DE69736608T2

DE69736608T2 - 3-anilino-2-cycloalkenonderivate

Info

Publication number: DE69736608T2
Application number: DE69736608T
Authority: DE
Inventors: Omiya Res. Lab. Shinji Omiya-shi INA; Omiya Res. Lab. Kenjirou Omiya-shi YAMANA; Omiya Res. Lab. Kyoji Omiya-shi NODA; Omiya Res. Lab. Akane Omiya-shi TAKAHAMA; Omiya Res. Lab. Toshihiko Omiya-shi AKIYAMA
Original assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Current assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Priority date: 1997-12-25
Filing date: 1997-12-25
Publication date: 2007-05-31
Anticipated expiration: 2017-12-26
Also published as: DE69736608D1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neues 3-Anilino-2-cycloalkenon-Derivat mit einer Hemmwirkung auf Phosphodiesterase (PDE) IV.
Allgemeiner Stand der Technik
Der intrazelluläre zweite Messenger cAMP ist an der Entspannung der glatten Muskeln der Luftwege und der Regelung der Funktionen von eine Entzündung betreffenden Zellen beteiligt. cAMP wird durch Phosphodiesterase (PDE) aufgebrochen und wird zu inaktivem 5'-AMP. Es wird vermutet, daß eine Zunahme der Konzentration von cAMP aufgrund der Unterdrückung des Stoffwechsels von cAMP durch PDE bronchienerweiternde und entzündungshemmende Wirkungen ergeben und eine therapeutische Wirkung bei entzündlichen Erkrankungen, wie Asthma zeigen würde (Eur. Respir. J., 7, 579 (1994)). Bis jetzt wird PDE in fünf Typen von Isozymen (d.h. PDE der Typen I bis IV) klassifiziert. Deren Verteilungen sind bei Geweben unterschiedlich (Trends Pharmacol. Sci., 12, 19 (1991)). Das legt die Möglichkeit nahe, daß selektive Inhibitoren von PDE-Isozymen zu einer gewebsspezifischen Zunahme der intrazelluären Konzentration von cAMP führen würden.
Es wird berichtet, daß ein spezifischer Inhibitor eines PDE-Isozyms vom Typ IV die Funktionen von eine Entzündung betreffenden Zellen unterdrückt (Thorax, 46, 512 (1991)) und für entzündliche Erkrankungen, wie Asthma (J. Pharmacol., Exp. Ther. 266, 306 (1993)) und Dermatitis (Br. J. Pharmacol., 112, 332 (1994)) und Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose (Nature Medicine, 1, 244 (1994)) und rheumatische Arthritis (Clin. Exp. Immunol., 100, 126 (1995)) vorteilhaft ist. Außerdem glaubt man, daß eine kardiovaskuläre Nebenwirkung, die durch nichtselektive PDE-Inhibitoren, wie Theophyllin, hervorgerufen wird, vermindert werden kann, wenn ein selektiver PDE-Inhibitor vom Typ IV verwendet wird. Rolipram mit der folgenden Formel (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 50-157360) ist als Verbindung mit einer spezifischen Hemmwirkung auf PDE vom Typ IV bekannt.
Es sind andere Verbindungen mit einer spezifischen Hemmwirkung auf PDE vom Typ IV bekannt (WO 94/10118, WO 94/12461, ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 5-117239, ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 7-101861, WO 95/03794, WO 95/08534 usw.), sie wurden jedoch bis jetzt noch nicht klinisch angewendet. Es ist die Entwicklung vorteilhafterer Verbindungen erwünscht.
Eine Verbindung mit der Formel (IV):
worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, ist bekannt (Tetrahedron Letters, 25, 5023 (1984)), es gibt jedoch keine Beschreibung über die physiologische Wirkung dieser Verbindung. Die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 49-85050 beschreibt, daß eine Verbindung mit der Formel (V):
eine pharmakologische Wirkung gegen analgetische, sedative, antipyretische, ataraktische, antikonvulsive und andere pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem und eine hypoglykämische Wirkung hat, beschreibt jedoch keine Hemmwirkung auf PDE IV.
Offenbarung der Erfindung
Folglich besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung einer neuen Verbindung mit einer Hemmwirkung auf PDE vom Typ IV.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein 3-Anilino-2-cycloalkenon-Derivat mit der Formel (I):
bereitgestellt, wie es in Anspruch 1 angegeben ist.
Beste Art und Weise der Durchführung der Erfindung
Die hier genannten Erfinder haben nach einer neuen Verbindung mit einer Hemmwirkung auf PDE vom Typ IV geforscht und als Ergebnis festgestellt, daß das vorstehend genannte 3-Anilino-2-cycloalkenon-Derivat eine starke Hemmwirkung auf PDE vom Typ IV und bronchi enerweiternde und entzündungshemmende Wirkungen aufwies, und gelangten dadurch zur vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung wird nunmehr nachstehend ausführlich erläutert.
Als R₁ in der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) kann eine lineare oder verzweigte C₁-C₈-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl) genannt werden. Diese können einen Substituenten (z.B. ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Arylgruppe, die mindestens ein Heteroatom einschließen kann, das aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist, usw.) aufweisen.
Als substituierte C₁-C₈-Alkylgruppe können z.B. genannt werden: Cyclopropylmethyl, (1-Phenylcyclopropyl)methyl, (1-Methylcyclopropyl)methyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-(1-Naphthyl)ethyl, 2-(2-Naphthyl)ethyl, 2-Indanylmethyl, 2-(2-Indanyl)ethyl usw. Hier ist bei R₁ eine unsubstituierte Methylgruppe ausgenommen. Außerdem können als R₁ genannt werden: eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl usw.), eine C₆-C₁₀-Bicycloalkylgruppe [rac-(1R,2R,4S)Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-Gruppe usw.], 3-Tetrahydrofuryl oder Indanyl. Als R₁ können vorzugsweise eine C₄-C₆-Alkylgruppe, eine C₄-C₇-Cycloalkylgruppe, eine C₆-C₈-Bicycloalkylgruppe, eine C₁-C₅-Alkylgruppe mit einer Phenylgruppe, Naphthylgruppe, Indanylgruppe als Substituenten oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine 3-Tetra hydrofurylgruppe oder eine Indanylgruppe genannt werden. Stärker bevorzugt können Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, 2-(2-Indanyl)ethyl, rac-(1R,2R,4S)Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl oder 2-Indanyl genannt werden.
Als R₂ kann eine lineare oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl usw.) genannt werden. Vorzugsweise können Methyl oder Ethyl, stärker bevorzugt kann Methyl genannt werden.
Als R₃ kann eine lineare oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl usw.) genannt werden. Diese können einen Substituenten aufweisen (z.B. ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Arylgruppe, die mindestens ein Heteroatom aufweisen kann, das aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist, usw.). Als substituierte C₁-C₅-Alkylgruppe können z.B. genannt werden: Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, Furylmethyl, Thiazolylmethyl, 2-Chinolylmethyl usw. Als R₃ kann ferner ein Wasserstoffatom, eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl usw.) oder eine Arylgruppe (Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl usw.) genannt werden. Als R₃ kann vorzugsweise genannt werden: ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₅-Alkylgruppe, eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe oder eine C₁-C₂-Alkylgruppe, die als Substituenten eine Arylgruppe aufweisen kann, die zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel aufweisen kann. Stärker bevorzugt kann ein Wasserstoffatom, Methyl, Propyl, Pentyl, Cyclopentyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyri dylmethyl, Benzyl, 2-Chinolylmethyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl oder Acetyl genannt werden.
Als R₄ können ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, Pentyl usw.) genannt werden. Diese können einen Substituenten aufweisen (z.B. eine Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Arylgruppe, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel aufweisen kann, usw.). Als R₄ kann ferner ein Halogenatom (z.B. ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom usw.) oder eine Gruppe mit der folgenden allgemeinen Formel (II) oder der allgemeinen Formel (III) genannt werden:
Als R₉ und R₁₀ mit der vorstehend aufgeführten Formel (II) können unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe, (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, Pentyl usw.) genannt werden. Als bestimmte Beispiele der Gruppe mit der vorstehend aufgeführten Formel (II) können eine 1-Azetidinylmethylgruppe, 1-Pyrrolidinylmethylgruppe, eine 1-Piperidinylmethylgruppe, eine 1-Homopiperidinylmethylgruppe, eine 1-Piperazinylmethylgruppe, eine Morpholinomethylgruppe usw. genannt werden.
In der allgemeinen Formel (III) steht n für eine ganze Zahl von 2 bis 6. Außerdem kann eine CH₂-Gruppe durch zumindest ein Heteroatom ersetzt sein, das aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist. Als R₄ kann vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe, eine Dimethylaminomethylgruppe, eine Morpholinomethylgruppe oder eine Benzylgruppe genannt werden.
Als R₅, R₆, R₇ und R₈ können unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, Pentyl usw.) oder eine Phenylgruppe (z.B. Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl usw.) genannt werden. Die C₁-C₅-Alkylgruppe oder die Phenylgruppe kann einen Substituenten aufweisen (z.B. ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Arylgruppe, die mindestens ein Heteroatom aufweisen kann, das aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist, usw.). Als R₅, R₆, R₇ und R₈ kann vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe genannt werden.
Als X können -(CR₁₁R₁₂)_n-, wobei R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte oder substituierte C₁-C₅-Alkylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe stehen, n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, oder -NR₁₃- genannt werden, wobei R₁₃ für ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, Pentyl usw.) steht. Es kann einen Substituenten aufweisen (z.B. ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Arylgruppe, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel aufweisen kann, usw.). Als Beispiele der substituierten Alkylgruppe können Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, Pyridylmethyl, Furylmethyl oder Thiazolylmethyl genannt werden. Als X kann vorzugsweise der Fall mit -(CR₁₁R₁₂)_n-, in dem n gleich 0 oder 1 ist (wenn n 1 ist, sind R₁₁ und R₁₂ vorzugsweise unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe) oder der Fall mit -NR₁₃- genannt werden, in dem R₁₃ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe ist.
Als bestimmte Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten Formel (I) können die Verbindungen genannt werden, die in den nachstehend aufgeführten Beispielen hergestellt werden.
Die Verbindung mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) hat asymmetrische Kohlenstoffatome und schließt optische Isomere ein. Die optischen Isomere liegen ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung. Außerdem sind in der vorliegenden Erfindung auch Salze der Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten Formel (I) und deren optische Isomere eingeschlossen. Als Salze sind pharmazeutisch akzeptable Salze bevorzugt. Es können z.B. Salze einer anorganischen Säure, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide und Phosphate usw., und Salze einer organischen Säure, wie Oxalate, Maleate, Fumarate, Lactate, Malate, Citrate, Tartrate, Benzoate, Methansulfonate und p-Toluolsulfonate usw., genannt werden.
Außerdem schließt die vorliegende Erfindung Hydrate und Solvate der Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I), deren optische Isomere und deren Salze ein. Als Lösungsmittel für die Solvate können Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Ethylacetat, Chloroform usw. genannt werden.
Die Verbindung mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) kann nach einen bekannten Verfahren hergestellt werden (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 49-85050). Beispiele des Herstellungsverfahrens werden anhand der folgenden Reaktionsschemata erläutert.
Herstellungsverfahren 1
Die Verbindungen (VIII), (IX) und (XI) im vorstehend aufgeführten Reaktionsschema entsprechen jeweils einer Verbindung mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I).
