DE69809139T2

DE69809139T2 - Auf Cholesterylcarbamaten basierende Zusammensetzung, die eine wässrige Dispersion von Lipidvesikulen enthält, kosmetische Verwendung und Verbindungen

Info

Publication number: DE69809139T2
Application number: DE69809139T
Authority: DE
Inventors: Christian Blaise; Michel Philippe; Jean-Thierry Simonnet
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1997-07-10
Filing date: 1998-06-18
Publication date: 2003-03-20
Anticipated expiration: 2018-06-19
Also published as: US6130213A; FR2765877B1; FR2765877A1; ES2186983T3; EP0890577A1; DE69809139D1; EP0890577B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die eine wässerige Dispersion von Lipidvesikeln auf der Basis von Carbamaten mit Cholesterylgruppe enthalten, und die Verwendung dieser Zusammensetzungen für topische Anwendungen.
Dispersionen von Lipidvesikeln sind auf dem Gebiet der Kosmetik oder Dermopharmazie wohlbekannt.
Es ist bekannt, daß einige amphiphile Lipide die Eigenschaft besitzen, mesomorphe Phasen zu bilden, deren Organisation zwischen einem kristallinen Zustand und einem flüssigen Zustand liegt, und einige Lipide in Gegenwart einer wässerigen Lösung quellen können, wodurch sie eine lamellare Phase und nach Rühren in einer wässerigen Phase dispergierte Vesikel oder Kügelchen bilden können.
Die Vesikel werden durch eine Membran gebildet, die aus im wesentlichen konzentrischen Blättchen besteht, die eine oder mehrere multimolekulare und vorzugsweise bimolekulare Schichten enthalten, die eine wässerige Phase einkapseln.
Von den Lipiden, die Lipidvesikel bilden können, sind aus der Patentanmeldung WO-A-83/04412 Amide bekannt, die von Zuckern, wie beispielsweise D-Mannose, D-Galactose und D-Glucose, abgeleitete Gruppen enthalten.
Die oben beschriebenen Vesikel können nach zahlreichen bekannten Verfahren hergestellt werden.
Gemäß einem Verfahren, das beispielsweise von BANGHAM et al. (J. Mol. Bio. 13, 1965 - Seiten 238-262) beschrieben wurde, wird die Lipidphase in einem flüchtigen Lösungsmittel gelöst, auf den Wänden eines Flakons wird durch Verdampfen des Lösungsmittels ein dünner Film der Lipidphase gebildet, die einzukapselnde wässerige Phase wird zu dem Lipidfilm gegeben und es wird mechanisch vermischt, bis eine Dispersion von Vesikeln mit der gewünschten Größe vorliegt; man erhält auf diese Weise eine wässerige Dispersion von Vesikeln, die eine wässerige Phase einkapseln. Dieses Verfahren erfordert bei der Herstellung der Lipidphase den Einsatz eines organischen Lösungsmittels.
Nach einem zweiten Verfahren, das als gemeinsames Schmelzen ("Cofusion") der Lipide bezeichnet wird und das in der Druckschrift FR-A- 2315991 beschrieben ist, wird die Lipidphase durch Mischen eines oder mehrerer amphiphiler Lipide und gegebenenfalls vorliegender Additive bei einer Temperatur hergestellt, bei der das Gemisch in geschmolzenem Zustand vorliegt, falls es nicht bei Raumtemperatur flüssig ist; durch Zusatz der einzukapselnden wässerigen Phase wird eine lamellare Phase gebildet; dann wird die lamellare Phase mit Hilfe einer Ultra- Dispergiervorrichtung, einem Homogenisiergerät oder Ultraschall in Form von Vesikeln in einer wässerigen Phase der Dispersion dispergiert. Dieses Verfahren macht das Erwärmen der Lipide notwendig, um ihre Schmelztemperatur zu erreichen.
Es ist insbesondere aus der Patentanmeldung EP-A-582503 bekannt, Lipide mit einem Zusatzstoff zu kombinieren, der die Einkapselungseigenschaften der Lipidmembran verbessert, um zeitlich stabile Dispersionen von Lipidvesikeln herzustellen. Hierzu wird meistens Cholesterin verwendet. Die Herstellung dieser Vesikeldispersionen erfordert also ei nen zusätzlichen Schritt, in dem der Zusatzstoff in das Gemisch der Lipide eingearbeitet wird.
In diesen Verfahren sind zur Herstellung der Dispersionen von Lipidvesikeln demnach zahlreiche Schritte nötig; diese Schritte machen die Durchführung der Verfahren ziemlich kompliziert.
Wässerige Vesikeldispersionen sind außerdem abhängig von den in der Lipidphase vorliegenden Vesikeln nicht immer zeitlich stabil. Diese Instabilität rührt beispielsweise von der Rekristallisation einiger Lipide in der Membran der Vesikel oder von der mit der Zeit erfolgenden Oxidation der Lipide oder von der Desintegration der Struktur der Lipidmembran.
Die Lipidvesikel sollten auch gute Eigenschaften hinsichtlich der Einkapselung haben, um auch Wirkstoffe transportieren zu können, die von der gewünschten Anwendung abhängen. Es wird daher versucht, Lipidvesikel herzustellen, die eine gute Permeabilität haben.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, wässerige Dispersionen von Lipidvesikeln anzugeben, die im Vergleich mit dem Stand der Technik mit einfacheren Verfahren hergestellt werden können. Gemäß der Erfindung sollen außerdem wässerige Dispersionen von Lipidvesikeln angegeben werden, die hinsichtlich der Einkapselung und der Stabilität gute Eigenschaften aufweisen.
