (C. Pedregal et al., Tetrahedron Letters, 1994, 35(13), 2053– 2056) durchgeführt.
  • Die erhaltene Verbindung wird auf ähnliche Weise zu der in den Prozessen 2 bis 7 von Verfahren A-3 und Prozessen 7 bis 10 von Verfahren A-1 beschriebenen behandelt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird. <Verfahren O-2>
    Figure 00480001
    wobei A, B, E, G, J, R1, R9, R10, R11, X2, X3, Y1, Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • Prozeß 1 (XXVII → LIII)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 1 von Verfahren E-2 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 2 (LXXXVIII → LXXXIX)
  • Dieser Prozeß bezieht die Umwandlung des Hydroxyderivats auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 3 von Verfahren A-1 beschriebenen und Schützen dieser Hydroxygruppe ein. Zum Beispiel, wenn die Schutzgruppe eine tert-Butyldimethylsilylgruppe ist, kann dieser Prozeß durch Umsetzung mit einem Silylierungsmittel, wie tert-Butyldimethylsilylchlorid und dgl., in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und dgl., in Gegenwart von Imidazol durchgeführt werden.
  • Prozeß 3 (LXXXVIX → XC)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 2 von Verfahren E-2 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 4 (XC → XCI)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 1 von Verfahren F-2 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 5 (XCI → XCII)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 1 von Verfahren A-3 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Anschließend kann die gewünschte Verbindung auf ähnliche Weise zu der in den Prozessen 3 bis 7 von Verfahren A-3 beschriebenen nach Abspalten der Schutzgruppe von der Hydroxygruppe erhalten werden. Zum Beispiel, wenn die Schutzgruppe eine tert-Butyldimethylsilylgruppe ist, kann diese Schutzgruppenabspaltung durch Behandeln mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und dgl., durchgeführt werden. <Verfahren O-3>
    Figure 00490001
    wobei A, B, E, G, J, R1, R10, R11 X2 X3, Y1 Y2, und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • Prozeß 1 (LXXXVIII → XCIII)
  • Dieser Prozeß kann auf ähnliche Weise zu der in Prozeß 2 von Verfahren E-1 beschriebenen durchgeführt werden.
  • Prozeß 2 (XCIII → XCIV)
  • Dieser Prozeß kann gemäß der vorstehend genannten katalytischen Hydrierung durchgeführt werden.
  • Anschließend kann die gewünschte Verbindung auf ähnliche Weise zu der in den Prozessen 3 bis 7 von Verfahren A-3 beschriebenen nach Abspalten der Schutzgruppe der Hydroxygruppe erhalten werden. Zum Beispiel, wenn die Schutzgruppe eine tert-Butyldimethylsilylgruppe ist, kann die Schutzgruppenabspaltung durch Behandeln mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und dgl., durchgeführt werden. <Verfahren P>
    Figure 00500001
    wobei A, B, E, R9, R10, X1, X2, X3, Y1, Y2 und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind.
  • Dieses Verfahren betrifft die Synthese der Verbindung, die keinen Substituenten in der 4-Stellung des Pyrrolidinrings aufweist. Die gewünschte Verbindung kann auf ähnliche Weise zu der in den vorstehend genannten Verfahren hergestellt werden, außer dass Prolin als Ausgangsverbindung verwendet wird. <Verfahren Q>
    Figure 00500002
    wobei A, B, E, R9, R10, X1, X3, Y1 und Y2 wie vorstehend definiert sind, eine geschwungene Linie am Pyrrolidinrng darstellt, dass die Bindung R- oder S-Konfiguration aufweist und eine geschwungene Linie an der Doppelbindung darstellt, dass das Wasserstoffatom cis oder trans gegenüber E ist.
  • Dieses Verfahren betrifft die Synthese von Verbindungen, die den in den Verfahren A, I und dgl. beschriebenen entsprechen, aber in unterschiedliche(r/n) Konfiguration(en) an der 2-und/oder 4-Stellung sind. Die Verbindung mit einem Sauerstoffatom in der 4-Stellung, die vorstehend erhalten wird, ist in (2β,4α)-Konfiguration und die mit einem Schwefelatom in der 4-Stellung ist in (2β,4β)- oder (2β,4α)-Konfiguration. Im Verfahren Q werden die Verbindungen mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom in der 4-Stellung und (2β,4β)-, (2α,4β)- oder (2α,4α)-Konfiguration synthetisiert.
  • Alle Ausgangsverbindungen sind in 1. Org. Chem., 1981, 46, 2954–2960 (J. K. Still et al.) und japanischen Patentanmeldung (KOKAI) Nr. 294970/1993 (USP 5317016) bekannt. Die Umwandlung der jeweiligen funktionellen Gruppen kann auf ähnliche Weise zur vorstehend beschriebenen durchgeführt werden. Wenn eine Verbindung eine oder mehrere funktionelle Gruppen enthält, die möglicherweise die Reaktion beeinträchtigen, können sie vorher geschützt und in einem geeigneten Stadium gemäß der Literatur die Schutzgruppen abgespalten werden, wie in Protective Groups in Organie Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons).
  • Alle vorstehend aufgeführten Verfahren sind genauer durch den (die) konkreten Substituent(en) und die substituierte Stellung gezeigt, aber die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung der vorstehend genannten Verfahren A bis Q geeignet hergestellt werden.
  • Der hier verwendete Begriff "die erfindungsgemäßen Verbindungen" schließt pharmazeutisch verträgliche Salze und Hydrate der Verbindungen ein. Zum Beispiel werden Salze mit Alkalimetallen (z. B. Lithium, Natrium und Kalium), Erdalkalimetallen (z. B. Magnesium und Calcium), Ammonium, organische Basen, Aminosäuren, Mineralsäuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure) oder organische Säuren (z. B. Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure) und Hydrate davon veranschaulicht. Diese Salze und Hydrate können mit üblichen Verfahren gebildet werden. Die Hydrate können mit einer beliebigen Zahl von Wassermolekülen koordinieren.
  • Die vorliegende Erfindung ist nicht auf ein bestimmtes Isomer beschränkt, sondern schließt alle möglichen Isomere und racemischen Modifikationen ein.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung weist Aktitivität bei der Hemmung der Produktion von Arachidonsäure, Prostaglandin E2 und Leukotrien Ca auf, die jeweils auf der Hemmung der cPLA2-Aktivität basieren, und ist zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen geeignet, die Prostaglandin oder Leukotrien zuordenbar sind.
  • Genauer sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, Asthma, entzündlicher Darmerkrankung, ischämischer Reperfusionsverletzung, allergischer Rhinitis und Psoriasis geeignet.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung einem Patienten zur Behandlung oder Vorbeugung der vorstehenden Erkrankungen verabreicht wird, kann sie durch orale Verabreichung als Pulver, Granula, Tabletten, Kapseln, Pillen und flüssige Medizin oder durch parenterale Verabreichung, wie Lnjektionen, Suppositorien, percutane Formulierungen, Insufflation oder dgl., verabreicht werden. Eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung wird durch Mischen mit einem geeigneten medizinischen Zusatzstoff, wie einem Exzipienten, Bindemittel, Durchdringungsmittel, Sprengmittel, Gleitmittel und dgl. falls erforderlich formuliert. Wenn eine parenterale Injektion hergestellt wird, werden die erfindungsgemäße Verbindung und ein geeigneter Träger zur Herstellung sterilisiert.
  • Eine geeignete Dosierung variiert mit dem Zustand des Patienten, dem Verabreichungsweg, dem Alter und dem Körpergewicht. Die Dosierung wird letztendlich durch einen Arzt bestimmt. Bei oraler Verabreichung an einen Erwachsenen kann die Dosierung im Allgemeinen zwischen 1–100 mg/kg/Tag, vorzugsweise 10–50 mg/kg/Tag betragen, und bei parenteraler Verabreichung an einen Erwachsenen kann die Dosierung im Allgemeinen zwischen 0,1–10 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1–5 mg/kg/Tag, betragen, sie kann in einer oder mehreren Teilmengen verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele sind zur weiteren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung und sind nicht als Einschränkung des Umfangs davon aufzufassen.
  • Beispiele Beispiel 1 (Verfahren A-1)
    Figure 00530001
  • (1) 1 → 2
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-L-prolinmethylester-Hydrochlorid (1) (18,14 g, 99,88 mmol) in Dioxan (150 ml) wurden 10%iges wässr. Natriumhydrogencarbonat (120 ml) und 26,19 g (120,0 mmol) Di-tert-butylcarbonat unter Eiskühlung unter Rühren gegeben und das erhaltene Gemisch 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 17 h. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat mit Essigsäureethylester (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 24,0 g (98,0%) der Verbindung (2) in Form eines Öls erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,42 (2/3 × 9H, s), 1,46 (1/3 × 9H, s), 1,81–2,38 (3H), 3,40–3,68 (2H), 3,71 (1H, s), 3,73 (3H, s), 4,36-4,55 (2H).
  • (2) 2 → 3
  • Zu einer Lösung der Verbindung (2) (24,0 g, 97,85 mmol) in Chloroform (300 ml) wurden 10,0 g (118,9 mmol) Dihydropyran und 350 mg p-Toluolsulfonsäure unter Eiskühlung unter Rühren gegeben, das erhaltene Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt, man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%igem wässr. Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan : Essigsäureethylester = 2 : 1) unterzogen, wobei 22,2 g (68,9%) der gewünschten Verbindung (3) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,41 (2/3× 9H, s), 1,46 (1/3 × 3H, s), 1,53 (4H, m), 1,60–1,90 (2H), 1,98–2,50 (2H), 3,39–3,75 (3H), 3,73 (2/3 × 3H, s), 3,74 (1/3 × 3H, s), 3,83 (1H, m), 4,27–4,47 (2H), 4,61-4,70 (1H).
  • (3) 3 → 4
  • Zu einer Lösung der Verbindung (3) (22,2 g, 67,4 mmol) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurden 2,2 g (101 mmol) Lithiumborhydrid unter Eiskühlung unter Rühren gegeben und das erhaltene Gemisch 3 h bei der gleichen Temperatur gerührt, man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde 17 h gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Methanol (1 ml), Eiswasser (500 ml) und 10%ige wässr. Salzsäure (35 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch mit Essigsäureethylester (500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 18,9 g (93,1%) der Verbindung (4) in Form eines Öls erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,42–1,90 (16H), 2,02–2,24 (1H), 3,343–3,92 (6H), 4,11 (1H), s), 4,28 (1H, br s), 4,88 (1H, m).
  • (4) 4 → 5
  • Zu einer Lösung der Verbindung (4) (18,9 g, 62,71 mmol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurden 12 ml Triethylamin und 8,71 g (76,04 mmol) Methansulfonylchlorid unter Eiskühlen unter Rühren gegeben und das erhaltene Gemisch 30 nun bei der gleichen Temperatur gerührt. Essigsäureethylester (400 ml) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan Essigsäureethylester = 2 : 1) unterzogen, wobei 15,48 g der gewünschten Verbindung (5) in Form eines Öls erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,53 (3H, m), 1,60–1,88 (2H), 1,93-2,25 (2H), 3,20–3,92 (7H), 4,08 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,65 (1H, m).
  • (5) 5 → 6
  • Zu einer Lösung von 15,48 g (47,43 mmol) der Verbindung (5) in Methanol (400 ml) wurden 400 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben und das erhaltene Gemisch 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Triethylamin (1 ml) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben und das erhaltene Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 200 ml Essigsäureethylester gelöst und die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die erhaltene ölige Substanz (11,5 g) wurde im nächsten Schritt verwendet.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,70 (1H, br s), 2,05 (2H, m), 3,08–4,20 (5H), 4,46 (1H), m).
  • (6) 6 → 7
  • Zu einer Lösung der Verbindung (6) (19,16 g, 79,08 mmol) in N,N-Dimethylformamid (160 ml) wurde 60%iges Natriumhydrid (3,48 g, 86,99 mmol) gegeben und das erhaltene Gemisch 20 min bei 50°C gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 2-Phenylbenzyljodid (23,26 g, 79,08 mmol) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) unter Eiskühlung unter Rühren gegeben und das erhaltene Gemisch 1 h 40 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (200 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan Essigsäurethylester = 4 : 1) unterzogen, wobei 23,89 g (74%) der gewünschten Verbindung (7) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,72–2,15 (2H), 3,06–4,14 (6H), 4,38 (2H, d, J = 2,4 Hz), 7,20–7,56 (9H).
    IR νmax (Film): 2103, 1649, 1384, 1256, 1164, 1121 cm–1.
    Elementaranalyse (C23H28N4O3)
    Berechnet: C, 67,63; H, 6,91; N, 13,72%.
    Gefunden: C, 67,43; H, 6,97; N, 13,64%.
  • (7) 7 → 8
  • Zinn(II)-chlorid-Dihydrat (19,32 g, 47,30 mmol) wurde in 2 n wässr. Natriumhydroxid (142 ml) gelöst und die Lösung zu einer Lösung der Verbindung (7) (19,32 g, 47,30 mmol) in Ethanol (194 ml) unter Eiskühlung unter Rühren gegeben und das erhaltene Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Essigsäureethylester (200 ml) wurde zum Rückstand gegeben und die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 18,09 g (100%) der gewünschten Verbindung (8) in Form eines Öls erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,31 (2H, s), 1,45 (9H, s), 1,78–2,12 (2H), 2,68–2,90 (2H), 3,19–4,05 (4H), 4,38 (2H, d, J = 3,0 Hz), 7,23–7,54 (9H).
    IR νmax (Film): 3372, 1691, 1397, 1254, 1168, 1118 cm–1.
    Elementaranalyse (C23H30N2O3·0,5H2O3)
    Berechnet: C, 70,56; H, 7,98; N, 7,16%.
    Gefunden: C, 70,45; H, 7,89; N, 7,07%.
  • (8) 8 → 9
  • Zu einer Lösung der Verbindung (8) (13,84 g, 36,18 mmol) in N,N-Dimethylformamid (200 ml) wurden 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzoesäure (9,02 g, 36,18 mmol) und 1-Hydroxybenztriazol-Hydrat (5,54 g, 36,18 mmol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (7,63 g, 39,80 mmol) bei Raumtemperatur gegeben und das erhaltene Gemisch 1 h gerührt. Essigsäureethylester (400 ml) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 49 : 1) unterzogen, wobei 20,20 g (100%) der gewünschten Verbindung (9) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,60–1,83 (1H), 2,05–2,25 (1H), 3,05–4,30 (6H), 4,37 (1H, dAB, J = 11,0 Hz), 4,42 (1H, dAB, J = 11,0 Hz), 7,20–7,60 (9H), 7,53 (2H, dAB, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, 8), 7,96 (2H, dAB, J = 8,3 Hz), 8,68 (1H, br s), 9,07 (1H, br s),
    IR νmax (KBr): 3411, 1750, 1708, 1667, 1611, 1542, 1405, 1318, 1296, 1162, 1120 cm–1.
    Elementaranalyse (C34H35N3SO5)
    Berechnet: C, 66,54; H, 5,75; N, 6,85; S, 5,22%.
    Gefunden: C, 66,33; H, 5,83; N, 6,76; S, 5,07%,
  • (9) 9 → 10
  • Zu einer Lösung der Verbindung (9) (21,87 g, 35,63 mmol) in Essigsäureethylester (100 ml) wurde 4 N Salzsäure in Essigsäureethylester (80 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben und das erhaltene Gemisch 2 h gerührt. Der Niederschlag wurde abgetrennt, wobei 17,23 g (88%) des Hydrochloridderivats (10) erhalten wurden.
    NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,72 (1H, m), 2,07 (1H, m), 3,00–3,92 (5H), 4,12–4,22 (1H), 4,36 (1H, dAB, J = 11,3 Hz), 4,39 (1H, dAB, J = 11,3 Hz), 7,20–7,59 (9H), 7,71 (2H, dAB, J = 8,2 Hz), 7,84 (1H, s), 8,05 (2H, dAB, J = 8,2 Hz), 9,05 (1H, t J = 5,6 Hz), 9,22–9,72 (1H, br), 11,80-12,10 (1H, br), 12,43–13,00 (1H, br).
    IR νmax (KBr): 3421, 3237, 1748, 1705, 1637, 1610, 1541, 1300, 1153 cm–1.
    Elementaranalyse (C29H28NaClSO4·1,1H2O)
    Berechnet: C, 61,12; H, 5,34; N, 7,37; Cl, 6,22; S, 5,63%.