Schritt 1: Die Verbindung (VIII) wird aus dem Anilin-Derivat (VI) und einem 1,3-Dion (VII) nach einer Dehydratations-Kondensations-Reaktion synthetisiert. Die Reaktion wird mit einem oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht beeinflußt (z.B. ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie Pentan und Hexan; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol; ein Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; ein Alkohol, wie Methanol und Ethanol; Dimethylformamid; usw.). Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt, die Reaktion wird jedoch normalerweise von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels der Reaktion durchgeführt. In einigen Fällen kann ferner ein Kondensationsmittel zugesetzt werden (z.B. wasserfreies Kaliumcarbonat, wasserfreies Natriumcarbonat, p-Toluolsulfonsäure, Calciumchlorid oder Essigsäure). Wenn als Lösungsmittel für die Reaktion ein aromatischer Kohlenwasserstoff (Benzol, Toluol usw.) verwendet wird, kann die Reaktion durchgeführt werden, während das erzeugte Wasser azeotrop abgetrennt wird. Die durch diese Reaktion erhaltene Verbindung kann nach bekannten Verfahren gereinigt werden (z.B. Kristallisieren, Umkristallisieren, Chromatographie usw.).
Schritt 2: Eine Verbindung (VIII), bei der R₄ ein Wasserstoffatom ist, wird mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt, wodurch die Verbindung (IX) erhalten wird, bei der Y ein Halogenatom ist. Als Halogenierungsmittel können z.B. N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid und N-Iodsuccinimid verwendet werden. Das Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht beeinflußt. Es sind z.B. Ethanol, Methanol, Wasser usw. bevorzugt. Die durch diese Reaktion erhaltenen Verbindung wird nach bekannten Verfahren gereinigt (z.B. Kristallisieren, Umkristallisieren, Chromatographie usw.).
Schritt 3: Nach dem in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 49-85050 beschriebenen Herstellungsverfahren wird eine Verbindung (VIII), wobei R₄ ein Wasserstoffatom ist, mit einem Aminoalkohol, der von einem Amin (X) und Formaldehyd erzeugt wird, in einem Reaktionssystem umgesetzt, wodurch die Verbindung (XI) erhalten wird. Die erhaltene Verbindung wird nach bekannten Verfahren gereinigt (z.B. Kristallisieren, Umkristallisieren, Chromatographie usw.).
Herstellungsverfahren 2
Die Verbindungen (XIV) und (XV) im vorstehenden Reaktionsschema entsprechen den Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I).
Schritt 4: Nach dem gleichen Verfahren wie im vorstehend aufgeführten Schritt 1 wird die Verbindung (XII) mit der Verbindung (VII) umgesetzt, wodurch die Verbindung (XIII) erhalten wird.
Schritt 5: Die Hydroxylgruppe der Verbindung (XIII) wird alkyliert, wodurch die Verbindung (XIV) erhalten wird. Als Alkylierungsverfahren können ein Verfahren, bei dem eine Reaktion mit einem Alkylhalogenid (R₁-Z) (wobei Z für ein Halogenatom steht) in Gegenwart einer Base (z.B. Kaliumcarbonat, Natriumhydrid usw.) hervorgerufen wird, ein Dehydratations-Kondensations-Verfahren mit dem Alkoholderivat (R₁-OH) nach einer Mitsunobu-Reaktion usw. genannt werden.
Schritt 6: Wenn die Verbindung (XIV) außerdem mit einem Alkylhalogenid (R₃-Z) (wobei Z für ein Halogenatom steht) in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid umgesetzt wird, wird die Verbindung (XV) erhalten.
Die beim Herstellungsverfahren 1 und beim Herstellungsverfahren 2 verwendeten Ausgangsmaterialien können handelsübliche Verbindungen sein, das 1,3-Dion kann jedoch auch nach bekannten Verfahren hergestellt werden (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 59-25392, ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 61-57583, US-Patent 3,671,589).
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als therapeutisches Mittel verwendet wird, kann sie allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verabreicht werden. Die Zusammensetzung wird anhand der Löslichkeit der Verbindung, ihrer chemischen Eigenschaften, dem Verabreichungsweg, dem Medikationsplan usw. bestimmt.
Sie kann z.B. in Form von Granulaten, Pulvern, Tabletten, Pillen, harten Gelatinekapseln, weichen Gelatinekapseln, Sirups, Emulsionen, Suspensionen oder Flüssigkeiten oral verabreicht werden, oder kann über einen nicht-oralen Weg, wie durch Injektion (intravenös, intramuskulär, subkutan), als Salben, Suppositorien, Aerosole usw. verabreicht werden. In einer anderen Ausführungsform kann sie als Pulver für die Injektion hergestellt werden, das zum Verwendungszeitpunkt aufbereitet wird. Organische oder anorganische feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel für die pharmazeutische Verwendung, die für die orale, rektale, nicht-orale und topische Verabreichung geeignet sind, können zusammen mit der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden. Im Falle einer oralen Verabreichung kann die Verbindung z.B. in der gewünschten Form hergestellt werden, indem ein Arzneimittelträger, wie Lactose, D-Glucose, Maisstärke oder Saccharose, ein Sprengmittel, wie Calciumcarboxymethylcellulose oder -hydroxypropylcellulose, ein Gleitmittel, wie Calciumstearat, Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglycol oder gehärtetes Öl, ein Feuchthaltemittel, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylalkohol, Gelatine oder Gummi arabicum verwendet werden, und falls erforderlich können ein oberflächenaktives Mittel und Geschmacksstoffe usw. verwendet werden, um die gewünschte Verabreichungsform herzustellen.
Im Falle eines nicht-oralen Präparats können ferner ein Verdünnungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Agar oder Tragantgummi verwendet werden, und falls erforderlich können ein Lösungsadjuvans, ein Puffer, ein Konservierungsmittel, ein Geschmacksstoff, ein Färbemittel usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Die klinische Dosis liegt im allgemeinen im Bereich von 0,01 bis 1000 mg, bezogen auf die erfindungsgemäße Verbindung, pro Erwachsenem pro Tag, wenn eine orale Verabreichung erfolgt, vorzugsweise bei 0,01 bis 100 mg, es ist jedoch stärker bevorzugt, diese in Abhängigkeit vom Alter, Zustand, den Symptomen, anderen gleichzeitig verabreichten Medikamenten usw. geeignet einzustellen. Die tägliche Dosis des Wirkstoffs (d.h. der erfindungsgemäßen Verbindung) kann einmal oder zweimal oder dreimal am Tag mit geeigneten Abständen oder mit Unterbrechungen verabreicht werden. Bei der Verwendung als Injektion wird ferner eine Dosis in einer Menge von 0,001 bis 100 mg pro Erwachsenem, bezogen auf die erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise kontinuierlich oder mit Unterbrechungen verabreicht. Bei der Verwendung als topisches Mittel wird zudem ein Substrat, das für einen Erwachsenen 0,01 bis 1,0 % der erfindungsgemäßen Verbindung enthält, ein- oder mehrmals auf die betreffende Stelle aufgebracht, es ist jedoch bevorzugt, dies entsprechend dem Alter, dem Erkrankungszustand, den Symptomen, einer vorhandenen gleichzeitigen Verabreichung usw. geeignet einzustellen.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand der Beispiele und Testbeispiele besonders beschrieben, der Umfang der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele und Testbeispiele begrenzt.
Beispiele
Beispiel 1
Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 1 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol
10,00 g (59 mMol) 2-Methoxy-5-nitrophenol, 11,01 g (74 mMol) Bromcyclopentan, 10,21 g (74 mMol) Kaliumcarbonat und 0,98 g Kaliumiodid wurden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wurde mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wodurch ein Rückstand als gelber Feststoff erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO₂: bei einem Gradienten im Bereich von 40 % Ethylacetat/Hexan bis zu 45 % Ethylacetat/Hexan eluiert). Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde vakuumgetrocknet, wodurch 12,52 g 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol als gelber Feststoff erhalten wurden (Ausbeute 89,3 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,64–1,68 (2H, m), 1,83–1,92 (4H, m), 1,99–2,05 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,85 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz)
(2) Synthese von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin
1,50 g (6,32 mMol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol wurden in einer Lösung aus 20 ml Methanol und 4 ml Methylenchlorid gelöst. Dieser Lösung wurden 150 mg 10 % Pd/C zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter einem H₂-Strom (auf einen Druck von 4,0 kgf/cm² gebracht) kräftig gerührt. Danach wurde das ungelöste Material in der Reaktionslösung durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft, wodurch das rohe Produkt mit 1,31 g als braunes Öl erhalten wurde. Das hier erhaltene rohe Produkt hatte ohne Reinigung eine ausreichende Reinheit, so daß es direkt bei der nächsten Reaktion verwendet werden konnte.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,55–1,63 (2H, m), 1,80–1,92 (6H, m), 3,41 (2H, breit s), 3,77 (3H, s), 4,72 (1H, m), 6,22 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,31 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,30 Hz)
(3) Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on
1,04 g (5,02 mMol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin, 0,51 g (5,02 mMol) 1,3-Cyclopentandion und 0,03 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 30 ml Benzol gelöst, und die Lösung wurde 3 Stunden in einer Vorrichtung unter Rückfluß erhitzt, an die ein Wasserabscheiderohr angebracht war, wodurch das erzeugte Wasser azeotrop abgetrennt wurde. Nach der Reaktion wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, ein gelber Kristall wurde gefällt. Der gefällte gelbe Kristall wurde durch Vakuumfiltration aufgefangen, und der Kristall wurde mit Diethylether gewaschen und danach getrocknet, wodurch die Titelverbindung mit 1,16 g als schwachgelber Kristall erhalten wurde (Ausbeute 80,4 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,52–1,63 (2H, m), 1,81–1,96 (6H, m), 2,47 (2H, m), 2,73 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,72 (1H, m), 5,46 (1H, s), 6,41 (1H, breit s), 6,67 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 2
Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino -2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 2 von Tabelle 1)
0,98 g (4,73 mMol) des in Beispiel 1(2) erzeugten 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilins und 0,53 g (4,73 mMol) 1,3-Cyclohexandion wurden in 50 ml Benzol gelöst. Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde die Titelverbindung mit 1,25 g als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 87,9 %).