Die Anmelderin hat festgestellt, daß diese Aufgaben gelöst werden können, indem zur Herstellung von wässerigen Dispersionen von Lipidvesikeln spezielle Carbamate mit Cholesterylgruppe verwendet werden.
Es hat sich nämlich herausgestellt, daß wässerige Dispersionen von Vesikeln durch einfaches Dispergieren dieser Lipide in Wasser erhalten werden können. Die erfindungsgemäße wässerige Dispersion wird demnach nach einem Verfahren hergestellt, das einfacher als die bekannten Verfahren des Standes der Technik ist.
Außerdem haben die erfindungsgemäßen wässerigen Vesikeldispersionen gute Eigenschaften hinsichtlich der Einkapselung: Die Vesikel haben einen geringen prozentualen Verlust und sind in Wasser vollkommen stabil. Außerdem weisen die Carbamate mit Cholesterylgruppe einen hohen Quellgrad auf und können daher Vesikel bilden, die einen großen Einkapselungsgrad besitzen.
Die erfindungsgemäßen wässerigen Vesikeldispersionen können daher aufbewahrt und zur Herstellung von Zusammensetzungen zur topischen Anwendung eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft daher eine Zusammensetzung, die eine wässerige Dispersion von Lipidvesikeln mit Lipidmembran enthält und die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Lipidmembran mindestens ein Carbamat der folgenden Formel (I) enthält:
worin bedeuten:
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls hydroxylierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
- R&sub2; eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls hydroxylierte Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;
mit der Maßgabe, daß die Gruppe (R&sub1;)(R&sub2;)N- mindestens zwei Hydroxygruppen aufweist.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein nicht therapeutisches Verfahren zur Behandlung der Haut und/oder der Kopfhaut, das darin besteht, auf die Haut und/oder die Kopfhaut eine oben beschriebene Zusammensetzung aufzubringen.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Vesikeln, die eine Lipidmembran aufweisen, die mindestens eine Carbamat der Formel (I) enthält, um eine nicht mit Wasser mischbare Flüssigkeit in einer wässerigen Phase zu dispergieren oder zu ihrer Dispersion beizutragen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Carbamaten der Formel (I) zur Herstellung von Lipidvesikeln.
Von den Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere zu nennen:
- N-Cholesteryloxycarbonyl-N-methyl-D-glucamin,
- N-Cholesteryloxycarbonyl-D-glucamin,
- N-Cholesteryloxycarbonyl-1,1-di(hydroxymethyl)-ethylamin, und
- N-Cholesteryloxycarbonyl-2,3-dihydroxypropylamin.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
Diese Verbindungen können beispielsweise durch Umsetzung eines Aminoalkohols der Formel R&sub1;-NH-R&sub2; mit Cholesterylchlorformiat in Gegenwart eines Lösungsmittels wie N,N-Dimethylacetamid erhalten werden.
Einige der Verbindungen der Formel (I) wurden insbesondere in den Patentanmeldungen WO-A-91/13080, WO-A-92/03464 und EP-A-430078 sowie den Veröffentlichungen W. Lange und M. Amundson, J. of Pharmaceutical Sciences, Band 51, Nr. 11, 1962, Seiten 1102-1106 und M. Reed at al., Journal of Medicinal Chemistry, Band 38, Nr. 22 (1995), S. 4587-4596 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Lipidvesikel können eine wässerige Phase (Lipidvesikel mit wässerigem inneren Kompartiment) und/oder eine Ölphase (Lipidvesikel mit öligem inneren Kompartiment) einkapseln.
Die erfindungsgemäßen Lipidvesikel mit wässerigem inneren Kompartiment enthalten vorzugsweise eine Lipidmembran, die aus mindestens einem Carbamat der Formel (I) und mindestens einem ionischen amphiphilen Lipid hergestellt ist. Die Lipidmembran kann in Kombination mit dem ionischen amphiphilen Lipid außerdem mindestens ein nichtionisches amphiphiles Lipid enthalten. Die Lipidvesikel mit wässerigem inneren Kompartiment können nach beliebigen bekannten Verfahren zur Herstellung von amphiphilen Lipidvesikeln und insbesondere nach den in der Patentanmeldung EP-A-504 437 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das Gewichtsverhältnis der Menge des Carbamats der Formel (I) und der Menge des amphiphilen Lipids liegt vorzugsweise im Bereich von 30/l bis 50/25 und das Gewichtsverhältnis des Mengenanteils der Lipidmembran und der Menge der wässerigen. Phase der Dispersion im Bereich von 1/1000 bis 300/1000.
Die erfindungsgemäßen Lipidvesikel mit wässerigem inneren Kompartiment haben vorzugsweise einen mittleren Durchmesser von 10 bis 1000 nm.
Die erfindungsgemäßen Lipidvesikel mit wässerigem inneren Kompartiment liegen in der Zusammensetzung vorzugsweise in einem Mengenanteil von 0,5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor.