    Gefunden: C, 6117; H, 5,14; N, 7,33; Cl, 6,29; S, 5,49%.
  • (10) 10 → A-1
  • Zu einer Lösung der Verbindung (10) (111,4 mg, 0,202 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden 2-Benzoylbenzoesäure (50,4 mg, 0,223 mmol), 1-Hydroxybenztriazol-Hydrat (34,1 mg, 0,223 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (42,7 mg, 0,223 mmol) und Triethylamin (0,042 ml, 0,303 mmol) bei Raumtemperatur gegeben und das erhaltene Gemisch 2 h gerührt. Essigsäureethylester (30 ml) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 100 : 1) unterzogen, wobei 94,1 mg (64,1%) der gewünschten Verbindung (A-1) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,81 (1H, ddd, J = 5,0, 7,6, 13,8 Hz), 2,19–2,28 (1H), 3,25 (1H, dd, J = 4,1, 12,0 Hz), 3,34 (1H,d, J = 12,0 Hz), 3,41 (1H, ddd, J = 5,4, 6,9, 14,1 Hz), 387–3,95 (2H, 4,24 (1H, dAB, J = 11,1 Hz), 4,35 (1H, dAB, J = 11,1 Hz), 4,52 (1H, dq, J = 2,6, 7,3 Hz), 7,24-7,62 (18H), 7,74 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,78 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,25 (1H, t, J = 5,0 Hz).
    IR νmax (KBr): 3405, 3058, 1749, 1708, 1665, 1624, 1577; 1317, 1162 cm–1.
    Elementaranalyse (C43H35N2SO6·0,5H2O).
    Berechnet: C, 70,67; H, 4,97; N, 575; S, 4,39%.
    Gefunden: C, 70,75; H, 4,98; N, 5,68; S, 4,49%.
  • Die Verbindungen (A-2) bis (A-57) wurden auf ähnliche Weise zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen synthetisiert. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 1 bis 6 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00590001
  • Tabelle 2
    Figure 00600001
  • Tabelle 3
    Figure 00610001
  • Tabelle 4
    Figure 00620001
  • Tabelle 5
    Figure 00630001
  • Tabelle 6
    Figure 00640001
  • Beispiel 58 (Verfahren A-2)
    Figure 00650001
  • (1) 8 → 11
  • Zu einer Lösung der Verbindung (8) (1,16 g, 3,0 mmol), die in Beispiel 1 hergestellt worden war, in Dimethylformamid (30 ml) wurden Thiophen-2,5-dicarbonsäuremonodiphenylmethylester (1,0 g, 3,0 mmol), 1-Hydroxybenztriazol-Hydrat (450 mg, 3,3 mmol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (640 mg, 3,3 mmol) bei Raumtemperatur gegeben und das erhaltene Gemisch 17 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Zu diesem Gemisch wurde 2 n wässr. Salzsäure zum Einstellen der sauren Bedingungen gegeben und das erhaltene Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 5%igem wässr. Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan : Essigsäureethylester = 3 : 1) unterzogen, wobei 1,51 g (71%) der gewünschten Verbindung (11) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,70 (1H, m), 2,18 (1H, m), 3,10–3,40 (2H, 3,45–3,70 (2H) 3,90–4,05 (1H), 4,05–4,25 (1H), 4,35 (1H, dAB, J = 11,1 Hz), 4,42 (1H, dAB, J = 11,1 Hz), 7,05 (1H, s), 7,20–7,50 (20H), 7,79 (1H,d, J = 4,0 Hz), 8,75 (1H, m).
  • (2) 11 → 12
  • Zu einer Lösung der Verbindung (11) (1,51 g, 2,15 mmol) in Methanol (15 ml) und Dimethylsulfoxid (5 ml) wurde 1 n wässr. Kaliumhydroxid (4 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 17,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde durch Konzentrieren im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst und das Gemisch mit Ether gewaschen. Zur wässrigen Schicht wurde 2 n wässr. Salzsäure zum Einstellen der sauren Bedingungen gegeben und das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 1,16 g (100%) der Verbindung (12) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,79 (1H, m), 2,13 (1H, m), 3,20–3,45 (2H), 3,45–3,70 (2H), 3,90–4,05 (1H, 4,05–4,25 (1H), 4,34 (1H, dAB, J = 11,1 Hz), 4,41 (1H, dAB, J = 11,1 Hz), 7,20–7,60 (10H, 7,77 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,65 (1H, m).
  • (3) 12 → 13
  • Zu einer Lösung der Verbindung (12) (1,15 g, 2,1 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurden Triethylamin (0,3 ml) und Ethylchlorcarbonat (0,2 ml) unter Eiskühlung unter Rühren gegeben und das erhaltene Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Die ausgefallenen Salze wurden abfiltriert und das Filtrat zur Suspension von Natriumborhydrid (0,24 g, 6,3 mmol) in Wasser bei Raumtemperatur getropft und das erhaltene Gemisch 3,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Zum Gemisch wurde 2 n wässr. Salzsäure zum Einstellen der sauren Bedingungen gegeben und das erhaltene Gemisch nur Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, 5%igem wässr. Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 1,11 g (99%) des Alkoholderivats (13) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,65–1,80 (1H, 2,50 (1H, m), 3,10–3,40 (2H), 8,45–3,65 (2H), 90–4,25 (2H), 4,38 (2H, m), 4,82 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,25–7,60 (10H), 8,34 (1H, m).
  • (4) 13 → 14
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,282 ml, 3,2 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde eine Lösung von Dimethylsulfoxid (0,45 ml, 6,3 mmol) in Dichlormethan (1 ml) bei –78°C getropft. Nachdem das Gemisch 10 min bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurde zu diesem Gemisch eine Lösung der Verbindung (13) (1,1 g, 2,1 mmol) in Dichlormethan (5 ml) während 15 min getropft und das erhaltene Gemisch 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 2 n wässr. Salzsäure, 5%igem wässr. Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan : Essigsäueethylester = 3 : 1 bis 1 : 1) unterzogen, wobei 0,91 g (83%) der Verbindung (14) erhalten wurden.
    Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,4 (Hexan : Essigsäureethyleste = 1 : 1)
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,60–1,80 (1H), 2,14 (1H, m), 3,10–3,40 (2H), 3,60–3,70 (2H), 3,98 (1H, m), 4,05–4,25 (1H, 4,39 (2H, m), 7,25–7,55 (9H), 7,58 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,71 (1H, d, J = 3,8 Hz), 8,84 (1H, m), 9,93 (1H, s).
  • (5) 14 → 15
  • Zu einer Lösung der Verbindung (14) (900 mg, 1,73 mmol) in Toluol (20 ml) wurden Thiazolidiendion (240 mg, 2,1 mmol), 1 mol/l Lösung von Piperidin in Toluol (0,17 ml) und 1 mol/l Lösung von Essigsäure in Toluol (0,17 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 16,5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Konzentrieren im Vakuum wurde der Rückstand einer Kieselgelsäulenchromatogaphie (Chloroform : Methanol = 100 : 1) unterzogen, wobei 610 mg (57%) der gewünschten Verbindung (15) erhalten wurden. Dünnschichtchromatogaphie: Rf = 0,2 (Hexan : Essigsäureethyleste = 1 : 1)
  • (6) 15 → A-58
  • Die Verbindung (A-58) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (A-1) beschriebenen aus Verbindung (9) in Beispiel 1 unter Verwendung der Verbindung (15) als Ausgangssubstanz synthetisiert.
    NMR (CDCl3) δ ppm 1,76–1,96 (1H), 2,14–2,32 (1H) 3,20–3,55 (3H), 3,70–4,19 (2H), 4,25 (1H, dAB, J = 11,2 Hz), 4,36 (1H, dAB, J = 11,2 Hz), 4,40–4,60 (1H), 7,08 (1H, m), 7,17 (1H, d J = 4,0 Hz), 7,20–7,70 (15H), 7,57 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,79 (1H m), 7,89 (1H, s), 8,18 (1H, m), 8,89 (1H, m).
    IR νmax (Nujol): 1747, 1706, 1597; 1298 cm–1.
    Elementaranalyse (C61H22N3O6S2F·0,5H2O)
    Berechnet: C, 66,24; H, 4,41; N, 5,57; S, 8,50; F, 2,52%,
    Gefunden: C, 65,25; H, 4,49; N, 5,61; S, 8,64; F, 2,48%.
  • Die Verbindungen (A-59) bis (A-66) wurden auf ähnliche Weise zu der im vorstehend beschriebenen Verfahren synthetisiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 gezeigt.
  • Tabelle 7
    Figure 00690001
  • Beispiel 67 (Verfahren A-3)
    Figure 00700001
  • (1) 16 → 17
  • Zu einer Lösung von N-Boc-cis-4-hydroxy-L-prolinmethylester (16) (5,46 g, 22,26 mmol), 2-Phenylphenol (4,17 g, 24,50 mmol) und Triphenylphosphin (6,60 g, 24,50 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde eine Lösung von Azodicarbonsäurediethylester (4,27 g, 24,52 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) unter Eiskühlung unter Rühren getropft. Das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether (100 ml) gelöst. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan : Essigsäureethylester = 3 : 1) unterzogen, wobei 6,19 g (67%) der Verbindung (17) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 140(2/3 × 9H, s), 1,43 (1/3 × 9H, s), 197–2,18 (1H), 2,34–2,42 (1H), 3,56–3,87 (5H), 4,09–4,40 (1H), 4,82 (1H, br s), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,08 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,22–7,61(7H).
    IR νmax (CHCl3): 1747, 1694 cm–1.
    Elementaranalyse (C23H27NO5·0,1H2O)
    Berechnet: C,69,19; H,6,87; N,3,51%.
    Gefunden: C,69,13; H,6,96; N,3,63%.
  • (2) 17 → 18
  • Zu einer Lösung der Verbindung (17) (6,04 g, 15,20 mmol) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde Lithiumborhydrid (497 mg, 22,82 mmol) unter Eiskühlung gegeben und das erhaltene Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Methanol (20 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 30 min gerührt und Essigsäureethylester (300 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert, wobei 6,37 g (> 100%) der Rohverbindung (18) erhalten wurden:
    IR νmax (CHCl2): 3361, 1670 cm–1.
  • (3) 18 → 19
  • Die Verbindung (19) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese von Verbindung (5) aus Verbindung (4) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der Rohverbindung (18) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,44 (9H, s), 1,95–2,28 (2H), 3,11–4,18 (5H), 4,79 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz), 7,07 (1H, td, J = 7,4, 1,2 Hz), 7,23–7,50 (7H).
    IR νmax (CHCl3): 2107, 1686 cm–1.
    Elementaranalyse (C23H36N4O3)
    Berechnet: C, 66,99; H, 664; N, 14,20%
    Gefunden: C, 66,81; H, 6,83; N, 14,40%.
  • (4) 19 → 20
  • Die Verbindung (20) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (A-1) aus der Verbindung (9) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (19) als Ausgangssubstanz synthetisiert.
    NMR (CDCl3)δ ppm: 2,06 (1H, ddd, J = 14,0, 7,8, 4,8 Hz), 2,25 (1H, m), 3,33 (1H, dd, J 12,6–2,8 Hz), 3,50 (2H, d, J = 2,8 Hz), 3,62 (1H, dd, J = 12,6, 5,0 Hz), 4,28 (1H, m), 470 (1H, m), 6,87 (1H, dd, J = 8,2, 0,8 Hz), 6,99–7,53 (14H, 7,76–7,90 (2H, 7,83 (2H, m).
    IR νmax (CHCl3): 2106, 1663, 1632, 1598 cm–1.
    Elementaranalyse (C31H25N4FO3)
    Berechnet: C, 71,53; H, 4,84; N, 10,76; F, 3,65%.
    Gefunden: C, 71,47; H, 4,99; N, 10,81; F, 3,88%.
  • (5) 20 → 21
  • Die Verbindung (21) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (8) aus der Verbindung (7) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (20) als Ausgangssubstanz synthetisiert.
    IR νmax (CHCl3): 1661, 1627, 1599 cm–1.
  • (6) 21 → A-67
  • Die Verbindung (A-67) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (9) aus der Verbindung (8) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (21) als Ausgangssubstanz synthetisiert.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 2,01 (1H, m), 2,51 (1H, m), 3,38–3,66 (3H), 3,92 (1H, m), 4,49 (1H, m), 4,74 (1H, br s), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95–7,13 (4H), 7,21–7,64 (12H), 7,69–7,92 (2H), 7,81 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,23 (1H, t, J = 5,1 Hz), 8,73 (1H, br s).
    IR νmax (CHCl3): 2106, 1663, 1632, 1698 cm–1.
    Elementaranalyse (C42H32N3FO6S·0,3H2O)
    Berechnet: C, 68,99; H, 4,49; N, 5,75; F, 2,60; S, 4,39%.
    Gefunden: C, 69,02; H, 4,77; N, 5,72; F, 2,67; S, 4,24%.
  • Die Verbindungen (A-68) bis (A-141) wurden auf ähnliche Weise zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen synthetisiert. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 8 bis 15 gezeigt.
  • Tabelle 8
    Figure 00730001
  • Tabelle 9
    Figure 00740001
  • Tabelle 10
    Figure 00750001
  • Tabelle 11
    Figure 00760001
  • Tabelle 12
    Figure 00770001
  • Tabelle 13
    Figure 00780001
  • Tabelle 14
    Figure 00790001
  • Tabelle 15
    Figure 00800001
  • Beispiel 142 (Verfahren B-1)
    Figure 00810001
  • (1) 22 → 23
  • Die Verbindung (23) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (7) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung von N-Boc-4-hydroxy-L-prolin (22) als Ausgangssubstanz synthetisiert.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 2,02–2,42 (2H), 3,30–3,62 (2H), 4,01 (1H m), 4,24–4,50 (3H), 7,23–7,55 (9H).
    IR νmax (CHCl3): 1757, 1722, 1696, 1621 cm–1.
    Elementaranalyse (C23H27NO5)
    Berechnet: C, 69,30; H, 6,85; N, 3,52%.
    Gefunden: C, 69,77; H, 6,71; N, 3,72%.
  • (2) 23 → 24
  • Die Verbindung (24) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (9) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der vorstehend genannten Verbindung (23) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 147 (9H, s), 1,85–2,00 (1H, 2,30–2,60 (1H, 3,40–3,55 (2H), 4,05, 4,22 (1H), 4,40 (1H, dAB, J = 11,2 Hz), 4,44 (1H, dAB, J = 11,2 Hz), 7,20–7,80 (14H), 9,08 (1H. br s), 9,77 (1H, br s).
    IR νmax (Nujol): 1,741, 1703, 1589 cm–1.
  • (3) 24 → B-1
  • Das Aminhydrochloridderivat (25) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (10) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (24) als Ausgangssubstanz erhalten. Anschließend wurde die Verbindung (B-1) auf ähnliche Weise zu der in der Synthese (A-1) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung des Hydrochloridderivats (25) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 2,21–2,40 (1H) 2,43–2,59 (1H), 3,39 (2H, d, J = 3,8 Hz), 4,00–4,12. (1H), 4,29 (1H, dAB, J = 11,2 Hz),4,42 (1H, dAB, J = 11,2 Hz), 4,98 (1H, dd, J = 5,8, 8,4 Hz), 7,11 (2H, m), 7,24 (15H, m), 7,76 (1H, s), 7,74–7,87 (4H, m), 8,68 (1H, s), 9,43 (1H, s).
    IR νmax (Nujol): 1740, 1704, 1619, 1596 cm–1.
    MS (m/z): 726 ([MH]+).
    Elementaranalyse (C42H32N3FSO3·4H2O)
    Berechnet: C, 68,82; H, 4,51; N, 5,73; F, 2,59; S, 4,37%.
    Gefunden: C; 68,86; H, 4,67; N, 5,76; F, 2,52; S, 4,25%.
  • Die Verbindungen (B-2) bis (B-7) wurden auf ähnliche Weise zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen synthetisiert. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 16 und 17 gezeigt.