¹H-NMR (400 MHz CDCl₃) δ 1,55–1,96 (8H m), 2,03 (2H, m, J = 6,35 Hz), 2,35 (2H, t, J = 6,35 Hz), 2,48 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,83 (3H, s), 4,71 (1H, m), 5,43 (1H, s), 6,17 (1H, breit s), 6,67–6,69 (2H, m), 6,80 (1H, m)
Beispiel 3
Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 3 von Tabelle 1)
0,91 g (4,40 mMol) des in Beispiel 1(2) hergestellten 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilins und 0,62 g (4,40 mMol) Dimedon wurden in 30 ml Benzol gelöst und 5 Stunden in einer Vorrichtung unter Rückfluß erhitzt, die der von Beispiel 1(3) ähnlich ist. Nach der Reaktion wurde das Benzol unter einem Vakuum entfernt, wodurch ein Rückstand als braunes Öl erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO₂: bei einem Gradienten im Bereich von 2 % Methanol/Methylenchlorid bis zu 4 % Methanol/Methylenchlorid eluiert). Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde vakuumgetrocknet, wodurch durch die Titelverbindung mit 0,98 g als gelber Feststoff erhalten wurde (Ausbeute 67,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,11 (6H, s), 1,52–1,66 (2H, m), 1,74–2,00 (6H, m), 2,21 (2H, s), 2,31 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,72 (1H, m), 5,43 (1H, s), 6,09 (1H, breit s), 6,68–6,70 (2H, m), 6,80 (1H, m)
Beispiel 4
Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 4 von Tabelle 1)
0,91 g (4,40 mMol) des in Beispiel 1(2) hergestellten 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilins, 0,49 g (4,40 mMol) 2-Methyl-1,3-cyclopentandion und 0,02 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 50 ml Benzol gelöst. Der Rest des Verfahrens wurde auf der Basis von Beispiel 1(3) durch geführt, die Titelverbindung wurde mit 1,27 g als schwarzes Öl erhalten (Ausbeute 96,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,68 (3H, s), 1,61–1,96 (8H, m), 2,38–2,40 (2H, m), 2,56 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,75 (1H, m), 6,53 (1H, breit s), 6,69–6,72 (2H, m), 6,82–6,84 (1H, m)
Beispiel 5
Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-5-methyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 5 von Tabelle 1)
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde unter Verwendung von 0,83 g (4,01 mMol) des in Beispiel 1(2) erzeugten 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilins und 0,51 g (4,01 mMol) 5-Methyl-1,3-cyclohexandion die Titelverbindung mit 1,12 g als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 88,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,08 (3H, d, J = 5,86 Hz), 1,55–1,61 (2H, m), 1,77–1,96 (6H, m), 2,00–2,08 (1H, m), 2,22–2-31 (2H, m), 2,36–2,42 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,70 (1H, m), 5,41 (1H, s), 6,37 (1H, breit s), 6,66–6,68 (2H, m), 6,78–6,80 (2H, m)
Beispiel 6
Synthese von 2-Chlor-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 6 von Tabelle 1)
Zu einer Lösung 0,49 g (1,69 mMol) des in Beispiel 1(3) hergestellten 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-ons in 5 ml einer Lösung von Ethanol-Wasser (9:1) wurde 0,25 g (1,86 mMol) N-Chlorsuccinimid gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter einem Vakuum entfernt. Dann wurde der erhaltene Rückstand mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, und die Lösung wurde nacheinander mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel unter einen Vakuum entfernt, wodurch das rohe Produkt als schwarzes Öl erhalten wurde. Das hier erhaltene rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde vakuumgetrocknet, wodurch die Titelverbindung mit 0,45 g als hellrosa Feststoff erhalten wurde (Ausbeute 82,5 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,53–1,72 (2H, m), 1,92–2,10 (6H, m), 2,48 (2H, m), 2,68 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,86 (1H, m), 6,74–6,75 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,25 (1H, breit s)
Beispiel 7
Synthese von 2-Brom-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 7 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 wurde unter Verwendung von N-Bromsuccinimid anstelle von N-Chlorsuccinimid die Titelverbindung als grauer Feststoff erhalten (Ausbeute 61,0 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,55–1,72 (2H, m), 1,74–2,05 (6H, m), 2,51 (2H, m), 2,69 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,76 (1H, m), 6,75–6,77 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 7,81 Hz), 7,28 (1H, breit s)
Beispiel 8
Synthese von 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 8 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxynitrobenzol
1,50 g (8,87 mMol) 2-Methoxy-5-nitrophenol, 1,04 g (8,87 mMol) rac-(1R,2R,4S)-2-Hydroxybicyclo[2.2.1]heptan und 3,49 g (13,30 mMol) Triphenylphosphin wurden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Dieser Lösung wurden sorgfältig tropfenweise 2,32 g (13,30 mMol) Diethylazodicarboxylat zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann mit 100 ml Diethylether verdünnt und nacheinander mit Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter einem Vakuum entfernt, wodurch ein Rückstand als braunes Öl erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO₂: mit 50 % Hexan/Methylenchlorid eluiert). Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde vakuumgetrocknet, wodurch 2,04 g 3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[.2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxynitrobenzol als gelber Feststoff erhalten wurden (Ausbeute 87,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,18–1,26 (3H, m), 1,49–1,65 (3H, m), 1,73 (1H, m), 1,83–1,88 (1H, m), 2,36 (1H, m), 2,54 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,27 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz)
(2) Synthese von 3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]1hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde unter Verwendung von 3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxynitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin als purpurfarbenes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,08–1,19 (3H, m), 1,43–1,65 (3H, m), 1,71–1,76 (2H, m), 2,31 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,55–2,56 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,13 (1H, m), 6,21 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,28 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,30 Hz)
(3) Synthese von 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde unter Verwendung von 3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 85,0 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,12–1,22 (3H, m), 1,49–1,62 (3H, m), 1,74 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,46–2,50 (3H, m), 2,71–2,74 (2H, m), 3,84 (3H, s) 4,14 (1H, m), 5,45 (1H, s), 6,47 (1H, breit s), 6,66–6,68 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 9
Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 9 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxynitrobenzol
10,00 g (59,12 mMol) 2-Methoxy-5-nitrophenol, 7,93 g (59,12 mMol) 2-Indanol und 18,60 g (70,94 mMol) Triphenylphosphin wurden in 250 ml getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst. Dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur vorsichtig tropfenweise 12,36 g (70,94 mMol) Diethylazodicarboxylat zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde die Lösung mit 250 ml Diethylether verdünnt und nacheinander mit einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter einem Vakuum entfernt, wodurch ein Rückstand als hellgelber Feststoff erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO₂: mit 50 % Hexan/Methylenchlorid eluiert). Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde vakuumgetrocknet, wodurch 12,65 g 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxynitrobenzol als hellgelber Feststoff erhalten wurden (Ausbeute 75 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,26 (2H, dd, J = 17,09, 3,42 Hz), 3,48 (2H, dd, J = 17,09, 6,83 Hz), 3,91 (3H, s) 5,26 (1H, m) 6,90 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,19–7,29 (4H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz)
(2) Synthese von 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxynitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4- methoxynitrobenzol 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin als purpurfarbenes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,23 (2H, dd, J = 16,60, 3,90 Hz), 3,35 (2H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,72 (3H, s), 5,15 (1H, m), 6,27 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,37 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,15–7,24 (4H, m)
(3) Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde mit 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin 0,53 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 85,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,46–2,49 (2H, m), 2,72–2,75 (2H, m), 3,23 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,38 (2H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,81 (3H, s), 5,14 (1H, m), 5,47 (1H, s), 6,54 (1H, breit s), 6,74 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,17–7,25 (4H, m)
Beispiel 10
Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung 10 von Tabelle 1)
2,68 g (10,52 mMol) des in Beispiel 9(2) hergestellten 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilins, 1,18 g (10,52 mMol) 2-Methyl-1,3-cyclopentandion und 0,07 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 130 ml Toluol gelöst, und die Lösung wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter einem Vakuum entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml Methylenchlorid ver dünnt. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Dann wurde die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel unter einem Vakuum entfernt, wodurch ein Rückstand als schwarz-braunes Öl erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO₂: mit von 2 % Methanol/Methylenchlorid eluiert), und das Lösungsmittel wurde unter einem Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde getrocknet, wodurch 3,60 g der Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten wurden (Ausbeute 98,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,68 (3H, s), 2,38–2,41 (2H, m), 2,57–2,58 (2H, m), 3,23 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,38 (2H, dd, J = 16,60, 6,83 Hz), 3,81 (3H, s), 5,15 (1H, m), 6,74–6,76 (3H, m), 6,84 (1H, d, J = 9,28 Hz), 7,17–7,24 (4H, m)
Beispiel 11
Synthese von 3-(4-Methoxy-3-phenethyloxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 11 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 4-Methoxy-3-phenethyloxynitrobenzol
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit Phenethylalkohol anstelle von 2-Indanol 4-Methoxy-3-phenethyloxynitrobenzol als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 100 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,19 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,97 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 7,32 Hz), 6,90 (1H, d, J = 9,28 Hz), 7,27–7,36 (5H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,93 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 9,28, 2,93 Hz)
(2) Synthese von 4-Methoxy-3-phenethyloxyanilin
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 4-Methoxy-3-phenethyloxynitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 4-Methoxy-3-phenethyloxyanilin als braunes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,15 (2H, t, J = 7,33 Hz), 3,77 (3H, s), 4,16 (2H, t, J = 7,33 Hz), 6,23 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,30 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,21–7,33 (5H, m)
(3) Synthese von 3-(4-Methoxy-3-phenethyloxyanilino)-2-cyclopenten-1-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde mit 4-Methoxy-3-phenethyloxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 87,9 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,41 (2H, m), 2,69 (2H, m), 3,14 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,84 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,32 Hz), 5,41 (1H, s), 6,70 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 7,81 Hz), 7,22–7,32 (5H, m)
Beispiel 12
Synthese von 3-(4-Methoxy-3-phenethyloxyanilino)-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 12 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 wurde mit dem in Beispiel 11(2) hergestellten 4-Methoxy-3-phenethyloxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 74,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,64 (3H, s), 2,35 (2H, m), 2,51 (2H, m), 3,16 (1H, t, J = 7,32 Hz), 3,87 (3H, s), 4,18 (1H, t, J = 7,32 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,61–6,77 (1H, breit), 6,84 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,23–7,33 (5H, m)
Beispiel 13
Synthese von 3-(3-Cyclohexyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 13 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-Cyclohexyloxy-4-methoxynitrobenzol
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit Cyclohexanol anstelle von 2-Indanol 3-Cyclohexyloxy-4-methoxynitrobenzol als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 49,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,39–1,43 (3H, m), 1,56–1,64 (3H, m), 1,83–1,87 (2H, m), 2,04–2,07 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,32 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz)
(2) Synthese von 3-Cyclohexyloxy-4-methoxyanilin
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 3-Cyclohexyloxy-4-methoxynitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 3-Cyclohexyloxy-4-methoxyanilin als braunes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,25–1,37 (3H, m), 1,50–1,58 (3H, m), 1,80 (2H, m), 2,01 (2H, m), 3,41 (2H, breit s), 3,77 (3H, s), 4,13 (1H, m), 6,24 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,35 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,30 Hz)
(3) Synthese von 3-(3-Cyclohexyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde mit 3-Cyclohexyloxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 65,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,31–1,36 (3H, m), 1,53–1,60 (3H, m), 1,80 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,46 (2H, m), 2,72 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,16 (1H, m), 5,44 (1H, s), 6,56 (1H, breit s), 6,71 (1H, dd, J = 8,79, 1,96 Hz), 6,76 (1H, d, J = 1,96 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,79 Hz)
Beispiel 14
Synthese von 3-(3-Cyclohexyloxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 14 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 wurde mit dem in Beispiel 13(2) hergestellten 3-Cyclohexyloxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 86,0 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,26–1,37 (3H, m), 1,56–1,61 (3H, m), 1,68 (3H, s), 1,82 (2H, m), 2,00–2,05 (2H, m), 2,38–2,41 (2H, m), 2,55 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,18, (1H, m), 6,45 (1H, breit s), 6,71–6,73 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 9,28 Hz)
Beispiel 15
Synthese von 3-(3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxvanilinol-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 15 von Tabelle 1)
(1) Synthese vom 3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxynitrobenzol
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit Cyclopropylcarbinol anstelle von 2-Indanol 3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxynitrobenzol als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 89,0 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,40 (2H, m), 0,70 (2H, m), 1,36 (1H, m), 3,93 (2H, d, J = 7,33 Hz), 3,98 (3H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz)
(2) Synthese vom 3-Cycloprylmethoxy-4-methoxyanilin
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxynitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxyanilin als purpurfarbenes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,32 (2H, m), 0,62 (2H, m), 1,30 (1H, m), 3,76 (2H, d, J = 7,33 Hz), 3,79 (3H, s), 3,96 (2H, breit s), 6,25 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,32 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,30 Hz)
(3) Synthese vom 3-(3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde mit 3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxyanilin anstelle des 3-Cyclopentyloxy-4- methoxyanilins die Titelverbindung als schwachgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 81,1 %).