In die Lipidmembran der Vesikel mit wässerigem inneren Kompartiment kann in bekannter Weise mindestens ein Zusatzstoff eingearbeitet werden, dessen Funktion hauptsächlich darin besteht, die Permeabilität der Vesikel zu vermindern, ihr Ausflocken, und ihr Verschmelzen zu verhindern und den Einkapselungsgrad zu erhöhen.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann in die Lipidmembran mindestens ein Zusatzstoff eingearbeitet werden, der vorzugsweise ausgewählt ist unter:
- den Sterinen und insbesondere Phytosterinen und Cholesterin,
- langkettigen Alkoholen und Diolen,
- langkettigen Aminen und ihren quartären Ammoniumderivaten.
Die Zusatzstoffe können gegebenenfalls auch eine kosmetische und/oder dermopharmazeutische Aktivität haben. Dies ist beispielsweise bei Cholesterin der Fall.
Die erfindungsgemäß verwendeten Lipidvesikel mit öligem inneren Kompartiment sind insbesondere Ölkügelchen in wässeriger Dispersion, die von einer monolamellaren oder oligolamellaren Schicht (2 bis 5 Lipidschichten) umhüllt sind, die aus mindestens einem Carbamat der Formel (I) und einem lipophilen grenzflächenaktiven Stoff und/oder einem hydrophilen grenzflächenaktiven Stoff erhalten wird. Die monolamellare oder oligolamellare Schicht kann vorteilhaft auch entweder ein ionisches amphiphiles Lipid oder eine Fettsäure in Kombination mit einer Base enthalten, welche in der wässerigen Phase der Dispersion gelöst sind.
Die erfindungsgemäßen Lipidvesikel mit öligem inneren Kompartiment können nach dem Herstellungsverfahren erhalten werden, das in den Patentanmeldungen FR-A- 2709666 und FR-A-2725369 beschrieben ist. Dieses Verfahren besteht darin, in einem ersten Schritt die Ölphase, die den oder die α-Butylglucosid-fettsäureester, den hydrophilen oder lipophilen grenzflächenaktiven Stoff und das ionische amphiphile Lipid oder die Fettsäure enthält, und die wässerige Phase unter Rühren zu vermischen und anschließend in einem zweiten Schritt das so hergestellte Gemisch einer Homogenisierung zu unterziehen, die auf dem Prinzip der Kavitation beruht.
Die Homogenisierung wird entweder bei hohen Drücken im Bereich von 200 bis 1500 bar oder mit Ultraschall oder mit einem Homogenisator erzielt, der mit einem Rotor-Stator-Kopf ausgestattet ist.
Die erfindungsgemäßen Lipidvesikel mit öligem inneren Kompartiment haben vorzugsweise eine mittlere Größe von 10 bis 500 nm und vorzugsweise 10 bis 200 nm.
Die erfindungsgemäßen Lipidvesikel mit öligem inneren Kompartiment liegen in der Zusammensetzung vorzugsweise in einem Mengenanteil von 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor.
Die ionischen amphiphilen Lipide, die mit den Carbamaten der Formel (I) kombiniert werden, können unter den folgenden Verbindungen ausgewählt werden:
1) den neutralisierten anionischen Lipiden, wobei diese anionischen Lipide vorzugsweise ausgewählt sind unter:
- den Alkalisalzen von Dicetylphosphat und Dimyristylphosphat, und insbesondere den Na- und K-Salzen;
- den Alkalisalzen von Cholesterinsulfat, und insbesondere dem Na- Salz;
- den Alkalisalzen von Cholesterinphosphat, und insbesondere dem Na-Salz;
- den Salzen von Lipoaminosäuren, wie Mono- und Dinatriumacylglutamaten;
- dem Natriumsalz von Phosphatidsäure;
2) den amphoteren Lipiden, wobei die amphoteren Lipide vorzugsweise Phospholipide und insbesondere das Phosphatidylethanolamin von reinem Soja sind;
3) den Alkylsulfonsäurederivaten, wobei diese Verbindungen insbesondere Verbindungen der folgenden Formel sind:
worin R C&sub1;&sub2;&submin;&sub2;&sub2;-Gruppen und insbesondere die Gruppen C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub3; und C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub7; bedeutet, wobei diese Gruppen im Gemisch oder einzeln vorhanden sein können, und M ein Alkalimetall und insbesondere Natrium ist.
Die zur Herstellung von Vesikeln mit wässerigem inneren Kompartiment verwendeten amphiphilen nichtionischen Lipide sind vorzugsweise ausgewählt unter:
1) geradkettigen oder verzweigten Polyglycerinethern der Formel (II):
R¹&sup0;O-[-C&sub3;H&sub5;-(OH)O-]n-H,
worin bedeuten:
- -C&sub3;H&sub5;(OH)O- die folgenden Strukturen, die im Gemisch oder einzeln vorliegen können:
- n einen statistischen Mittelwert im Bereich von 2 bis 6;
- R¹&sup0;:
(a) eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Kette mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen;
(b) eine Gruppe R¹¹CO, wobei R¹¹ eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe mit 11 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeutet;
(c) eine Gruppe R¹²-[-OC&sub2;H&sub3;(R¹³)-]-, worin:
- R¹² die für R¹&sup0; angegebenen Bedeutungen (a) oder (b) haben kann;
- OC&sub2;H&sub3;(R¹³) den folgenden Strukturen entspricht, wobei sie im Gemisch oder einzeln vorliegen können:
wobei R¹³ die für R¹&sup0; unter (a) angegebene Bedeutung hat;
2) polyethoxylierten Fettalkoholen und polyethoxylierten Sterinen;
3) Estern von Polyolen, die gegebenenfalls, polyethoxyliert sind;
4) natürlichen oder synthetischen Glykolipiden; und
5) ethoxyliertem Polyglycerinstearat.
Die lipophilen grenzflächenaktiven Stoffe und die hydrophilen grenzflächenaktiven Stoffe, die zur Herstellung von Vesikeln mit öligem inneren Kompartiment verwendet werden, enthalten vorzugsweise mindestens eine gesättigte Fettkette mit mehr als etwa 12 Kohlenstoffatomen. Die Fettkette enthält noch bevorzugter 16 bis 22 Kohlenstoffatome.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist der lipophile grenzflächenaktive Stoff einen HLB-Wert im Bereich von etwa 2 bis etwa 5 auf. Unter HLB (hydrophilic-lipophilic balance)-Wert wird bekanntermaßen das Gleichgewicht zwischen der Größe und der Kraft der hydrophilen Gruppe und der Größe und der Kraft der lipophilen Gruppe des grenzflächenaktiven Stoffes verstanden.
Beispiele für diese lipophilen grenzflächenaktiven Stoffe sind Saccharosedistearat, Diglyceryldistearat, Tetraglyceryltristearat, Decaglycerylde castearat, Diglycerylmonostearat, Hexaglyceryltristearat, Decaglycerylpentastearat, Sorbitanmonostearat, Sorbitantristearat, Diethylenglykolmonostearat, der Ester von Glycerin mit: Palmitinsäure und Stearinsäure, mit 2 EO (2 mol Ethylenoxid) polyethoxyliertes Monostearat, Glycerylmono- und -dibehenat und Pentaerythrittetrastearat.
Der hydrophile grenzflächenaktive Stoff weist vorzugsweise einen HLB- Wert im Bereich von etwa 8 bis etwa 12 auf. Von diesen hydrophilen grenzflächenaktiven Stoffen können beispielsweise die folgenden Verbindungen genannt werden: mit 4 EO polyethoxyliertes Sorbitanmonostearat, mit 20 EO polyethoxyliertes Sorbitantristearat, Polyethylenglykolmonostearat mit 8 EO, Hexaglycerylmonostearat, Polyethylenglykolmonostearat mit 10 EO, Polyethylenglykoldistearat mit 12 EO und mit 20 EO polyethoxyliertes Methylglucosedistearat.
In Abhängigkeit von dem HLB-Wert des Carbamats oder der Carbamate der Formel (I), die zur Herstellung der Vesikel mit öligem Kompartiment verwendet werden, wird entweder ein oben definierter lipophiler grenzflächenaktiver Stoff oder ein oben definierter hydrophiler grenzflächenaktiver Stoff oder ein Gemisch eines lipophilen grenzflächenaktiven Stoffes und eines hydrophilen grenzflächenaktiven Stoffes eingesetzt.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Vesikel mit öligem Kompartiment verwendete Fettsäure ist vorzugsweise eine gesättigte Fettsäuren mit 16 bis 22 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele können die Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure und Behensäure genannt werden.
Das in der wässerigen Phase der Dispersion von erfindungsgemäßen Vesikeln mit öligem inneren Kompartiment enthaltene basische Mittel soll die in der Ölphase vorliegende Fettphase neutralisieren. Es liegt daher zumindest in einer zur Neutralisation der gesamten Fettsäure erforderlichen Menge vor. Es ist beispielsweise unter Natriumhydroxid, Triethanolamin, Lysin oder Arginin ausgewählt.
Die Vesikel der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in bekannter Weise einen oder mehrere Wirkstoffe mit kosmetischer und/oder dermopharmazeutischer Aktivität enthalten, die sich in Abhängigkeit von ihren Löslichkeitseigenschaften an verschiedenen Orten befinden können. Wenn die Wirkstoffe wasserlöslich sind, werden sie vorzugsweise in die in den Vesikeln mit wässerigem inneren Kompartiment eingekapselte wässerige Phase gegeben. Wenn die Wirkstoffe fettlöslich sind, werden sie vorzugsweise in die Lipidphase, die die Membran bildet, oder in die in den Vesikeln mit öligem inneren Kompartiment eingekapselte Ölphase eingearbeitet.
Wenn die Wirkstoffe amphiphil sind, verteilen sie sich mit einem Verteilungskoeffizienten, der in Abhängigkeit von der Art des amphiphilen Wirkstoffs und der Zusammensetzung der jeweils mit dem Wirkstoff in Kontakt stehenden Phase variiert, zwischen der Lipidmembran und der in den Vesikeln mit wässerigem inneren Kompartiment eingekapselten wässerigen Phase oder der Lipidmembran und der wässerigen Phase der Dispersion von Vesikeln mit öligem inneren Kompartiment.
Bei den wasserlöslichen Wirkstoffen handelt es sich beispielsweise um Glycerin, Sorbit, Erythrulose und Antibiotika. Die fettlöslichen oder zum Teil fettlöslichen (amphiphilen) Wirkstoffe sind unter den Wirkstoffen ausgewählt, die die Permeabilität der Vesikel nicht erheblich erhöhen, die nicht zum Ausflocken oder Verschmelzen der Vesikel führen und die den Einkapselungsgrad nicht beeinträchtigen. Vorteilhaft werden fettlösliche Wirkstoffe eingesetzt, die auch Zusatzstoffe sind.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform von Lipidvesikeln mit wässerigem inneren Kompartiment sind Vesikel, die eine Lipidmembran aufweisen, die ausgehend von einem Gemisch aus einer Verbindung der oben definierten Formel (I) und dem Mononatriumsalz von hydriertem Talgglutamat, insbesondere dem unter der Bezeichnung AMISOFT HS- 11® von AJINOMOTO erhältlichen Produkt, hergestellt ist.