  • Tabelle 16
    Figure 00830001
  • Tabelle 17
    Figure 00840001
  • Beispiel 149 (Verfahren B-2)
    Figure 00850001
  • (1) 23 → 26
  • Zu einer Lösung der vorstehend genannten Verbindung (23) (826 mg, 2,08 mmol) in Beispiel 149 und 2-Aminothiophen-5-carbaldehyd (240 mg, 1,89 mmol) in Chloroform (50 ml) wurden Triethylamin (0,82 ml, 5,88 mmol) und 2-Chlor-1,3-dimethylimidazoliniumchlorid (DMC) (479 mg, 2,83 mmol) unter Eiskühlung unter Rühren gegeben und das erhaltene Gemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 N Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1) unterzogen, wobei 498 mg (52%) der Verbindung (26) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,48 (9H, s), 2,03 (1H, m), 2,59 (1H, m), 3,44 (1H, m), 4,15 (1H, m), 4,40 (1H; dAB, J = 11,1 Hz), 4,45 (1H dAB, J = 11,1 Hz), 4,56 (1H, m) 6,61 (1H, m), 7,23–7,53 (11H), 9,76 (1H, s), 10,89 (1H, s).
    IR νmax (CHCl3): 3234, 1695,1658, 1599 cm–1
    FAB-MS (m/z): 507 ([MH]+).
  • (2) 26 → 27
  • Die Verbindung (27) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung 15 in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (26) als Ausgangssubstanz synthetisiert.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,51 (9H, s), 2,21 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,64 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,42 (2H, s), 4,62 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,25–7,54 (9H), 7,82 (1H, s), 10,18 (1H, br s), 10,97 (1H, s).
    IR νmax (HCl3): 3394, 3220, 1733, 1690, 1665, 1595 cm–1.
    FAB-MS (m/z): 605 (M+).
  • (3) 27 → B-8
  • Die Verbindung (B-8) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (A-1) aus der Verbindung (9) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (27) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 2,32 (1H, m), 2,50 (1H, , 3,39 (2H, d, J = 3,8 Hz), 4,05 (1H, m), 4,31 (1H, dAB, J = 11,1 Hz), 4,42 (1H, dAB, J = 11,1 Hz), 4,98 (1H, dd, J = 5,8, 8,6 Hz), 6,90 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7, 08–7,70 (16H), 7,85 (2H, m), 7,90 (1H, s), 8,52 (1H, s), 10,46 (1H, s)
    IR νmax (CHCl3): 3308, 1737, 1697, 1651, 1597 cm–1.
    Elementaranalyse (C40H30N3FS2O6·0,6H2O)
    Berechnet: C, 64,69; H, 4,23; N, 5,66; F, 2,56; S, 8,64%.
    Gefunden: C, 64,77; H, 4,38; N, 5,69; F, 2,52; S, 8,63%.
  • Beispiel 150 (Verfahren B-2)
    Figure 00860001
  • (1) 23 → 28
  • Die Verbindung (28) wurde in ähnlicher Weise zu der in der Synthese der Verbindung (9) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der in Beispiel 142 beschriebenen Verbindung (23) und Piperidin-4-carbonsäureethylester als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3)δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,38–1,46 (9H), 1,53–1,79 (2H), 1,84-2,02 (3H), 2,03–2,25 (1H), 2,46–2,60 (1H), 2,75–2,91 (1H), 2,99–3,27 (1H), 3,43–3,95 (3H), 4,00– 4,15 (1H, 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,26–4,46 (3H), 4,60–4,79 (1H), 7,24–7,62 (9H.
    IR νmax (Film): 1730; 1698,1635 cm–1.
  • (2) 28 → 30
  • Zu einer Lösung der Verbindung (28) (4,20 g, 7,83 mmol) in Methanol (100 ml) wurde Lithiumhydroxid-Monohydrat (1,20 g, 28,6 mmol) gegeben und das erhaltene Gemisch 30 h bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde 2 N wässr. Salzsäure (15 ml) gegeben und das Methanol durch Konzentrieren im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei die rohe Verbindung (29) erhalten wurde. Die Verbindung (30) wurde durch Behandlen der Verbindung (29) auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (13) in Beispiel 58 beschriebenen erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,00–1,29 (2H, 1,37–1,45 (9H, 1,68–1,99 (4H, 2,04–2,26 (1H, 2,50-2,67 (1H), 2,89–3,19 (1H), 3,43–3,69 (4H), 3,79–4,17 (2H), 4,30–4,47 (2H), 4,51–4,79 (2H, 7,26–7,52 (9H).
    IR νmax (KBr): 3437, 1698, 1645 cm–1.
  • (3) 30 → 31
  • Die Verbindung (31) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (14) in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (30) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,40 (1/2 × 9H s), 1,44 (1/2 × 9H, s), 1,49–1,71 (4H), 1,83–2,26 (4H), 2,43–2,59 (1H), 2,83–3,35 (2H), 3,44–4,17 (4H), 4,18–4,35 (1H), 4,34 (1/2 × 1H, dAB, J = 11,1 Hz),4,38 (1/2 × 2H, s), 4,44 (1/2 × 1H, dAB, J = 11,1 Hz), 4,60–4,79 (1H), 7,26–7,62 (9H), 9,63–9,71 (1H).
    IR νmax (KBr): 3432, 1725, 1698, 1655 cm–1.
    Elementaranalyse (C29H36N2O5·0,5H2O)
    Berechnet: C, 69,44; H, 7,43; N, 5,58%.
    Gefunden: C, 69,50; H, 7,30; N, 5,66%.
  • (3) 31 → B-9
  • Die Verbindung (B-9) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (A-58) in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (31) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3)δ ppm: 1,23–1,73 (3H), 173–2,50 (4H), 2,58–2,90 (1H), 3,01–3,28 (1H), 3,39-3,69 (2H), 3,90–4,17 (2H, 4,28–4,59 (3H), 4,70–4,77 (1/5 × 1H), 4,95–5,08 (4/5 × 1H), 6,67 (1/5 × 1H, d, J = 9,7 Hz), 6,75–6,90 (4/5 × 1H), 6,94 (1/5 × 2H, t, J = 8,6 Hz), 7,02–7,12 (4/5 × 2H), 7,23–7,65(13H), 7,68–775(1/5 × 2H) 7,79–7,88 (4/5 × 2H), 8,50–862 (1/2 × 1H 9,18 (1/2 × 1H, br s).
    IR νmax (KBr): 3438, 8118, 1748, 1708, 1636, 1597 cm–1.
    Elementaranalyse (C41H36N2SFO6·O,5H2O)
    Berechnet: C, 67,92; H, 5,12; N, 5,80; S, 4,42; F, 2,62%.
    Gefunden: C, 6786; H, 5,01; N, 5,73: S, 4,44; F, 2,66%.
  • Beispiel 151 (Verfahren C)
    Figure 00890001
  • (1) 23 → 32
  • Zu einer Lösung der Verbindung (23) (2 g, 5,03 mmol) und Triethylamin (0,7 ml, 5,02 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Ethylchlorcarbonat (0,75 ml, 7,88 mmol) unter Eiskühlung unter Rühren gegeben und das erhaltene Gemisch 5 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat zu einer Suspension von Natriumborhydrid (0,57 g, 5,1 mmol) in Wasser (10 ml) unter Eiskühlung unter Rühren getropft. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde 2 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und 2 N wässr. Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit 5%igem wässr. Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 1,93 g (100%) der Rohverbindung (32) erhalten wurden.
  • (2) 32 33
  • Zu einer Lösung der Verbindung (32) (1,33 g, 3,47 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 60%iges Natriumhydrid (140 mg, 3,5 mmol) unter Eiskühlung unter Rühren gegeben und das erhaltene Gemisch 30 min gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde 4-Brommethylbenzoesäuremethylester (790 mg, 3,54 mmol) bei der gleichen Temperatur unter Rühren gegeben und das erhaltene Gemisch ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde 24 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und 2 N wässr. Salzsäwe verteilt. Die organische Schicht wurde mit 5%igem wässr. Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan : Essigsäureethylester = 5 : 1) unterzogen, wobei 480 mg (26%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,43 (9H, s), 1,90–2,15 (2H, 3,25–3,75 (4H, s) 3,91 (3H, s), 3,96–420. (2H), 4,38 (2H, s), 4,55 (2H, s), 7,20–7,55 (11H, 8,00 (2H, d, J = 2 Hz).
    IR νmax (Film): 1721, 1694, 1613, 1395, 1279, 1108, 755 cm–1.
    Elementaranalyse (C32H37NO6·0,3C6H6)
    Berechnet: C, 73,14; H, 7,05; N, 2,52%.
    Gefunden: C, 73,01; H, 7,10; N 2,61%.
  • (3) 33 → 34
  • Eine Lösung der Verbindung (33) (480 mg, 0,90 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (34 mg, 0,9 mmol) in Ether (5 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur getropft und das erhaltene Gemisch 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und 2 N wässr. Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit 5%igem wässr. Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 410 mg (91,1%) der Verbindung (34) in Form eines Öls erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,43 (9H, s), 1,65–1,80 (2H), 1,90–2,15 (1H), 3,30–3,80 (4H), 3,80– 4,20 (2H), 4,36 (2H, m), 4,49 (2H, s), 4,68 (2H, s), 7,20–7,60 (13H).
  • (4) 34 → 35
  • Eine Lösung der Verbindung (34) (410 mg, 0,81 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde zu einer Lösung von Dess-Martin-Reagens (510 mg, 1,20 mmol) in Dimethylsulfoxid (4 ml) bei Raumtemperatur getropft und das erhaltene Gemisch 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester (30 ml) verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 390 mg (95,1%) der Verbindung (35) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,43 (9H, s), 1,50–1,65 (1H), 1,95–2,15 (1H), 3,30–3,80 (4H, 3,80– 4,20 (2H), 4,38 (2H, m), 4,64 (2H,s), 720–7,55 (11H), 7,84 (2H, d, J = 8,0 Hz), 10,00 (1H, s).
  • (5) 35 → 36
  • Zu einer Lösung der Verbindung (35) (390 mg, 0,78 mmol) in Toluol (12 ml) wurden 2,4 Thiazolidindion (100 mg, 0,85 mmol), 1 M Piperidin in Toluol (78 μl, 0,078 mmol) und 1 M Essigsäure in Toluol (78 μl, 0,078 mmol) gegeben und das erhaltene Gemisch 24 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Konzentrieren im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 50 : 1) unterzogen, wobei 267 mg (57,2%) der gewünschten Verbindung (36) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,44 (9H, s), 1,50–1,70 (1H), 1,95–2,20 (1H), 3,10–3,75 (4H), 3,90– 4,20 (2H), 4,38 (2H, m), 4,54 (2H, s), 7,20–7,65 (13H), 7,83 (1H, s), 8,73 (1H, br s).
  • (6) 36 → C-1
  • Die Verbindung (C-1) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (A-1) aus der Verbindung (9) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (36) als Ausgangssubstanz synthetisiert.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 2,05–2,25 (2H), 3,20–8,60 (4H), 3,95–4,10 (1H), 4,27 (1H), dAB, J = 11,2 Hz), 4,33 (1H, dAB, J = 11,2 Hz), 4,34–4,58 (3H), 7,03 (2H, m), 7,81 (1H, s), 8,81 (1H, br s).
    IR νmax (Nujol): 1744, 1706, 1662, 1598 cm–1.
    MS (m/z): 727 ([MH]+).
    Elementaranalyse (C43H35N2FSO6·0,3C6H14·0,3H2O)
    Berechnet: C, 70,98; H, 5,29; N, 3,70; F, 2,51; S, 4,23%.
    Gefunden: C, 70,94; H, 5,35; N, 5,79; F, 2,68; S, 4,21%.
  • Die Verbindung (C-2) wurde auf ähnliche Weise zu der im vorstehend beschriebenen Verfahren synthetisiert. Das Ergebnis wird in Tabelle 18 gezeigt.
  • Tabelle 18
    Figure 00920001
  • Beispiel 153 (Verfahren E-1)
    Figure 00930001
  • (1) 32 → 37
  • Die Verbindung (37) wurde in ähnlicher Weise zu der in der Synthese der Verbindung (35) in Beispiel 151 beschriebenen unter Verwendung der in Beispiel 151 beschriebenen Verbindung (32) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,43 und 1,46 (9H, jew. s), 1,70–195 (1H), 1,95–2,20 (1H), 3,40–3,75 (2H), 3,90–4,30 (2H), 4,40 (2H, s), 7,20–7,40 (9H), 9,39 und 9,50 (1H, jew. d, J = 3,8 und 3,6 Hz).
    IR νmax (Film): 1737, 1697, 1395 cm–1.
    Elementaranalyse(C23H27NO4·0,2H2O)
    Berechnet: C, 71,74; H, 7,17; N, 3,64%.
    Gefunden: C, 71,83; H, 7,24; N, 3,53%.
  • (2) 37 → 38
  • Zu einer Lösung der Verbindung (37) (3,00 g, 7,9 mmol) in Ethanol (60 ml) wurden 4-Methoxycarbonylbenzyltriphenylphosphoniumbromid (7,70 g, 15,7 mmol) und Triethylamin (3,3 ml, 23,7 mmol) gegeben und das erhaltene Gemisch 6,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wurde durch Konzentrieren im Vakuum entfernt. Das Gemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und 2 N wässr. Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit 5%igem wässr. Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan : Essigsäureethylester = 5 : 1) unterzogen, wobei 3,0 g (74%) der gewünschten Verbindung (38) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,34 und 1,44 (9H, jew. s), 1,70–1,96 (1H), 2,10–2,35 (1H), 8,30–3,76, (2H), 3,90–4,10) (1H), 3,91 und 3,92 (3H, jew. s), 4,10–4,95 (3H, 5,50–6,50 (2H), 7,20–7,40 (11H), 7,97 und 7,99 (2H, jew. d, J = 8,2 Hz).
    Elementaranalyse (C32H35NO5·0,2C6H6)
    Berechnet: C, 75,34; H, 6,89; N, 2,65%.
    Gefunden: C, 75,31; H, 7,10; N,2,74%.
  • (3) 38 → 39
  • Zu einer Lösung der Verbindung (38) (2,98 g, 5,80 mmol) in Methanol (30 ml) wurde 5% Palladium-Aktivkohle (0,3 g) gegeben und das erhaltene Gemisch bei 1 Atm. hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan : Essigsäureethylester = 5 : 1) unterzogen, wobei 2,35 g (86%) der gewünschten Verbindung (39) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,44 (9H, s), 1,60–1,80 (2H), 1,95–2,30 (2H), 2,50–2,70 (2H), 3,20-3,80 (3H), 3,90 (3H, s), 3,90–4,05 (1H), 4,37 (2H, br s), 7,15–7,55 (11H), 7,94 (2H, d, J = 8,2 Hz).
    IR νmax (Film): 1720, 1692, 1396, 1280 cm–1.
    Elementaranalyse (C32H37NO5)
    Berechnet: C, 74,53; H, 7,23; N, 2,72%.
    Gefunden: C, 74,80; H, 7,29; N, 2,63%.
  • (4) 39 → 40
  • Die Verbindung (40) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (13) aus der Verbindung (11) in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (39) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,45 (9H, s), 1,60–1,90 (2H), 1,95–236 (2H), 2,54 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,35–4,05 (3H), 4,37 (2H, s), 4,65 (2H, s), 7,05–7,55 (13H).
    IR νmax (Film): 3431, 1691, 1402 cm–1.
  • (5) 40 → 41
  • Die Verbindung (41) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (14) in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (40) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCL3) δ ppm: 1,44 (9H,s), 1,60–1,85 (2H), 1,93–2,30 (2H), 2,64 (2H, m), 3,29 (1H), m), 3,35–4,05 (3H), 4,38 (2H, m), 7,25–7,55 (11H), 7,79 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,97 (1H, s)
  • (6) 41 → 42
  • Die Verbindung (42) wurde auf ähnliche Weise ru der in der Synthese der Verbindung (15) in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (41) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,45 (9H, s), 1,67–1,81 (2H), 2,00–2,13 (2H), 2,53–2,67 (2H), 3,23-3,55 (2H), 3,96 (2H, m), 4,38 (2H, br s), 7,30–7,61 (14H)
    IR νmax (Nujol): 1717, 1692 cm–1.
    Elementaranalyse (C34H36N2O4S2·0,8H2O)
    Berechnet: C. 66,38; H, 6,16; N, 4,55; S, 10,42%.
    Gefunden: C, 66,15; H, 6,15; N, 4,88; S, 10,31%.
