DE69818704T2 - Verfahren zur verbesserung der absorption und des transport von lipidlöslichen verbindungen mittels strukturierter glyceriden - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen, die die Absorption und den Transport von lipidlöslichen Verbindungen, wie z. B. bestimmten Vitaminen, Nährstoffen und Medikamenten in einem Tier verbessern, und auf die Verwendung der genannten Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medikamentes zur Verbesserung der Aufnahme in einem Tier von mindestens einer lipophilen Verbindung. Die der Erfindung entsprechende Verwendung beinhaltet die Verabreichung von einem oder mehreren lipidlöslichen Verbindungen zusammen mit einer strukturierten Glycerid-Komponente, die mindestens 33 Gewichtsprozent eines Fettsäureanteils mit 4 bis 14 Kohlenstoffatomen enthält, mindestens 30 Gewichtsprozent eines Fettsäureanteils mit mehr als 12 Kohlenstoffatomen und eine äquivalente Kohlenstoffzahl (equivalent carbon number – ECN) größer als 30 bis kleiner als 48. Diese Erfindung bezieht sich ebenfalls auf Zusammensetzungen, die eine strukturierte Glycerid-Komponente und eine oder mehrere lipidlösliche Verbindungen enthalten. Die für die Verwendung in dieser Erfindung am meisten bevorzugten Zusammensetzungen sind zur enteralen Verabreichung an ein Tier geeignet.
  • HINTERGRUND
  • Um die Absorption von Medikamenten aus dem Gastrointestinaltrakt zu verbessern, wurden lipoide Zubereitungen ausgiebig untersucht. Die Säugetiere mit Lipid (Fett)-Malabsorptions-Krankheiten, wie Zystofibrose, Crohn'sche Krankheit, Kurzdarm-Syndrom und ähnlichem, haben besondere Probleme mit der Verdauung, der Absorption und dem lymphatischen Transport von Nahrungsfett und lipophilen Verbindungen, wie Medikamente, Hormone, Nährstoffe und Vitamine, weil die zugrundeliegende Krankheit die Absorption und den Transport der lipophilen Verbindung aus dem Darm begrenzt. Somit ist bei den Krankheiten, die Fett-Malabsorption verursachen, die Absorption von lipophilen Verbindungen gestört.
  • Die Entwicklung von besonderen Dosierungsformen und die Verwendung von verschiedenen Absorptions-Promotoren für lipophile Verbindungen wurden ausgiebig untersucht. Hansen et al., zum Beispiel, offenbaren in WO92/109237 die Verwendung von spezifischen Triglyceriden in einer enteralen Zubereitung zur Behandlung von Lipid-Malabsorption. Diese Referenz offenbart spezifisch die Verwendung eines gereinigten Lipids, das einen mittelkettigen Acyl-Anteil in den sn-1 und sn-3 Positionen und einen langkettigen Acyl-Anteil in der sn-2 Position hat Das U.S. Patent 4.753.963 von Jandacek, et al., offenbart ein Nahrungsfett, das für enterale und parenterale Produkte geeignet ist. Dieses Patent beansprucht ein Triglycerid, das in den sn-1 und sn-3 Positionen ein N-Octanoyl-acyl-Radikal oder -Anteil besitzt. Das sn-2 Acyl-Radikal umfaßt gesättigte Acylgruppen, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: N-Heptanoyl, N-Octanoyl, N-Nonanoyl, N-Decanoyl, N-Undecanoyl, Lauroyl, Myristoyl, Palmitoyl und Stearoyl. Diese Referenz offenbart auch die Verwendung dieser Fette in enteralen Produkten, die Kohlenhydrate, eine Quelle an Aminosäuren und wahlweise Komponenten wie Vitamine und Mineralien enthalten.
  • DeMichele, et al., offenbaren im U.S. Patent 5.661.180 ein strukturiertes Lipid, das einen gamma-Linolensäure- oder Dihommogamma-Linolensäure-Anteil enthält, zusammen mit einem n-3 Fettsäurerest und einem mittelkettigen Fettsäureanteil. Das DeMichele strukturierte Lipid wird als an die Behandlung von Krankheit oder Stresszuständen gut angepaßt dargestellt. Diese Referenz lehrt auch die Verwendung des spezifisch strukturierten Lipids zur Modulation der metabolischen Antwort, die mit Trauma und entzündlichen Krankheitsstadien in Zusammenhang gebracht wird.
  • Das U.S. Patent 4.871.768 von Bistrian, et al. offenbart ein strukturiertes Lipid, das n-3 Fettsäureanteile und mittelkettige Fettsäureanteile umfaßt. Konkret offenbart dieses Patent ein synthetisches Triglycerid, das eine Glycerol-Hauptkette enthält, an die drei Fettsäuren verestert sind, worin die Fettsäuren ausgewählt sind aus einer ersten Gruppe bestehend aus: n-3 Fettsäuren und einer zweiten Gruppe bestehend aus Octansäure, Decansäure und Mischungen davon. Dieses Patent offenbart die strukturierten Lipide als eine Nahrungsergänzung, zur Erhöhung des Widerstands gegenüber Infektionen, während sie eine gute Ernährung und eine exzellente Energiequelle bereitstellen. Diese Referenz, wie die anderen weiter oben, richtet sich auf die Verwendung von strukturierten Lipiden für den Nährwert.
  • Die internationale Veröffentlichungs No. WO95/31110 von Lien, et al., offenbart eine co-randomisierte Fett-Zusammensetzung, zur Verwendung in Ernährungsprodukten für frühgeborene Säuglinge oder Säuglinge mit niedrigem Geburtsgewicht. Diese Referenz offenbart die co-Randomisierung von Ölen, wie Palmitinsäure-Öl und einem Ölsäure-Öl, zur Bildung einer Mischung aus Triglyceriden, die ein im wesentlichen anderes chemisches Profil hat als die der Ausgangsmaterialien. Diese Referenz offenbart die Verwendung dieser spezifischen strukturierten Lipide, in enteralen oder parenteralen Produkten für Säuglinge, um das Fettsäure-Profil dem der menschlichen Milch anzunähern.
  • Die europäische Patentanmeldung No. 0 347 843 von Tsushima, et al., offenbart die verbesserte Absorption von Vitamin E durch das Verdauungssystem, unter Verwendung von Lecithin und einer freien ungesättigten Fettsäure. Diese Referenz offenbart die freie ungesättigte Fettsäure bevorzugt als Ölsäure oder Linolsäure. Diese Referenz zeigt die verbesserte Absorption von Vitamin E durch die kombinierte Verabreichung von Vitamin E und Lecithin (Phosphatidylcholin, erhalten aus Eidottern oder Sojabohnen) in Kombination mit einer freien ungesättigten Fettsäure, wie Linolsäure oder Ölsäure.
  • Kimura, et al., berichtet in Chem Pharm. Bull., 37(2) 439-441 (1989) unter dem Titel „Enhancement of Oral Bioavailability of d-a-Tocopherol Acetate by Lecithin-Dispersed Aqueous Preparation Containing Medium-Chain Triglycerides in Rats" über die Verwendung von Vitamin E/Lecithin-dispergierten wässrigen Zubereitungen, die die lymphatische Absorption von Vitamin E erhöhen. Diese Referenz untersuchte auch die Verwendung von Polysorbat 80-solubilisierten wässrigen Emulsionen von Vitamin E und deren Absorption über die Intestinalmukosa. Diese Forscher stellten fest, dass die Verabreichung von MCT die Absorption von Lecithin-dispergierten wässrigen Zubereitungen von Vitamin E durch den Gastrointestinaltrakt signifikant verbesserte. Es ist nachgewiesen, dass die Absorption von MCT hauptsächlich über die portale Zirkulation und nicht über den lymphatischen Weg stattfindet. Im Gegensatz dazu wird Vitamin E überwiegend über das lymphatische System transportiert. Anscheinend ist, laut dieser Referenz, der Mechanismus der Absorption von Vitamin E dem intestinalen Transport von MCT nicht ähnlich.
  • Zwei Publikationen, von Fukui et al., J. Pharmacobio-Dyn., 12, 80–86 (1989) und J. Pharmocobio-Dyn., 12,754–761 (1989) berichteten über den erhöhenden Effekt von MCT auf die intestinale Absorption von Vitamin E, so wie die Kimura et al. Referenz weiter oben. Diese zwei Referenzen unterstützen auch die Schlußfolgerung, dass die Absorption von MCT und die Absorption von Vitamin E zwei nicht verwandte Wege verwenden.