Die wässerige Phase der erfindungsgemäßen Dispersion kann ferner eine mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit enthalten, die durch die Lipidvesikel in der wässerigen Phase dispergiert wird.
In diesem Fall sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen insbesondere Öl-in-Wasser-Dispersionen, in denen die Lipidvesikel als Dispergiermittel zur Dispersion des Öls in der kontinuierlichen wässerigen Phase dienen.
Die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit, die in Form einer Dispersion in der wässerigen Phase vorliegt, kann insbesondere unter den folgenden Verbindungen ausgewählt sein:
- tierischen oder pflanzlichen Ölen, die aus Estern von Fettsäuren mit Polyolen bestehen, insbesondere flüssigen Triglyceriden, beispielsweise Sonnenblumenöl, Maisöl, Sojaöl, Kürbiskernöl, Traubenkernöl, Jojobaöl, Sesamöl, Haselnußöl, Fischölen und Glycerintricaprocaprylat, oder pflanzlichen oder tierischen Ölen der Formel R&sub9;COOR&sub1;&sub0;, worin R&sub9; den Rest einer höheren Fettsäure mit 7 bis 19. Kohlen stoffatomen und Rio eine verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, beispielsweise Purcellinöl;
- den natürlichen oder synthetischen etherischen Ölen, wie beispielsweise Eukalyptusöl, Lavandinöl, Lavendelöl, Vetiverwurzelöl, Öl aus Litsea cubeba, Citronenöl, Sandelholzöl, Rosmarinöl, Kamillenöl, Pfefferkrautöl, Muskatnußöl, Zimtöl, Ysopöl, Kümmelöl, Orangenöl, Geraniumöl, Wacholderöl und Bergamotteöl,
- Kohlenwasserstoffen, wie Hexadecan und Paraffinöl,
- hydrierten Kohlenstoffverbindungen, insbesondere Fluorkohlenstoffverbindungen, wie Fluoraminen, beispielsweise Perfluortributylamin, fluorierten Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Perfluordecahydronaphthalin, Fluorestern und Fluorethern,
- Siliconen, beispielsweise Polysiloxanen, Polydimethylsiloxanen und Fluorsiliconen,
- Estern einer anorganischen Säure mit einem Alkohol, und
- Ethern und Polyethern.
Die wässerige Phase der Dispersion kann ferner auch wasserlösliche kosmetische und/oder dermopharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit kann gegebenenfalls einen fettlöslichen Wirkstoff enthalten.
Die wässerige Phase der Dispersion kann ferner Hilfsstoffe enthalten, die weder eine eigene kosmetische Wirksamkeit noch eine eigene dermopharmazeutische Wirksamkeit aufweisen, die jedoch zur Formulierung der Dispersion als Lotion, Creme, Milch oder Serum verwendet werden. Die Hilfsstoffe sind insbesondere unter den Gelbildnern, Konservierungsmitteln, Farbmitteln, Trübungsmitteln, Parfüms, Pigmenten, Sonnenschutzfiltern und Pulvern zur kosmetischen Verwendung ausgewählt. Von den verwendbaren Gelbildnern können die Algenderivate, wie Satiagum, natürliche Gummen, wie Tragant, und synthetische Polymere und insbesondere die Gemische von Polycarboxyvinylsäuren, die unter der Bezeichnung CARBOPOL von der Firma GOODRICH im Handel sind, genannt werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können insbesondere als Zusammensetzungen verwendet werden, die zur topischen Anwendung vorgesehen sind.
Die oben definierten Zusammensetzungen können insbesondere als Produkte zur Pflege und/oder zum Schminken für das Gesicht, den Körper und/oder die Kopfhaut eingesetzt werden. Diese Produkte können in Form von mehr oder weniger dickflüssigen Dispersionen sowie als Gel, Creme, Milch oder Serum vorliegen.
Die Erfindung betrifft schließlich auch die neuen Verbindungen der folgenden Formel (I'):
worin die Gruppen R&sub1; und R&sub2; die oben für die Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen, wobei ausgenommen sind:
- N-Cholesteryloxycarbonyl-N-methyl-D-glucamin (R&sub1; bedeutet Methyl und R&sub2; ist die Gruppe -CH&sub2;-(CHOH)&sub4;-CH&sub2;OH)
- Verbindungen, worin bedeuten:
- R&sub1; ein Wasserstoffatom und R&sub2; eine Gruppe, die unter: -CH(OH)-CH&sub2;-CH&sub2;-OH; -CH&sub2;-CH(OH)-CH&sub2;-OH; -CH(CH&sub2;OH)-CH&sub2;-OH; -CH&sub2;-CH(OH)-CH&sub2;-CH&sub2;-OH ausgewählt ist; oder
- R&sub1; eine Alkylgruppe, die unter den Gruppen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl ausgewählt ist, und R&sub2; eine Gruppe, die unter: -CH&sub2;-CH(OH)-CH&sub2;-OH und -CH(CH&sub2;OH)-CH&sub2;-OH ausgewählt ist; oder
- R&sub1; und R&sub2; die Gruppe -CH&sub2;-CH&sub2;-OH.
Im folgenden werden zum besseren Verständnis der Erfindung Beispiele angegeben, die lediglich zur Erläuterung dienen, jedoch nicht einschränkend zu verstehen sind.