¹H-NMR (400 M8z, CDCl₃) δ 0,35 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,32 (1H, m), 2,46 (2H, m), 2,73 (2H, m), 3,80 (2H, d, J = 6,84 Hz), 3,87 (3H, s), 5,44 (1H, s), 6,70 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,76–6,88 (1H, breit s), 6,83 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 16
Synthese von 3-(3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 16 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 wurde mit dem in Beispiel 15(2) hergestellten 3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als schwarzer Feststoff erhalten (Ausbeute 94,4 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,35–0,38 (2H, m), 0,64–0,69 (2H, m), 1,34 (1H, m), 1,67 (3H, s), 2,38–2,40 (2H, m), 2,55 (2H, m), 3,84 (2H, d, J = 7,32 Hz), 3,89 (3H, s), 6,43 (1H, breit s), 6,69 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 17
Synthese von 3-(3-Butoxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 17 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-Butoxy-4-methoxynitrobenzol
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(1) wurde mit Butyliodid anstelle von Bromcyclopentan 3-Butoxy-4-methoxynitrobenzol als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 100,00 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,00 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,52 (2H, m), 1,87 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,09 (2H, t, J = 6,83 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,93 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,79, 2,93 Hz)
(2) Synthese von 3-Butoxy-4-methoxyanilin
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 3-Butoxy-4-methoxynitrobenzol anstelle des 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzols 3-Butoxy-4-methoxyanilin als purpurfarbenes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,48 (2H, m), 1,80 (2H, m), 3,45 (2H, breit s), 3,77 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 6,84 Hz), 6,20 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,30 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,30 Hz)
(3) Synthese von 3-(3-Butoxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde mit 3-Butoxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als schwachgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 81,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,49 (2H, m), 1,82 (2H, m), 2,45–2,47 (2H, m), 2,71–2,74 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,83 Hz), 5,46 (1H, s), 6,69 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,72–6,80 (1H, breit), 6,74 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,79 Hz)
Beispiel 18
Synthese von 3-(3-Butoxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 18 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 wurde mit dem in Beispiel 17(2) hergestellten 3-Butoxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 66,2 %).
¹H-NMR, (400 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,50 (2H, m), 1,67 (3H, s), 1,84 (2H, m), 2,38–2,40 (2H, m), 2,55–2,56 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,83 Hz), 6,51 (1H, breit s), 6,70 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 19
Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclohexen-1-on (Verbindung 19 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-(3-Hydroxy-4-methoxyanilino)-2-cyclohexen-1-on
Eine Lösung 1,00 g (7,19 mMol) 3-Hydroxy-4-methoxyanilin, 0,83 g (7,19 mMol) 1,3-Cyclohexandion und 50 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Benzol wurden 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, und der gefällte braune Feststoff wurde durch Vakuumfiltration aufgefangen. Der Kristall wurde mit Benzol gewaschen und danach vakuumgetrocknet, wodurch 1,68 g 3-(3-Hydroxy-4-methoxyanilino)-2-cyclohexen-1-on erhalten wurden (Ausbeute 100 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,04 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 6,35 Hz), 2,47 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,89 (3H, s), 5,47 (1H, s), 5,65–5,90 (2H, breit), 6,67 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,30 Hz)
(2) Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclohexen-1-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit 3-(3-Hydroxy-4-methoxyanilino)-2-cyclohexen-1-on anstelle von 2-Methoxy-5-nitrophenol die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 54,4 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,02–2,08 (2H, m), 2,37 (2H, t, J = 6,35 Hz), 2,48 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,22 (2H, dd, J = 16,61, 3,91 Hz), 3,36 (2H, dd, J = 16,61, 6,35 Hz), 3,80 (3H, s), 5,14 (1H, m), 5,44 (1H, s), 5,91 (1H, breit s), 6,74–6,76 (2H, m), 6,82–6,84 (1H, m), 7,16–7,19 (2H, m), 7,22–7,25 (2H, m)
Beispiel 20
Synthese von 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclohexen-1-on (Verbindung 20 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 19(2) wurde mit Benzylalkohol anstelle von 2-Indanol die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 68,0 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,01 (2H, m, J = 6,35 Hz), 2,34 (2H, t, J = 6,35 Hz), 2,42 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,88 (3H, s), 5,11 (2H, s), 5,39 (1H, s), 5,87 (1H, breit s), 6,70 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,29–7,43 (5H, m)
Beispiel 21
Synthese von 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-1,2,5,6-tetra-hydropyridin-2-on (Verbindung 21 von Tabelle 1)
0,60 g (2,89 mMol) des in Beispiel 1(2) hergestellten 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilins und 0,33 g (2,89 mMol) 2,4-Dioxopiperidin wurden in einer Lösung aus 15 ml Benzol, 4 ml Acetonitril und 1 ml Methanol gelöst, und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter einem Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Ether zermahlen. Der gefällte braune Kristall wurde durch Filtration aufgefangen und danach vakuumgetrocknet, wodurch 0,88 g der Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute 100 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,58–1,62 (2H, m), 1,78–1,93 (6H, m), 2,51 (2H, t, J = 6,84 Hz), 3,44 (2H, ddd, J = 6,84, 6,84, 2,44 Hz), 3,83 (3H, s), 4,72 (1H, m), 5,12 (1H, s), 5,34 (1H, breit), 5,83 (1H, breit s), 6,69 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,71 (1H, d, J = 1,95 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 22
Synthese von 1-Benzyl-4-(3-cyclonentyloxy-4-methoxyanilino)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-on (Verbindung 22 von Tabelle 1)
0,50 g (2,41 mMol) des in Beispiel 1(2) hergestellten 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilins und 0,49 g (2,41 mMol) 1-Benzyl-2,4-Dioxopiperidin wurden in 20 ml Benzol gelöst, und das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde der gefällte Kristall durch Filtration aufgefangen und mit Benzol gewaschen und danach vakuumgetrocknet, wodurch 0,76 g der Titelverbindung als hellrosa Feststoff erhalten wurde (Ausbeute 80,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,55–1,63 (2H, m), 1,81–1,96 (6H, m), 2,46 (2H, t, J = 6,84 Hz), 3,33 (2H, t, J = 6,84 Hz), 3,84 (3H, s), 4,63 (2H, s), 4,74 (1H, m), 5,25 (1H, s), 5,40 (1H, breit s), 6,67–6,71 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,28–7,37 (5H, m)
Beispiel 23
Synthese von 4-[3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-on (Verbindung Nr. 23 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 21 wurde mit 3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin, das in Beispiel 8(2) hergestellt worden war, anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 74,3 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,12–1,22 (3H, m), 1,49–1,62 (3H, m), 1,73–1,78 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,49–2,53 (3H, m), 3,45–3,50 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,15 (1H, m), 5,05 (1H, breit s), 5,12 (1H, s), 5,52 (1H, breit s), 6,65 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,81 (1Hz, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 24
Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-dimethylaminomethyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 24 von Tabelle 1)
0,16 g (1,91 mMol) Dimethylaminhydrochlorid und 0,18 g (2,09 mMol) einer 35%igen wäßrigen Formaldehydlösung wurden in 2 ml Benzol gelöst. Dieser Lösung wurde bei Raumtemperatur vorsichtig tropfenweise eine Lösung von 0,50 g (1,74 mMol) des in Beispiel 1 erhaltenen 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1- ons in 15 ml Benzol-Methanol (1:2) zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde das Lösungsmittel unter einem Vakuum entfernt, wodurch ein Rückstand als hellgelber Feststoff erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt. Das Lösungsmittel wurde unter einem Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde getrocknet, wodurch 0,55 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde (Ausbeute 92,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,60–1,63 (2H, m), 1,82–1,89 (4H, m), 1,96–1,99 (2H, m), 2,41–2,44 (2H, m), 2,68–2,72 (8H, m), 3,77 (2H, s), 3,84 (3H, s), 4,75–4,78 (1H, m), 6,81 (2H, s), 6,94 (1H, s)
Beispiel 25
Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-(4-morpholinomethyl)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 25 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 24 wurde mit Morpholin anstelle von Dimethylaminhydrochlorid die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 29,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,64–1,95 (8H, m), 2,40–2,43 (2H, m), 2,51 (4H, breit s), 2,67 (2H, m), 3,37 (2H, s), 3,75 (4H, breit s), 3,85 (3H, s), 4,74–4,76 (1H, m), 6,61–6,63 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,79 Hz), 9,66 (1H, breit s)
Beispiel 26
Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-methylanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 26 von Tabelle 1)
0,10 g (0,35 mMol) 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on, das in Beispiel 1 hergestellt worden war, 0,02 g Natriumhydrid (60 %) und 0,06 g (0,42 mMol) Methyliodid wurden in 4 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser abgeschreckt und danach mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter einen Vakuum entfernt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO₂, mit 2 % Methanol/Methylenchlorid eluiert), wodurch 0,10 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde (Ausbeute 93,4%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,61–1,64 (2H, m), 1,80–1,97 (6H, m), 2,40 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,72–4,76 (1H, m), 5,11 (1H, breit s), 6,70 (1H, d, J = 1,95 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,31, 1,95 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,31 Hz)
Beispiel 27
Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-methylanilino)-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 27 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit dem in Beispiel 2 hergestellten 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclohexen-1-on anstelle von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 53,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,61–1,64 (2H, m), 1,81–1,95 (8H, m), 2,21 (2H, t, J = 6,35 Hz), 2,30 (2H, t, J = 6,34 Hz), 3,20 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,72–4,75 (1H, m), 5,30 (1H, s), 6,61 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,84 (1H, d J = 8,30 Hz)
Beispiel 28
Synthese von 3-[3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-(4-pyridylmethyl)anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 28 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit 4-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 66,7 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,71 (2H, m), 1,75–1,82 (6H, m), 2,42 (2H, breit s), 2,52 (2H, breit s), 3,84 (3H, s), 4,63–4,64 (1H, m), 4,77 (2H, s), 5,19 (1H, breit s), 6,59 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,17 (2H, m), 8,58 (2H, m)
Beispiel 29
Synthese von 3-(N-Acetyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 29 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit Acetylchlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 77,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,59–1,63 (2H, m), 1,85–1,95 (6H, m), 1,98 (3H, s), 2,38–2,40 (2H, m), 2,97–2,99 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,74 (1H, m), 5,69 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 30
Synthese von 3-(N-Benzyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 30 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit Benzylbromid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 87,9 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,56–1,59 (2H, m), 1,73–1,79 (6H, m), 2,40 (4H, breit s), 3,83 (3H, s), 4,58 (1H, m), 4,76 (2H, s), 5,27 (1H, breit s), 6,53 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,19–7,32 (5H, m)
Beispiel 31
Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-ethyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 31 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde mit 2-Ethyl-1,3-cyclopentandion anstelle von 1,3-Cyclopentandion die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 94,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,05 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,61–1,66 (2H, m), 1,82–1,96 (6H, m), 2,22 (2H, q, J = 7,33 Hz), 2,36–2,39 (2H, m), 2,55 (2H, t, J = 4,88 Hz), 3,86 (3H, s), 4,74–4,77 (1H, m), 6,48 (1H, breit s), 6,69–6,71 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,79 Hz)
Beispiel 32
Synthese von 2-Ethyl-3-[3-(2-indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 32 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9 wurde mit 2-Ethyl-1,3-cyclopentandion anstelle 1,3-Cyclopentandion die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 91,5 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,06 (3H, t, J = 7,32 Hz), 2,22 (2H, q, J = 7,32 Hz), 2,38–2,41 (2H, m), 2,57–2,58 (2H, m), 3,25 (2H, dd, J = 16,60, 3,90 Hz), 3,39 (2H, dd, J = 16,60, 6,34 Hz), 3,83 (3H, s), 5,16–5,20 (1H, m), 6,44 (1H, breit s), 6,74–6,77 (2H, m), 6,84–6,87 (1H, m), 7,18–7,25 (4H, m)
Beispiel 33