  • In „Absorption of Tocopherol in Intestinal Lymph Fistula Rat: Effects of Triolein and Phosphatidylcholin" Gastroanterology 108: A720, (1995), berichten Chen et al., dass die Absorption von Vitamin E von der Anwesenheit von Triolein (Triglyceride) und Phosphatidylcholin (Lecithin) beeinflußt wird. Die Verwendung von Lecithin fördert die Wasser Mischbarkeit von Vitamin E. Wenn dieselbe Menge Fettsäure in Form von Triolein oder Phosphatidylcholin mit Vitamin E als Infusion verabreicht wurde, war die zur Lymphe transportierte Lipidmenge ähnlich. Im Gegensatz dazu war der Transport von Vitamin E in die Lymphe wesentlich reduziert in den Tieren, denen Phosphatidylcholin Infusionen verabreicht wurde, im Vergleich zu denjenigen, denen Triglycerid Infusionen verabreicht wurden. Somit zeigt sich aus dieser Arbeit, dass es unmöglich ist, das Absorptionsniveau von Vitamin E aufgrund der Effizienz der Absorption von Triglyceriden vorauszusagen.
  • Es wird berichtet, dass der Einschluß mehrfach ungesättigter Fettsäuren in Gallensalz-Mizellen die a-Tocopherol-Absorption im Dünndarm von Ratten senken. Siehe Muralidhara et al., „Intestinal Absorption of a-Tocopherol in the Unanesthetized Rat. The Influence of Luminal Constituents on the Absorptive Process." J. Lab. Clin. Med., 90: 85–91, (1977). Es ist bekannt, dass mehrfach ungesättigte Fettsäuren im Gastrointestinaltrakt gut absorbiert werden. Muralidhara et al, jedoch zeigen, dass die Absorption von Vitamin E in Gegenwart von mehrfach ungesättigten Fettsäuren unterdrückt wird. Die Experimente zeigen, dass die mizellare Expansion von mehrfach ungesättigten Fettsäuren mit der Absorption von Tocopherol interferieren und einen Vitaminmangel verursachen können. Diese Referenz unterstützt auch die Meinung, dass eine bessere Absorption von Triglyceriden nicht immer mit einer erhöhten Absorption von fettlöslichen Vitaminen assoziiert sein muß.
  • MacMahon et al., haben bei Ratten mit Gallenumleitung bewiesen, dass ein polares Lipid, wie die Ölsäure, gut aus einer Emulsion (aus Gallensalz-Mizellen) in das Lymphsystem absorbiert wird, während das nichtpolare a-Tocopherol schlecht aus der Emulsion absorbiert wurde. Siehe MacMahon et al., „Comparison of the Absorption of a Polar Lipid, Oleic Acid, and a Non-Polar Lipid, a-Tocopherol from Mixed Micellar Solutions and Emulsions" European Journal of Clinical Investigation 1: 160–166, 1970. Diese Publikation unterstützt auch die Ansicht, dass eine gute Absorption der Triglyceride aus einer Emulsion nicht immer mit einer guten Absorption von Vitaminen assoziiert ist.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
  • 1 ist eine graphische Darstellung der lymphatischen Absorption von Retinol für das Experiment mit nicht-verletzt-Modell, das in Beispiel 2 durchgeführt wurde.
  • 2 ist eine graphische Darstellung der lymphatischen Absorption von Tocopherol für das Experiment mit dem nichtverletzt-Modell, das in Beispiel 2 durchgeführt wurde.
  • 3 ist eine graphische Darstellung der lymphatischen.
  • Absorption von Retinol für das Experiment mit dem Ischämie/Reperfusion Krankheits – Modell, das in Beispiel 3 durchgeführt wurde.
  • 4 ist eine graphische Darstellung der lymphatischen Absorption von Tocopherol für das Experiment mit dem Ischämie/Reperfusion Krankheits – Modell, das in Beispiel 3 durchgeführt wurde.
  • 5 beschreibt die Gestaltung der Studie mit einem Fließdiagramm für die Beispiele 2 und 3.
  • Die in den 1–4 bekanntgemachten Ergebnisse sind statistisch signifikant, bei p < 0,01 (siehe *). Eine Zweiweganalyse des Varianzmodells wurde für jede Behandlung benutzt, die Lipidart und die Interaktion ihrer Wirkungen im Modell wurden verwendet, um die Fläche unter jeder Kurve zu vergleichen. Die Modelle wurden auf included contrast Statements ausgeweitet, durch Vergleichen der physikalischen Mischung und des strukturierten Triglycerids innerhalb jeder Behandlungsgruppe.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung hat viele Aspekte. In einem breiten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Entdeckung, dass strukturierte Glyceride, die mindestens 33 Gewichtsprozent Acylanteile mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, mindestens 30 Gewichtsprozent Acylanteile mit mehr als 12 Kohlenstoffatomen und eine äquivalente Kohlenstoffzahl (equivalent carbon number – „ECN") im Bereich größer als 30 bis kleiner als 48 enthalten, im Vergleich zu konventionellen Ölen und ihren physikalischen Mischungen, die Absorption von lipophilen Verbindungen, wie z. B. fettlöslichen Vitaminen, Nährstoffen und Medikamenten, erheblich fördern. Somit stellt die Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikamentes bereit, zum Erhöhen der Absorption von lipophilen Verbindungen in einem Tier, wobei die Zusammensetzung folgendes umfaßt:
    • a) mindestens eine lipophile Verbindung und
    • b) eine strukturierte Glycerid-Komponente, die mindestens 33 Gewichtsprozent Acylanteile mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, mindestens 30 Gewichtsprozent eines Acylanteils mit mehr als 12 Kohlenstoffatomen und eine äquivalente Kohlenstoffzahl (ECN) größer als 30 bis kleiner als 48 enthält.
  • Typischerweise schließt die strukturierte Glycerid-Komponente Triglyceride ein. Ein für diese Erfindung nützliches Triglycerid umfaßt 33 bis 70 Gewichtsprozent Acylanteile von mittlerer Kettenlänge (d. h. 4 bis 12 Kohlenstoffatome). Noch bevorzugter umfassen die mittleren Acylketten 45 bis 70 Gewichtsprozent, am bevorzugtesten 50 bis 65 Gewichtsprozent. Bei allen Gewichtsprozenten ist die Länge der mittleren Acylketten vorzugsweise 4 bis 12 Kohlenstoffatome, noch bevorzugter 6 bis 12 und am bevorzugtesten 8 bis 10 Kohlenstoffatome. Die restlichen 30 bis 67 Gewichtsprozent des strukturierten Triglycerids ist typischerweise ein langkettiger (13–22 Kohlenstoffatome) Acylanteil. Noch bevorzugter umfassen die langen Acylketten 30 bis 55 Gewichtsprozent, am bevorzugtesten 35 bis 50 Gewichtsprozent. Vorzugsweise umfaßt der langkettige Acylanteil bei allen Gewichtsprozenten einen langkettigen mehrfach ungesättigten Fettsäurerest. Die strukturierte Glycerid-Komponente ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens 40% einer Spezies mit einer äquivalenten Kohlenstoffzahl (ECN) größer als 30 bis kleiner als 48 enthält, noch bevorzugter eine ECN von etwa 32 bis etwa 42.
  • Die lipophilen Verbindungen dieser Erfindung können aus öllöslichen Medikamenten, Nährstoffen und Vitaminen gewählt werden.
  • Die Erfindung stellt weiterhin eine Zusammensetzung bereit, die für die Verabreichung an ein Tier geeignet ist und folgendes umfaßt
    • a) mindestens eine lipophile Verbindung und
    • b) eine strukturierte Glycerid-Komponente, die mindestens 33 Gewichtsprozent Acylanteile mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, mindestens 30 Gewichtsprozent eines Acylanteils mit mehr als 12 Kohlenstoffatomen und einer äquivalenten Kohlenstoffanzahl (ECN) von größer als 30 bis kleiner als 48.
  • In einem weiteren Aspekt ist das verbesserte Verfahren nützlich in einem Tier, das an Lipid-Malabsorption leidet. In einem solchen Fall umfaßt die Zusammensetzung vorzugsweise mindestens eine lipophile Verbindung und eine strukturierte Glycerid-Komponente, worin die strukturierte Glycerid-Komponente mindestens 33 Gewichtsprozent Acylanteile mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen; mindestens 30 Gewichtsprozent langkettige mehrfach ungesättigte Acylanteile und eine äquivalente Kohlenstoffanzahl (ECN) von größer als 30 bis kleiner als 48 umfaßt.
  • Andere Aspekte der Erfindung werden im Verlauf der Anmeldung beschrieben.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • Allgemeine Terminologie
  • Gemäß dieser Erfindung werden lipophile Verbindungen zusammen mit einer strukturierten Glycerid-Komponente verwendet. Unter „zusammen mit" meinen wir, dass die lipophilen Verbindungen an das Tier innerhalb einer Stunde nach der Verabreichung der strukturierten Glycerid-Komponente verabreicht werden. Noch bevorzugter werden die lipophilen Verbindungen gleichzeitig mit der strukturierten Glycerid-Komponente verabreicht, am bevorzugtesten in derselben Zusammensetzung beigemischt, wie z. B. enterale Nährstoffe, Nahrungsergänzungsstoffe, Tabletten, Pillen, Kapseln, Zäpfchen, Sprays, Pastillen, Tropfen, Lotionen, Salben, Mikrokapseln und Liposome.