BEISPIEL 1

Herstellung von N-Cholesteryloxycarbonyl-D-glucamin

100 g (0,552 mol) D-Glucamin werden unter Inertgas in 1 l N,N- Dimethylacetamid suspendiert, worauf in kleinen Portionen 120 g (0,267 mol) Cholesterylchlorformiat zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 h gerührt und dann in 10 l leicht saures Wasser gegeben. Der gebildete Niederschlag wird getrocknet, wodurch 112 g (Ausbeute 70%) weißes Pulver anfallen.
Schmelzpunkt: 126ºC
¹NMR-Spektrum: stimmt mit der erwarteten Struktur überein Elementaranalyse; C&sub3;&sub4;H&sub5;&sub9;NO&sub7;

BEISPIEL 2

Herstellung von N-Cholesteryloxycarbonyl- (1,1- dihydroxymethyl)-ethylamin

Die Verbindung wird nach der Vorgehensweise des Beispiels 1 unter Verwendung der folgenden Verbindungen hergestellt:
- 18,5 g (0,0412 mol) Cholesterylchlorformiat,
- 9,5 g (0,09 mol) 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol, und
- 150 ml N,N-Dimethylacetamid.
Man erhält 17,7 g (Ausbeute 83%) weißes Pulver.
Schmelzpunkt: 116ºC
¹NMR-Spektrum: stimmt mit der erwarteten Struktur überein Elementaranalyse: C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub3;NO&sub4;

BEISPIEL 3

Untersuchung der Einkapselungseigenschaften der Vesikel

Aus den erfindungsgemäßen Lipiden werden Vesikel mit wässerigem inneren Kompartiment hergestellt, deren Membran 90% (Gew./Gew.) Lipid der Formel (I) gemäß der Erfindung und 10% (Gew./Gew.) Mononatriumsalz von hydriertem Talgglutamat (AMISOFT HS-11® von AJINOMOTO) enthält.
Es wird die Fähigkeit der Vesikel zur Einkapselung und ihre Fähigkeit, die Einkapselung zeitlich aufrechtzuerhalten, untersucht.
Die Fähigkeit der Vesikel zur Einkapselung wird ermittelt, indem der in ul/mg ausgedrückte Quellgrad bestimmt wird: Er gibt die Menge der wäßrigen Phase in Mikroliter an, die unter Verwendung von 1 mg Lipiden in den Vesikeln eingekapselt werden kann. Die zeitliche Aufrechterhaltung der Einkapselung in den Vesikeln ergibt sich aus dem nach 15 und 30 Tagen gemessenen prozentualen Verlust: Er gibt den prozentualen Anteil der ursprünglich eingekapselten Phase an, der sich außerhalb der Vesikel befindet. Die Verfahren zur Bestimmung des Quellgrades und des prozentualen Verlustes sind dem Fachmann bekannt.
Die Untersuchung wurde mit zwei erfindungsgemäßen Lipiden durchgeführt:
- Lipid 1: N-Cholesteryloxycarbonyl-D-glucamin (Verbindung des Beispiels 1)
- Lipid 2: N-Cholesteryloxycarbonyl-N-methyl-D-glucamin (von W. Lange und M. Amundson in J. of Pharmaceutical Sciences, Band 51, Nr. 11, 1962 beschriebene Verbindung).
Man erhält die folgenden Ergebnisse:
Es zeigt sich also, daß mit den beiden erfindungsgemäßen Lipide Vesikel hergestellt werden können, die zeitlich sehr stabil sind und die einen geringen prozentualen Verlust aufweisen, der zeitlich stabil bleibt.
Im übrigen ist das Lipid 1 besser zur Einkapselung befähigt als das Lipid 2.

BEISPIEL 4

Untersuchung der Stabilität der Vesikel

Aus den Lipiden 1 und 2 des Beispiels 3 (erfindungsgemäße Lipide) werden Vesikel mit wässerigem inneren Kompartiment hergestellt und es wird ihre zeitliche Stabilität untersucht.
Ein Gemisch aus 90% (Gew.-%) Lipid der Formel (I) gemäß der Erfindung und 10% Mononatriumsalz von hydriertem Talgglutamat (AMISOFT HS-11® von AJINOMOTO) wird in ein ausreichendes Wasservolumen gegeben, wobei das Wasser vorab auf 80ºC erwärmt wurde. Nach 30minütigem Rühren wird das Gemisch auf 60ºC erwärmt und dann bei einem Druck von 5·10&sup7; Pa mit einem Hochdruckhomogenisator homogenisiert. Auf diese Weise erhält man in Wasser dispergierte Vesikel.
Die Größe der Vesikel wird nach ihrer Bildung (t = 0) gemessen:
Lipid 1: 170 nm
Lipid 2 : 182 nm
Die erhaltenen Dispersionen werden 2 Monate bei 4ºC und 45ºC aufbewahrt; dann wird wieder die Größe der Vesikel bestimmt. Es stellt sich heraus, daß sich die Größe der Vesikel unter beiden Temperaturbedingungen für beide getestete Lipide nicht verändert. Man stellt außerdem fest, daß die Polydispersität des Produkts konstant ist und keinerlei Rekristallisation des Produktes auftritt.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, das die erfindungsgemäßen Lipide sehr gut stabile Vesikel bilden können.

BEISPIEL 5

Es wird ein hydratisierendes Serum für das Gesicht mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Phase A

- N-Cholesteryloxycarbonyl-N-methyl-D-glucamin (1) 3,6 g
- Mononatriumsalz von hydriertem Talgglutamat, unter der Bezeichnung AMISOFT HS-11® von AJINOMOTO im Handel 0,4 g
- Tocopherolacetat 0,2 g

Phase B

- destilliertes Wasser 50 g
- Glycerin 5 g

Phase C

- Polycarboxyvinylsäuregemisch, unter der Bezeichnung 0,2 g CARBOPOL 980® von GOODRICCH erhältlich
- Triethanolamin 0,2 g
- Konservierungsmittel qs
- destilliertes Wasser ad 100 g
(1) Die Verbindung wurde von W. Lange und M. Amundson in J. of Pharmaceutical Sciences, Band 51, Nr. 11, 1962 beschrieben.
Die Phase A wird unter kräftigem Rühren in die vorab auf 80ºC erwärmte Phase B gegeben. Nach 30minütigem Rühren ist unter dem Mikroskop die perfekte Hydratation der Lipide festzustellen, die in Form von großen Vesikeln vorliegen.
Das erhaltene Gemisch wird auf 60ºC erwärmt und dann in drei Durchgängen bei einem Druck von 5·10&sup7; Pa in einem Hochdruckhomogenisator homogenisiert. Auf diese Weise erhält man Vesikel mit einer mittleren Größe um 200 nm.
Anschließend wird die Phase C unter Rühren mit einer Dispergiervorrichtung (RAYNERI) bei Raumtemperatur eingearbeitet.
Man erhält so ein durchscheinendes, fluides Serum, das sich einfach auf das Gesicht auftragen läßt.