  • (7) 42 → E-1
  • Die Verbindung (E-1) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (A-1) aus der Verbindung (9) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (42) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,88–2,00 (1H), 2,11–2,21(1H), 3,27 (2H), d, J = 3,3 Hz), 3,76 (1H, t J = 6,6 Hz), 3,93 (1H, s), 4,23–4,29 (3H), 7,02 (3H, J = 8,3 Hz), 7,21–7,60 (20H), 7,78–7,83 (2H).
    IR νmax (KBr): 1717, 1661, 1630 cm–1.
    Elementaranalyse (C43H35N2O4S2F·0,6C5H14·0,8H2O)
    Berechnet: C, 70,72; H, 5,83; N, 3,49; S, 8,00; F, 2,37%.
    Gefunden: C, 70,62; H, 5,91; N, 3,61; S, 7,99; F, 2,30%.
  • Die Verbindungen (E-2) bis (E-8) wurden auf ähnliche Weise zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen synthetisiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 19 gezeigt.
  • Tabelle 19
    Figure 00970001
  • Beispiel 161 (Verfahren E-2)
    Figure 00980001
  • (1) 32 43
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 151 beschriebenen Verbindung (32) (17,5 g) in Dichlormethan (120 ml) wurden Triethylamin (9,54 ml) und Methansulfonylchlorid (4,24 ml) unter Eiskühlung gegeben und das erhaltene Gemisch 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser – Essigsäureethylester gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Essigsäureethylester extrahiert. Die kondensierte organische Schicht wurde mit gesättigtem wässr. Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Natriumcyanid (3,35 g) bei Raumtemperatur gegeben und das erhaltene Gemisch 6 h bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Wasser – Essigsäureethylester gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 1 N wässr. Salzsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 16,2 g (90%) der gewünschten Verbindung (43) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,45 (9H, s), 1,80–2,36 (22H), 2,55–3,20 (2H), 3,28–3,85 (2H), 3,93-4,12 (2H), 4,36 (1H), dAB, J = 11,3 Hz), 4,41 (1H), dAB, J = 11,3 Hz), 7,23–7,63 (9H).
    IR νmax (CHCl3): 2246, 1684 cm–1.
    FAB-MS (M/z): 415 ([M + Na]+)
  • (2 ) 43 → 44
  • Zu einer Lösung der Verbindung (43) in Toluol (150 ml) wurde 1,0 M Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (61,9 ml) bei –78°C gegeben und das erhaltene Gemisch 2 h gerührt. Zu diesem Gemisch wurde 1,0 M Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (12,4 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 3 h gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde 25 %iges wässr. Natriumhydroxid (24,3 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch ließ man auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und filtriert und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (300 ml) gelöst und Kieselgel (32,4 g) zu dieser Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 8,72 g (53%) der Verbindung (44) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm : 1,44 (9H, s), 1,57–1,78 (1H), 2,11–2,35 (1H), 2,52 (1H, ddd, J = 1,8, 7,4, 16,7 Hz),2,76–3,03 (1H), 3,22–3,78 (2H), 3,87–4,00 (1H), 4,35 (1H), dAB, J =11,4 Hz), 4,40 (1H, dAB, J = 114 Hz), 7,23–7,53 (9H), 9,74 (1H, t, J = 1,8 Hz).
    IR νmax (CHCl3): 1720, 1682 cm–1.
    HR-FAB-MS (M/z): C24H30NO4 [M + H]+
    Berechnet: 396,2175. Gefunden: 396,2188.
  • (3) 44 → E-9
  • Die Verbindung (E-9) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (E-1) aus der Verbindung (37) in Beispiel 153 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (44) als Ausgangssubstanz synthetisiert.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 0,92–2,18 (6)H, 2,57 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,17–3,92 (2H), 3,82–3,94 (1H), 4,10–9,39 (1H), 4,23 (1H, dAB, J = 11,3 Hz), 4,27 (1H, dAB, J =11,3 Hz), 7,00–7,57 (19H), 7,80 (1H, s), 7,82 (2H, dd, J = 5,3, 8,9 Hz).
    IR νmax (KBr): 1742, 1706, 1662 cm–1.
    Elementaranalyse (C44H37N2O5SF)
    Berechnet: C, 72,91; H, 5,14; N, 3,86; S, 4,42; F, 2,62%.
    Gefunden: C, 72,71; H, 6,33; N, 3,77; S, 4,29; F, 2,63%.
  • Die Verbindungen (E-10) bis (E-14) wurden auf ähnliche Weise zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen synthetisiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 20 gezeigt.
  • Tabelle 20
    Figure 01010001
  • Beispiel 167 (Verfahren F-1)
    Figure 01020001
  • (1) 37 → 45
  • Zu einer Lösung von Triphenylphosphoniummethoxycarbonylmethylenbromid (6,363 g, 15,32 mmol) in wasserfreiem Ethanol (40 ml) wurde Triethylamin (4,27 ml, 30,64 mol) gegeben und das erhaltene Gemisch 15 min unter Eiskühlung gerührt. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung der in Beispiel 153 beschriebenen Verbindung (37) (3,043 g, 7,66 mmol) in wasserfreiem Ethanol (10 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 15 min bei der gleichen Temperatur gerührt, man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan Essigsäureethylester = 7 : 1) unterzogen, wobei 2,73 g (79%) der Verbindung (45) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,41 (9H, s), 1,76 (1H, ddd, J = 4,9, 7,3, 12,5 Hz), 2,04–2,22 (1H), 3,38 (1H, dd, J = 4,9, 11,6 Hz), 3,60–3,76 (1H), 3,73 (3H, s), 3,90–4,00 (1H, 4,33–4,43 (3H), 6,83 (1H, d, J = 16,1 Hz), 16,72–6,84 (1H), 7,27–7,60 (11H).
    IR νmax (Film): 1723, 1697, 1598 cm–1.
    Elementaranalyse (C26H31NO5·0,7H2O)
    Berechnet: C, 69,37; H, 7,25; N, 3,11%.
    Gefunden: C, 69,42; H, 6,96; N, 3,26%.
  • (2) 45 → 46
  • Zu einer Lösung der Verbindung (45) (2,654 g, 5,881 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (446,4 mg, 11,76 mmol) gegeben und das erhaltene Gemisch 40 min unter Eiskühlung gerührt. Zu diesem Gemisch wurden Wasser (30 ml) und 2 N wässr. Salzsäure (6 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan : Essigsäureethylester = 4 : 1) unterzogen, wobei 169 mg der Verbindung (46) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,42 (9H, s), 1,66 (1H, ddd, J = 5,0, 5,7, 13,2 Hz), 2,07–2,17 (1H), 3,36 (1H, dd, J = 4,8, 11,9 Hz), 3,42–4,03 (4H), 4,35–4,48 (1H), 4,37 (1H, dAB, J = 11,1 Hz), 4,40 (1H, dAB, J = 11,1 Hz), 4,72–4,85 (1H), 5,22–5,32 (1H), 5,73–5,87 (1H), 7,26–7,53 (1H)
    IR νmax (Film): 1682, 1599 cm–1.
    Elementaranalyse (C25H31NO4·0,2H2O)
    Berechriet: C, 71,87; H, 7,89; N, 3,49%.
    Gefunden: C, 72,02; H, 7,65; N, 3,51%.
  • (3) 46 → 47
  • Die Verbindung (47) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (5) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (46) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 143 (9H, s), 1,63–1,73 (1H), 2,09–2,20 (1H), 3,35 (1H, dd, J = 4,3, 12,2 Hz), 3,41–4,07 (4H), 4,39 (2H, s), 4,48–4,65 (1H), 5,45–5,60 (2H), 7,26–7,55 (9H).
    IR νmax (Film): 1694, 1599 cm–1.
    Elementaranalyse (C25H30N4O3·0,1H2O)
    Berechnet: C. 68,82; H, 6,98; N, 12,84%.
    Gefunden: C, 69,05; H, 7,04; N, 12,52%.
  • (4) 47 → 48
  • Zu einer Lösung der Verbindung (47) (99,8 mg, 0,223 mmol) in Methanol (2 ml) wurde 10% Palladium-Aktivkohle (10 mg) gegeben und das erhaltene Gemisch hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel durch Konzentrieren im Vakuum entfernt, wobei die Rohverbindung (48) erhalten wurde.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,33–1,67 (2H), 1,44 (9H, s), 1,63–2,11 (3H), 2,69–3,05 (5H)), 3,05-4,00 (4H), 4,36 (2H, s), 7,25–7,51 (9H).
  • (5) 48 → F-1
  • Die Verbindung (F-1) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (A-1) aus der Verbindung (8) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (48) als Ausgangssubstanz synthetisiert.
    NMR (CDCl3) ppm: 1,33–1,85 (5H), 2,10–2,22 (1H), 3,32 (2H, d, J = 3,5 Hz), 3,35–3,63 (2H), 3,93–4,01 (1H, 4,27–4,39 (1H), 4,28 (1H, dAB, J = 11,3 Hz), 4,84 (1H, dAB, J = 11,3 Hz), 7,02 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,24–7,62 (16H), 7,62 (1H, s) 7,75–7,83 (2H), 7,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,92 (1H, s).
    IR νmax: 3422, 1748, 1707, 1659, 1617, 1598 cm–1.
    Elementaranalyse (C45H38N3O6SF·0,8H2O).
    Berechnet: (C,69,09; H, 5,10; N, 5,37; S, 4,10; F, 2,43%.
    Gefunden: C, 69,04; H, 5,10; N, 3,36; S, 4,22; F, 2,61%.
  • Beispiel 168 (Verfahren F-2)
    Figure 01040001
  • (1) 44 → 49
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 161 beschriebenen Verbindung (44) (1,539 g, 3,892 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Natriumborhydrid (299,4 mg, 7,783 mmol) unter Eiskühlung gegeben und das erhaltene Gemisch 45 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von verdünnter wässr. Salzsäure gestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan Essigsäureethylester = 3 : 1) unterzogen, wobei 1,134 g (73,3%) der Verbindung (49) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,45 (9H, s), 1,61–1,72 (1H), 1,75 (1H, ddd, J = 4,0, 6,7, 12,8 Hz), 2,01–212 (1H), 3,31 (1H, dd, J = 5,9, 11,7 Hz), 3,43–3,53 (1H), 3,53–3,60 (1H), 3,98–4,08 (1H), 4,11–4,23 (1H), 4,36 (1H, dAB, J = 11,1 Hz), 4,38 (1H, dAB J = 11,1 Hz), 7,26–7,51 (9H).
    IR νmax (Film): 1691, 1673, 1599 cm–1.
    Elementaranalyse (C24H31NO4·0,7H2O)
    Berechnet: C, 70,29; H, 7,96; N,3,42%.
    Gefunden: C, 70,41; H, 7,69; N, 3,48%.
  • (2) 49 → F-2
  • Die Verbindung (F-2) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (A-67) aus der Verbindung (18) in Beispiel 67 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (49) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,51–1,64 (1H), 1,67–1,85 (2H), 2,17 (1H), ddd, J = 4,5, 8,4, 13,1 Hz), 2,80–2,93 (1H), 3,6–3,38 (2H), 3,69–3,83 (1H), 3,94–4,03 (1H), 4,26 (1H, dAB, J = 11,3 Hz). 4,32 (1A, dAB, J = 11,3 Hz), 4,38–4,51 (1H), 7,12 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,23–7,61 (15H),7,74 (1H, s), 7,80–7,38 (1H), 7,92 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,02–8,09 (1H), 9,06 (1H, s).
    IR νmax (KBr), 3421, 1748, 1707, 1658, 1618, 1597 cm–1.
    Elementaranalyse (C44H36N3O6SF·0,3H2O).
    Berechnet: C, 69,61; H, 4,86; N, 5,53; S, 4,22; F, 2,50%.
    Gefunden: C, 69,61; H, 4,94; N, 5,53; S, 4,36; F, 2,50%.
  • Beispiel 169 (Verfahren F-3)
    Figure 01060001
  • (1) 44 → 50
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 161 beschriebenen Verbindung (44) (3,0 g) in Tevachlorkohlenstoff (30 ml) – Aceton (7,5 ml) – Wasser (42 ml) wurden Natriumperjodat (6,49 g) und Rutheniumdioxid (20 mg) unter Eiskühlung gegeben und das erhaltene Gemisch 4 h gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde 2-Propanol (7,5 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch mit Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 2,06 g (66%) der Verbindung (50) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,45 (9H, s), 1,70–2,31(2H), 2,42 (1H, dd, J = 8,3, 15,8 Hz), 2,78– 3,08 (1H), 8,20–4,00 (3H), 4,10–4,44 (3H), 7,23–7,57 (9H).
    IR νmax (CHCl3): 1710, 1685 cm–1
    FAB–MS (M/z): 412([M + H]+)
  • (2) 50 → F-3
  • Die Verbindung (F-3) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (B-1) aus der Verbindung (23) in Beispiel 142 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (50) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 2,08–2,35 (2H), 2,51–2,80 (2H), 3,27–3,44 (2H), 8,91–4,66 (2H), 4,29 (1H, dAB, J = 11,1 Hz), 4,36 (1H, dAB, J = 11,1 Hz), 7,09 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,14–8,00 (19H), 9,44 (1H, s), 10,00 (1H, br s).
    IR νmax (KBr): 1698, 1661 cm–1.
    HR-FAB-MS M/z): C42H35N3O5S2F [M + H]+
    Figure 01070001

    Berechnet: 756,2003. Gefunden: 756,2000.
    Elementaranalyse (C43H34N3O5S2F·1,2H2O)
    Berechnet: C, 66,43; H, 4,72; N, 5,40; S, 8,25; F;, 2,44%.
    Gefunden: C, 66,27; H, 4,71; N, 5,44; S, 8,60; F, 2,55%.
  • Die Verbindungen (F-4) und (F-5) wurden auf ähnliche Weise zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen synthetisiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 21 gezeigt.
  • Tabelle 21
    Figure 01080001
  • Beispiel 172 (Verfahren G-1)
    Figure 01090001
  • (1) 8 → 51
  • Zu einer Lösung der Verbindung (8) (12,36 g, 32,31 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurden Trifluoressigsäureanhydrid (10 g, 47,61 mmol) und Pyridin (7 ml, 86,55 mmol) unter Eiskühlung unter Rühren gegeben und das erhaltene Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (200 ml) verdünnt, mit Wasser, 5%iger wässr. Salzsäure und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei Trifluoracetamid erhalten wurde. Es wurde in Essigsäureethylester (25 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 4 N Salzsäure in Essigsäureethylester (23 ml) unter Eiskühlung unter Rühren gegeben und das erhaltene Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) verdünnt und die ausgefällten Kristalle durch Filtration abgetrennt, wobei 8,43 g (62,9%) Hydrochloridderivat (51) erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 193–195°C
    NMR (DMSO-ds) δ ppm: 1,67 (1H, ddd, J = 4,7, 11,4, 13,8 Hz), 2,04 (1H, dd, J = 5,9, 13,8 Hz), 3,16 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,39 (1H, dd, J = 4,7, 12,6 Hz), 3,57 (2H, m), 3,73 (1H, m), 4,17 (1H, t, J = 4,3 Hz), 4,36 (1H, dAB, J = 11,1 Hz), 4,38 (1H, dAB, J = 11,1 Hz), 7,27 (1H, m), 7,33–7,58 (8H), 9,46 (2H, br s), 9,75 (1H, J = 5,1 Hz).
    IR ν max (KBr): 3432, 3185, 3059, 2921, 1720 cm–1.
    Elementaranalyse (C20H22N2ClF3O2)
    Berechnet: C, 57,90; H, 5,35; N, 6,75; Cl, 8,55; F, 13,74%.
    Gefunden: C, 57,86; H, 5,44; N, 6,49; Cl, 8,39; F, 13,61%.
  • (2) 51 → 52
  • Die Verbindung (52) wurde in ähnlicher Weise zu der in der Synthese der Verbindung (A-1) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung des Hydrochlorids (51) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,71 (1H, ddd, J = 5,0, 8,4, 13,9 Hz), 2,20 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J = 4,1, 12,0 Hz), 3,26–340 (2H), 3,83–3,95 (2H), 4,25 (1H, dAB, J = 11,3 Hz), 4,35 (1H, dAB, J = 11,3 Hz), 4,32–4,45 (1H, 7,15 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,24–7,61 (13H), 7,82 (2H, m), 8,42 (1H, m).
    IR νmax (KBr): 3342, 1720, 1658, 1628, 1599 cm–1.
    Elementaranalyse (C34H28N2F4O2·0,2H2O)
    Berechnet: C, 67,14; H, 4,71; N, 4,61; F, 12,49%.
