DE69803303T2 - Verwendung von endipalen zur behandlung von schuppenflechte - Google Patents
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Description
- Meine Erfindung betrifft das Gebiet von Molekülen mit zwei kondensierten aromatischen Ringen (Naphthalinringen), welche aufgrund ihrer Inhibitionswirkung an einer oder an mehreren Stellen der Arachidonsäure-Kaskade durch eine gute Wirksamkeit gegenüber Entzündungen gekennzeichnet sind.
- Seit Beginn der Neunziger Jahre erschienen in der medizinischen Literatur viele Studien über ein als "Lonapalen" patentiertes Molekül (Fig. 1 der Zeichnungen) mit einer hohen Wirksamkeit bei Hautentzündungen. Lonapalen (6- Chlor-2,3-dimethoxynaphthalindioldiacetat) hat eine statistisch signifikante Verringerung der Konzentrationen von Materialien ähnlich dem odet identisch mit dem chemotaktischen Arachidonat-5-Lipooxigenase-Produkt Leukotrien B4 zur Folge (Black A.K., Lamp RD., Malled AT., Cunningham FM., Hofbauer M., Greaves MW.; Pharmacologic and Clinical Effects of Lonapalene -RS43.-179- A 5-Lipooxygenase Inhibitor in Psoriasis; Journal of Investigative Dermatology 95(1): 50-4,1990 Jul).
- Es wurde über eine große Anzahl von Wirkstoffen als 5- Lipooxigenase-Inhibitoren berichtet. Bei der Mehrzahl aus dieser Serie scheint es sich um lipophile Reduktionsmittel zu handeln einschließlich Phenolen, teilweise gesättigt.
- Aromatische Verbindungen sowie Verbindungen, welche Heteroatom-Heteroatom-Bindungen enthalten, wirken gleich. Viele von ihnen stellen keine selektiven 5-LO-Inhibitoren dar.
- Die systemische In-vivo-Aktivität vieler dieser Verbindungen ist allgemein enttäuschend, vermutlich aufgrund ihrer schlechten Bioverfügbarkeit, welche durch ihre Lipophilie und metabolische Instabilität (Oxidation und Konjugation von Phenolverbindungen) verursacht wird. Indessen erscheint eine Anzahl von Wirkstoffen zur topischen Anwendung bei Hautentzündungen vielversprechend; der beste von ihnen ist Lonapalen (Batt DG., 5-Lipooxygenase Inhibitors and their Anti-Inflammatory Activities, Progress in Medicinal Chemistry, 29: 1-63, 1992).
- Leider erwies sich die klinische Anwendung von Lonapalen als nicht erfolgreich, vermutlich aufgrund dessen ausgeprägter Nebenwirkungen. Viele Versuche wurden unternommen, weitere topische nicht-steroidale Antipsoriasis- Wirkstoffe als Analoga zum Lonapalen zu finden; jedoch ohne jeglichen Erfolg (Venuti MC., Loe BE., Jones GH., Young GM., Topical Nonsteroidal Antipsoriatic Agents. 2.2,3-Alkylidenedioxynaphthalene Analogues of Lonapalene, Journal of Medicinal Chemistry, 31(11): 2132- 6, 1988 Nov.). (Jones GH., Venuti MC., Young JM., Murthy DV., Loe BE., Simpson RA., Berks AH., Spires DA., Malonej PJ., Kruseman M., et al., Topical Non-Steroidal Antipsoriatic Agents. 1.1,2,3,4,-Tetraoxygenated Naphthalene Derivatives, Journal of Medicinal Chemistry, 29(8): 1504- 11, 1986 Aug.).
- Im Hinblick auf das oben Gesagte richtete ich meine Aufmerksamkeit darauf, ein Molekül aufzufinden, welches so wirksam wie Lonapalen ist, aber dessen negative Nebenwirkungen vermeidet.
- Nach einem ersten Screening, welches mich dazu führte, Moleküle ohne Halogene auszuwählen, wurde ein Molekül, nämlich 2,6- oder 2,7-Dimethoxynaphthalin aufgefunden (Bezeichnung "ENDIPALEN").
- Endipalen scheint denselben Wirkmechanismus aufzuweisen wie Lonapalen, mit Ausnahme von dessen erheblichen Nebenwirkungen.
- Die beiliegenden Zeichnungen zeigen Strukturformeln von Lonapalen (Fig. 1) und Endipalen (Fig. 2).
- Ich bin der Auffassung, daß Endipalen topisch und in Konzentration zwischen 1 und 2% angewendet werden sollte.
- Wir müssen weitere Studien durchführen, um den selektiven Wirkmechanismus (5-LO-Inhibitor) bestätigen zu können sowie um die Hautabsorption, die Pharmakokinetik und Metabolisierung zu überprüfen. Weiterhin sollten wir die Abwesenheit von Nebenwirkungen bestätigen und die Resultate in Langzeitstudien verifizieren.
- Falls man bedenkt, daß 2% der Bevölkerung von Nordeuropa sowie ein gleicher Anteil der kaukasischen Rasse in den USA von Psoriasis betroffen ist, und daß über 91% der Psoriasis-Patienten einen Verwandten ersten oder zweiten Grades haben, der ebenfalls von dieser Krankheit betroffen ist, ist es klar, daß eine erhebliche Erfolgsaussicht auf diesem Gebiet gegeben ist, falls die Forschung diese positiven Ergebnisse bestätigen kann.
Claims (3)
1. 2,6- und 2,7-Dimethoxynaphthalin zur Verwendung als
Arzneimittel.
2. Verwendung von 2,6- und 2,7-Dimethoxynaphthalin zur
Herstellung eines Arzneimittels.
3. Verwendung von 2,6- und 2,7-Dimethoxynaphthalin zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
entzündlichen Hauterkrankungen, insbesondere von
Psoriasis.
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