BEISPIEL 6

Es wird eine Tagescreme mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Phase A

- N-Cholesteryloxycarbonyl-D-glucamin (Verbindung des Beispiels 1) 5,4 g
- Mononatriumsalz von hydriertem Talgglutamat, unter der Bezeichnung AMISOFT HS-11® von AJINOMOTO im Handel 0,6 g

Phase B

- destilliertes Wasser 40 g
- Glycerin 3 g

Phase C

- Avocadoöl 6g
- flüchtiges Siliconöl 6 g
- Paraffinöl 4g
- Konservierungsmittel 0,1 g

Phase D

- Polycarboxyvinylsäuregemisch, unter der Bezeichnung CARBOPOL 980® von GOODRICCH erhältlich 0,4 g
- Triethanolamin 0,4 g
- destilliertes Wasser ad 100 g
Die Zusammensetzung wird gemäß der in Beispiel 5 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt.
Die Phase C wird in dem Gemisch aus der Phase A und der Phase B dispergiert und dann homogenisiert. Man erhält auf diese Weise eine Dispersion von Öl, die durch Vesikel stabilisiert ist, wobei die Teilchengröße der Öldispersion in der Größenordnung von 250 nm liegt. Dann wird wie in Beispiel 5 die Phase D eingearbeitet.
Man erhält so eine Tagescreme, die sich einfach auf das Gesicht auftragen läßt.

BEISPIEL 7

Es wird eine Sonnenschutzcreme mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Phase A

- N-Cholesteryloxycarbonyl-D-glucamin 2,7 g
- Mononatriumsalz von hydriertem Talgglutamat, unter der Bezeichnung AMISOFT HS-11® von AJINOMOTO im Handel 0,3 g
- Tocopherolacetat 0,3 g

Phase B

- destilliertes Wasser 40 g
- Glycerin 5 g

Phase C

0,3 g Octylmethoxycinnamat, unter der Bezeichnung PARSOL MCX® von GIVAUDAN erhältlich 15 g
0,3 g flüchtiges Siliconöl 6 g

Phase D

- Polycarboxyvinylsäuregemisch, unter der Bezeichnung CARBOPOL 980® von GOODRICCH erhältlich 0,5 g
- Triethanolamin 0,5 g
- Konservierungsmittel qs
- destilliertes Wasser ad 100 g

BEISPIEL 8

Es wird eine parfümierte Milch mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Phase A

- N-Cholesteryloxycarbonyl-N-methyl-D-glucamin 1,8 g
- Mononatriumsalz von hydriertem Talgglutamat, unter der Bezeichnung AMISOFT HS-11® von AJINOMOTO im Handel 0,2 g

Phase B

- destilliertes Wasser 15 g
- Glycerin 3 g

Phase C

- etherisches Bergamotteöl 4 g
- flüchtiges Siliconöl 2 g

Phase D

- Polycarboxyvinylsäuregemisch, unter der Bezeichnung CARBOPOL 980® von GOODRICCH erhältlich 0,2 g
- Triethanolamin 0,2 g
- Konservierungsmittel qs
- destilliertes Wasser ad 100 g

Claims

1. Zusammensetzung, die eine wässerige Dispersion von Lipidvesikeln enthält, die eine Lipidmembran aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidmembran mindestens eine Carbamat der folgenden Formel (I) enthält:

worin bedeuten:

- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls hydroxylierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

- R&sub2; eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls hydroxylierte Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;

mit der Maßgabe, daß die Gruppe (R&sub1;)(R&sub2;)N- mindestens zwei Hydroxygruppen aufweist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) unter N-Cholesteryloxycarbonyl-N- methyl-D-glucamin, N-Cholesteryloxycarbonyl-D-glucamin, N- Cholesteryloxycarbonyl-1,1-di(hydroxymethyl)-ethylamin oder N- Cholesteryloxycarbonyl-2,3-dihydroxypropylamin ausgewählt ist.

3. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Dispersion von Lipidvesikeln mit wässerigem inneren Kompartiment enthält.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidmembran der Lipidvesikel mit wässerigem inneren Kompartiment ferner mindestens ein ionisches amphiphiles Lipid und gegebenenfalls mindestens ein nichtionisches amphiphiles Lipid enthält.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis der Menge des Carbamats der Formel (I) und der Menge des amphiphilen Lipids im Bereich von 30/l bis 50/25 und/oder das Gewichtsverhältnis des Mengenanteils der Lipidmembran und der Menge der wässerigen Phase der Dispersion im Bereich von 1/1000 bis 300/1000 liegt.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidmembran der Vesikel mit wässerigem inneren Kompartiment ferner mindestens einen Zusatzstoff enthält.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Zusatzstoff unter den Sterinen, Alkoholen und Diolen mit langen Ketten, Aminen mit langen Ketten und deren quartären Ammoniumderivaten ausgewählt ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Zusatzstoff das Cholesterin ist.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Dispersion von Lipidvesikeln mit öligem inneren Kompartiment enthält.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidvesikel mit öligem inneren Kompartiment Ölkügelchen in Dispersion sind, die von einer monolamellaren oder oligolamellaren Schicht umhüllt sind, die aus mindestens einem Carbamat der Formel (I) und einem lipophilen grenzflächenaktiven Stoff und/oder einem hydrophilen grenzflächenaktiven Stoff hergestellt ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die monolamellare oder oligolamellare Schicht ferner entweder ein ionisches amphiphiles Lipid oder eine Fettsäure in Kombination mit einem basischen Mittel enthält, welche in der wässerigen Phase der Dispersion gelöst sind.