    Gefunden: C, 67,26; H, 4,83; N, 4,77; F, 12,30%.
  • (2) 52 → 53
  • Zu einer Lösung der Verbindung (52) (610 mg, 1,009 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde Natriumhydrid (60%) (50 mg, 1,25 mmol) gegeben und das erhaltene Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Methyljodid (0,1 ml, 1,6 mmol) zu diesem Gemisch gegeben und das erhaltene Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 454 mg (72,8%) der Verbindung (53) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,89 (1H, td, J = 5,8, 13,6 Hz), 2,07 (1H, m), 3,18 (3H, q, J = 1,7 Hz), 3,30 (1H, m), 3,37–3,58 (3H, 4,03 (1H, m), 4,29 (1H, dAB, J = 11,4 Hz), 4,32 (1H, dAB, J = 11,4 Hz), 4,47 (1H, m), 7,10 (2H, J = 8,6 Hz), 7,20–7,60 (13H), 7,83 (2H, m).
  • (3) 53 → G-1
  • Zu einer Lösung der Verbindung (53) (454 mg, 0,734 mmol) in Methanol (15 ml) wurde 1 N wässriges Natriumhydroxid (5 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem 2 N wässr. Salzsäure (2,2 ml) zum Gemisch gegeben worden war, wurde das Methanol durch Konzentrieren im Vakuum entfernt und mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 420 mg (> 100%) der Rohverbindung (54) erhalten wurden. Die Rohverbindung wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (9) in Beispiel 1 beschriebenen behandelt und mit Essigsäureethylester und Hexan wieder ausgefällt, wobei 542 mg (98%) der Verbindung (G-1) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 197 (1H, m), 214 (1H, m), 3,03 (3H, s), 824 (1H, dd, J = 5,6, 13,3 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 3,5, 11,4 Hz), 3,62 (1H, dd, J = 5,6, 13,3 Hz), 3,99 (1H, dd, J = 8,2, 13,3 Hz), 4,21 (1H, m), 4,36 (2H, s), 4,76 (1H, m), 7,09 (2H, J = 8,6 Hz), 7,19–7,64 (17H), 7,69 (1H, s), 7,85 (2H, m), 9,26 (1H, s).
    IR νmax (KBr): 3437, 1748, 1708, 1662, 1633, 1698 cm–1.
    Elementaranalyse (C44H36H3FSO5·0,3CH3CO2C2H5·0,3C6H14
    Berechnet: C, 69,98; H, 5,40; N, 5,21; F, 2,65; S, 3,97%.
    Gefunden: C, 70,14; H, 5,32; N, 5,41; F, 2,49; S, 4,10%.
  • Beispiel 173 (Verfahren G-2)
    Figure 01110001
  • (1) 8 → 55
  • Zu einer Lösung der Verbindung (8) (3,135 g, 8,197 mmol) in Benzol (30 ml) wurde 4-Methoxycarbonylbenzaldehyd (1,35 g, 8,224 mmol) gegeben und das erhaltene Gemisch 3 h unter Rückfluß erhitzt, während das erzeugte Wasser entfernt wurde. Das Lösungsmittel wwde dwch Konzentrieren im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) gelöst und Natriumborhydrid (400 mg) unter Eiskühlung zum Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt und zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei die Verbindung (55) erhalten wurde.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,42 (9H, s), 1,53–2,13 (3H), 2,65–2,80 (2H), 3,29 (1H, dd, J = 4,8, 116 Hz), 3,39–3,77 (1H), 3,78–4,10 (4H), 3,91 (3H, s), 4,37 (2H, br s), 7,25–7,51 (11H), 7,98 (2H, d, J = 8,2 Hz).
    IR νmax (Film): 1720, 1692, 1611 cm–1.
    Elementaranalyse (C32H38N2O5·1,0H2O)
    Berechnet: C, 70,05; H, 7,35; N, 5,11%.
    Gefunden: C, 70 14; H, 7 13; N, 5,27%.
  • (2) 55 → 56
  • Zu einer Lösung der Verbindung (55) (500,1 mg, 0,942 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurde 37%iges Formaldehyd (0,38 ml, 4,712 mmol) gegeben und das erhaltene Gemisch 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem Natriumcyanoborhydrid (59,2 mg, 0,942 mmol) zum Gemisch gegeben worden war und das erhaltene Gemisch 15 min gerührt wurde, wurde Essigsäure (0,055 ml, 0,942 mmol) zu diesem Gemisch gegeben und das erhaltene Gemisch 45 nun gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen gesättigtem wässr. Natriumhydrogencarbonat und Essigsäueethylester verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan Essigsäweethylester = 3: 1 ) unterzogen, wobei 453,9 mg (88,5%) der gewünschten Verbindung (56) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,46 (9H,s), 1,89–2,14 (2H), 2,14–2,29 (4H), 2,51–2,71 (1H), 3,18-3,73 (4H), 3,82–4,15 (2H), 3,90 (3H, s), 4,34 (2H, br s), 7,26–7,51 (11H), 7,97 (2H, d, J = 8,2 Hz).
    IR νmax (Film): 1722, 1694, 1610 cm–1.
    Elementaranalyse (C33H40N2O5·0,25H20)
    Berechnet: C, 72,17; H, 7,43; N, 6,10%.
    Gefunden: C, 72,11; H, 7,56; N, 5,40%.
  • (3) 56 → 57
  • Zu einer Lösung der Verbindung (56) (377,5 mg, 0,693 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (52,6 mg, 1,386 mmol) unter Eiskühlung gegeben und das erhaltene Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Methanol (0,5 ml) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben und das erhaltene Gemisch 15 min gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1) unterzogen, wobei 351 mg (98%) der Verbindung (57) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,46 (9H, br s), 1,86 (1H, br s), 1,93–2,07 (2H), 2,16–2,29 (4H), 2,47-2,67 (1H), 3,20–3,66 (4H), 3,82–4,16 (2H), 4,32 (2H, br s) 4,63 (2H, s), 7,23–7,51 (13H)
    IR νmax (Film): 3445, 1737, 1693, 1599 cm–1.
    Elementaranalyse (C32H40N2O4·0,2H2O)
    Berechnet: C, 73,87; H, 7,83; N, 6,38%.
    Gefunden: C, 73,60; H, 8,02; N, 5,71%.
  • (4) 57 → G-2
  • Die Verbindung (G-2) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (C-1) aus der Verbindung (34) in Beispiel 151 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (57) als Ausgangssubstanz synthetisiert.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,95–1,97 (1H, m), 2,07–2,34 (4H), 2,42–2,70 (1H), 3,19–4,05 (6H) 4,22 (1H, dAB, J = 11,2 Hz), 4,30 (1H, dAB, J = 11,2 Hz), 4,32–4,45 (1H), 7,08 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,23–7,60 (16H), 7,61 (1H, s), 7,75–7,85 (2H)
    IR νmax (KBr): 3432, 1718, 1660, 1632, 1597 cm–1.
    Elementaranalyse (C44H38N3FS2O4·0,4H2O)
    Berechnet: C, 62,25; H, 5,12; N, 5,51; F, 2,49; S, 8,40%.
    Gefunden: C, 69,27; H, 5,15; N, 5,53; F; 2,58; S, 8,26%.
  • Die Verbindung (G-3) wurde auf ähnliche Weise zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen synthetisiert. Das Ergebnis wird in Tabelle 22 gezeigt.
  • Beispiel 175
    Figure 01140001
  • (1) 7 → 58
  • Die Verbindung (58) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (A-1) aus der Verbindung (9) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (7) als Ausgangssubstanz synthetisiert.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 2,02 (2H, m), 3,31 (1H, dd, J = 2,8, 12,4 Hz), 3,38 (2H, d, J = 3,4 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 5,2, 12,4 Hz), 3,99 (1H, m), 4,33 (2H, s), 4,40 (1H, m), 7,04-7,87 (17H).
    IR νmax (CHCl3): 2106, 1730, 1663, 1630, 1598 cm–1,
  • (2) 58 → 59
  • Die Verbindung (59) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (8) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (58) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,89 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,61 (1H, dd, J = 4,2, 12,9 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 5,4, 12,9 Hz), 3,30 (2H, m), 3,96 (1H, m), 4,25 (1H, dAB, J = 11,4 Hz), 4,33 (1H, dAB, J = 11,4 Hz), 4,41 (1H, m), 7,07–7,86 (17H).
    IR νmax (CHCl3): 1661, 1624, 1598 cm–1.
  • (3) 59 → 60
  • Zu einer Lösung der Verbindung (59) (1,43 g, 2,81 mmol) in Benzol (20 ml) wurde 4-Methoxycarbonylbenzaldehyd (461 mg, 2,81 mmol) gegeben und das erhaltene Gemisch auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (55) in Beispiel 174 beschriebenen behandelt, wobei der Aminoalkohol erhalten wurde. Dieser Aminoalkohol wurde in Chloroform (10 ml) gelöst, zu diesem Gemisch eine Lösung von Di-tert-butylcarbonat (674 mg, 3,09 mmol) in Chloroform (5 ml) unter Eiskühlung gegeben und das erhaltene Gemisch 2 h bei der gleichen Temperatur und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan : Essigsäureethylester = 3 : 1) unterzogen, wobei 1,62 g (76,2%) der Verbindung (60) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,33–1,50 (9H), 1,75–2,12 (2H), 2,71–3,59 (4H), 3,80–4,05 (4H), 4,16-4,95 (5H), 5,66–5,80 (1H, m), 6,78–7,50 (18H), 6,91 (2H, t, J = 8,8 Hz), 8,02 (2H, t, J = 8,8 Hz).
    IR νmax (KBr): 1720, 1692, 1613 m–1.
    Elementaranalyse (C45H47N2FO7)
    Berechnet: C, 72,80; H, 6,24; N, 3,69; F, 2,50%.
    Gefunden: C, 72,81; H, 6,26; N, 3,74; F, 2,29%.
  • (4) 60 → 61
  • Die Verbindung wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (57) in Beispiel 174 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (60) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,42 (9H, br s), 1,76–2,10 (2H), 2,70–3,63 (3H), 3,78–4,71 (9H), 5,70 (2/3 × 1H, br s), 5,76 (1/3 × 1H, br s), 6,73–7,46 (21H), 6,91 (2H, t, J = 8,8 Hz).
    IR νmax (BKr): 1771, 1736, 1688, 1611 cm–1.
    Elementaranalyse (C45H47N2FO5·0,7H20)
    Berechnet: C, 72,70; H, 6,56; N, 3,77; F, 2,56%.
    Gefunden: C, 72,66; H, 6,64; N, 3,67; F, 2,73%.
  • (5) 61 → 62
  • Die Verbindung (61) wurde mit 3 Moläquivalenten Dess-Martin-Reagens umgesetzt und das erhaltene Gemisch auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (35) in Beispiel 151 beschriebenen behandelt, wobei die Verbindung (62) erhalten wurde.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,37 (2/3 × 9H, s), 1,46 (1/3 × 9H, s), 1,96–2,10 (2H, 3,00–3,44 (4H), 3,93–4,09 (1H), 4,25 (1H, dAB J = 11,1 Hz), 4,32 (1H, dAB, J = 11,1 Hz), 4,20–4,72 (3H), 7,01 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,22–7,57 (15H), 7,70–7,92 (4H), 9,94–10,05 (1H).
    IR νmax (KBr): 1693, 1665, 1633, 1598 cm–1.
    Elementaranalyse (C45H43N2FO3)
    Berechnet: C, 74,36, H, 5,96; N, 3,85; F, 261%.
    Gefunden: C, 74,09; H, 5,95; N, 5,86; F, 2,63%.
  • (4) 62 → 63
  • Die Verbindung (63) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (15) in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (62) als Ausgangssubstanz synthetisiert.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,38 (2/3 × 9H,s), 1,49 (1/3 × 9H, s), 1,90–2,13 (2H), 3,04–3,45(4H), 3,98–4,12 (1H, 4,21–4,76 (5H), 7,02 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,20–7,56 (18H), 7,70–7,85 (2H), 10,40 (1H, br s).
    IR νmax (KBr): 1719, 1693, 1663, 1635, 1598 cm–1.
    Elementaranalyse (C43H44N3FS2O6·0,3CHCl3)
    Berechnet: C, 86,09; H, 5,09; N, 4,79; F, 2,16; S, 7,31; Cl, 3,63%.
    Gefunden: C, 66,02; H, 5,06; N, 4,79; F, 2,20; S, 7,17; Cl, 8,67%.
  • (5) 63 → G-4
  • Zu einer Lösung der Verbindung (63) (209,3 mg, 0,249 mmol) in Essigsäureethylester (2 ml) wurde 4 N Chlorwasserstoff in Essigsäureethylester (2 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Konzentrieren im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, wobei 1 15,9 mg (59,8%) der Verbindung (G-4) erhalten wurden.
    NMR (DMSQ-ds) δ ppm: 1,89–2,02 (1H), 2,08–2,19(1H), 2,93–3,18 (2H), 3,24–3,36 (1H), 8,55 (1H, dd, J = 3,8, 11,4 Hz), 8,95–4,08 (1H), 4,11–4,41 (3H, 4,32 (2H, s), 7,22–7,43 (10H), 7,43–7,77 (12H), 9,32 (1H, br s).
    IR νmax (KBr): 1744, 1704, 1656, 1597 cm–1.
    Elementaranalyse (C43H37N3FSClO5·1,0H2O)
    Berechnet: C, 66,19; H, 5,04; N, 5,38; F, 2,43; S, 4,11; Cl, 4,54%.
    Gefunden: C, 65,91; H, 5,28; N, 5,33; F, 2,76; S, 4,09; Cl, 4,63%.
  • (5) G-4 → G-5
  • Zu einer Lösung der Verbindung (G-4) (72,8 mg, 0,935 mmol) in Pyridin (0,5 ml) wurde Essigsäureanhydrid (0,5 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Dünnschichtchromatographie (Chloroform : Methanol = 30 : 1) unterzogen, wobei 66 mg (90,0%) der Verbindung (G-5) erhalten wurden.
    NMR (CDC3) δ ppm: 1,50–1,80 (1H), 1,96–2,25(1H), 2,04 (5/7 × 3H, s), 2,25 (2/7 8H, s), 3,18–3,32 (2H), 3,40–3,65 (2H), 3,88–396 (2/7 × , 3,88–3,96 (5/7 × 1H), 4,23–4,86 (5H; 7,03 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,17–7,61(18H), 7,74–7,83 (2H), 10,18 (5/7 1H, s), 10,30 (2/7 × 1H, s).
    IR νmax: 3444, 3185, 1718, 1636, 1597 cm–1.
    Elementaranalyse (C45H33N3FS2O5·0,6H2O)
    Berechnet: C, 68,01; H, 4,97; N, 5,29; F, 2,39; S, 8,07%.
    Gefunden: C, 68,06; H, 4,97; N, 5,36; F, 2,34; S, 7,82%.
  • Die Verbindungen (G-6) bis (G-9) wurden auf ähnliche Weise zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen synthetisiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 22 gezeigt.
  • Tabelle 22
    Figure 01190001
  • Beispiel 181 (Verfahren G-3)
    Figure 01200001
  • (1) 2364
  • Die Verbindung (64) (380 mg, 47%) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (9) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (23) (520 mg, 1,31 mmol) und tert-Butylsilylether von 4-Aminobenzylalkohol (315 mg, 1,33 mmol) erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 0,08 (6H, s), 0,93 (9H, s), 1,47 (9H, br s), 1,97 (1H, m), 2,63 (1H, m), 3,42 (2H, br s), 4,12 (1H, m); 4,25–4,58 (3H), 4,69 (2H, s), 7,22–7,52 (9H), 9,29 (1H, br s).
  • (2) 64 → 65
  • Das N-Methylderivat (360 mg, 93%) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (53) in Beispiel 172 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (64) (380 mg, 0,616 mmol) als Ausgangssubstanz erhalten. Diese Verbindung wurde in Tetrahydrofuran (6 ml) gelöst. Eine Lösung von 1 N Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (0,6 ml) wurde zum Gemisch gegeben und das erhaltene Gemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgernisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 317 mg (100%) der rohen Verbindung erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm 1,44 (1/2 × 9H, s), 1,48 (1/2 × 9H, s), 1,75–2,02 (2H), 3,25 (1/2 × 3H, s), 3,26 (1,2 × 3H, s), 3,66 (1/2 × 1H, m), 3,54–3,65 (25H), 3,97 (1/2 × 1H, m), 4,09 (1/2 × 1H, m), 4,19–4,39 (3H), 4,72 (1/2 × 2H, s), 4,74 (1/2 × 2H, s), 7,16–7,46 (13H).
