DE69732230T2

DE69732230T2 - Durch lymphe absorbierbare imidazolderivate

Info

Publication number: DE69732230T2
Application number: DE69732230T
Authority: DE
Inventors: Katsutoshi Aono; Teruhisa Ichihashi; Tamio Sugawara; Koichiro Hirano
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1996-03-28
Filing date: 1997-03-14
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2017-03-15
Also published as: TW467904B; EP0893442B1; ATE286884T1; WO1997035843A1; AU1940897A; DE69732230D1; EP0893442A1; EP0893442A4; US6054591A

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazolderivate, die aus dem Darmtrakt in das lymphatische System effizient absorbiert und in hoher Konzentration in den Lymphknoten überführt werden, sowie Arzneimittel, insbesondere anti-AIDS-Mittel, die sie umfassen.
TECHNISCHER HINTERGRUND
Als Substanzen zur Behandlung von erworbenem Immundefizienz-Syndrom (AIDS) werden einige Nucleosidderivate (AZT, ddI, ddC, D4T, 3TC) klinisch verwendet. Studien konzentrierten sich auch auf Nicht-Nucleosidderivate (Nevirapin, HEPT-Derivate, TIBO-Derivate und dergleichen), die sich von den Nucleosidderivaten im Wirkmechanismus unterscheiden, spezifisch gegen HIV-1 wirken und keine Kreuzresistenz mit ihnen zeigen. Es wurde berichtet, dass eine Reihe von Imidazolderivaten als eine der Nicht-Nucleosidderivate eine andere anti-HIV-Aktivität als AZT und dergleichen zeigt (JP-A 5-255270, WO 96/10019 und dergleichen).
In den letzten Jahren wurde als attraktives Phänomen deutlich gemacht, dass HIV-Viren sich aktiv im infizierten Lymphknoten in asymptomatischen Patienten weiter vermehren, von denen angenommen wurde, dass sie sich im Zustand einer latenten Infektion befinden (Multifactorial nature of human immunodeficiency virus disease: Implications for therapy, Science 262 (1993) 1011–1018, Anthony Fauci).
Um die Wirksamkeit von anti-AIDS-Mitteln zu erhöhen, wurde vorgeschlagen, dass die Konzentration im Lymphknoten erhöht werden sollte. Es gibt einen Bericht, dass einige Nucleosidderivate wie AZT und dergleichen die vorstehende Aufgabe bewerkstelligen (Antiviral Chemistry & Chemotherapy 6(4) (1995) 230). Es gibt jedoch keinen solchen Bericht über die Nicht-Nucleosidderivate wie die vorstehenden Imidazolderivate und dergleichen.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die hier genannten Erfinder fanden, dass es wichtig ist, die Konzentrationen von anti-AIDS-Mitteln im Lymphknoten zu erhöhen, um ihre Wirksamkeit zu erhöhen, und untersuchten intensiv lymphotrope Mittel. Als Ergebnis fanden sie, dass die Verbindung der Formel (I):
wobei X und Y jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe darstellen;
Z S, SO, SO₂ oder CH₂ darstellt; und
R einen Rest der Formel
darstellt,
wobei R¹ ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest ist; R² ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederaroylalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Aralkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylalkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Carbamoyloxyalkylrest ist;
A einen Niederalkylenrest darstellt, welcher ein dazwischen liegendes Heteroatom aufweisen kann; und
R³ ist

1) C₁₁-C₂₀-Alkyl,
2) -CR⁴R⁵(OR⁶), wobei R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest darstellen oder zusammen einen gegebenenfalls substituierten cyclischen Alkylrest oder o-Biphenylenmethan zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom bilden; und R⁶ ein gegebenenfalls substituierter C₁-C₂₀-Alkylrest ist,
3) -C(=CR⁷R⁸)R⁹, wobei R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten C₁-C₂₀-Alkylrest darstellen oder R⁷ und R⁹ einen gegebenenfalls substituierten cyclischen Alkenylrest zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom bilden,
4) -COR¹⁰, wobei R¹⁰ C₆-C₂₀-Alkyl, Cycloalkyl, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest oder -B-COOR¹¹ darstellt, wobei B Alkylen oder Alkenylen ist; und R¹¹ ein Wasserstoffatom, C₁-C₂₀-Alkyl, Alkanoyloxymethyl, Alkoxycarbonylmethyl, -CH(CH₂OCOR¹²)₂, in welchem R¹² ein Wasserstoffatom oder C₁-C₂₀-Alkyl ist oder einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylalkylrest darstellt,
5) -COOR¹³, wobei R¹³ einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylalkylrest darstellt,
6) -CONHCOR¹⁴, wobei R¹⁴ ein Wasserstoffatom, Alkenyl, Cycloalkylalkyl, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylalkylrest darstellt,
7) -CONHCOOR¹⁵, wobei R¹⁵ C₁-C₂₀-Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyalkyl, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylalkylrest darstellt oder
8) -CONHCH₂NR¹⁶R¹⁷, wobei R¹⁶ und R¹⁷ jeweils unabhängig einen gegebenenfalls substituierten C₁-C₂₀-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest darstellen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden, ein Salz davon oder Hydrat davon (als erfindungsgemäße Verbindung bezeichnet) aus dem Darmtrakt effizient in das lymphatische System absorbiert wird und in den Lymphknoten in einer hohen Konzentration überführt werden kann.