Synthese von 2-Benzyl-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 33 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde mit 2-Benzyl-1,3-cyclopentandion anstelle 1,3-Cyclopentandion die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 96,5 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,62–1,91 (8H, m), 2,44–2,47 (2H, m), 2,57–2,59 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,81 (3H, s), 4,64–4,66 (1H, m), 6,32 (1H, s), 6,40 (1H, d, J = 2,44, Hz), 6,46 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,22–7,33 (5H, m)
Beispiel 34
Synthese von 3-[3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 34 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxynitrobenzol
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit 2-(2-Indanyl)ethanol anstelle 2-Indanol 3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxynitrobenzol als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 97,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,12 (2H, q, J = 6,83 Hz), 2,68–2,74 (3H, m), 3,11–3,17 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,18 (2H, t, J = 6,83 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9,27 Hz), 7,13–7,16 (2H, m), 7,19–7,22 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 2,93 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 9,27, 2,93 Hz)
(2) Synthese von 3-[3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxynitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxyanilin als rosa Feststoff erhalten. Dann wurde nach den gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) mit 3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als schwachbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 97,7 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,08 (2H, q, J = 6,35 Hz), 2,47–2,50 (2H, m), 2,65–2,75 (5H, m), 3,09–3,13 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,06 (2H, t, J = 6,35 Hz), 5,48 (1H, s), 6,47 (1H, breit s), 6,72 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,12–7,15 (2H, m), 7,18–7,22 (2H, m)
Beispiel 35
Synthese von 3-[3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxyanilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 35 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit dem in Beispiel 34(2) hergestellten 3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxyanilin anstelle von 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 96,3 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,68 (3H, s), 2,08 (2H, m), 2,39–2,40 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,67–2,70 (3H, m), 3,11–3,13 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,08 (2H, t, J = 6,83 Hz), 6,63 (1H, breit s), 6,72–6,74 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,78 Hz), 7,12–7,14 (2H, m), 7,18–7,20 (2H, m)
Beispiel 36
Synthese von 3-[4-Methoxy-3-(3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy)anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 36 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 4-Methoxy-3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy)nitrobenzol
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit 3-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrofuran anstelle von 2-Indanol 4-Methoxy-3-(3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy)nitrobenzol als schwachoranger Feststoff erhalten (Ausbeute 84,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,17–2,23 (1H, m), 2,25–2,35 (1H, m), 3,91–3,95 (1H, m), 3,96 (3H, s), 3,98–4,07 (3H, m), 5,02 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,45 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,79, 2,45 Hz)
(2) Synthese von 3-[4-Methoxy-3-(3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy)anilino]-2-cyclopenten-1-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 4-Methoxy-3-(3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy)nitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 4-Methoxy-3-(3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy)anilin als purpurfarbener Feststoff erhalten. Dann wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) mit 4-Methoxy-3-(3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy)anilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als schwachgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 87,4 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,17–2,21 (2H, m), 2,47–2,50 (2H, m), 2,73–2,75 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,87–3,93 (1H, m), 3,96–4,06 (3H, m), 4,91 (1H, m), 5,44 (1H, s), 6,47 (1H, breit s), 6,69 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 37
Synthese von 3-[4-Methoxy-3-(3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy)anilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 37 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit dem in Beispiel 36(2) hergestellten 4-Methoxy-3-(3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy)anilin anstelle von 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin die Titelverbindung als dunkel-purpurfarbener Feststoff erhalten (Ausbeute 67,5 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,68 (3H, s), 2,18–2,22 (2H, m), 2,39–2,41 (2H, m), 2,56 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,89–3,94 (1H, m), 3,97–4,07 (3H, m), 4,94 (1H, m), 6,47 (1H, breit s), 6,67 (1H, d, J = 1,96 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 38
Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-6,6-dimethyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 38 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde mit 4,4-Dimethyl-1,3-cyclohexandion anstelle von 1,3-Cyclopentandion die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 93,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,15 (6H, s), 1,56–1,62 (2H, m), 1,80–1,94 (6H, m), 1,87 (2H, t, J = 6,35 Hz), 2,49 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,83 (3H, s), 4,72 (1H, m), 5,33 (1H, s), 5,78 (1H, breit s), 6,68–6,71 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 7,81 Hz)
Beispiel 39
Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-5-phenyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 39 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde mit 5-Phenyl-1,3-cyclohexandion anstelle von 1,3-Cyclopentandion die Titelverbindung als schwachgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 87,0 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,60–1,63 (2H, m), 1,81–2,05 (6H, m), 2,53–2,63 (3H, m), 2,83 (1H, dd, J = 16,11, 12,21 Hz), 3,43 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,73 (1H, m), 5,50 (1H, s), 5,95 (1H, breit s), 6,70–6,72 (2H, m), 6,81–6,83 (1H, m), 7,27–7,29 (3H, m), 7,35–7,39 (2H, m)
Beispiel 40
Synthese von 3-(3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 40 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxynitrobenzol
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit Cyclopentylmethanol anstelle von 2-Indanol 3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxynitrobenzol als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 98,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,34–1,43 (2H, m), 1,55–1,69 (4H, m), 1,85–1,92 (2H, m), 2,47 (1H, m, J = 7,32 Hz), 3,95 (2H, d, J = 7,32 Hz), 3,96 (3H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,93 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,79, 2,93 Hz)
(2) Synthese von 3-(3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxynitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilin als purpurfarbenes Öl erhalten. Dann wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) mit 3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als schwachgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 97,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,31–1,40 (2H, m), 1,55–1,70 (4H, m), 1,83–1,90 (2H, m), 2,40–2,49 (3H, m), 2,73 (2H, m), 3,83 (2H, d, J = 7,32 Hz), 3,86 (3H, s), 5,47 (1H, s), 6,53 (1H, breit s), 6,69 (1H, dd, J = 8,79, 1,96 Hz), 6,74 (1H, d, J = 1,96 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,79 Hz)
Beispiel 41
Synthese von 3-(3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 41 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit dem in Beispiel 40(2) hergestelleten 3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin die Titelverbindung als als farbloser Feststoff erhalten. (Ausbeute 95,9 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,34–1,39 (2H, m), 1,57–1,66 (4H, m), 1,68 (3H, s), 1,83–1,90 (2H, m), 2,39–2,46 (3H, m), 2,55–2,56 (2H, m), 3,86 (2H, d, J = 6,84 Hz), 3,87 (3H, s), 6,38 (1H, breit s), 6,70–6,73 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 42
Synthese von 3-[4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 42 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]nitrobenzol
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit 2-(1-Naphthyl)ethanol anstelle von 2-Indanol 4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]nitrobenzol als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 98,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,68 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,97 (3H, s), 4,41 (2H, t, J = 7,32 Hz), 6,90 (1H, d, J = 9,28 Hz), 7,42–7,50 (2H, m), 7,50–7,58 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 2,93 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 6,35, 2,93 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 6,84, 1,47 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 9,28, 2,93Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,30 Hz)
(2) Synthese von 3-[4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]anilino]-2-cyclopenten-1-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]nitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]anilin als purpurfarbenes Öl erhalten. Dann wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) mit 4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]anilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 95,5 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,42–2,45 (2H, m), 2,65–2,68 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7,33 Hz), 3,88 (3H, s), 4,30 (2H, t, J = 7,33 Hz), 5,40 (1H, s), 6,34 (1H, breit s), 6,65 (1H, d, J = 2,45 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,30, 2,45 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,42–7,56 (4H, m), 7,77 (1H, dd, J = 6,35, 3,42 Hz), 7,86–7,88 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 43
Synthese von 3-[4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]anilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 43 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit dem in Beispiel 42(2) hergestellten 4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]anilin anstelle von 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin die Titelverbindung als dunkelbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 98,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,63 (3H, s), 2,34–2,36 (2H, m), 2,47–2,48 (2H, m), 3,67 (2H, t, J = 7,82 Hz), 3,90 (3H, s), 4,32 (2H, t, J = 7,82 Hz), 6,27 (1H, breit s), 6,58 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,42–7,45 (2H, m), 7,48– 7,55 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J = 6,84, 2,93 Hz), 7,87–7,89 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 7,82 Hz)
Beispiel 44
Synthese von 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 44 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit dem den in Beispiel 8(2) hergestellten 3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin anstelle von 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 100 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,12–1,18 (2H, m), 1,21–1,23 (1H, m), 1,48–1,54 (1H, m), 1,56–1,64 (2H, m), 1,68 (3H, s), 1,72–1,80 (3H, m), 2,39 = 2,41 (2H, m), 2,51 (1H, d, J = 4,39 Hz), 2,55–2,56 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,16–4,17 (1H, m), 6,47 (1H, breit s), 6,65 (1H, d, J 2,44 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,79 Hz)
Beispiel 45
Synthese von 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-ethyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 45 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde mit dem den in Beispiel 8(2) hergestellten 3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin und mit 2-Ethyl-1,3-cyclopentandion anstelle von 1,3-Cyclopentandion die Titelverbindung als dunkelbraunes Öl erhalten (Ausbeute 100 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,05 (3H, t, J = 7,81 Hz), 1,14–1,18 (2H, m), 1,21–1,24 (1H, m), 1,49–1,64 (3H, m), 1,71–1,80 (3H, m), 2,22 (2H, q, J = 7,81 Hz), 2,36–2,39 (2H, m), 2,50–2,51 (1H, m), 2,53–2,55 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,17 (1H, d, J = 6,35 Hz), 6,51 (1H, breit s), 6,65 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 46
Synthese von 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-methyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 46 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 45 wurde mit 2-Methyl-1,3-cyclohexandion anstelle von 2-Ethyl-1,3-cyclopentandion die Titelverbindung als schwachbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 86,0 %)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,13–1,26 (3H, m), 1,48–1,63 (3H, m), 1,74–1,80 (3H m), 1,83 (3H, s), 1,88 (2H, m), 2,36–2,39 (4H, m), 2,50–2,51 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,17 (1H, d, J = 5,86 Hz), 6,16 (1H, breit s), 6,59 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 47
Synthese von 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxy-N-methylanilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 47 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit dem in Beispiel 44 hergestellten 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on anstelle von 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin)-2-cyclopenten-1-on die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 42,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,10–1,16 (2H, m), 1,19–1,22 (1H, m), 1,25 (3H, s), 1,47–1,60 (3H, m), 1,72–1,76 (2H, m), 2,33 (1H, breit), 2,38–2,41 (2H, m), 2,48–2,49 (1H, m), 2,60–2,61 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,16 (1H, d, J = 6,35 Hz), 6,65 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,79 Hz)
Beispiel 48
Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-methyl-2cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 48 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde mit dem in Beispiel 9(2) hergestellten 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin und mit 2-Methyl-1,3-cyclohexandion anstelle von 1,3-Cyclopentandion die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 94,2 %)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,84 (3H, s), 1,89–1,94 (2H, m), 2,36–2,40 (4H, m), 3,24 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,39 (2H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,83 (3H, s), 5,17 (1H, m), 6,13 (1H, breit 5), 6,70–6,72 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,18–7,23 (2H, m), 7,24–7,28 (2H, m)
Beispiel 49
Synthese von 3-[4-methoxy-3-[(1-phenylcyclopropl)methoxy]anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 49 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 4-Methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methoxy]nitrobenzol
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit 1-Phenylcyclopropylmethanol anstelle 2-Indanol 4-Methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methoxy]nitrobenzol als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 69,3 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,03–1,06 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,14 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,20–7,24 (1H, m), 7,29–7,32 (2H, m), 7,43–7,45 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz)
(2) Synthese von 3-[4-methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methoxy]anilino]-2-cyclopenten-1-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 4-Methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methoxy]nitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 4-Methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methoxy]anilin als purpurfarbenes Öl erhalten. Dann wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) mit 4-Methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methoxy]anilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 93,3 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,98–1,03 (4H, m), 2,42–2,45 (2H, m), 2,67–2,69 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,40 (1H, s), 6,61 (1H, d, J = 1,95 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 8,79, 1,95 Hz), 6,78 (1H, breit s), 6,79 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,18–7,22 (1H, m), 7,27–7,31 (2H, m), 7,42–7,44 (2H, m)
Beispiel 50
Synthese von 3-[4-methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methoxy]anilinol-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 50 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit dem in Beispiel 49(2) hergestellten 4-Methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methoxy]anilin anstelle von 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 42,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,98–1,00 (2H, m), 1,03–1,06 (2H, m), 1,64 (3H, s), 2,35–2,36 (2H, m), 2,47 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,07 (2H, s), 6,54 (2H, breit), 6,68 (1H, dd, J = 8,79, 1,95 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,16–7,31 (3H, m), 7,43–7,44 (2H, m)
Beispiel 51
Synthese von 3-(3-Cyclobutylmethoxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 51 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-Cyclobutylmethoxy-4-methoxynitrobenzol
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit Cyclobutylmethanol anstelle von 2-Indanol 3-Cyclobutylmethoxy-4-methoxynitrobenzol als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 90,5 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,86–2,02 (4H, m), 2,15–2,23 (2H, m), 2,87 (1H, m), 3,96 (3H, s), 4,06 (2H, d, J = 6,84 Hz), 6,90 (1H, d, J = 9,28 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,93 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 9,28, 2,93 Hz)
(2) Synthese von 3-(3-Cyclobutylmethoxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 3-Cyclobutylmethoxy-4-methoxynitrobenzol anstelle 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 3-Cyclobutylmethoxy-4-methoxyanilin als purpurfarbenes Öl erhalten. Dann wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) mit 3-Cyclobutylmethoxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 92,8 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,83–1,98 (4H, m), 2,13–2,20 (2H, m), 2,47–2,49 (2H, m), 2,73–2,74 (2H, m), 2,83 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,95 (2H, d, J = 7,33 Hz), 5,47 (1H, s), 6,60 (1H, breit s), 6,70 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,75 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 52
Synthese von 3-(3-Cyclobutylmethoxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 52 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren. wie in Beispiel 10 wurde mit dem in Beispiel 51(2) hergestellten 3-Cyclobutylmethoxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 92,7 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,68 (3H, s), 1,84–2,00 (4H, m), 2,07–2,21 (2H, m), 2,39–2,41 (2H, m), 2,56–2,57 (2H, m), 2,84 (1H, m, J = 6,84 Hz), 3,87 (3H, s), 3,97 (2H, d, J = 6,84 Hz), 6,44 (1H, breit s), 6,71–6,73 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 53
Synthese von 3-[3-[2-(2-Indanyl)ethoxy)-4-methoxyanilino]-2-methyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 53 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 46 wurde dem in Beispiel 34(2) hergestellten 3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxyanilin anstelle von 3-[1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 92,0 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,84 (3H, s), 1,89 (2H, m), 2,09 (2H, q, J = 6,35 Hz), 2,36–2,39 (4H, m), 2,68–2,70 (3H, m), 3,12–3,14 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,09 (2H, t, J = 6,35 Hz), 6,13 (1H, breit s), 6,67 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,14 (2H, m), 7,19–7,20 (2H, m)
Beispiel 1 54
Synthese von 3-(3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 54 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 46 wurde mit dem in Beispiel 40(2) hergestellten 3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-[1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 91,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,35–1,39 (2H, m), 1,60–1,66 (4H, m), 1,83 (3H, s), 1,83–1,90 (4H, m), 2,36–2,39 (4H, m), 2,44 (1H, m), 3,86 (2H, d, J = 9,76 Hz), 3,87 (3H, s), 6,15 (1H, breit s), 6,65–6,67 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,79 Hz)
Beispiel 55
Synthese von 3-(3-Cyclohexyloxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 55 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 46 wurde mit dem in Beispiel 13(2) hergestellten 3-Cyclohexylmethoxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-[1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 81,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,24–1,42 (3H, m), 1,49–1,62 (2H, m), 1,65–1,92 (5H, m), 1,83 (3H, s), 2,01–2,04 (2H, m), 2,37–2,39 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,18 (1H, m), 6,11 (1H, breit s), 6,66–6,68 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 9,27 Hz)
Beispiel 56
Synthese von 3-(N-Benzyl-3-cyclohexyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 56 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit dem in Beispiel 13(3) hergestellten 3-(3-Cyclohexyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on anstelle von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on und mit Benzylbromid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 89,4 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,22–1,29 (3H, m), 1,41–1,49 (2H, m), 1,56–1,58 (1H, m), 1,76–1,79 (2H, m), 1,85–1,88 (2H, m), 2,41 (4H, breit s), 3,84 (3H, s), 3,96–4,01 (1H, m), 4,75 (2H, s), 5,38 (1H, breit s), 6,52 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,20–7,34 (5H, m)
Beispiel 57
Synthese von 3-[3-Cyclohexylox-4-methoxy-N-(2-naphtylmethyl)anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 57 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 56 wurde mit 2-(Brommethyl)naphthalin anstelle von Benzylbromid die Titelverbindung als hellbraunes Öl erhalten (Ausbeute 85,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,08–1,18 (3H, m), 1,31–1,40 (2H, m), 1,47–1,51 (1H, m), 1,61–1,64 (2H, m), 1,73–1,75 (2H, m), 2,42 (4H, breit s), 3,82 (3H, s), 3,84–3,90 (1H, m), 4,90 (2H, s), 5,47 (1H, breit s), 6,49 (1H, breit), 6,72 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,46–7,48 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,74–7,83 (3H, m)
Beispiel 58
Synthese von 3-[3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-(2-chinolinylmethyl)anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 58 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit 2-(Chlormethyl)chinolinhydrochlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als schwarz-braunes Öl erhalten (Ausbeute 96,8 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,52 (2H, m), 1,76 (6H, m), 2,42 (2H, breit), 2,61 (2H, breit), 3,83 (3H, s), 4,60 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,19 (1H, breit), 6,79–6,85 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 7,33, 6,83 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,30, 6,83 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 59
Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-propylanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 59 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit Propyliodid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 95,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,99 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,63 (4H, m), 1,82–1,95 (6H, m), 2,35 (4H, breit), 3,50 (2H, t, J = 7,32 Hz), 4,74 (1H, m), 5,20 (1H, breit), 6,66 (1H, d, J = 2,45 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,30, 2,45 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 60
Synthese von 3-(N-Cyclopentyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 60 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit Bromcyclopentan anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als hellbraunes Öl erhalten (Ausbeute 27,3 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,46 (2H, breit), 1,55 (4H, m), 1,63 (2H, m), 1,85–1,93 (8H, m), 2,30 (4H, breit), 3,87 (3H, s), 4,11 (1H, breit), 4,73 (1H, m), 5,26 (1H, breit), 6,59 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 61
Synthese von 3-[3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-(2-pyridylmethyl)anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 61 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit 2-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als gelb-braunes Öl erhalten (Ausbeute 81,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,60–1,63 (2H, m), 1,80–1,87 (6H, m), 2,41–2,58 (4H, breit), 3,84 (3H, s), 4,65 (1H, breit), 4,90 (2H, s), 5,12 (1H, breit), 6,76–6,82 (3H, m), 7,19–7,22 (2H, m), 7,66 (1H, ddd, J = 7,81, 7,81, 1,47 Hz), 8,58 (1H, d, J = 4,40 Hz)
Beispiel 62
Synthese von 3-[3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-(2-naphthylmethyl)anilino]-2-cyclonenten-1-on (Verbindung Nr. 62 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit 2-(Brommethyl)naphthalin anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als pinkfarbenes Öl erhalten (Ausbeute 92,3 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,46–1,49 (2H, m), 1,65–1,71 (6H, m), 2,42 (4H, breit), 3,82 (3H, s), 4,48 (1H, m), 4,91 (2H, s), 5,45 (1H, breit), 6,49 (1H, breit), 6,69 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,30, 1,47 Hz), 7,47–7,49 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,75–7,77 (1H, m), 7,80–7,83 (2H, m)
Beispiel 63
Synthese von 3-[3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 63 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit 3-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 77,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,59–1,60 (2H, m), 1,80–1,85 (6H, m), 2,41 (4H, breit), 3,84 (3H, s), 4,61 (1H, m), 4,78 (2H, s), 5,29 (1H, breit), 6,52 (1H, d, J, = 2,44 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,25–7,28 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,45 (1H, d, J = 1,95 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 4,88, 1,95 Hz)
Beispiel 64
Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-pentylanilino)-2-cyclonenten-1-on (Verbindung Nr. 64 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit Amyliodid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als braunes Öl. erhalten (Ausbeute 100 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,88 (3H, t, J = 6,84 Hz), 1,25–1,33 (4H, m), 1,63–1,68 (4H, m), 1,82–1,86 (2H, m), 1,89–1,95 (4H, m), 2,35 (4H, breit), 3,53 (2H, bt, J = 7,81 Hz), 3,87 (3H, s), 4,74 (1H, m), 5,20 (1H, breit), 6,65 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 65
Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-methylanilino]-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 65 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit dem in Beispiel 19(2) hergestellten 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclohexen-1-on anstelle von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 83,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,90–1,93 (2H, m), 2,24 (2H, t, J 6,35 Hz), 2,32 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,23 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,23 (3H, s), 3,39 (2H, dd, J = 16,60, 6,34 Hz), 3,83 (3H, s), 5,16 (1H, m, J = 3,42 Hz), 5,31 (1H, s), 6,69 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,18–7,21 (2H, m), 7,24–7,26 (2H, m)
Beispiel 66
Synthese von 3-[N-Benzyl-3-(2-indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 66 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 65 wurde mit Benzylbromid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als hellbraunes Öl erhalten (Ausbeute 55,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,941,97 (2H, m), 2,31–2,36 (4H, m), 3,09 (2H, dd, J = 16,60, 3,91 Hz), 3,23 (2H, dd, J = 16,60, 6,34 Hz), 3,80 (3H, s), 4,79 (2H, s), 5,00 (1H, m, J = 3,42 Hz), 5,45 (1H, s), 6,56 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,16–7,23 (7H, m), 7,28–7,35 (2H, m)
Beispiel 67
Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-(2-napthylmethyl)anilino]-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 67 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 65 wurde mit 2-(Brommethyl)naphthalin anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als hellbraunes Öl erhalten (Ausbeute 48,9 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,96–1,99 (2H, m), 2,33–2,38 (4H, m), 2,95 (2H, m), 3,06 (2H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,79 (3H, s), 4,90 (1H, m, J = 3,42 Hz), 4,94 (2H, s), 5,56 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,79, 2, 44 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,04–7,06 (2H, m), 7,12–7,14 (2H, m), 7,35–7,37 (1H, m), 7,47–7,50 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,77–7,84 (3H, m)