  • (3) 65 → G-10
  • Die Verbindung (G-10) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (C-1) aus der Verbindung (34) in Beispiel 151 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (65) als Ausgangssubstanz synthetisiert.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,95–2,13 (2H), 3,07 (1/10 × 3H, s), 3,26 (9/10 × 3H, s), 3,32–3,40 (1H), 3,62 (1H, dd, J = 5,0, 11,4 Hz), 4,10–4,17 (1H), 4,27 (1H, dAB, J = 11,3 (1H), 4,35 (1H, dAB, J = 11,3 Hz), 4,54–4,66 (1H), 7,03 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,21–7,68 (17H), 7,74–7,82 (2H), 7,75 (1H, s), 8,70 (1/10 × 1H, s), 8,80 (9/10 × 1H, s).
    IR νmax (KBr): 3439, 1747, 1707, 1662 1686, 1598 cm–1.
    Elementaranalyse (C43H34N3SO6·0,5H2O)
    Berechnet: C, 68,97; H, 4,71; N, 5,61; F, 2,64; S, 4,28%.
    Gefunden: C, 69,00; H, 4,83; N, 5,58; F, 2,34; S, 4,38%.
  • Die Verbindungen (G-11) bis (G-13) wurden auf ähnliche Weise zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen synthetisiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 23 gezeigt.
  • Tabelle 23
    Figure 01220001
  • Beispiel 185 (Verfahren H)
    Figure 01230001
  • Die Verbindung (N-1) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (A-58) aus der Verbindung (14) in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (37) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,72 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 4,7, 14,0 Hz), 3,82–4,50 (4H), 4,19 (1H, dAB, J = 11,3 Hz); 4,29 (1H, dAB, J = 11,3 Hz), 6,56 (1H, s), 6,80–7,90 (16H), 8,09 (1H, s), 8,95 (1H, s).
    IR νmax (Nujol): 3465, 1709, 1637, 1599 cm–1.
    FAB-MS (M/z): 623 ([M + H]+)
    Elementaranalyse (C35H27N2FS2O4·0,2CH3CO2C2H5)
    Berechnet: C, 67,15; H, 4,50; N, 4,37; F, 2,97; S, 10,01%.
    Gefunden: C, 67,11; H, 4,64; N, 4,45; F, 2,79; S, 10,04%.
  • Beispiel 186 (Verfahren I-1)
    Figure 01240001
  • (1) 2 → 66
  • Zu einer Lösung von in Beispiel 1 beschriebenem N-Boc-4-hydroxy-L-prolinmethylester (2) (10,60 g, 43,22 mmol) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurden Methansulfonylchlorid (5,45 g, 47,58 mmol) und Triethylamin (4,82 g, 47,63 mmol) unter Eiskühlung gegeben und das erhaltene Gemisch 3 h gerührt. Essigsäureethylester (100 ml) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1) unterzogen, wobei 10,20 g (73,0%) der gewünschten Verbindung (66) erhalten wurden.
  • (2) 66 → 67
  • Zu einer Lösung der Verbindung (21) (10,10 g, 31,23 mmol) in N,N-Dimethylformamid (31 ml) wurde Natriumthioacetat (4,4 g, 38,53 mmol) bei 60°C gegeben und das erhaltene Gemisch 3 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, es wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan : Essigsäureethylester = 3 : 1) unterzogen, wobei 7,10 g (75,0%) der gewünschten Verbindung (67) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,41 (3/5 × 9H, s), 1,46 (2/5 × 9H, s), 1,97 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,97 (2H, m), 4,29 (3/5 × 1H, t, J = 7,4 Hz), 4,37 (2/5 × 1H, t, J = 7,4 Hz).
  • (3) 67 → 68
  • Zu einer Lösung der Verbindung (67) (7,10 g, 23,40 mmol) in Toluol wurde 1 M Natriummethylat in Methanol (25 ml) während 10 min getropft und das erhaltene Gemisch 15 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 2-Phenylbenzyljodid (8,0 g, 27,20 mmol) in Toluol (15 ml) bei –25°C gegeben und man ließ das erhaltene Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 1,5 h. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (100 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan : Essigsäureethylester = 5 : 2) unterzogen, wobei 9,92 g (99,1%) der gewünschten Verbindung (68) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,39 (3/5 × 9H, s), 1,44 (2/5 9H, s), 1,76 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,59–3,19 (2H), 3,53–3,80 (1H), 3,70 (3H, s), 3,73 (2H, s), 4,15 (3/5 × 1H, t, J = 7,9 Hz), 4,21 (2/5 × 1H, t J = 7,9 Hz), 7,22–7,48 (9H).
    IR νmax (CHCl3): 1750, 1692, 1403 cm–1.
    Elementaranalyse (C24H29NSO4·0,1H2O)
    Berechnet: C, 67,14; H, 6,85; N, 3,26; S, 7,47%.
    Gefunden: C, 67,00; H, 6,88; N, 3,33; S, 7,48%.
  • (4) 68 → 69
  • Die Verbindung (69) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (4) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (68) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,30 (1H, m), 1,45 (9H, s), 2,12 (1H, m), 2,83–3,00 (2H), 3,50–3,65 (3H), 3,73 (1H, dAB, J = 12,7 Hz), 3,76 (2H, dAB, J = 12,7 Hz), 3,85 (1H, m), 4,91 (1H, br s), 7,22–7,49 (9H).
  • (5) 69 → 70
  • Die Verbindung (70) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (5) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (69) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm 1,45 (9H, s), 1,69 (1H, m), 2,15 (1H, br s), 2,86–3,08 (2H), 3,25–3,90 (6H), 7,22–7,50 (9H).
    IR νmax (CHCl3): 2105, 1685, 1397 cm–1.
    Elementaranalyse (C23H28N4SO2)
    Berechnet: C, 65,07; H, 6,65; N, 13,20; S, 7,55%.
    Gefunden: C, 64,95; H, 6,67; N, 13,16; S, 7,54%.
  • (6) 70 → 71
  • Die Verbindung (71) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (8) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (70) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,30–1,60 (3H), 1,45 (9H, s), 2,20 (1H, m), 2,76–3,06 (4H), 3,55–3,95 (4H, 7,22–7,49 (9H).
  • (7) 71 → 72
  • Die Verbindung (72) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (9) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (71) als Ausgangssubstanz erhalten. Die Verbindung wurde mit Essigsäureethylester und Hexan wieder ausgefällt und die erhaltene Verbindung mit Hexan gewaschen.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,48 (10H, s), 2,33 (1H, m), 2,91–3,01 (2H, 3,41 (1H, m), 3,66 (2H, m), 3,75 (1H, dAB, J = 13,2 Hz), 3,77 (1H, dAB, J = 1,32 Hz), 4,04 (1H, m), 7,22–7,50 (9H, 7,63 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,82 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,66 (1H, br s).
    IR νmax (KBr): 3396, 3116, 1751, 1709, 1664, 1610, 1540, 1405, 1161 cm–1.
    Elementaranalyse (C34H35N3S2O5·0,05C6H14·0,8H2O)
    Berechnet: C, 63,53; H, 5,80; N, 6,48; S, 9,89%.
    Gefunden: C, 63,43; H, 6,05; N, 6,73; S, 9,91%.
  • (8) 72 → 73
  • Das Hydrochloridderivat (73) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (10) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (72) als Ausgangssubstanz erhalten.
    Schmelzpunkt: 201–203°C
    NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,50 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,91 (1H, m), 3,33 (2H, m), 3,69 (2H, m), 3,68 (1H, m), 3,79 (2H, s), 7,22 (1H, m), 7,30–7,52 (8H), 7,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, s), 8,03 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,02 (1H, t, J = 5,4 Hz), 9,18 (1H, br s), 9,55 (1H, br s), 12,54 (1H, br s):
    IR νmax (KBr): 3373, 2915, 2723, 1750, 1702, 1644, 1610, 1540, 1320, 1289, 1156 cm–1.
    Elementaranalyse (C29H26N3S2ClO3·0,8H2O).
    Berechnet: C, 60,00; H, 5,14; N, 7,24; Cl, 6,11; S, 11,05%.
    Gefunden: C, 60,02; H, 5,28; N, 7,42; Cl, 5,97; S, 11,03%.
  • (9) 73 → I-1
  • Die Verbindung (I-1) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (A-1) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung des Hydrochlorids (73) als Ausgangssubstanz erhalten. Die Verbindung wurde mit Essigsäureethylester und Hexan wieder ausgefällt und die erhaltene Verbindung mit Hexan gewaschen.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,62 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,93 (1H, t, J = 10,3 Hz), 3,09 (1H, m), 3,29 (1H, dd, J = 6,7, 10,4 Hz), 3,44 (1H, m), 3,65 (1H, dAB, J = 12,9 Hz), 3,70 (1H, dAB J = 12,9 Hz), 3,83 (1H, m), 4,41(1H, m), 7,06–7,46 (13H), 7,52–7,67(3H), 7,73 (1H, s), 7,79 (1H, m), 7,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,80 (1H, t J = 4,8 Hz).
    IR νmax (KBr): 3395, 1749, 1708, 1658, 1621, 1597, 1283, 1150 cm–1.
    Elementaranalyse (C34H35N3FS2O5·0,2C6H14·0,4H2O)
    Berechnet: C, 68,03; H, 486; N, 5,88; F, 2,43; S, 8,22%.
    Gefunden: C, 68,02; H, 5,05; N, 5,63; F, 2,52; S, 822%.
  • Die Verbindung (I-2) wurde auf ähnliche Weise zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen synthetisiert. Das Ergebnis wird in Tabelle 24 gezeigt.
  • Tabelle 24
    Figure 01290001
  • Beispiel 188 (Verfahren 1-2)
    Figure 01300001
  • (1) 16 → 74
  • Die Verbindung (74) wurde auf ähnliche Weise zu der in Beispiel 186 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (16) als Ausgangssubstanz synthetisiert.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 139 und 1,44 (9H, jew. s), 1,90–2,13 (2H), 3,03–3,28 (2H), 3,65–3,76 (1H, 3,71 (3H, s), 3,73 (2H, s), 7,22–7,48 (9H)
    IR νmax (CHCl3): 1745, 1692, 1401 cm–1. [α]D = -9,6° (t = 23°C, c = 1,012, CHCl3)
    Elementaranalyse (C24H29NSO4·0,1C5H5)
    Berechnet: C, 67 87; H, 6,85; N, 3,22; S, 7,36%.
    Gefunden: C, 67,86; H, 6,95; N, 3,33; S, 7,23%.
  • (2) 74 → I-3
  • Die Verbindung (1-3) wurde auf ähnliche Weise zu der in Beispiel 186 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (74) als Ausgangssubstanz synthetisiert.
    NMR (CDCl3), δ ppm: 1,90 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,90–3,08 (2H), 3,25–3,40 (2H), 3,60–3,75 (1H), 3,69 (2H, m), 4,30 (1H, m), 6,26 (1H, m), 7,10–8,00 (22H), 9,46,(1H, s).
    IR νmax (Nujol): 1749, 1710, 1697, 1160 cm–1.
    Elementaranalyse (C42H34N3FS3O·0,5H2O)
    Berechnet: C, 62,98; H, 4,40; N, 5,25; F, 2,37; S, 12,01%.
    Gefunden: C, 63,21; H, 4,61; N, 5,27; F, 2,34; S, 11,81%.
  • Die Verbindungen (I-4) bis (I-10) wurden auf ähnliche Weise zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen synthetisiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 25 gezeigt.
  • Tabelle 25
    Figure 01320001
  • Beispiel 196 (Verfahren J-2)
    Figure 01330001
  • (1) 74 → J-1
  • Nachdem die Esterverbindung (74) hydrolysiert worden war, wurde die Verbindung (J-1) auf ähnliche Weise zu der in Beispiel 142 oder Beispiel 149 beschriebenen erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm 2,04 (1H, td, J = 8,4, 13,2 Hz), 2,58 (1H, ddd, J = 3,6, 6,3, 13,2 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 6,9, 10,8 Hz), 3,26 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J = 6,9, 10,8 Hz), 3,70 (2H,) , 4,89 (1H, dd, J = 3,6, 8,4 Hz), 7,12–7,86 (21H), 7,81 (1H), 8,89 (1H, br s), 9,43 (1H, br s).
    IR νmax (CHCl3): 3393, 5182, 1746, 1704, 1652, 1516, 1414 cm–1.
    Elementaranalyse (C42H22N2FS2O5·0,2H2O)
    Berechnet: C, 67,67; H, 4,38; N, 5,64, F, 2,55; S, 8,60%.
    Gefunden: C, 67,66; H, 4,57; N, 5,82; F, 2,35; S, 8,36%.
  • Die Verbindungen (J-2) bis (J-6) wurden auf ähnliche Weise zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen synthetisiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 26 gezeigt.
  • Tabelle 26
    Figure 01340001
  • Beispiel 203 (Verfahren M)
    Figure 01350001
  • (1) 16 → 75
  • Die Verbindung (75) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (5) in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (16) als Ausgangssubstanz synthetisiert.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,42 und 1,47 (9H, jew. s), 2,18 (1H, m), 2,33 (1H, m), 3,42–3,74 (2H), 3,74 und 3,75 (3H, jew. s), 4,19 (1H, m), 4,30–4,46 (1H).
  • (2) 75 → 76
  • Zu einer Lösung der Verbindung (75) (9,25 g, 34,22 mmol) in Tetrahydrofuran (130 ml) wurde Triphenylphosphin (9,0 g, 34,31 mmol) gegeben und das erhaltene Gemisch 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Wasser (20 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylesier verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentrtert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 9 : 1) unterzogen, wobei 8,79 g (> 100%) der Verbindung (76) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,41 und 146 (9H, jew. s), 1,90–2,19 (2H), 3,06–3,23 (1H), 3,62–3,78 (2H), 3,73 (3H, s), 4,32–4,46 (1H).
  • (3) 76 → 77
  • Die Verbindung (77) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (55) in Beispiel 173 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (76) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,41 und 1,46 (9H, jew. s), 2,00–2,20 (2H), 3,14–3,35 (1H), 3,60–3,80 (1H), 3,72 und 3,73 (3H, jew. s), 3,77 (2H, ),4,30–4,48 (1H), 7,22–7,38 (5H).
    IR νmax (KBr): 3319, 1747, 1699 cm–1.
    Elementaranalyse (C18H26N2O4)
    Berechnet: C, 64,65; H, 7,84; N, 8,38%.
    Gefunden: C, 64,38; H, 7,84; N, 8,36%.
  • (4) 77 → 78
  • Die Verbindung (78) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (56) in Beispiel 173 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (77) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,42 und 1,47 (9H, jew. s), 2,11 (3H, s), 2,15–2,28 (2H), 3,12–3,42 (2H), 3,48 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,75–3,91 (1H), 4,33–4,48 (1H), 7,30 (5H, m).
    IR νmax (Film): 1749, 1702, 1397 cm–1.
    Elementaranalyse (C19H28N2O4)
    Berechnet: C, 65,49; H, 8,10; N, 8,04%.
    Gefunden: C, 65,35; H, 8,13; N, 8,11%.
  • (5) 78 → M-1
  • Die Verbindung (M-1) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (A-67) aus der Verbindung (17) in Beispiel 67 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (78) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 2,08 (3H, s), 2,10–2,30 (2H), 3,22–3,87 (7H), 4,72 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,07 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,17–7,32 (5H), 7,61 (1H, dt, J = 1,8, 7,2 Hz), 7,73 (1H, s), 7,78 (2H, m), 7,90 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,24 (1H, t, J = 4,5 Hz).
    IR νmax (KBr): 3400, 1749,1707, 1656, 1662, 1596 cm–1.
    Elementaranalyse (C38H33N4FSO5·0,4H2O)
    Berechnet: C, 66,73; H, 4,98; N, 8,19; F, 2,78; S, 4,69%.
    Gefunden: C, 66,67; H, 3,03; N, 8,33; F, 2,59; S, 4,74%.
  • Die Verbindungen (M-2) bis (M-21) wurden auf ähnliche Weise zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen synthetisiert. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 27 bis 29 gezeigt.