Nachdem die erfindungsgemäße Verbindung in die Lymphe absorbiert worden ist, zeigt sie ihre Aktivität mit unveränderter oder veränderter Struktur durch die in-vivo-Hydrolyseumwandlung in die aktive Verbindung.
BESTES VERFAHREN ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Bevorzugte erfindungsgemäße Beispiele sind nachstehend veranschaulicht.

1) Die Verbindung, wobei X und Y jeweils unabhängig einen Niederalkylrest oder ein Halogenatom darstellen; Z gleich S ist; R¹ Isopropyl ist; R² einen Niederalkylrest oder einen Heteroarylalkylrest darstellt; und A ein C₁-C₃-Alkylenrest ist, welcher ein dazwischen liegendes Sauerstoffatom aufweisen kann.
2) Die Verbindung, wobei X und Y jeweils ein Halogenatom darstellen; R² Pyridylmethyl oder Methyl ist; und A Methylen oder Ethylen ist; R³ -CONHCH₂NR¹⁶R¹⁷, wobei R¹⁶ und R¹⁷ wie vorstehend definiert sind, -CR⁴R⁵(OR⁶), wobei R⁴, R⁵ und R⁶ wie vorstehend definiert sind, oder -C(=CR⁷R⁸)R⁹ darstellt, wobei R⁷, R⁸ und R⁹ wie vorstehend definiert sind.
3) Die Verbindung, wobei X und Y jeweils ein Chloratom darstellen; Z gleich S ist; R¹ Isopropyl ist; R² Pyridylmethyl ist; A Methylen ist; R³ -CONHCH₂NR¹⁶R¹⁷ ist, wobei R¹⁶ und R¹⁷ n-Butyl oder Benzyl sind oder R¹⁶ und R¹⁷ eine Morpholinogruppe zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom bilden.
4) Die vorstehende Verbindung, die in eine Verbindung, in welcher R³ ein Wasserstoffatom oder -CONH₂ ist, durch die in-vivo-Hydrolyse umgewandelt werden kann.