Beispiel 68
Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-(2-pyridylmethyl)anilino]-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 68 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 65 wurde mit 2-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als hellbraunes Öl erhalten (Ausbeute 70,5 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,94–1,99 (2H, m), 2,31 (2H, t, J = 6,35 Hz), 2,40 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,16 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,32 (2H, dd, J = 16,60, 6,84 Hz), 3,81 (3H, s), 4,92 (2H, s), 5,09 (1H, m), 5,29 (1H, s), 6,82–6,85 (3H, m), 7,17–7,28 (6H, m), 7,67 (1H, ddd, J = 7,81, 7,81, 1,96 Hz), 8,58 (1H, bd, J = 3,91 Hz)
Beispiel 69
Synthese von 2-Benzyl-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 69 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde mit 2-Benzyl-1,3-cyclohexandion anstelle von 1,3-Cyclopentandion die Titelverbindung als leuchtend rosa Feststoff erhalten (Ausbeute 94,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,61 (2H, breit), 1,82–1,91 (6H, m), 1,95 (2H, m, J = 6,35 Hz), 2,40 (2H, t, J = 6,35 Hz), 2,47 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,81 (3H, s), 3,84 (2H, s), 4,63 (1H, m), 6,21 (1H, breit s), 6,31 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,40 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,18–7,31 (5H, m)
Beispiel 70
Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-methylanilino)-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 70 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit dem in Beispiel 4 hergestellten 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclopenten-1-on anstelle von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 62,8 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,26 (3H, s), 1,59–1,62 (2H, m), 1,81–1,94 (6H, m), 2,39–2,41 (2H, m), 2,59–2,60 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,73 (1H, m, J = 3,42 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,79 Hz)
Beispiel 71
Synthese von 3-(N-Benzyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 71 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 70 wurde mit Benzylbromid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 27,5 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,30 (3H, s), 1,55–1,56 (2H, m), 1,77 (6H, breit), 2,41–2,43 (2H, m), 2,66–2,67 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,55 (1H, m), 4,92 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,21–7,37 (5H, m)
Beispiel 72
Synthese von 3-[3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-(2-chinolinylmethyl)anilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 72 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 70 wurde mit 2-(Chlormethyl)chinolinhydrochlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als rotbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 36,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,29 (3H, s), 1,50 (2H, breit), 1,73 (6H, breit), 2,42–2,43 (2H, m), 2,76 (2H, breit), 3,81 (3H, s), 4,55 (1H, m), 5,20 (2H, s), 6,74–6,80 (3H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,55 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,30 Hz,), 8,04 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 73
Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-(4-pyridylmethyl)anilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 73 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 28 wurde mit dem in Beispiel 10 hergestellten 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on anstelle von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on und mit 4-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 38,8 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,34 (3H, s), 2,43–2,45 (2H, m), 2,63 (2H, m), 3,12 (2H, dd, J = 16,60, 3,90 Hz) 3,25 (2H, dd, J = 16,60, 6,84 Hz), 3,80 (3H, s), 4,95 (2H, s), 5,04 (1H, m, J = 3,42 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,30 Hz, 7,17–7,23 (6H, m), 8,62–8,64 (2H, m)
Beispiel 74
Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-(2-naphthylmethyl)anilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 74 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 73 wurde 2-(Brommethyl)naphthalin anstelle von 4-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 24,9 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,35 (3H, s), 2,45–2,48 (2H, m), 2,75 (2H, breit), 2,93 (2H, dd, J = 16,60, 3,91 Hz), 3,04 (2H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,78 (3H, s), 4,86 (1H, m, J = 3,42 Hz), 5,09 (2H, s), 6,54 (1H, breit s), 6,77 (2H, s), 7,03–7,05 (2H, m), 7,11–7,13 (2H, m), 7,36–7,39 (1H, m), 7,50–7,52 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,80–7,88 (3H, m)
Beispiel 75
Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 75 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 46 wurde mit dem in Beispiel 1(2) hergestellten 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynaphthalin anstelle von 3-[(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin die Titelverbindung als hellgrauer Feststoff erhalten (Ausbeute 85,9 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,63 (2H, m), 1,83 (3H, s), 1,87–1,96 (8H, m), 2,38 (4H, t, J = 6,35 Hz), 3,86 (3H, s), 4,75 (1H, m, J = 2,93 Hz), 6,13 (1H, breit s), 6,64–6,66 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 7,82 Hz)
Beispiel 76
Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-methylanilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 76 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit dem in Beispiel 9(3) hergestellten 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on anstelle von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on die Titelverbindung als hellbraunes Öl erhalten (Ausbeute 100 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,42 (4H, breit), 3,23 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,32 (3H, s), 3,39 (2H, dd, J = 16,60, 6,83 Hz), 3,84 (3H, s), 5,16 (2H, m), 6,76–6,80 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,18–7,26 (4H, m)
Beispiel 77
Synthese von 3-[N-Benzyl-3-(2-indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 77 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 76 wurde mit Benzylbromid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten (Ausbeute 94,3 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,43 (4H, breit), 3,08 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,22 (2H, dd, J = 16,60, 6,84 Hz), 3,81 (3H, s), 4,78 (2H, s), 4,98 (1H, m), 5,32 (1H, breit), 6,55 (1H, breit s), 6,74 (1H, dd, J = 8,79, 2,45 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,16–7,36 (9H, m)
Beispiel 78
Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-(4-pyridylmethyl)-anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 78 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 76 wurde 4-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 77,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,45–2,55 (4H, breit), 3,13 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,28 (2H, dd, J = 16,60, 6,84 Hz), 3,82 (3H, s), 4,79 (2H, s), 5,06 (1H, m), 5,20 (1H, breit), 6,65 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,18–7,24 (6H, m), 8,60–8,62 (2H, m)
Beispiel 79
Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-(2-naphthylmethyl)-anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 79 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 76 wurde mit 4-(Brommethyl)naphthalin anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 100 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,45 (4H, breit), 2,92 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,03 (2H, dd, J = 16,60, 6,83 Hz), 3,79 (3H, s), 4,86 (1H, m, J = 3,42 Hz), 4,93 (2H, s), 5,51 (1H, breit), 6,48 (1H, breit) 6,77 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,03–7,05 (2H, m), 7,11–7,14 (2H, m), 7,38 (1H, m) 7,50–7,52 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,78–7,80 (1H, m), 7,83–7,85 (2H, m),
Beispiel 80
Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-(2-chinolylmethyl)anilino]-2-cyclonenten-1-on (Verbindung Nr. 80 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 76 wurde mit 2-(Chlormethyl)chinolinhydrochlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 76,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,45–2,64 (4H, breit), 3,06 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,20 (2H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,80 (3H, s), 5,01 (1H, m), 5,09 (2H, s), 5,22 (1H, breit), 6,82–6,90 (3H, m) 7,11–7,17 (4H, m), 7,41 (1H, breit), 7,56 (1H, dd, J = 8,30, 6,83 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,30, 6,83 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,30 Hz) 8,17 (1H, d, J = 8,79 Hz)
Beispiel 81
Synthese von 3-[N-Benzyl-3-[rac-(1R,2R,4S)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-oxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 81 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on, das in Beispiel 8(3) hergestellt worden war, anstelle von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on und mit Benzylbromid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten (Ausbeute 92,3 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,00–1,11 (2H, m), 1,16–1,18 (1H, m), 1,47–1,69 (5H, m), 2,29 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,40 (4H, breit), 3,83 (3H, s), 3,96–3,98 (1H, m), 4,76 (2H, s), 5,30 (1H, breit), 6,46 (1H, breit), 6,67 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,20–7,22 (2H, m), 7,28–7,34 (3H, m)
Beispiel 82
Synthese von 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxy-N-(2-chinolinmethyl)anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 82 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 81 wurde mit 2-(Chlormethyl)chinolinhydrochlorid anstelle von Benzylbromid die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 92,8 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,96–1,02 (2H, m), 1,11–1,14 (1H, m), 1,43–1,44 (3H, m), 1,54 (1H, m), 1,62–1,65 (1H, m), 2,23 (1H, breit), 2,33 (1H, breit), 2,43–2,67 (4H, breit), 3,82 (3H, s), 3,97 (1H, breit), 5,07 (2H, s), 5,22 (1 H, breit), 6,72 (1H, breit), 6,79–6,84 (2H, m), 7,38–7,39 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 83
Synthese von 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 83 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 1,3-Cyclohexandion anstelle von 1,3-Cyclopentandion die Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 90,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,11–1,13 (2H, m), 1,19–1,21 (1H, m), 1,48–1,58 (3H, m), 1,72–1,75 (2H, m), 2,04 (2H, m, J = 6,35 Hz), 2,32–2,37 (1H, m), 2,36 (2H, t, J = 6,35 Hz), 2,46–2,49 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,83 (3H, s), 4,13–4,14 (1H, m), 5,42 (1H, s), 5,96 (1H, breit s), 6,63 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 84
Synthese von 3-[N-Benzyl-3-[rac-(1R,2R,4S)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-oxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 84 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 83 wurde mit dem in Beispiel 83 hergestellten 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclohexen-1-on anstelle von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on und mit Benzylbromid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten (Ausbeute 60,8 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,04–1,10 (2H, m), 1,16–1,18 (1H, m), 1,48–1,54 (3H, m), 1,60–1,61 (1H, m), 1,67–1,69 (1H, m), 1,93 (2H, m, J = 6,35 Hz), 2,30–2,31 (4H, breit), 2,33 (1H, m), 2,35 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,99–4,01 (1H, m), 4,77 (2H, s), 5,44 (1H, s), 6,47 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,19–7,21 (2H, m), 7,25–7,32 (3H, m)
Beispiel 85
Synthese von 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxy-N-(4-pyridylmethyl)anilino]-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 85 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 84 wurde mit 4-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid anstelle von Benzylbromid die Titelverbindung als hellbraunes Öl erhalten (Ausbeute 44,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,07–1,13 (2H, m), 1,18–1,21 (1H, m), 1,57–1,70 (5H, m), 1,94 (2H, m, J = 6,35 Hz), 2,29–2,33 (5H, m), 2,38 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,05–4,06 (1H, m), 4,77 (2H, s), 5,32 (1H, s), 6,52 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,17 (2H, d, J = 5,86 Hz), 8,57 (2H, d, J = 5,86 Hz)
Tabelle 1
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Beispiel 86
Herstellung von Tabletten
30 g 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 1 von Tabelle 1), 253 g Lactose, 63 g Maisstärke, 40 g schwach substituierte Hydroxypropylcellulose und 4 g Calciumstearat wurde nach einem üblichen Verfahren gemischt und gepreßt, wodurch Tabletten hergestellt wurden, die jeweils 10 mg der Verbindung enthielten.
Beispiel 87
Herstellung von Kapseln
30 g 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 8 von Tabelle 1), 260 g Lactose, 66 g Maisstärke und 4 g Calciumstearat wurden gemischt, dann wurde das Gemisch nach einem üblichen Verfahren in Gelatinekapseln gefüllt, wodurch Kapseln hergestellt wurden, die jeweils 10 mg der Verbindung enthielten.
Beispiel 88
Herstellung eines Inhalationsmittels
4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-on (Verbindung Nr. 21 von Tabelle 1) wurde ausreichend pulverisiert, um die Partikelgröße auf 1 bis 5 μm zu verringern, 0,15 g davon und 60 g Lactose (325 mesh, von DMV Co. hergestellt) wurden gemischt. Es wurde ein übliches Verfahren angewendet, um dies in Kapseln zu füllen. Jede Kapsel wurde so eingestellt, daß sie 50 μm der Verbindung enthielt. Die Inhalation wurde ermöglicht, indem die Kapsel an einen Pulverinhalationsbehälter angebracht wurde.
Beispiel 89
Herstellung einer Salbe
100 mg 4-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 9 von Tabelle 1), 20 g Olivenöl und 79,9 g weiße Vaseline wurden unter sterilen Bedingungen gemischt.