  • Der Ausdruck „Lipid" bezeichnet im allgemeinen eine heterogene Gruppe von mit lebenden Systemen assoziierten Substanzen, die die gemeinsame Eigenschaft haben in Wasser unlöslich zu sein und aus Zellen mittels organischer Solventien mit niedriger Polarität, wie Chloroform und Ether, extrahiert werden können. Die Ausdrücke lipophile Verbindung" und „lipidlösliche Verbindung" beziehen sich somit auf jene Verbindungen, die eine bessere Löslichkeit in organischen Solventien, wie Ethanol, Methanol, Ethylether, Aceton, Chloroform und Benzen und Fetten und Ölen haben als in Wasser. Die spezifische Löslichkeit der Verbindungen wird in Referenzen aufgelistet, wie z. B. im Abschnitt C des CRC Handbook of Chemistry and Physics, 67.te Ausgabe, CRC Press und dem Merck Index. Lipidlösliche Verbindungen schließen Arzneistoffe, Hormone, Vitamine, Nährstoffe und andere ausgewählte lipophile Verbindungen ein, wie später ausführlich beschrieben.
  • Der Ausdruck „strukturiertes Lipid" bezieht sich im allgemeinen auf ein Öl oder ein Fett, dass spezifische Fettacylreste enthält, an einer bestimmten Position auf der Glycerol-Hauptkette. Wie in dieser Erfindung verwendet, bezieht sich eine „strukturierte Glycerid-Komponente" auf ein Glycerid-Gemisch, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es Mono-, Di- und Triglyceride enthalten kann, typischerweise eher Di- und Triglyceride, im Idealfall ein höherer Prozentsatz an Triglyceriden. Mindestens 40% der Triglycerid-Spezies haben etwa 33 bis 70 Gewichtsprozent Acylanteile mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen; etwa 30 bis 67 Gewichtsprozent Acylanteile mit mehr als 12 Kohlenstoffatomen und eine äquivalente Kohlenstoffzahl (ECN) größer als 30 bis kleiner als 48.
  • Ein Glycerid ist ein Ester von Glycerol (1,2,3-Propantriol) mit Acyl-Gruppen von Fettsäuren und ist ebenfalls als Acylglycerol bekannt. Wenn nur eine Position des Glycerol-Moleküls mit einer Fettsäure verestert wird, entsteht ein „Monoglycerid"; wenn zwei Positionen verestert werden, entsteht ein „Diglycerid"; und wenn alle drei Positionen des Glycerols mit einer Fettsäure verestert werden, entsteht ein „Triglycerid" oder ein „Triacylglycerol". Ein Glycerid wird als „einfach" bezeichnet, wenn alle veresterten Positionen die gleiche Fettsäure enthalten; oder als „gemischt", wenn verschiedene Fettsäuren beteiligt sind. Die Kohlenstoffatome der Glycerolkette werden als sn-1, sn-2 und sn-3 bezeichnet, wobei sich sn-2 in der Mitte befindet und sn-1 und sn-3 die Enden des Glycerols darstellen.
  • Natürlich vorkommende Öle und Fette bestehen hauptsächlich aus Triglyceriden, worin die drei Fettsäuren identisch sein können oder nicht. Der Ausdruck „langkettige Triglyceride (LCT)" bedeutet sowohl einfache als auch gemischte Triglyceride, die Fettsäuren mit mehr als 12 Kohlenstoffatomen enthalten (langkettige Fettsäuren – long chain fatty acids „LCFA"), wobei der Ausdruck „mittelkettige Triglyceride (medium chain triglycerides, MCT)" sowohl einfache als auch gemischte Triglyceride bedeutet, die Fettsäuren mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen enthalten.
  • Der Ausdruck „ECN" oder „equivalent carbon number, äquivalente Kohlenstoffzahl" bedeutet die Summe der Anzahl an Kohlenstoffatomen in den Acylketten eines Glycerid-Moleküls. Zum Beispiel hat Tripalmitin (Tripalmitinglycerol), das ein einfaches Triglycerid ist, das 3 Acylradikale von 16 Kohlenstoffatomen enthält, eine ECN von 3 × 16 = 48. Umgekehrt kann ein Triglycerid mit einer ECN = 40 „gemischte" Acyl-Kettenlängen von 8, 16 und 16 haben; 10, 14 und 16; 8, 14 und 18, usw. Natürlich vorkommende Öle sind häufig „gemischt" in Bezug auf spezifische Fettsäuren, aber tendieren dazu nicht LCFAs und MCFAs auf derselben Glycerolkette zu enthalten. Somit enthalten Triglycerole mit ECNs von 24–30 typischerweise vorherrschend mittelkettige Fettsäuren; während Triglycerole mit ECNs größer als 43 typischerweise vorherrschend langkettige Fettsäuren enthalten. Triglycerole mit ECNs von 32–42 enthalten typischerweise eine oder zwei MCFA in Kombination mit einer oder zwei LCFA, um das Triglycerid zu „füllen". Triacylglycerole mit ECNs im Bereich von größer als 30 bis kleiner als 48 repräsentieren typischerweise gemischte Triglycerol-Spezies, die im wesentlichen für das strukturierte Triglycerid einzigartig sind und aus den physikalischen Mischungen fehlen oder darin nur in geringen Konzentrationen vorhanden sind.
  • Viele der Eigenschaften von Speiseölen können direkt auf die Zusammensetzung ihrer Fettsäuren zurückgeführt werden. Die in Nahrungsmitteln vorkommenden Fettsäuren enthalten für gewöhnlich eine gerade Zahl von Kohlenstoffatomen in einer unverzweigten Kette, z. B. Laurinsäure oder Dodecansäure. Außer den gesättigten Fettsäuren, wofür Laurinsäure ein Beispiel darstellt, können Fettsäuren 1, 2 oder manchmal bis zu 6 Doppelbindungen haben und sind deshalb ungesättigt. Die Anzahl und die Positionen der Doppelbindungen in Fettsäuren werden durch eine Konvention der Nomenklatur bezeichnet, die typischerweise jedem Chemiker aus der organischen Chemie bekannt ist. So zum Beispiel hat die Arachidonsäure („AA" oder „ARA") eine Kettenlänge von 20 Kohlenstoffen und 4 Doppelbindungen beginnend mit dem sechsten Kohlenstoff, ausgehend vom Methylende. Im Ergebnis wird sie als „20 : 4 n-6" bezeichnet. Ähnlich hat die Docosahexaensäure („DHA") eine Kettenlänge von 22 Kohlenstoffen mit 6 Doppelbindungen beginnend mit dem dritten Kohlenstoff ausgehend vom Methylende und wird demnach als „22 : 6 n-3" bezeichnet.
  • Der Ausdruck „Gew.-%" oder „Gewichtsprozent" bedeutet das Verhältnis der Masse der dargestellten Komponente zur Masse des spezifizierten Inhaltsstoffs oder der ganzen Zusammensetzung multipliziert mit 100. Zum Beispiel bedeutet „ein Triglycerid, das 40 Gew.-% Acylanteile von 10 Kohlenstoffen enthält" , dass 100 g des Triglycerid Öls aus 40 g Kohlenstoffatom-Acylradikalen und 60 g anderen Komponenten besteht, einschließlich anderen Acylradikalen und der Glycerolkette.
  • Der Ausdruck „Fischöl" bedeutet das Öl, das aus Fischquellen abgeleitet ist, wie Menhaden, Sardinen, Kabeljau und ähnlichem. In den letzten Jahren wurde dem Fischöl viel Aufmerksamkeit geschenkt, weil Eskimos, die einen hohen Fischölkosum haben, eine bemerkenswert niedrige Inzidenz an arteriellen Erkrankungen aufweisen. Die Fischöle sind reich an mehrfach ungesättigten langkettigen Fettsäuren, wie Eicosapentaensäure (20 : 5n-3) und Docosahexaensäure (22 : 6n-3).
  • Zusammensetzungen
  • Die Zusammensetzungen, die in dem Verfahren zur Verbesserung der Absorption und des Transports von lipophilen Verbindungen nützlich sind, umfassen eine strukturierte Glycerid-Komponente von mindestens 33 Gewichtsprozent zufällig veresterten MOFA. Die restlichen Fettsäureanteile sind typischerweise LCFA. Die Quelle für die MCT und LCT, um die strukturierte Glyceridkomponente herzustellen, ist nicht entscheidend. Typische Quellen von MCT, wie fraktioniertes Kokosnußöl und fraktioniertes Palmkernöl, sind denjenigen mit Erfahrung im Fachgebiet wohlbekannt. LCFA-Quellen schließen die Öle ein, die aus Borretsch, schwarzen-Johannisbeer-Kernen, Getreide, Kokosnuß, Canola, Sojabohne, Marineöl, Pilzöl, Saflor, Saflor mit hohem Ölgehalt, Sonnenblume, Sonnenblume mit hohem Ölgehalt, Olive, Nachtkerze, Baumwollsamen, Reiskleie, Traubenkerne, Leinsamen, Butterfett, Knoblauch, Erdnuß, Mandel, Walnuß, Weizenkeim, Ei, Sesam, Schmalz, Talg und Hammelfett abgeleitet sind.