Die in der gesamten vorliegenden Beschreibung verwendeten Begriffe sind nachstehend veranschaulicht.
Der Begriff "Niederalkyl" bedeutet gerades oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist C₁-C₃-Alkyl.
Der Begriff "Alkyl" bedeutet gerades oder verzweigtes C₁-C₂₀-Alkyl, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n- Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl und n-Icosyl.
Der Begriff "C₆-C₂₀-Alkyl" bedeutet gerades oder verzweigtes C₆-C₂₀-Alkyl.
Der Begriff "C₁₁-C₂₀-Alkyl" bedeutet gerades oder verzweigtes C₁₁-C₂₀-Alkyl.
Der Begriff "Halogen" bedeutet F, Cl, Br und I.
Der Begriff "Niederalkenyl" bedeutet gerades oder verzweigtes C₂-C₇-Alkenyl, zum Beispiel Vinyl, Allyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und Heptenyl.
Der Begriff "Cycloalkyl" bedeutet C₃-C₁₂-Cycloalkyl, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Der Begriff "Cycloalkylalkyl" bedeutet das vorstehende Alkyl, substituiert mit dem vorstehenden Cycloalkyl, zum Beispiel Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl (z. B. 1-Cyclopropylethyl), Cyclopropylpropyl (z. B. 2-Cyclopropylpropyl), Cyclopropylbutyl (z. B. 3-Cyclopropylbutyl), Cyclopropylpentyl (z. B. 5-Cyclopropylpentyl), Cyclopropylhexyl (z. B. 4-Cyclopropylhexyl), Cyclopropylheptyl (z. B. 6-Cyclopropylheptyl), Cyclopropyloctyl (z. B. 7-Cyclopropyloctyl), Cyclopropylnonyl (z. B. 8-Cyclopropylnonyl), Cyclobutylmethyl, Cyclobutylethyl (z. B. 1-Cyclobutylethyl), Cyclobutylpropyl (z. B. 3-Cyclobutylpropyl), Cyclobutylbutyl (z. B. 4-Cyclobutylbutyl), Cyclobutylpentyl (z. B. 5-Cyclobutylpentyl), Cyclobutylhexyl (z. B. 6-Cyclobutylhexyl), Cyclobutylhexyl (z. B. 7-Cyclobutylheptyl), Cyclobutyloctyl (z. B. 8-Cyclobutyloctyl), Cyclopentylmethyl, Cyclopentylethyl (z. B. 2-Cyclopentylethyl), Cyclopentylpropyl (z. B. 3-Cyclopentylpropyl), Cyclopentylbutyl (z. B. 4-Cyclopentylbutyl), Cyclopentylpentyl (z. B. 5-Cyclopentylpentyl), Cyclopentylhexyl (z. B. 6-Cyclopentylhexyl), Cyclopentylheptyl (z. B. 7-Cyclopentylheptyl), Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl (z. B. 2-Cyclohexylethyl), Cyclohexylpropyl (z. B. 3-Cyclohexylpropyl), Cyclohexylbutyl (z. B. 4-Cyclohexylbutyl), Cyclohexylpentyl (z. B. 5-Cyclohexylpentyl), Cyclohexylhexyl (z. B. 6-Cyclohexylhexyl), Cycloheptylmethyl, Cycloheptylethyl (z. B. 1-Cycloheptylethyl), Cycloheptylpropyl (z. B. 3-Cycloheptylpropyl), Cycloheptylbutyl (z. B. 4-Cycloheptylbutyl), Cycloheptylpentyl (z. B. 5-Cycloheptylpentyl), Cycloheptylmethyl, Cyclooctylethyl (z. B. 2- Cyclooctylethyl), Cyclooctylpropyl (z. B. 3-Cyclooctylpropyl), Cyclooctylbutyl (z. B. 4-Cyclooctylbutyl), Cyclooctylethyl (z. B. 1-Cyclooctylethyl) und Cyclononylpropyl (z. B. 2-Cyclononylpropyl).
Der Begriff "Aroylalkyl" bedeutet C₈-C₁₃-Aroylalkyl, zum Beispiel Benzoylmethyl, Benzoylethyl (z. B. 1-Benzoylethyl), Benzoylpropyl (z. B. 3-Benzoylpropyl), Benzoylbutyl (z. B. 4-Benzoylbutyl), Benzoylpentyl (z. B. 5-Benzoylpentyl), Benzoylhexyl (z. B. 6-Benzoylhexyl) und Benzoylheptyl (z. B. 7-Benzoylheptyl).
Der Begriff "Aryl" bedeutet Phenyl, Naphthyl und dergleichen.
Der Begriff "Aralkyl" bedeutet C₇-C₁₂-Aralkyl, zum Beispiel Phenylmethyl, Phenylethyl (z. B. 1-Phenylethyl), Phenylpropyl (z. B. 3-Phenylpropyl), Phenylbutyl (z. B. 4-Phenylbutyl), Phenylpentyl (z. B. 5-Phenylpentyl), Phenylhexyl (z. B. 6-Phenylhexyl), Phenylheptyl (z. B. 7-Phenylheptyl), Naphthylmethyl (z. B. α-Naphthylmethyl) und Naphthylethyl (z. B. 1-Naphthylethyl).
Der Begriff "Heteroarylalkyl" umfasst Pyridylmethyl (z. B. 2-Pyridylmethyl), Pyridylethyl (z. B. 1- oder 2-(2-Pyridyl)ethyl, 1- oder 2-(3-Pyridyl)ethyl oder 1- oder 2-(4-Pyridyl)ethyl), Pyridylpropyl (z. B. 1-, 2- oder 3-(2-Pyridyl)propyl), Thienylmethyl (z. B. 2-Thienylmethyl oder 3-Thienylmethyl), Chinolylmethyl (z. B. 2-Chinolylmethyl, 3-Chinolylmethyl oder 4-Chinolylmethyl) und Imidazolylmethyl (z. B. 2-Imidazolylmethyl).
Der Begriff "Carbamoyloxyalkyl" umfasst Carbamoyloxymethyl, Carbamoyloxyethyl (z. B. 1- oder 2-Carbamoyloxyethyl), Carbamoyloxypropyl (z. B. 1-, 2- oder 3-Carbamoyloxypropyl) und Carbamoyloxybutyl (z. B. 1-, 2-, 3- oder 4-Carbamoyloxybutyl).