Testbeispiel 1
Abtrennung von Phosphodiesterase (PDE) und Messung der Hemmwirkung auf PDE
PDE-Isozyme vom Typ I, III, IV und V wurden hergestellt, um die Hemmwirkungen auf PDE und die Selektivitäten der erfindungsgemäßen Verbindung zu untersuchen (Trends Pharmacol. Sci. 12, 19 bis 27 (1991)). PDE vom Typ I wurde von Sigma Corp. geliefert. Die PDE-Isozyme Typ III, IV und V wurden teilweise aus Thrombocyten (III und V) oder Neutrophilen (Typ IV) gereinigt, die Ratten entnommen worden waren. Jede Enzymquelle wurde in einem Puffer (pH 6,5) homogenisiert, der 20 mM bis Tris, 2mM EDTA (d.h. Ethylendiamintetraacetat), 2-Mercaptoethanol, 0,001 mM Pepstatin und 0,01 mM Leupeptin enthielt, und wurde 30 Minuten mit 30000 × G zentrifugiert, wodurch ein Überstand erhalten wurde, der auf eine Ionenaustauschsäule (Q-Sepharose erster Durchlauf, Pharmacia Corp.) aufgebracht und mit 0 bis 1 m Natriumacetat eluiert wurde. Die teilweise gereinigten Isozyme wurden identifiziert, indem die Hemmwirkungen herkömmlicher Inhibitoren beobachtet wurden.
Jede PDE-Isozym und die Testverbindung, die in DMSO (d.h. Dimethylsulfoxid) gelöst waren, wurden zur 50 mM Tris-HCl-Puffer gegeben, der 5 mM Magnesiumchlorid enthielt. ³H-cAMP (für PDE vom Typ III und IV) oder ³H-cGMP (für PDE vom I und V) wurden als Substrate zugesetzt und konnten 30 Minuten bei 30°C reagieren. Die Reaktion wurde beendet, indem das Teströhrchen 5 Minuten in kochendes Wasser mit 100°C gegeben wurde. Die durch PDE gebildeten Nucleotide wurden durch 5'-Nucleotidase zu ³H-Adenosin oder ³H-Guanosin aufgebrochen. Das Substrat und das Reaktionsprodukt wurden durch eine Ionenaustauschsäule (d.h. QAE-Sephadex, Pharmacia Corp.) getrennt.
Die Radioaktivität des eluierten ³H-Nucleotids wurde mit einem Flüssigkeits-Szintillationsgerät gemessen. Die Hemmwirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung sind anhand des IC₅₀-Wertes (M) aufgeführt. Die Hemmung von PDE vom Typ IV ist in Tabelle 2 gezeigt. Außerdem betragen die Hemmwirkungen der Testproben gegenüber PDE vom Typ I, III und IV 1/10 oder weniger als die gegenüber PDE vom Typ IV.
Tabelle 2
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Testbeispiel 2
Hemmwirkungen auf die Aktivität von Neutrophilen von Ratten
Es wurde die Freisetzung von Superoxid-Anionen gemessen, um die Hemmwirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung auf eine Entzündung betreffende Leukocyten, d.h. Neutrophile, zu untersuchen.
Wister-Ratten, die mit Ether anästhesiert worden waren, wurden Blutproben entnommen. Diese wurden auf eine Blutzellen-Trennlösung (Polymorphoprep 1.113, Naicomed Farm) gelegt und die Neutrophile wurden durch Zentrifugieren abgetrennt. Die Neutrophile wurden in einer ausgeglichenen Hank-Salzlösung mit einer Konzentration von 0,5 × 10⁴ Zellen/ml erneut suspendiert. 0,1 mM Lusigenin und die Testsubstanz, in DSMO gelöst, wurde zu 2 ml der Zellsuspension gegeben. Die durch die Stimulation von 0,3 Maicro M Calcium-Ionophor A23187 erzeugte Chemilumineszenz wurde mit einem Chemilumineszenz-Lesegerät gemessen, um die Freisetzung der Superoxid-Anionen auszuwerten. Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit dem IC₅₀-Wert angegeben und ist in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3
Testbeispiel 3
Hemmwirkung auf den von einem Antigen hervorgerufenen Bronchospasmus (Wirkung gegen Asthma)
Ein männliches Hartley-Meerschwein wurde durch intramuskuläre Verabreichung von 35 mg Ovalbumin (OA) am 1. und 4. Tag sensibilisiert. 25 bis 29 Tage nach der ersten Sensibilisierung wurde dem mit Pentobarbital anästhesierten Meerschwein eine Luftröhrenkanüle gelegt und es wurde eine künstliche Beatmung durchgeführt. Der Überlauf der Beatmung wurde nach der Konzett-Roessler-Methode gemessen, wobei 0,2 mg/kg OA intravenös verabreicht wurden. Die Testverbindung wurde in Polyethylenglycol 400 gelöst und 10 Minuten vor der Anregung mit OA intravenös verabreicht. Der Effekt der vorliegenden Erfindung wurde mit dem ED₅₀-Wert angegeben und ist in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4
Testbeispiel 4
Essay eines von TPA am Ohr einer Maus hervorgerufenen Ödems
Männliche ICR-Mäuse, 5 Wochen alt, wurden in Gruppen mit 7 bis 8 aufgeteilt. 2 μg TPA (Phorbor-12-ministat, Sigma Co.) in 20 μl Aceton wurden auf die Innen- und Außenseite des rechten Ohrs jeder Maus aufgebracht, um eine Reaktion hervorzurufen. 0,1 mg der Verbindung wurde in 20 μl eines Gemischs von Tetrahydrofuran-Methanol (Mischungsverhältnis 1:1) gelöst, und die Lösung (20 μl) wurde unmittelbar nach der Behandlung mit TPA auf das rechte Ohr aufgebracht. Nach 6 Stunden wurden die Tiere getötet, und das rechte Ohr wurde ausgestanzt (⌀ 6 mm) und gewogen. Der Effekt der Verbindung wurde wie folgt als Hemmung in % berechnet:
Der Wert war wie in Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5
Tabelle 5 (Fortsetzung)
Tabelle 5 (Fortsetzung)
Testbeispiel 5
Essay der allergischen Kontaktdermatitis
Für die Verwendung wurden 8 bis 9 Wochen alte männliche Mäuse vom ICR-Typ in Gruppen mit 8 bis 9 aufgeteilt. Auf die rasierte Haut der Bauchoberfläche jeder Maus wurde über zwei Tage eine 0,5 %ige Lösung von DNFB (2,4-Dinitrofluorbenzol) Aceton-Olivenöl (V/V = 4/1) in einer Menge von 25 μl/Tag aufgebracht, um sie zu sensibilisieren. 4 Tage nach dem zweiten Sensibilisierungstag wurde eine 0,2 %ige Lösung von DNFB Aceton-Olivenöl in einer Menge von 25 μl auf das Ohr aufgebracht, um eine Dermatitis vom Kontakttyp hervorzurufen. Nach 24 Stunden wurde die Dicke des Ohrs mit einem Zeigerdickenmeßgerät gemessen, und es wurde die Differenz zu dem Wert festgestellt, bevor das Ödem hervorgerufen worden war. Die Testverbindung wurde in 25 μl Tetrahydrofuran-Methanol (Mischungsverhältnis 1:1) gelöst und zweimal aufgetragen, d.h. 1 Stunde vor dem Hervorrufen des Ödems am Ohr und 5 Stunden danach.
In Tabelle 6 ist der Effekt der Verbindung mit dem ED₅₀-Wert angegeben.
Tabelle 6
Testbeispiel 6
Test der akuten Toxizität
Die erfindungsgemäßen Verbindungen Nr. 1 bis 85 in Tabelle 1 wurden in Salzlösung suspendiert, die 0,5 % Natriumcarboxymethylcellulose enthielt, und wurden einer männlichen ddy-Maus intraperitoneal verabreicht. Es wurde die Überlebensrate am nächsten Tag geprüft. Bei einer Dosis von 30 mg/kg jeder Verbindung wurde kein Tod beobachtet.
Industrielle Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäße Verbindung hat eine hervorragende Hemmwirkung auf PDE IV und ist als Medikament für die Behandlung von Asthma, Dermatitis und anderen entzündlichen Erkrankungen, multipler Sklerose und Rheumatismus und anderen Autoimmunerkrankungen vorteilhaft.

Claims

3-Anilino-2-cycloalkenon-Derivat mit der Formel (I):
wobei R₁ für eine C₁-C₈-Alkylgruppe, abgesehen von einer unsubstituierten Methylgruppe, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Halogenalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Alkylcarbonylgruppe, einer Indanylgruppe, einer Arylgruppe, die mindestens ein Heteroatom einschließen kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht; eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe; eine C₆-C₁₀-Bicycloalkylgruppe; eine 3-Tetrahydrofurylgruppe; oder eine Indanylgruppe steht, R₂ für eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht, R₃ für ein Wasserstoffatom; eine C₁-C₅-Alkylgruppe, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Halogenalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Alkylcarbonylgruppe, einer Arylgruppe, die mindestens ein Heteroatom einschließen kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, substituiert ist; eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe; oder eine Acylgruppe steht, R₄ für ein Wasserstoffatom; eine C₁-C₅-Alkylgruppe, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cy anogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Halogenalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Alkylcarbonylgruppe, einer Arylgruppe, die mindestens ein Heteroatom einschließen kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, substituiert sein kann; ein Halogenatom, eine Gruppe mit der Formel (II):
wobei R₉ und R₁₀ unabhängig voneinander eine C₁-C₅-Alkylgruppe darstellen, oder eine Gruppe mit der Formel (III) steht:
wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist und eine CH₂-Gruppe der (CH₂)_n in der Formel (III) durch ein Heteroatom ersetzt sein kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, R₅, R₆, R₇ und R₈ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₅-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe stehen, X für -(CR₁₁R₁₂)_n- steht, wobei R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₅-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe stehen, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist oder X für -NR₁₃- steht, wobei R₁₃ für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₅-Alkylgruppe steht, die mit einer Phenylgruppe substituiert sein kann, und dessen optische Isomere oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze oder deren Hydrate oder Solvate.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ eine C₄-C₆-Alkylgruppe; eine C₄-C₇-Cycloalkylgruppe; eine C₆-C₈-Bicycloalkylgruppe; eine C₁-C₅-Alkylgruppe mit einer Phenylgruppe, einer Naphthylgruppe, einer Indanylgruppe oder einer C₃-C₇-Cycloalkylgruppe als Substituent; eine 3-Tetrahydrofurylgruppe; oder eine Indanylgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R₁ eine Butylgruppe, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Cyclobutylmethylgruppe, eine Cyclopentylmethylgruppe, eine (1-Phenylcyclopropyl)methylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenethylgruppe, eine 2-(1-Naphthyl)ethylgruppe, eine 2-(2-Indanyl)ethylgruppe, eine rac-(1R,2R,4S)Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-Gruppe, eine 3-Tetrahydrofurylgruppe oder eine 2-Indanylgruppe ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R₂ eine Methylgruppe ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Z-Pyridylmethylgruppe, eine 3-Pyridylmethylgruppe, eine 4-Pyridylmethylgruppe, eine Benzylgruppe, eine 1-Naphthylmethylgruppe, eine 2-Naphthylmethylgruppe, eine 2-Chinolylmethylgruppe, eine Cyclopentylgruppe oder eine Acetylgruppe ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R₄ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Dimethylaminomethylgruppe, eine Morpholinomethylgruppe oder eine Benzylgruppe ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei bei X der Wert von n in -(CR₁₁R₁₂)_n- gleich 0 oder 1 ist und R₁₁ und R₁₂ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind oder der Rest R₁₃ bei -NR₁₃- ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R₅, R₆, R₇ und R₈ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.
Medikament für die Verhinderung oder Behandlung einer entzündlichen Erkrankung, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.
Medikament für die Verhinderung oder Behandlung von Asthma, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.
Medikament für die Behandlung von Dermatitis, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.
Medikament für die Behandlung von Dermatitis nach Anspruch 12, wobei das Medikament für die Behandlung von Dermatitis ein Medikament für die Behandlung von atopischer Dermatitis, ein Medikament für die Behandlung von Kontaktdermatitis, ein Medikament für die Behandlung von Psoriasis oder ein Medikament für die Behandlung von Urtikaria ist.