12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die amphiphilen ionischen Lipide unter den neutralisierten anionischen Lipiden, den amphoteren Lipiden und den Alkylsulfonsäurederivaten ausgewählt sind.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die amphiphilen ionischen Lipide ausgewählt sind unter:

- den Alkalisalzen von Dicetyl- und. Dimyristylphosphat, von Cholesterinsulfat und von Cholesterinphosphat;

- den Salzen von Lipoaminosäuren;

- dem Natriumsalz von Phosphatidsäure;

- Phospholipiden;

- Alkylsulfonsäurederivaten der Formel:

worin R C&sub1;&sub2;&submin;&sub2;&sub2;-Alkylgruppen und insbesondere die Gruppen C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub3; und C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub7; bedeutet, wobei diese Gruppen im Gemisch oder einzeln vorhanden sein können, und M ein Alkalimetall ist.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die amphiphilen nichtionischen Lipide ausgewählt sind unter:

1) geradkettigen oder verzweigten Polyglycerinethern der Formel (II):

R¹&sup0;O-[-C&sub3;H&sub5;-(OH)O-]n-H,

worin bedeuten:

- -C&sub3;H&sub5;(OH)O- die folgenden Strukturen, die im Gemisch oder einzeln vorliegen können:

- n einen statistischen Mittelwert im Bereich von 2 bis 6;

- R¹&sup0;:

(a) eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Kette mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen;

(b) eine Gruppe R¹¹CO, wobei R¹¹ eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe mit 11 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeutet;

(c) eine Gruppe R¹²-[-OC&sub2;H&sub3;(R¹³)-]-, worin:

- R¹² die für R¹&sup0; angegebenen Bedeutungen (a) oder (b) haben kann;

- OC&sub2;H&sub3;(R¹³) den folgenden Strukturen entspricht, wobei sie im Gemisch oder einzeln vorliegen können:

wobei R¹³ die für R¹&sup0; unter (a) angegebene Bedeutung hat;

2) polyethoxylierten Fettalkoholen und polyethoxylierten Sterinen;

3) Estern von Polyolen, die gegebenenfalls polyethoxyliert sind;

4) natürlichen oder synthetischen Glykolipiden; und

5) ethoxyliertem Polyglycerinstearat.

15. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Vesikel mindestens einen Wirkstoff mit kosmetischer und/oder dermopharmazeutischer Aktivität enthalten.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die Lipidvesikel mit wässerigem inneren Kompartiment enthält, wobei die Vesikel eine Lipidmembran aufweisen, die ausgehend von einem Gemisch einer Verbindung der Formel (I) und dem Mononatriumsalz von hydriertem Talgglutamat hergestellt wird.

17. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner mindestens eine nicht mit Wasser mischbare Flüssigkeit enthält, die in der wässerigen Phase der Dispersion dispergiert ist.

18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die nicht mit Wasser mischbare Flüssigkeit mit Hilfe von Lipidvesikeln dispergiert ist.

19. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die wässerige Phase der Dispersion außerdem einen kosmetischen und/oder dermopharmazeutischen Wirkstoff und/oder einen Hilfsstoff enthält, das unter den Gelbildnem, Konservierungsmitteln, Farbmitteln, Trübungsmitteln, Parfüms, Pigmenten, Sonnenschutzfiltern und Pulvern zur kosmetischen Verwendung ausgewählt ist.

20. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in Form einer Zusammensetzung zur topischen Anwendung und insbesondere als Zusammensetzung zur Pflege und/oder zum Schminken des Gesichts, des Körpers und/oder der Kopfhaut vorliegt.

21. Verfahren zur nicht therapeutischen Behandlung der Haut und/oder der Kopfhaut, dadurch gekennzeichnet, daß auf die Haut oder die Kopfhaut eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 aufgebracht wird.

22. Verbindungen der folgenden Formel (I'):

worin bedeuten:

mit der Maßgabe, daß die Gruppe (R&sub1;)(R&sub2;)N- mindestens zwei Hydroxygruppen aufweist, mit Ausnahme der folgenden Verbindungen:

- N-Cholesteryloxycarbonyl-N-methyl-D-glucamin,

- Verbindungen, worin bedeuten:

- R&sub1; ein Wasserstoffatom und R&sub2; eine Gruppe, die unter: -CH(OH)-CH&sub2;-CH&sub2;-OH; -CH&sub2;-CH(OH)-CH&sub2;-OH; -CH(CH&sub2;OH)-CH&sub2;-OH; -CH&sub2;-CH(OH)-CH&sub2;-CH&sub2;-OH ausgewählt ist; oder

- R&sub1; eine Alkylgruppe, die unter den Gruppen Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl und t-Butyl ausgewählt ist, und R&sub2; eine Gruppe, die unter: -CH&sub2;-CH(OH)-CH&sub2;-OH und -CH(CH&sub2;OH)-CH&sub2;-OH ausgewählt ist; oder

- R&sub1; und R&sub2; die Gruppe -CH&sub2;-CH&sub2;-OH.

23. Verwendung von Vesikeln, die eine Lipidmembran aufweisen, die mindestens ein Carbamat der Formel (I) enthält, um eine nicht mit Wasser mischbare Flüssigkeit in einer wässerigen Phase zu dispergieren oder zu ihrer Dispersion beizutragen.

24. Verwendung eines Carbamats der Formel (I) zur Herstellung von Lipidvesikeln.