  • In einer bevorzugteren Ausführungsform enthält das strukturierte Glycerid der Erfindung auch eine langkettige mehrfach ungesättigte Fettsäure (hiernach long chain polyunsaturated fatty acid, „LCPUFA"), wie z. B. die n-6, n-9 und/oder n-3 langkettigen Fettsäuren. Bekannte Quellen für LCPUFA schließen Fisch- oder Marineöl, Eigelblipid, Einzeller-Öle (z. B. Algenöle und Fungusöle), wobei es im Fachgebiet als selbstverständlich gelten sollte, dass manche Quellen besser sind als andere, um höhere Mengen von einem spezifischen LCPUFA zu erhalten. Andere eßbare teilweise gereinigte oder gereinigte Quellen von LCPUFA werden für im Fachbereich erfahrene Personen offensichtlich sein. So zum Beispiel können neue Quellen von LCPUFAs durch genetische Manipulation von Gemüse und Ölenthaltenden Pflanzen entwickelt werden. Die Verwendung solcher rekombinanter Öle wird in der vorliegenden Erfindung ebenfalls in Erwägung gezogen.
  • Die für die vorliegende Erfindung nützlichen strukturierten Glyceride enthalten sowohl MOFA als auch LCFA. Die für die vorliegende Erfindung nützlichen strukturierten Triglyceride sind chemisch unterschiedlich und bieten einzigartige Vorteile von den Ausgangsmaterialien her, aus denen sie abgeleitet werden. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt in der Entdeckung, dass strukturierte Triglyceride; die eine bestimmte Mischung aus MOFA und LCFA enthalten, im Vergleich zu LTCs einer schnellen Hydrolyse und Absorption unterworfen sind. Zusätzlich werden die strukturierten Triglyceride dieser Erfindung primär über das Lymphsystem absorbiert und transportiert, im Gegensatz zum hepatischen Weg.
  • In nativen Fetten und Ölen werden die verschiedenen Fettsäuren über eine der drei Hydroxy-Gruppen des Glycerolmoleküls verestert, nach einem geordneten Muster, das für das bestimmte Fett oder Öl charakteristisch ist. Im allgemeinen befinden sich die natürlich vorkommenden, langkettigen, gesättigten Fettsäuren (z. B. C16-C18) an den sn-1 und sn-3 Positionen, während sich die mono- und mehrfach ungesättigten Fettsäuren überwiegend an der sn-2 oder der mittleren Position des Triglyceridmoleküls befinden. Es gibt nur eine kleine Anzahl von natürlich vorkommenden, „einfachen Triglyceriden", zum Beispiel Tripalmitin (C16), Triolein(C18) und dergleichen.
  • Die strukturierte Glycerid-Komponente dieser Erfindung wird überwiegend Triglyceride enthalten, 50 Gew.-% oder mehr, oft etwa 90 Gew.-%. Von diesen Triglyceriden (in welchem Verhältnis auch immer), haben mindestens 40 Gew.-% eine ECN größer als 30 und kleiner als 48. Noch besser wird die strukturierte Glycerid-Komponente mindestens 60 Gew.-%, die ECN größer als 30 und kleiner als 48 Spezies sein, am besten wenigstens 60 Gew.-%, die ECN von etwa 32 bis etwa 42 Spezies.
  • Nutzen
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt in der Entdeckung, dass ein strukturiertes Glycerid, entsprechend der Erfindung als Träger wirken kann, um die Lieferung (Absorption) von fettlöslichen Vitaminen (z. B. A, E, D, K und Carotin), so wie von anderen natürlichen oder synthetischen lipophilen Medikamenten zu ermöglichen. Während einige Beweise dafür existieren mögen, dass die Verwendung von MCT oder LCT Ölen allein die Absorption von Tocopherol verbessern kann, ist der neueste technische Stand auf keinen Fall imstande mit jeglicher Gewißheit vorauszusagen, welche Öle und welche Verbindungen eine verbesserte lymphatische Absorption zeigen werden. Im Stand der Technik gibt es keinen Vorschlag oder eine Darstellung einer Erfindung, dass ein bestimmtes strukturiertes Triglycerid die lymphatische Absorption und den Transport von lipophilen Verbindungen in gesunden Tieren oder in Tieren mit Lipid- Malabsorption verbessern würde. Außerdem zeigt der Stand der Technik, dass der Absorptionsmechanismus von fettlöslichen Vitaminen der Absorption von Nahrungstriglyceriden nicht ähnlich ist. Somit basiert diese Erfindung teilweise auf der Entdeckung dass eine bestimmte Klasse von strukturierten Triglyceriden die Absorption der lipophilen Verbindung in das Lymphsystem wesentlich verbessern wird. Die Erfindung ist eine besonders bedeutsame Entdeckung, weil Patienten mit Malabsorptionskrankheiten, wie die Crohn'sche Krankheit, in Gefahr sind, einen Vitamin E, A und/oder D -Mangel zu entwickeln, und diese Patienten haben ebenfalls besondere Probleme mit der Beförderung von lipophilen Medikamenten.
  • Die lipophilen Verbindungen dieser Erfindung können aus öllöslichen Medikamenten, Nährstoffen und Vitaminen gewählt werden. Vertretend für die in dieser Erfindung verwendbaren öllöslichen Medikamente sind die natürlichen und synthetischen Formen von immunsuppresiven Agenzien, wie CyclosporinTM, Protease Inhibitoren wie RitonavirTM, Makrolid-Antibiotika und öllösliche Anästhetika, wie PropofolTM sind nützlich in dieser Erfindung. Die synthetischen und natürlichen Formen von steroiden Hormonen, wie Östrogene, Estradiole, Progesteron, Testosteron, Cortison, Phytoöstrogene, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Wachstumshormone und Ähnliches können in dieser Erfindung ebenfalls verwendet werden. Ebenfalls in dieser Erfindung verwendbar sind die öllöslichen Säuren und Alkohole, wie Weinsäure, Lactylsäure, Butylhydroxxyanisol, Lignin, Sterole, Polyphenolverbindungen, Oryzanol, Cholesterol, Lignin, Phytosterole, Flavonoide wie z. B. Quercetin und Reservatol, Diallylsulfide und dergleichen. Die polaren Lipide, wie z. B. die Phospholipide und Etherlipide, können ebenfalls verwendet werden. Die öllöslichen Vitamine, einschließlich die natürlichen und synthetischen Formen von Vitamin A, E, D und K, Carotenoiden und Lycopenen, können ebenfalls in dieser Erfindung verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung faßt auch die Verwendung von strukturierten Glyceriden in einem vom Ernährungswert her kompletten Lebensmittelerzeugnis ins Auge, oder in einem Ernährungszusatzstoff, der eine lipophile Komponente enthält, deren Absorption zu verbessern erwünscht ist. Das Lebensmittelerzeugnis oder der Zusatzstoff kann die Fett-Zusammensetzung der Erfindung beinhalten, zusätzliche Öle, eine Aminostickstoffquelle, wie ein Protein, Proteinhydrolysate oder elementare Aminosäuren, eine Kohlenhydratquelle und geeignete Niveaus an öllöslichen Vitaminen, Nährstoffen und/oder Medikamenten. Das Erzeugnis kann in einer flüssigen Fertiggebrauchsform sein, oder in Form eines Pulvers oder einer konzentrierten Flüssigkeit, die so verwendbar ist, dass sie durch die Zugabe von Wasser und Umrühren ein Fertiggebrauchsnahrungsmittelerzeugnis bereitstellt.
  • Zusätzlich zur Ernährungsformulierung kann die der Erfindung entsprechende Zusammensetzung als Tablette, Pille, Kapsel, Zäpfchen, Spray, Pastille, Ohrentropfen oder topische Formel zum Auftragen auf die Haut (d. h. Lotionen, Salben, transdermale Pflaster und Ähnliches) formuliert werden. Die strukturierte Glycerid-Komponente und die lipophile(n) Verbindung en) können auch in Mikrokapseln eingeschlossen oder in Form von Liposomen sein.