  • Tabelle 27
    Figure 01380001
  • Tabelle 28
    Figure 01390001
  • Tabelle 29
    Figure 01400001
  • Beispiel 224 (Verfahren N)
    Figure 01410001
  • (1) 78 → N-1
  • Nachdem die Esterverbindung (78) hydrolysiert worden war, wurde die Verbindung (N-1) auf ähnliche Weise zu der in Beispiel 142 oder Beispiel 149 beschriebenen erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 2,11 (8H, s), 2,28 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,22–3,48 (3H), 3,53–3,68 (2H), 5,03 (1H d, J = 7,8 Hz), 7,18 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,22–7,31 (5H), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,49–7,70 (5H), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (2H, m), 9,59 (1H, s).
    IR νmax (KBr): 3444, 3180, 1702, 1651, 1623, 1595 cm–1.
    Elementaranalyse (C37H31N4FS2O4·0,5H2O·0,07CHCl3)
    Berechnet: C, 63,96; H, 4,64; N, 8,05; F, 2,73; S, 9,21; Cl, 1,07%.
    Gefunden: C, 63,97; H, 4,76; N, 8,14; F, 2,72; S, 9,07; Cl, 1,11%.
  • Die Verbindungen (N-2) bis (N-5) wurden auf ähnliche Weise zu der im vorstehenden Verfahren beschriebenen synthetisiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 30 gezeigt.
  • Tabelle 30
    Figure 01420001
  • Beispiel 229 (Verfahren O)
    Figure 01430001
  • (1) 79 → 80
  • L-Pyroglutaminsäure (79) wurde in den Ethylester auf ähnliche Weise zu der in der Literatur (J. Org. Chem., 1980, 45, 815–818) beschriebenen umgewandelt. Zu einer Lösung von L-Pyroglutaminsäureethylester (8,85 g) in Dichlormethan (70 ml) wurden Triethylamin (4,71 ml), Di-tert-butyldicarbonat (15,5 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (4,13 g) bei Raumtemperatur gegeben und das erhaltene Gemisch 4 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Konzentrieren im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 13,73 g (92%) der gewünschten Verbindung (80) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,30 (3H, t J = 7,2 Hz), 1,50 (9H, s), 1,97–2,10 (1H), 2,28–2,27 (3H), 4,24 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 3,0, 9,3 Hz).
  • (2) 80 → 81
  • Zu einer Lösung der Verbindung (80) (500 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1 M Tetrahydrofuranlösung, 2,14 ml) bei –78°C gegeben und das erhaltene Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 2-(Jodmethyl)biphenyl (686 mg) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Zum Gemisch wurde gesättigtes wässr. Ammoniumchlorid gegeben und das erhaltene Gemisch zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 576 mg (70%) der gewünschten trans- Verbindung (81) und 190 mg (23%) der cis-Verbindung, die ein Diastereomer der gewünschten Verbindung ist, erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (9H, s), 1,55–1,71 (1H), 1,74–1,86 (1H), 2,59–2,77 (2H), 3,40 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 1,5, 95 Hz), 7,18–7,46 (9H).
    IR νmax (CHCl3): 1788, 1742 cm–1.
    HR-FAB-MS (M/z): C25H29NNaO5 [M + Na]+
    Berechnet: 446,1943. Gefunden: 446,1950
  • (3) 81 → 82
  • Zu einer Lösung der Verbindung (81) (500 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde Lithiumtriethylborhydrid (1 M Tetrahydrofuranlösung, 1,42 ml) bei –78°C gegeben und das erhaltene Gemisch 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachdem gesättigtes wassr. Natriumhydrogencarbonat (1,42 ml) zum Gemisch bei der gleichen Temperatur gegeben worden war, wurde 30%iges wässr. Wasserstoffperoxid (5 Tropfen) zum erhaltenen Gemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 45 min unter Eiskühlung gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Konzentrieren im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und das erhaltene Gemisch nur Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst. Zum Gemisch wurden Triethylsilan (0,189 ml) und Bortrifluoridetherat (0,165 ml) bei –78°C gegeben und das erhaltene Gemisch 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Triethylsilan (0,189 ml) und Bortrifluoridetherat (0,165 ml) wurden wieder zum Reaktionsgemisch gegeben und das erhaltene Gemisch 1 h bei –78°C gerührt. Zum Gemisch wurde gesättigtes wässr. Natriumhydrogencarbonat (2 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat und Chloroform gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigte Chloroformschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 349 mg (72%) der gewünschten Verbindung (82) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,21 (2/5 × 3H, t, J = 7,2 Hz), 1,23 (3/6 × 3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 3/6 × 9H, s), 1,41 (2/5 × 9H, s), 1,61–1,89 (2H), 2,28–2,46 (1H), 2,57–2,97(3H), 3,40–3,57 (1H); 4,00–4,25 (3H) 7,17–7,45 (9H).
    IR νmax (CHCl3): 1690, 1739 cm–1.
    HR-FAB-MS (M/z): C25H32NO4 [M + H]+
    Berechnet: 410,2331. Gefunden: 410,2341
  • (4) 82 → O-1
  • Die Verbindung (O-1) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (A-67) aus der Verbindung (17) beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (82) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,62–1,85 (2H), 2,38 (2H, quint, J = 7,2 Hz), 2,61–2,80 (2H), 2,86 (1H, dd, J = 7,1, 10,7 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 7,1, 10,7 Hz), 3,43 (1H, ddd, J = 4,3, 9,6, 13,8 Hz), 3,67 (1H, ddd, J = 3,0, 4,8, 13,8.Hz), 4,33–4,47 (1H), 6,99–7,65 (17H), 7,73 (2H, dd, J = 5,4, 9,0 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,25 (1H, t, J = 4,4 Hz), 8,85 (1H, br s).
    IR νmax (KBr): 1750, 1708, 1659, 1616 cm–1.
    Elementaranalyse: (C43H34N3FSO5·0,3H2O)
    Berechnet: C, 70,82; H, 4,78; N, 5,76; F, 2,61; S, 4,40%.
    Gefunden: C, 70,87; H, 4,93; N, 5,61: F, 2,32; S, 4,33%.
  • Beispiel 230 (Verfahren O-2)
    Figure 01450001
  • (1) 16 → 83
  • Zu einer Lösung der Verbindung (16) (5 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurden Triethylamin (3,69 ml) und Methansulfonylchlorid (1,89 ml) unter Eiskühlung gegeben und das erhaltene Gemisch 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 6,56 g (100%) des Mesylderivats erhalten wurden. Dieses Mesylderivat (1 g) wurde in Acetonitril (6 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Tetraethylammoniumcyanat (94%, 1,03 g) gegeben und das erhaltene Gemisch 4 h bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 395 mg (50%) der gewünschten Verbindung (83) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,42 (5/9 × 9H, s),1,47 (4/9 × 9H, s), 2,34 (4/9 × 1H, dd, J = 3,3, 7,2 Hz), 2,38 (5/9 × 1H, dd, J = 3,3, 7,2 Hz), 2,40–2,61 (1H), 3,17–3,34 (1H), 5,17–3,34 (1H), 3,57–3,79 (1H), 3,76 (3H, s), 3,83–3,98 (1H), 4,34–4,54 (1H).
    IR νmax (CHCl3): 2250, 1747, 1699 cm–1.
  • (2) 83 → 84
  • Zu einer Lösung der Verbindung (83) (250 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Lithiumborhydrid (43 mg) bei Raumtemperatur gegeben und das erhaltene Gemisch 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässr. Ammoniumchlorid und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Imidazol (134 mg) und tert-Butyldimethylchlorsilan (222 mg) gegeben und das erhaltene Gemisch 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde nur Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 263 mg (79%) des Silylderivats (84) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 0,02 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,88 (9H, s), 1,47 (9H, s), 2,16–2,44 (2H), 3,23–4,06 (6H).
    IR νmax (CHCl3): 2247, 1691 cm–1.
  • (3) 84 → 85
  • Die Verbindung (85) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (44) in Beispiel 161 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (84) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 0,04 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,89 (9H, s), 1,46 (9H, s), 2,10–2,28 (2H), 3,05–3,32 (1H), 3,43–4,04 (6H), 9,65 (1H, d, J = 2,1 Hz).
    IR νmax (CHCl3): 1727, 1685 cm–1.
  • (4) 85 → 86
  • Zu einer Lösung der Verbindung (85) (350 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Natriumborhydrid (58 mg) unter Eiskühlung gegeben und das erhaltene Gemisch 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde nur gesättigtem wässr. Ammoniumchlorid und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 323 mg (92%) der gewünschten Verbindung (86) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 0,04 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,89 (9H, s), 1,46 (9H, s), 1,55–1,85 (1H), 1,98–2,20 (1H), 2,42–2,67 (1H), 3,04–3,27 (1H), 3,39–3,99 (6H).
    IR νmax (CHCl3): 3626, 1683 cm–1.
    HR-FAB-MS (M/z): C17H36NO4Si [M + H]+
    Berechnet: 346,2413. Gefunden: 346,2411.
  • (5) 86 → 87
  • Die Verbindung (87) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (17) in Beispiel 67 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (86) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 0,02 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,60–1,81 (1H), 1,97–2,15 (1H), 2,63–2,86 (1H), 3,03–3,26 (1H), 3,35–4,00 (6H), 6,95 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,04 (1H, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,24–7,44 (5H), 7,51 (2H, dd, J = 1,4, 8,3 Hz).
    IR νmax (CHCl3): 1684 cm–1.
    HR-FAB-MS (KBr): C29H44NO4Si [M + H]+
    Berechnet: 498,3040. Gefunden: 498,3032.
  • (6) 87 → 88
  • Zu einer Lösung der Verbindung (87) (300 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Tetra-n-butylammoniumfluorid (1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,90 ml) unter Eiskühlung gegeben und das erhaltene Gemisch 30 min gerührt, man ließ es sich auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das erhaltene rohe Alkoholderivat wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (5) in Beispiel 1 beschriebenen behandelt, wobei 223 mg (91%) der gewünschten Verbindung (88) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,64–1,98 (2H), 2,58 (1H, m), 2,95–4,06 (7H), 6,95 (1H), d, J = 8,4 Hz), 7,05 (1H, dt, J = 1,2, 7,5 Hz), 7,24–7,54 (7H).
    IR νmax (CHCl3): 2104, 1685 cm–1.
    HR-FAB-MS (M/z): C23H29N2O3 [M + H]+
    Berechnet: 409,2239. Gefunden: 409,2245.
  • (7) 88 → O-2
  • Die Verbindung (O-2) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (A-67) aus der Verbindung (19) in Beispiel 67 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (88) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,89–2,18 (2H), 2,62–2,80 (1H), 3,29 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 7,2, 11,0 Hz), 3,54–4,06 (4H), 4,57–4,72 (1H), 6,92–7,60 (17H), 7,68 (1H, s), 7,69 (2H, dd, J = 5,4, 9,0 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,29 (1H, t J = 4,8 Hz), 9,65 (1H, br s).
    IR νmax (KBr): 1749, 1708, 1657 cm–1.
    HR-FAB-MS (M/z): C43H35N3FSO6 [M + H]+
    Berechnet: 740,2230. Gefunden: 740,2213.
    Elementaranalyse: (C43H34N3FSO6·0,6H2O)
    Berechnet: C, 69,81; H, 4,73; N, 5,60; F, 2,53; S, 4,27%.
    Gefunden: C, 70,09; H, 4,78; N, 5,82; F, 2,42; S, 3,94%.
  • Beispiel 231 (Verfahren O-3)
    Figure 01490001
  • (1) 85 → 89
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 230 beschriebenen Verbindung (85) (315 mg) in Ethanol (10 ml) wurden 2-Phenylbenzyltriphenylphosponiumchlord (1,71 g) und Triethylamin (0,77 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das erhaltene Gemisch 16 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 367 mg (81%) der gewünschten Verbindung (89) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 0,05–0,07 (6H), 0,78–0,92 (9H), 1,46 (1/2 × 9H, s), 1,46 (1/2 × 9H, s), 1,68–2,20 (2H), 2,66–4,02 (6H), 5,33–6,49 (1/2 × 1H), 5,94–6,07 (1/2 × 1H), 6,32 (1/2 × 1H, d, J = 11,0 Hz), 6,44 (1/2 × 1H, d, J = 11,0 Hz), 7,24 –7,60 (9H).
    IR νmax (CHCl3): 1683 cm–1.
    HR-FAB-MS (M/z): C30H44NO3Si [M + H]+
    Berechnet: 494,3090. Gefunden: 494,8080.
  • (2) 89 → 90
  • Zu einer Lösung der Verbindung (89) (300 mg) in Essigsäureethylester (15 ml) wurde 5%iges Palladium auf Aktivkohle (30 mg) gegeben und das erhaltene Gemisch bei 1 Atm. hydriert. Die Katalysatoren wurden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentrieri, wobei 300 mg (100%) der Verbindung (90) erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 0,01 (6H, s), 0,86 (1/2 × 9H, s), 0,87 (1/2 × 9H, s), 1,20–1,66 (3H), 1,44 (9H, s), 1,75–2,25 (2H), 2,47–2,87 (3H), 3,20–3,93 (4H), 7,16–7,46 (9H).
    IR νmax (CHCl3): 1682 cm–1.
  • (3) 90 → 0-3
  • Die Verbindung (O-3) wurde auf ähnliche Weise zu der in der Synthese der Verbindung (O-2) aus der Verbindung (87) in Beispiel 230 beschriebenen unter Verwendung der Verbindung (90) als Ausgangssubstanz erhalten.
    NMR (CDCl3) δ ppm: 1,39–1,85 (2H), 2,08–2,25 (1H), 2,42–2,69 (2H), 2,78 (1H, dd, J = 7,8, 10,8 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 7,8, 10,8 Hz), 3,42–3,56 (1H), 3,61–3,75 (1H), 4,41–4,45 (1H), 7,01–7,65 (17H), 7,69 (1H, s), 7,76 (2H, dd, J = 5,4, 9,0 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,26 (1H, t, J = 4,5 Hz), 9,42 (1H, br s).
    IR νmax (KBr): 1750, 1708, 1659 cm–1.
    HR-FAB-MS (M/z): C44H37N2FSO5 [M + H]+.
    Brechnet: 738,2438. Gefunden: 738,2430.
    Elementaranalyse: (C44H26N3FSO5·0,3H2O)
    Berechnet: C, 71,10; H, 4,96; N, 5,65; F, 2,56; S, 4,31%.
    Gefunden: C, 71,19; H, 4 96; N, 5,43; F, 2,47; S, 4,20%.
  • Beispiele 232–236
  • Unter Verwendung der Stereoisomere der Verbindung (2), die auf ähnliche Weise zu der in JP 5-294970 (A1) und J. Org. Chem. 1981, 46, 2954–2960 (J. K. Stille, et al.) beschriebenen hergestellt worden waren, wurden die Verbindungen (Q-1) bis (Q-5) auf ähnliche Weise zu der in den vorstehenden Verfahren beschriebenen synthetisiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 31 gezeigt.
  • Tabelle 31
    Figure 01510001
  • Testbeispiel 1 cPLA2-Inhibitoraktivität
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf die cPLA2-Inhibitoraktivität gemäß dem in R. M. Kramer, E. F. Roberts, J. Manetta und J. E. Putnam, J. Biol. Chem., 1991, 266, 5268– 5272 offenbarten Verfahren getestet, wie nachstehend dargestellt.
  • Unter Verwendung von 1-Palmitoyl-2-[14C]-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholin als Substrat wurden Liposomen (eine Substratlösung), die das Substrat enthielten, wobei die Konzentration 2,5 μmol/l im Reaktionsgemisch war, und sn-1,2-Dioleoylglycerin, wobei die Konzentration 1,25 μmol/l im Reaktionsgemisch war, im Molverhältnis 2 : 1 hergestellt. Das Reaktionsgemisch enthielt 50 mmol/l HEPES-Puffer (pH-Wert 7,5), 1 mmol/l Calciumchlorid, 150 mmol/l Natriumchlorid, 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin und 1,7 mmol/l Dithiothreitol. Zum Reaktionsgemisch wwden die erfindungsgemäße Verbindung und die Substratlösung gegeben. Man ließ die Reaktion durch Zugabe des Enzyms starten und sie wurde für 15 min bei 37°C fortgesetzt. Die durch die Reaktion freigesetzten Fettsäuren wurden mit dem Verfahren, beschrieben in V. P. Dole und N. Meinertz, J. Biol. Chem., 1960, 235, 2595–2599 beschriebenen Verfahren extrahiert und ihre Strahlungsaktivität mit einem Flüssigszintillationszähler gemessen. Eine Kontrolle wurde durch identische Durchführung des Experiments erhalten, außer dass eine erfindungsgemäße Verbindung nicht zugegeben wurde. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 32 bis 35 gezeigt.