  • Die für die vorliegende Erfindung nützlichen lipophilen Verbindungen können in Konzentrationen von einigen Teilen pro Million bis zu 90 Gewichtsprozent vorhanden sein, einschließlich jeder Zwischenkonzentration, die für die Beförderung der bestimmten lipophilen Komponente geeignet ist. Wenn das strukturierte Glycerid und die lipophile Verbindung in Form eines Nahrungszusatzstoffes oder einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, dann können sie 10–100 Gewichtsprozent des Nahrungszusatzstoffes oder der pharmazeutischen Zubereitung ausmachen. Eine die vorliegende Erfindung verwendende enterale Formel wird typischerweise 1–20 Gewichtsprozent der astrukturierten Glycerid-Komponente/lipophilen Verbindung enthalten. Diejenigen mit Erfahrung auf dem Gebiet der Zubereitung von enteralen Formeln werden in der Lage sein, einfach zu bestimmen welche Quellen von Aminostickstoff, Kohlenhydraten, Vitaminen und Mineralien geeignet sein würden für die Kombination mit dem physikalischen Gemisch aus strukturiertem Glycerid/lipophile Verbindung der vorliegenden Erfindung.
  • Herstellungsverfahren
  • Die strukturierten Glyceride der vorliegenden Erfindung können mit Hilfe von jedem Verfahren, das für die Herstellung von strukturierten Lipiden üblicherweise verwendet wird, hergestellt werden. Beispielsweise könnte eine (Inter-) oder (Trans) -Umesterungs-Reaktion verwendet werden, durch das Mischen von Ölen, oder von selektierten Fraktionen der Öle, in stöchiometrischen Verhältnissen und dann durch das Bewirken der Umesterungsreaktion mit Hilfe von Katalysatoren oder Enzymen. Zusätzlich könnte jemand mit Erfahrung im Fachgebiet die Ölenthaltenden Pflanzen gentechnologisch verändern, um die in dieser Erfindung beschriebenen spezifisch strukturierten Glyceride herzustellen. Obwohl ein standardmäßiges Umesterungsverfahren zu einer Komponentenmischung führen könnte, das die strukturierten Glyceride dieser Erfindung zusammen mit anderen Ölen enthält, ist es beabsichtigt eine solche Komponentenmischung in die Ansprüche aufzunehmen.
  • Es ist möglich, die MCT Öle als Ausgangsmaterialien zur Zubereitung der für diese Erfindung nützlichen strukturierten Lipide zu verwenden. MCT Öle, wie das fraktionierte Kokosnußöl und die fraktionierten Palmkernöle werden durch die Hydrolyse von Kokosnuß- uns Palmkernölen und die Destillation der Fettsäuren erhalten. Die Fettsäuren werden dann wieder an die Glycerolmoleküle verestert, um das MCT Öl zu erhalten.
  • Das Verfahren der chemischen Umesterung, der zur Zubereitung der strukturierten Triglyceride in folgenden Beispielen verwendet wurde, entspricht den Anweisungen, die in „ Oils and Fats Manual, A Comprehensive Treatise", Bd.2, Kapitel 11, Transformation of Fat for Use, in Food Products, Seiten 923-925, gefunden werden, wobei die gesamte Lehre hierbei durch die Referenz eingeschlossen ist. Die chemische Umesterung, auch ungerichtete Umesterung genannt (weil sie die geordnete Verteilung aus der Natur verändert) kann durchgeführt werden, indem man eine Mischung von Ölen für kurze Zeit erhitzt (z. B. von 0,5 bis zu 4 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 2 Stunden auf Temperaturen von 100–140°C, vorzugsweise 110–130°C) in Gegenwart eines Katalysators, wie Natriummethylat oder Natriummethoxid (z. B. im Bereich von 0,05 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 0,1 bis 0,3 Gewichtsprozent). Die Fettsäuren verlassen ihre nativen Positionen im Triglycerid und gruppieren sich um, in zufälliger Art und Weise (wahrscheinlich gleich in jeder der drei Positionen). Somit wird sich etwa ein Drittel von jeder einzelnen Fettsäure an die sn-1 Position umestern, etwa ein Drittel an die sn-2 und etwa ein Drittel an die sn-3 Position.
  • Die Beispiele unten beschreiben die Verteilung, die sich aus der ungerichteten Umesterung von gleichen Gewichtsanteilen an MCT Öl (mit mittelkettigen Fettsäuren, „MCFA" oder M) und Fischöl (Mit langkettigen mehrfach ungesättigten Fettsäuren, „LCPUFA" oder L) ergibt, zusätzlich zur Verteilung, die sich aus der Umesterung mit doppelt so viel MOFA wie LCPUFA ergibt. Sicherlich liegen auch andere Verhältnisse von MCFA zu LCPUFA innerhalb der Erfindung, einschließlich von etwa 1 : 3 bis etwa 3 : 1, typischer von etwa 1 : 2 bis etwa 2 : 1. Die Verteilung der Triglycerid-Einheiten, die sich aus diesen kombinatorischen Wahrscheinlichkeiten ergibt, kann wie folgt dargestellt werden, wobei die ungefähren Erträge gezeigt werden:
  • Tabelle 1: Wahrscheinlichkeit des Vorkommens strukturierter Triglyceride
    Figure 00180001
  • Neue, nicht-natürliche Triglyceride entstehen in der ungerichteten Umesterung von MCFA und LCFA, wie in Tabelle 1 gezeigt wird. Ein als Beispiel über ungerichtete Umesterung strukturiertes Triglycerid, das diesem Verfahren entsprechend gemacht wurde, wird in Beispiel 1 beschrieben. Wie schon oben beschrieben, wird die Änderung des Verhältnisses von MCT Öl (MCFA) zu Fischöl (LCFA) die prozentualen Anteile des Ertrages ändern, in mathematisch voraussagbarer Weise. Die Formel für die Wahrscheinlichkeit des Vorkommens eines speziellen Triglycerids ist P = (3, n)(pln)(pm(3-n)), worin pl die Wahrscheinlichkeit des Vorkommens von L ist, pm die Wahrscheinlichkeit des Vorkommens von M ist, n ist die Anzahl der Ls in einem Triglycerid und (3, n) ist die Gesamtanzahl der Möglichkeiten in denen n Objekte aus 3 Objekten selektiert werden können. Für jedes Triglycerid wird der kombinatorische Ausdruck in einer der folgenden Arten gelöst: (3,1) = 3, (3,2) = 3 und (3,3) = 1. Somit ist die Wahrscheinlichkeit des Vorkommens eines Triglycerids mit zweimal soviel MOFA wie LCPUFA (3,1)(1/3)1(2/3)3–1 = 12/27 oder 44,4%, wobei die Summe der Wahrscheinlichkeiten des Vorkommens der Einheiten: MML, MLM, LMM (siehe Tabelle 1) ist.
  • Ein wichtiger Unterschied zwischen der strukturierten Triglycerid-Komponente und einer physikalischen Mischung seiner Ölbestandteile besteht in der molekularen Spezies der Triglyceride. Die individuellen molekularen Spezies der strukturierten Triglycerid-Komponente werden durch die äquivalente Kohlenstoffanzahl (ECN) bezeichnet. Die Umesterung (oder ungerichtete Umesterung) der als Bestandteile enthaltenen Öle kreiert neue Triglycerid-Spezies, die einzigartig sind und in den bestehenden Ölen fehlen. Konkret produziert das beschriebene ungerichtete Umesterungs-Verfahren Triglycerid-Spezies, die eine ECN von etwa 32 bis 42 haben, die in den physikalischen Mischungen der Bestandteil-Öle einfach nicht vorhanden sind. Die strukturierten Triglycerid-Komponenten der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise mindestens 40 Gewichtsprozent mit einer ECN von mehr als 30 bis weniger als 48 Spezies enthalten. Besser noch wird die strukturierte Triglycerid-Komponente mindestens 60 Gewichtsprozent mit einer ECN von mehr als 30 bis weniger als 48 enthalten, am besten mindestens 60 Gewichtsprozent mit einer ECN von etwa 32 bis etwa 42 Spezies.
  • Ohne sich an eine Theorie oder einen Mechanismus zu binden, glauben die Erfinder, dass diese Unterschiede zum Teil für die Fähigkeit des strukturierten Lipids verantwortlich sind, die Absorption und den Transport von lipophilen Verbindungen in das Lymphsystem zu erhöhen, im Vergleich zu der physikalischen Mischung von Ölen.
  • Die folgenden Beispiele sind dazu gedacht, die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen, nicht sie zu limitieren. Vielmehr wird die Erfindung durch die angefügten Ansprüche definiert.
  • BEISPIEL 1
  • Teil A. Physikalische Mischung: Gleiche Teile MCT Öl (Stepan, inc. of New Jersey, USA) und Fischöl (Mochida, Ltd of Tokyo, Japan) wurden gemischt und gut gemixt, um das „physikalische Mischung" – experimentelle Öl zu erhalten.
  • Teil B. Strukturierte Triglyceride: Gleiche Teile MCT Öl (Stepan, inc. of New Jersey, USA) und Fischöl (Mochida, Ltd of Tokyo, Japan) wurden umgerichtet verestert, entsprechend den Anleitungen, die in „Oils and Fats Manual, A Comprehensive Treatise", Bd.2, Kapitel 11, Transformation of Fat for Use in Food Products, Seiten 923–925, gefunden werden, unter Verwendung von Natriummethoxid als Katalysator, um das „strukturierte Triglycerid-Komponente" – experimentelle Ö1 herzustellen.
  • Die Fettsäure-Zusammensetzung der strukturierten Triglycerid-Komponente aus Teil B und die physikalische Mischung aus Teil A werden in Tabelle 2 gezeigt. Wie aus Tabelle 2 darunter, ersichtlich, sind die Fettsäure-Zusammensetzungen der zwei experimentellen Öle im wesentlichen identisch.
  • Tabelle 2: FETTSÄURE-ZUSAMMENSETZUNG VON EXPERIMENTELLEN ÖLEN
    Figure 00200001
  • Tabelle 3 gibt das Profil der ECN Spezies der zwei experimentellen Öle aus Teil A und Teil B, weiter oben, bekannt.
  • Tabelle 3: TRIGLYCERID-PROFIL DER EXPERIMENTELLEN ÖLE
    Figure 00210001
    • *ECN:
    Äquivalente Kohlenstoffzahl.
  • Es ist ersichtlich, dass die Spezies mit ECN 32 bis 47 im Ö1 der physikalischen Mischung fehlen oder fast fehlen; dennoch umfassen diese Spezies 70,8 Gewichtsprozent des strukturierten. Trigkycerid-Öls. Außerdem besteht mehr als die Hälfte (55,7%) des Triglycerid-Öls aus Spezies mit ECN 32 bis 42 und diese, sind in der physikalischen Mischung gar nicht vorhanden.
  • BEISPIEL 2
  • Dieses Experiment wurde durchgeführt, um zu bestimmen, ob ein strukturiertes Glycerid, das aus einem ungerichtet umgeesterten MCT/Fischöl besteht, die Absorption von lipophilen Verbindung, wie Vitamin E (Tocopherol) und Retinol (Vitamin A) verbessern würde. Die Durchführung des Experiments erfolgte mit Hilfe eines Lymphfistel-Ratten-Modells, basierend auf einem Verfahren, das von Fujimoto et al. beschrieben wurde, „Effect of Ischemia-Reperfusion on Lipid Digestion and Absorption in Rat Intestine", Am. J. Physiol., 260: G595–G602 (1991), von dem die gesamte Lehre hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Dieses Modell wurde entworfen, um die Art und Weise der Fettabsorption im gesunden Intestinaltrakt (d. h., nicht durch Krankheit oder ein ischämisches Ereignis beeinträchtigt) zu repräsentieren. Das Lymphfistel-Ratten-Modell ist bei der Messung und Quantifizierung der Lipidabsorption besonders genau.
  • Es wurden die physikalische Mischung (Teil A) und die strukturierte Triglycerid-Komponente (Teil B) aus Beispiel 1 verwendet. Das in diesem Beispiel und in Beispiel 3 verwendete radiomarkierte Retinol und das a-Tocopherol sind von Hoffman-LaRoche, Inc. (New Jersey, USA) beziehbar.
  • Die männlichen Sprague Daweley Ratten, mit einem Gewicht zwischen 280 und 330 Gramm wurden alle eine Woche lang mit Purina Rattenfutter gefüttert. Die Ratten wurden über Nacht vor dem chirurgischen Eingriff fasten gelassen und es wurde, unter Betäubung, eine Laparotomie durchgeführt; der intestinale Lymphductus wurde kanülliert, gemäß dem Verfahren von Tso et al., „The Absorption of Lipid and Lipoprotein Synthesis", Lipid Research Methodology, Kapitel. 5: 191–216 (1984) Alan R. Liss, Inc., N. Y., N. Y., von dem die gesamte Lehre hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Die obere Mesenterialarterie wurde isoliert, aber nicht okkludiert, so wie im Krankheitsmodell aus Beispiel 3. Es wurde eine Infusionssonde (1,6 mm OD) aus Silikon in den Magen planiert, zur Infusion von salinischem, strukturierten Lipid/lipophile Verbindung oder der emulgierten physikalischen Mischung/Lipophile Verbindung. Die Fundusinzision wurde mittels einer Tabaksbeutelnaht geschlossen. Den Tieren wurde erlaubt sich 24 Stunden zu erholen bevor die Infusion mit experimentellem Öl/lipophile Verbindung begann.
  • Die Tiere wurden in diesem keine-Krankheit Modell per Zufall zwei Gruppen zugeordnet. Den Tieren wurde 24 Stunden nach dem chirurgischen Eingriff eine Infusion mit 1,0 ml MCT/Fischöl strukturiertes Glycerid (Beispiel 1, Teil B) für Gruppe B, oder 1,0 ml seiner äquivalenten physikalischen Mischung (Beispiel 1, Teil A) für Gruppe A verabreicht. Der strukturierte Triglycerid-Komponente und der physikalischen Mischung wurden radiomarkiertes Tocopherol und Retinol (lipophile Verbindungen) hinzugefügt. Jedem Tier wurden 90mM Tocopherol verabreicht, in Kombination mit 1 mCi 14C-Tocopherol. Jedem Tier wurde 0,528 mM Retinol verabreicht, in Kombination mit 10 mCi 3H-Retinol.
  • Die Lymphe wurde in vorgekühlten Röhrchen gesammelt, beginnend stündlich, acht (8) Stunden lang, beginnend mit der Einleitung der Lipidinfusion. Nach der Beendigung der Infusion wurden die Tiere durch Ausblutung geopfert.
  • Die Radioaktivität wurde in einem Wasser-mischbaren Szintillationsmittel (Poly-Fluor, Packard, Downers Grove, Illinois) gemessen. Die Proben wurden 10 Minuten lang in einem Spektrophotometer für flüssige Szintillation (LKB Model 1209, Pharmacia, Inc.) gemessen. Die Proben wurden im Bezug auf die Löschung korrigiert, durch Referenz zu einer Serie von 14C und 3H Standards, die progressiv abgelöscht worden waren.
  • Die Lipide aus der Lymphe wurden extrahiert und die Methylester-Derivate der Fettsäuren wurden mit Hilfe eines Hewlett Packard Gaschromatographen, Model 5890A, mit einer Kapillarsäule, bepackt mit 10% SP-2330 auf 80/100 Supelcoport analysiert (Supelco, Inc., Bellefonte, Pennsylvania).
  • Die in μMol pro Stunde gemessene lymphatische Absorption ist in 1 dargestellt . Die 1 beweist, dass die dieser Erfindung entsprechende strukturierte Triglycerid-Komponente die lymphatische Absorption von Retinol über die ganze Versuchsdauer von 8 Stunden erhöhte. Die 2 beweist in ähnlicher Weise, dass die dieser Erfindung entsprechende strukturierte Glycerid- Komponente die lymphatische Absorption von Tocopherol über die ganze Versuchsdauer von 8 Stunden verbessert. Das Experiment beweist deutlich, dass die Verwendung eines strukturierten Triglycerids, gemäß der Erfindung, in Kombination mit einer 1ipophilen Verbindung wie die Vitamine A und E, eine mindestens 30% höhere (p < 0,01) Lymphausschättung der lipophilen Verbindung zur Folge hat, verglichen mit der entsprechenden physikalischen Mischung in diesem Model der normalen Absorption. Es ist wichtig anzumerken, dass das Lymphe-Tocopherol und Retinol mit der strukturierten Glycerid-Komponente die Ausschüttung rapide erhöhte und eine signifikant höhere Ausschüttung aufrechterhielt (p < 0,01) verglichen mit der physikalischen Mischung.
  • Ischämie/Reperfusion Krankheits-Modell
  • Dieses Experiment wurde in einer dem Beispiel 2 ähnlichen Weise durchgeführt, außer dass das Ischämie/Reperfusion Krankheits-Modell verwendet wurde. Dieses Modell wurde verwendet, um die Lipid-Malabsorptions-Bedingungen zu simulieren, die mit Krankheiten, wie Kurzdarm-Syndrom, Crohn'sche Krankheit und Ähnliches, assoziiert sind. Die Tiere wurden auf zwei Gruppen verteilt und ihnen wurde die physikalische Mischung (Gruppe A) oder die strukturierte Triglycerid-Komponente (Gruppe B) aus Beispiel 2 verabreicht. In diesem Experiment lag der Hauptunterschied darin, dass die obere Mesenterialarterie 25 Minuten lang mit einer Klemme okkludiert war und beim Beenden der ischämischen Periode die Klemme abgelöst wurde, mit einigen Tropfen Lidocain, das direkt auf die Arterie aufgebracht wurde um die Reperfusion zu erleichtern.