  • Tabelle 32
    Figure 01530001
  • Tabelle 33
    Figure 01540001
  • Tabelle 34
    Figure 01550001
  • Tabelle 35
    Figure 01560001
  • Testbeispiel 2 Hemmung der Herstellung von Prostaglandin E2 in menschlichen Fibroblasten
  • Um die Nutzbarkeit der Zusammensetzung zum Hemmen von cytostolischer Phospholipase A2 (cPLA2) auf die Zellen zu untersuchen, wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Wirkung auf die Herstellung von Prostaglandin E2 durch menschliche Fibroblasten unter der Stimulierung mit IL-1 gemäß dem Verfahren von J. M. Dayer et al. (CACHECTIN/TUMOR NECROSIS FACTOR STIMULATES COLLAGENASE AND PROSTAGLANDIN E2 PRODUCTION BY HUMAN SYNOVIAL CELLS AND DERMAL FIBROBLASTS; J. M. Dayer, B. Beutler und A. Cerami, J. EXP. Med., 1985, 162, 2163– 2168) untersucht.
  • Wie in den Tabellen 36 bis 38 gezeigt, war die Herstellung von Prostagladin E2 signifikant gehemmt.
  • Tabelle 36
    Figure 01580001
  • Tabelle 37
    Figure 01590001
  • Tabelle 38
    Figure 01600001
  • Formulierungsbeispiel
  • Formulierungsbeispiel 1
  • Granula wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt.
    Bestandteile Verbindung der Formel (I) 10 mg
    Lactose 700 mg
    Maisstärke 274 mg
    HPC-L 16 mg
    1000 mg
  • Die Verbindung der Formel (I) und Lactose wurden durch ein Sieb mit 60 mesh passiert.
  • Maisstärke wurde durch ein Sieb mit 120 mesh passiert. Sie wurden mit einem Doppelschalenmischer gemischt. Eine wässritge Lösung von HPC-L (Hydroxypropylcellulose mit geringer Schleimigkeit) wurde zum Gemisch gegeben und das erhaltene Gemisch geknetet, granuliert (durch Extrusion mit einer Porengröße von 0,5 bis 1 mm mesh) und getrocknet. Die so erhaltenen getrockneten Granula wurden mit einem Schwingsieb (12/60 mesh) gesiebt, wobei die Granula erhalten wurden.
  • Formulierung 2
  • Pulver zum Füllen von Kapseln wwden unter Verwendung folgender Bestandteile hergestellt.
    Bestandteile Verbindung der Formel (I) 10 mg
    Lactose 79 mg
    Maisstärke 10 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
    100 mg
  • Die Verbindung der Formel (I) und Lactose wurden durch ein Sieb mit 60 mesh passiert.
  • Maisstärke wurde durch ein Sieb mit 120 mesh passiert. Diese Bestandteile und Magnesiumstearat wurden mit einem Doppelschalenmischer gemischt. 100 mg der 10fachen Trituration wurden in eine Nr. 5-Hartgelatinekapsel gefüllt.
  • Formulierung 3
  • Granula zum Füllen von Kapseln werden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt.
    Bestandteile Verbindung der Formel (I) 15 mg
    Lactose 90 mg
    Maisstärke 42 mg
    HPC-L 3 mg
    150 mg
  • Die Verbindung der Formel (I) und Lactose wurden durch ein Sieb mit 60 mesh passiert. Maisstärke wurde durch ein Sieb mit 120 mesh passiert. Nach Mischen wurde eine wässrige Lösung von HPC-L zum Gemisch gegeben und das erhaltene Gemisch geknetet, granuliert und getrocknet. Nachdem die getrockneten Granula mit Gleitmittel versehen worden waren, wurden 150 mg davon in eine Nr. 4-Hartgelatinekapsel gefüllt.
  • Formulierung 4
  • Tabletten werden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt.
    Bestandteile Verbindung der Formel (I) 10 mg
    Lactose 90 mg
    Mikrokristalline Cellulose 30 mg
    CMC-Na 15 mg
    Magnesiumstearat 5 mg
    150 mg
  • Die Verbindung der Formel (I), Lactose, mikrokristalline Cellulose und CMC-Na (Carboxymethylcellulose-Natriumsalz) wurden durch ein Sieb mit 60 mesh passiert und dann gemischt. Das erhaltene Gemisch wwde mit Magnesiumstearat gemischt, wobei das gemischte Pulver für die Tablettenformulierung erhalten wurde. Das gemischte Pulver wurde verpresst, wobei Tabletten mit 150 mg erhalten wurden.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen Inhibitoraktivität der cytosolischen Phospholipase A2 auf. Daher ist anzunehmen, dass die Verbindungen zur Vorbeugung oder Behandlung von entzündlichen Erkrankungen geeignet sind.

Claims (21)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 01630001
    wobei R1 ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, ein mit einem nichtaromatischen Kohlenwasserstoffring oder einem nichtaromatischen heterocyclischen Ring kondensierter Arylrest, ein gegebenenfalls substituierter Aralkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Arylcarbonylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest ist; Z ein Rest -S-, -SO-, -O-, -OCH2-, -CONH-, CONHCH2-, -N(R16)- (wobei R16 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder Aralkylrest ist) oder eine Bindung ist; X1 ein Rest -(CH2)q-CO- (wobei q eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist), -(CH2) CO-N(R17)- (wobei R17 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, und r eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist), -CH2NSO2-, -(CH2)5 N(R18)-CO- (wobei R1 8 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, s eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist), -CH2NHCOCH2O-, -CH2N(R19)COCH=CH- (wobei R19 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist), -CH2NHCS-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2OCH2-, -CH2-N(R20)-CH2- (wobei R20 ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest oder Acylrest ist), ein Alkylenrest, Alkenylenrest oder eine Bindung ist; X2 ein gegebenenfalls substituierter Arylenrest, ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylenrest, ein Heterocyclodiylrest, -C=C- oder eine Bindung ist; X3 ein Alkylenrest, Alkenylenrest oder eine Bindung ist; A, B und E jeweils unabhängig ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom sind; D ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxyniederalkylrest ist; Y1 -(CH2)mCO-, -(CH2)mCONH-, -(CH2)mCSNH-, -(CH2)mSO2-, -(CH2)mCOO-, -(CH2)nNHCO-, -(CH2)nNHSO2- oder eine Bindung ist; m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; Y2 ein Substituent der nachstehenden Formeln ist:
    Figure 01640001
    wobei R2 und R3 beides Wasserstoffatome sind, oder einer der Reste R2, R3, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest oder gegebenenfalls substituierter Cycloalkylrest ist und der andere ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist; R4, R5, der Ring G, der Ring J und der Ring L jeweils unabhängig ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylrest oder Cycloalkenylrest sind; eine unterbrochene Linie (–––) die Anwesenheit oder Abwesenheit einer Bindung bedeutet; p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und eine geschwungene Linie (~) Cis- oder Transkonfiguration von D zu E bedeutet; mit der Maßgabe, dass X1 ein Alkylenrest und X2 und X3 beides Bindungen sind, wenn das an D gebundene Kohlenstoffatom und das benachbarte Kohlenstoffatom in dem Ring durch eine Einfachbindung verbunden sind, und Y1 keine Bindung ist, wenn X1 ein Rest -CH2O- ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon, wobei der Ausdruck „Niederalkylrest" einen geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylrest bedeutet; der Ausdruck „Alkylrest" für R16 den vorstehend genannten „Niederalkylrest" und einen „C3-C8-Cycloalkylniederalkylrest" bedeutet; der Ausdruck „Cycloalkylrest" einen C3-C7-Cycloalkylrest bedeutet; der Ausdruck „Cycloalkenylrest" einen C3-C7-Cycloalkenylrest mit einer oder mehreren ungesättigten Bindungen) in dem Ring bedeutet; Ausdruck „nichtaromatischer heterocyclischer Ring" einen 5- bis 7-gliedrigen nichtaromatischen Ring, welcher ein oder mehrere aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen augewählte Heteroatome in dem Ring enthält, oder einen kondensierten Ring, umfassend zwei oder mehrere solcher Ringe, bedeutet; der Ausdruck „Arylrest" einen monocyclischen oder kondensierten aromatischen Kohlenwasserstoffring oder einen Rest, welcher zwei oder mehrere der monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffringe fortlaufend gebunden enthält, bedeutet; der Ausdruck „mit einem nichtaromatischen Kohlenwasserstoffring kondensierter Arylrest" eine Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe, welche mit dem vorstehend genannten „Cycloalkylrest" kondensiert sind, bedeutet; der Ausdruck „mit einem nichtaromatischen heterocyclischen Ring kondensierter Arylrest" eine Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe, welche mit dem vorstehend genannten „nichtaromatischen heterocyclischen Ring" kondensiert ist, bedeutet; der Ausdruck „Aralkylrest" den vorstehend genannten „Niederalkylrest", welcher mit dem vorstehend genannten „Arylrest" substituiert ist, bedeutet; der Ausdruck „Alkylenrest" einen von einem C1-C5-Alkylrest abgeleiteten Rest bedeutet; der Ausdruck „Alkenylenrest" einen von einem C2-C4-Alkenylrest abgeleiteten Rest bedeutet; der Ausdruck „Arylenrest" einen von dem vorstehend genannten „Arylrest" abgeleiteten Rest bedeutet; der Ausdruck „Heteroarylenrest" einen von dem nachstehend genannten „Heteroarylrest" abgeleiteten Rest bedeutet; der Ausdruck „Heterocyclodiylrest" einen von dem vorstehend genannten „nichtaromatischen heterocyclischen Ring" abgeleiteten Rest bedeutet; der Ausdruck „Heteroarylrest" einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen monocyclischen heterocyclischen Rest, welcher ein oder mehrere aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome in dem Ring enthält, oder den mit einer Phenylgruppe kondensierten heterocyclischen Rest bedeutet; der Ausdruck „gegebenenfalls substituierter Arylrest" für R1 den vorstehend genannten „Arylrest", bedeutet, welcher substituiert sein kann mit einem oder mehreren aus Phenyl-C2-C4-Alkenyl, Niederalkyl, Cycloalkyl, Halogen, Niederalkyloxy, Trihalogenniederalkyl, Nitro, Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Benzo-1,3-dioxolanyl, Heteroaryl, Araikyl, Aryloxy, Hydroxy, Amino, einer mono- oder di-substituierten Aminogruppe, Piperazinyl, welches durch den vorstehend genannten Niederalkylrest substituiert sein kann, der Ausdruck „gegebenenfalls substituierter Arylrest" für R2, R3, R4, R5, den Ring G, den Ring J und den Ring L den vorstehend genannten „Arylrest", welcher durch einen oder mehrere aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Trihalogenalkyl, Alkyloxycarbonyl, Acyl, Amino, einer mono- oder di-substituierten Aminogruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, bedeutet; der Ausdruck „gegebenenfalls substituierter Arylrest" für Y2 den vorstehend genannten „Arylrest", welcher durch einen oder mehrere aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Trihalogenalkyl, Alkyloxycarbonyl, Acyl, Amino, einer mono- oder disubstituierten Aminogruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, bedeutet; der Ausdruck „gegebenenfalls substituierter Aralkylrest" für R1 den vorstehend genannten „Niederalkylrest", welcher mit einem oder mehreren des vorstehend genannten „gegebenenfalls substituierten Arylrest" für R1 substituiert ist, bedeutet; der Ausdruck „gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest" für R1 den vorstehend genannten „Heteroarylrest", welcher mit einem oder mehreren aus den am Beispiel des vorstehend genannten „gegebenenfalls substituierten Arylrest" für R1 erläuterten ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, bedeutet; der Ausdruck „gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest" für R2, R3, R4, R5, den Ring G, den Ring J und den Ring L den vorstehend genannten „Heteroarylrest", in welchem irgendein Kohlenstoffatom des Rings mit einem oder mehreren aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Alkyloxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, und wobei, falls das Heteroatom ein Stickstoffatom ist, das Stickstoffatom gegebenenfalls nur einem gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Acylrest substituiert sein kann, bedeutet; der Ausdruck „gegebenenfalls substituierter Arylenrest" den vorstehend genannten „Arylenrest", welcher mit den am Beispiel des „gegebenenfalls substituierten Arylrests" für R2, R3, R4, R5, den Ring G, den Ring J und den Ring L erläuterten ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, bedeutet, und 1,4-Phenylen, 2-Hydroxy-1,4-phenylen einschließt; der Ausdruck „gegebenenfalls substituierter Heteroarylenrest" den vorstehend genannten „Heteroarylenrest", welcher mit den am Beispiel des „gegebenenfalls substituierten Arylrests" für R2, R3, R4, R5, den Ring G, den Ring J und den Ring L erläuterten ausgewählten Substituenten substituier sein kann, bedeutet; der Ausdruck „gegebenenfalls substituierter Arylcarbonylrest" einen Arylcarbonylrest, von welchem der Teil „gegebenenfalls substituierter Arylrest" der vorstehend genannte „gegebenenfalls substituierter Arylrest" ist, bedeutet; und die Substituenten des „gegebenenfalls substituienen Cycloalkylrests" und „gegebenenfalls substituierten Cycloalkenylrests" ein Niederalkyloxy-, Niederalkyloxycarbonyl-, Carboxy-, Monoalkyl-substituiener Amino- und Dialkyl-substituiener Aminorest sind.
  2. Verbindung der Formel (II):
    Figure 01680001
    wobei R1, Z, X1, X2, X3, Y1, Y2 und B wie vorstehend definiert sind, eine geschwungene Linie Cis- oder Transkonfiguration des Wasserstoffatoms zum Schwefelatom bedeutet, mit der Maßgabe, dass Y1 keine Bindung ist, wenn X1 ein Rest -CH2O- ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  3. Verbindung der Formel (III):
    Figure 01680002
    wobei R1, Z, X1, X2, X3, Y2, B und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  4. Verbindung der Formel (IV):
    Figure 01690001
    wobei R1, Z, X1, X2, X3, Y2, B und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  5. Verbindung der Formel (V):
    Figure 01690002
    wobei R1, Z, R18, X3, Y2, B und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  6. Verbindung der Formel (VI):
    Figure 01690003
    wobei R1, Z, R18, X3, Y2, B und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  7. Verbindung der Formel (VII):
    Figure 01700001
    wobei R1, Z, R19, X3, Y2, B und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  8. Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 01700002
    wobei R1, Z, Y2, B und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  9. Verbindung der Formel (IX):
    Figure 01700003
    wobei R1, Z, Y2, B und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  10. Verbindung der Formel (X):
    Figure 01710001
    wobei R1, Z, Y2, B und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  11. Verbindung der Formel (XI):
    Figure 01710002
    wobei R1, Z, Y2, B und eine geschwungene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Z ein Rest -N(R16)- ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, wobei R18 Wasserstoffatome sind und X3 eine Bindung ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei R1 ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, ein mit einem nichtaromatischen Kohlenwasserstoffring oder einem nichtaromatischen heterocyclischen Ring kondensiener Arylrest, ein gegebenenfalls substituiener Aralkylrest ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  15. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei Y2 ein Substituent der nachstehenden Formel ist:
    Figure 01720001
    wobei R5 ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  16. Verbindung der Formel (I'):
    Figure 01720002
    wobei Z ein Rest -N(R16)- ist, Y2 ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist, und R1, X1, X2, X3, Y1, A, B, eine geschwungene Linie und eine unterbrochene Linie wie vorstehend definiert sind, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
  17. Arzneimittel, welches eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 als Wirkstoff enthält.
  18. Zusammensetzung zum Hemmen von Phospholipase A2, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 als Wirkstoff enthält.
  19. Zusammensetzung zum Hemmen der Produktion von Arachidonsäure, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 als Wirkstoff enthält.
  20. Verbindung zum Hemmen der Produktion von Prostaglandin E2, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 als Wirkstoff enthält.
  21. Zusammensetzung zum Hemmen der Produktion von Leukotrien C4, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 als Wirkstoff enthält.
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