  • In 3 ist die lymphatische Retinol-Absorption über eine Zeitspanne von 8 Stunden dargestellt. Die Daten zeigen, dass während der Anfangsperiode von 3 Stunden die lymphatische Absorption von Retinol für die strukturierte Triglycerid-Komponente und die physikalische Mischung etwa gleich waren.
  • Nach etwa 3 Stunden aber, zeigt die strukturierte Triglycerid-Komponente eine Verbesserung der Retinol-Absorption im Vergleich zur physikalischen Mischung. Am Ende des 8- stündigen Versuches lieferte die strukturierte Triglycerid-Komponente dem lymphatischen Kreislauf eine mehr als doppelte Menge an Retinol als die physikalische Mischung.
  • In 4 werden die Daten bezüglich der Absorption von Tocopherol dargestellt. In ähnlicher Weise war die 2-stündige Anfangsperiode der Absorption von Tocopherol im wesentlichen gleich bei der strukturierten Triglycerid-Komponente und der physikalischen Mischung, aber nach etwa 2 Stunden zeigte das strukturierte Triglycerid eine signifikant verbessertes Niveau der lymphatischen Absorption von Tocopherol. Dieses Experiment beweist deutlich, dass die strukturierte Triglycerid-Komponente eine mindestens 30% (p < 0,01) höhere Lymphe Ausschüttung der lipophilen Verbindung, im Vergleich zur entsprechenden physikalischen Mischung im Ratenmodell mit Malabsorption.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die medizinische Gemeinschaft sucht weiterhin nach Methoden zur Überwindung der Probleme, die mit der Verabreichung von öllöslichen Medikamenten, Nährstoffen und Vitaminen assoziiert sind. Der Bedarf den Patienten mit Malabsorptions-Krankheiten, wie Crohn'sche Krankheit oder Kurzdarm-Krankheit eine adäquate Absorption dieser lipophilen Verbindungen zu bieten, stellt besondere Probleme dar. Die neue Methode dieser Erfindung , die die Verabreichung eines strukturierten Glycerids zusammen mit einer lipophilen Verbindung, wie Vitamin A und E, öllösliche Medikamente und Nährstoffe enthält, deckt diesen schon lange wahrgenommenen Bedarf. Die Methode der vorliegenden Erfindung kann durch die Verabreichung von Pillen, Kapseln, Zäpfchen, transdermale Pflaster, Sprays, Tropfen, Ernährungszusatzstoffe, pharmazeutischen Zubereitungen und Ähnlichem, das die hierin beschriebene physikalische Mischung an strukturiertes Glycerid/ lipophile Verbindung verwendet Die Änderungen und alternativen Ausführungsformen der Erfindung werden für diejenigen mit Erfahrung im Fachgebiet offensichtlich sein, in Anbetracht der vorangegangenen Beschreibungen. Dementsprechend ist diese Beschreibung nur als veranschaulichend aufzufassen und hat den Zweck, denjenigen mit Erfahrung im Fachbereich die Art und Weise der Ausführung zu erläutern.

Claims (12)

  1. Eine Zusammensetzung, die folgendes umfasst: (a) mindestens eine lipophile Verbindung; und (b) eine strukturierte Glyceridkomponente, dadurch gekennzeichnet, dass sie irgendeine Triglycerid-Spezies enthält, und dass mindestens 40% der Triglycerid-Spezies folgendes haben: (i) 33 bis 70 Gewichtsprozent von Acylanteilen, welche 4 bis 12 Kohlenstoffatome haben; (ii) 30 bis 67 Gewichtsprozent von Acylanteilen, welche mehr als 12 Kohlenstoffatome haben; und (iii) eine äquivalente Kohlenstoffanzahl, welche größer als 30 bis weniger als 48 ist.
  2. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin die strukturierte Glyceridkomponente überwiegend Triglyceride umfasst.
  3. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, worin die Triglyceride 45 bis 65 Gewichtsprozent an Ancylanteilen umfassen, welche 4 bis 12 Kohlenstoffatome haben.
  4. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, worin die Triglyceride 35 bis 55 Gewichtsprozent an Acylanteilen umfassen, welche mehr als 12 Kohlenstoffatome haben.
  5. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, worin die Triglyceride 45 bis 65 Gewichtsprozent an Acylanteilen umfassen, welche 4 bis 12 Kohlenstoffatome haben und 35 bis 55 Gewichtsprozent an Acylanteilen, welche mehr als 12 Kohlenstoffatome haben.
  6. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin die strukturierte Glyceridkomponente durch Umesterung eines Öls, welches vorwiegend mittelkettige Triglyceride enthält, und eines Öls, welches vorwiegend langkettige Triglyceride enthält, in einem Verhältnis von ungefähr 1 : 2 bis ungefähr 2 : 1, hergestellt wird.
  7. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin das strukturierte Glycerid durch chemische Umesterung hergestellt wird.
  8. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin die lipophile Verbindung gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus öllöslichen Arzneistoffen, Nährstoffen und Vitaminen.
  9. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, worin die lipophile Verbindung ein Vitamin ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Vitamin A und Vitamin E.
  10. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin mindestens 40% der Triglycerid-Spezies eine äquivalente Kohlenstoffanzahl von ungefähr 32 bis ungefähr 42 haben.
  11. Die Verwendung einer Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikamentes zur Steigerung der Absorption von mindestens einer lipophilen Verbindung bei einem Tier.
  12. Die Verwendung gemäß Anspruch 11, worin das Tier an einem Lipid-Malabsortionszustand leidet.
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Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1105096T3 (da) * 1998-08-19 2004-03-08 Skyepharma Canada Inc Injicerbare vandige propofoldispersioner
US6835408B2 (en) 1998-11-13 2004-12-28 The Nisshin Oillio Group, Ltd. Oil or fat composition
US20070244192A1 (en) * 1999-01-14 2007-10-18 Martek Biosciences Corporation Plant seed oils containing polyunsaturated fatty acids
US7247461B2 (en) * 1999-01-14 2007-07-24 Martek Biosciences Corporation Nucleic acid molecule encoding ORFA of a PUFA polyketide synthase system and uses thereof
US7211418B2 (en) * 1999-01-14 2007-05-01 Martek Biosciences Corporation PUFA polyketide synthase systems and uses thereof
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1188440A4 (de) * 1999-06-18 2004-04-14 Yamanouchi Pharma Co Ltd Medizinische zusammensetzungen zur oralen verabreichung
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6720001B2 (en) * 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
IL135335A (en) * 2000-03-29 2013-12-31 Lycored Natural Prod Ind Ltd Use of Carotenoids in Preparing Pharmaceuticals to Prevent Adverse Effects from Hormones and Pharmaceuticals Containing Carotenoids
EP1372641A4 (de) * 2001-03-05 2004-08-25 Stephen P Ernest Enterale formulierung
KR20020081632A (ko) * 2001-04-19 2002-10-30 (주)라이브맥스 Ｃｌａ가 함유된 재구성 지질의 제조방법 및 이용방법
US7595378B2 (en) 2001-06-13 2009-09-29 Genmab A/S Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR)
US20030044474A1 (en) * 2001-08-03 2003-03-06 Shaklee Corporation High molecular weight, lipophilic, orally ingestible bioactive agents in formulations having improved bioavailability
JP3980851B2 (ja) * 2001-08-30 2007-09-26 有限会社ゴトーコーポレーション 固型製剤、その製造方法、及び食品
US6811801B2 (en) 2001-12-12 2004-11-02 Abbott Laboratories Methods and compositions for brightening the color of thermally processed nutritionals
US6793959B2 (en) * 2002-03-18 2004-09-21 Bunge Foods Corporation Low viscosity structured lipid pan release compositions and methods
US7247334B2 (en) * 2002-03-18 2007-07-24 Bunge Oils, Inc. Low-residue, easy-cleaning and low-viscosity structured lipid pan release compositions and methods
ATE492166T1 (de) * 2002-04-05 2011-01-15 Nestle Sa Zusammensetzungen und verfahren zur verbesserung von lipidassimilation in haustieren
US20040115226A1 (en) * 2002-12-12 2004-06-17 Wenji Li Free-flowing solid formulations with improved bio-availability of poorly water soluble drugs and process for making the same
US20040115287A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
US7041840B2 (en) * 2002-12-18 2006-05-09 Alberta Research Council Inc. Antioxidant triacylglycerols and lipid compositions
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20050196434A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-08 Brierre Barbara T. Pharmaceutical composition and method for the transdermal delivery of magnesium
US20050215640A1 (en) 2004-03-26 2005-09-29 Baxter Jeffrey H HMB compositions and uses thereof
WO2005105040A2 (en) * 2004-04-26 2005-11-10 Micelle Products, Inc. Water-soluble formulations of fat soluble vitamins and pharmaceutical agents and their applications
WO2006042409A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Endorecherche, Inc. Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator and/or with estrogens and/or a type 5 cgmp phosphodiesterase inhibitor for the prevention and treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in postmenopausal women
US8492369B2 (en) 2010-04-12 2013-07-23 Clarus Therapeutics Inc Oral testosterone ester formulations and methods of treating testosterone deficiency comprising same
DE602006019074D1 (de) * 2005-04-15 2011-02-03 Einstein Coll Med Vitamin k zur vorbeugung und behandlung von hautausschlag infolge einer anti-egfr-therapie
EP2985026B1 (de) 2005-04-15 2022-08-03 Clarus Therapeutics, Inc. Systeme zur pharmazeutischen verabreichung hydrophober wirkstoffe und zusammensetzungen damit
US20070218183A1 (en) * 2006-03-14 2007-09-20 Bunge Oils, Inc. Oil composition of conjugated linoleic acid
JP2009529891A (ja) 2006-03-15 2009-08-27 マーテック バイオサイエンシーズ コーポレーション 多価不飽和脂肪酸を含む植物種子油
US20090269330A1 (en) * 2006-05-17 2009-10-29 Ziscoat Nv Fatty acid triglycerides for making biocompatible coatings
EP2043685B1 (de) * 2006-07-03 2015-12-23 Genmab A/S Prävention von hautausschlag bei patienten in anti-egfr-therapie
CA2558202A1 (en) * 2006-09-14 2006-11-23 Reinhold W. Vieth Vitamin d compositions and method of administration to infants
US8268806B2 (en) * 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
US8206772B2 (en) * 2007-11-08 2012-06-26 Kraft Foods Global Brands Llc Structured lipid compositions and methods of formulation thereof
US8815953B2 (en) * 2008-03-13 2014-08-26 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Formulations of vitamin K analogs for topical use
EP2257220B1 (de) * 2008-03-13 2017-06-14 Liebel-Flarsheim Company LLC Fussbetätigte multifunktionssteuerung für bildgebungssystem
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US20100196549A1 (en) * 2009-02-03 2010-08-05 Tropicana Products, Inc. Microencapsulated citrus phytochemicals and application to sports drinks
US20100196554A1 (en) * 2009-02-03 2010-08-05 Tropicana Products, Inc. Microencapsulated citrus phytochemicals comprising citrus limonoids and application to beverages
US9545117B2 (en) * 2009-02-03 2017-01-17 Tropicana Products, Inc. Microencapsulated citrus phytochemicals and application to beverages
US20100196577A1 (en) * 2009-02-03 2010-08-05 Tropicana Products, Inc. Microencapsulated citrus phytochemicals comprising citrus limonoids and application to sports drinks
EP3192871B1 (de) 2009-03-19 2019-01-23 DSM IP Assets B.V. Nukleinsäuremoleküle und polypeptide aus pufa-synthasen, zusammensetzungen und verfahren zur herstellung und verwendung davon
TW201112967A (en) * 2009-09-16 2011-04-16 Abbott Lab Dryblended nutritional powders
TW201121431A (en) 2009-12-01 2011-07-01 Abbott Lab Soy protein-based nutritional formula with superior stability
TWI492744B (zh) * 2009-12-04 2015-07-21 Abbott Lab 使用類胡蘿蔔素調節早產兒發炎症之方法
NZ601141A (en) 2010-01-19 2014-07-25 Abbott Lab Nutritional formulas containing synbiotics
WO2011126891A2 (en) * 2010-03-30 2011-10-13 Kraft Foods Global Brands Llc Lipid compositions for increased fatty and creamy mouthfeel and uses thereof
EP2397038A1 (de) 2010-06-21 2011-12-21 Abbott Laboratories Frühe Programmierung der Hirnfunktion durch Sojaproteinzufuhr
EP2422629A1 (de) 2010-08-23 2012-02-29 Abbott Laboratories Verfahren zur Verbesserung der Kognition/von Gedächtnis mit Hilfe von Maltodextrin
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
ES2875458T3 (es) 2010-12-29 2021-11-10 Abbott Lab Producto nutricional para uso en la reducción de la incidencia de enterocolitis necrosante en un lactante, niño pequeño o niño
US8183227B1 (en) 2011-07-07 2012-05-22 Chemo S. A. France Compositions, kits and methods for nutrition supplementation
NL2007268C2 (en) 2011-08-16 2013-02-19 Friesland Brands Bv Nutritional compositions comprising human milk oligosaccharides and uses thereof.
US8168611B1 (en) 2011-09-29 2012-05-01 Chemo S.A. France Compositions, kits and methods for nutrition supplementation
CN104853621A (zh) 2012-12-20 2015-08-19 雅培制药有限公司 使用人乳寡糖用于调节炎症的营养制剂
CN117088931A (zh) 2014-08-12 2023-11-21 莫纳什大学 定向淋巴的前药
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
WO2017041139A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Monash University Lymph directing prodrugs
ES2837050T3 (es) 2015-10-01 2021-06-29 Frieslandcampina Nederland Bv Composición nutricional líquida que comprende caseína micelar y proteína de suero de leche hidrolizada
CA3078723A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Nachiappan Chidambaram Oral testosterone undecanoate therapy
WO2019046491A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Ariya Therapeutics, Inc. LIPIDIC PRODRUGS DIRECTING TO THE LYMPHATIC SYSTEM
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP3703727A1 (de) 2017-10-30 2020-09-09 FrieslandCampina Nederland B.V. Proteindichte nahrungszusammensetzungen zur verwendung bei der behandlung und/oder prävention eines zustands im zusammenhang mit dem verlust von muskelmasse und/oder -kraft
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
EP3727362A4 (de) 2017-12-19 2021-10-06 PureTech LYT, Inc. Lipidprodrugs von mycophenolsäure und ihre verwendungen
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
WO2020052742A1 (en) * 2018-09-11 2020-03-19 Parapharm Development Limited Capsule, tablet or pill
AU2019339536A1 (en) 2018-09-14 2021-04-29 Puretech Lyt 100, Inc. Deuterium-enriched pirfenidone and methods of use thereof
CA3166908A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 Daniel Kenneth BONNER Lipid prodrugs of neurosteroids
JP2023520558A (ja) 2020-04-06 2023-05-17 アボット・ラボラトリーズ 呼吸器系誘導性サイトカインを調節する栄養処方剤
WO2022177965A1 (en) 2021-02-16 2022-08-25 Abbott Laboratories Nutritional compositions comprising human milk oligosaccharides and bovine immunoglobulin
WO2022226311A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Abbott Laboratories Nutritional compositions comprising human milk oligosaccharides and a designed lipid component for improving lung function
WO2022266058A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Abbott Laboratories Methods and compositions for treating gas
WO2023159093A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Abbott Laboratories Nutritional compositions comprising human milk oligosaccharides and bovine immunoglobulin

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4871768A (en) * 1984-07-12 1989-10-03 New England Deaconess Hospital Corporation Dietary supplement utilizing ω-3/medium chain trigylceride mixtures
EP0193602A1 (de) * 1984-09-13 1986-09-10 Center For Nutritional Research Charitable Trust Triglyzeridpräparate zur verhütung von katabolismus
US4753963A (en) * 1985-09-26 1988-06-28 The Procter & Gamble Company Nutritional fat suitable for enteral and parenteral products
US5081105A (en) * 1988-01-15 1992-01-14 New England Deaconess Hospital Corporation Method of treating cancer using structured lipids
JP2677613B2 (ja) * 1988-06-24 1997-11-17 エーザイ株式会社 ビタミンｅ又はその誘導体の吸収促進組成物
US5601860A (en) * 1990-11-30 1997-02-11 American Home Products Corporation Corandomized fat compositions for infant formulas
JPH06507161A (ja) * 1991-05-08 1994-08-11 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 脂質吸収不良の治療用経腸医薬製剤の製造のための脂質の使用
EP0679057B1 (de) * 1993-01-15 1999-08-18 Abbott Laboratories Strukturierte lipide
AU683027B2 (en) * 1993-01-27 1997-10-30 Scotia Holdings Plc Triglycerides
DE4417851C1 (de) * 1994-05-20 1995-10-05 Horst Heirler Diätetisches Lebensmittel mit mittelkettigen Fettsäuren und dessen Verwendung
US6077828A (en) * 1996-04-25 2000-06-20 Abbott Laboratories Method for the prevention and treatment of cachexia and anorexia

Also Published As

Publication number Publication date
PT1037666E (pt) 2004-02-27
NZ503666A (en) 2002-03-01
ATE250938T1 (de) 2003-10-15
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BR9813474A (pt) 2000-10-10
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DE69818704D1 (de) 2003-11-06
CA2315224A1 (en) 1999-06-24
IL135271A0 (en) 2001-05-20
US6013665A (en) 2000-01-11
HK1032744A1 (en) 2001-08-03
ES2209228T3 (es) 2004-06-16
EP1037666A1 (de) 2000-09-27

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