Der Niederalkylenrest in A bedeutet C₁-C₆-Alkylen, welches ein dazwischen liegendes O, S und NH aufweisen kann. Bevorzugt sind -(CH₂)m- (m = 1–3), -CH₂OCH₂CH₂-.
Der Begriff "Acyloxyalkyl" bedeutet den vorstehenden Alkylrest, substituiert mit Acyloxy, und der Acylrest umfasst Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Valeryl.
Der durch R⁴ und R⁵ zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom gebildete cyclische Alkylrest umfasst monocyclische, polycyclische, kondensierte cyclische oder bicyclische Alkylreste mit 4 oder mehr, vorzugsweise 4–15 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Cycloalkyl (z. B. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cyclododecyl), Adamantyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl und Fluoren.
Der durch R⁷ und R⁹ zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom gebildete cyclische Alkenylrest umfasst monocyclische oder polycyclische (einschließlicher bicyclischer) Alkenylreste mit 4 oder mehr, vorzugsweise 4–15 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Cycloalkenyl, das von dem vorstehenden Cycloalkyl stammt (Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclodecenyl und Cyclododecenyl), Dihydronaphthyl, Benzocycloheptenyl und Bicyclo[2.2.1]pentenyl.
Der Begriff "Alkylen" bedeutet C₁-C₁₈-Alkylen, zum Beispiel Methylen, Dimethylen und Trimethylen.
Der Begriff "Alkenylen" bedeutet einen Rest, der von dem vorstehenden Alkyl stammt, mit mindestens einer Doppelbindung, zum Beispiel Vinylen und Propenylen.
Der Begriff "Alkanoyloxymethyl" bedeutet eine Methylgruppe, die mit Alkanoyloxy substituiert ist, das von dem vorstehenden Niederalkyl stammt, beispielsweise Acetyloxymethyl.
Der Begriff "Alkoxycarbonylmethyl" bedeutet eine Methylgruppe, die mit Alkoxycarbonyl substituiert ist, das von dem vorstehenden Niederalkyl stammt, beispielsweise Methoxycarbonylmethyl.
Der Begriff "Alkenyl" bedeutet C₂-C₂₀-Alkenyl, das von dem vorstehenden Alkyl stammt.
Der durch R¹⁶ und R¹⁷ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildete heterocyclische Ring bedeutet einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, bevorzugt ist ein aliphatischer heterocyclischer Ring. Der heterocyclische Ring kann zusätzlich ein Atom enthalten, das aus den Atomen O, S und N ausgewählt ist. Der heterocyclische Ring umfasst Pyrrol, Piperidin, Piperazin und Morpholin.
Falls jeder der vorstehenden Reste substituiert ist, umfasst der Substituent beispielsweise Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, 5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl oder 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol-2-ylethyl), Alkenyl (z. B. Allyl), Cycloalkyl (z. B. Cyclopropyl), Halogenalkyl (z. B. Fluormethyl), Oxoalkyl (z. B. Acetylmethyl), Aryl (z. B. Phenyl oder Naphthyl), Aralkyl (z. B. Benzyl), Heteroarylalkyl (z. B. Pyridylmethyl), Aroylalkyl (Benzoylmethyl), eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe (z. B. N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, N-Acetylamino, Diaminomethylenaminomethyl, Ureidomethyl oder Methansulfonylmethyl), Acyl (z. B. Acetyl, Propionyl und dergleichen), Halogen, Hydroxy, Oxo, Alkoxy, Acyloxy, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenylthio (z. B. 3,5-Dichlorphenylthio) und dergleichen. Diese Substituenten können alle an einer oder mehreren von beliebigen möglichen Positionen substituiert sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden synthetisiert, um die Lymphabsorption von Imidazolderivaten zu erhöhen, die in WO 96/10019 beschrieben sind. Bei den Imidazolderivaten zeigen die Verbindungen mit einer alkoholischen Hydroxy- oder einer Carbamoyloxygruppe als Substituenten an der Seitenkette, die an den Imidazolring gebunden ist, eine besonders starke anti-HIV-Aktivität. Also sind einige der erfindungsgemäßen Verbindungen, die in die Lymphe absorbiert und durch in-vivo-Hydrolyse in die Derivate mit einer alkoholischen Hydroxy- oder einer Carbamoyloxygruppe umgewandelt werden, als überragende anti-AIDS-Substanzen wünschenswert, weil sie besonders starke anti-HIV-Aktivität zeigen. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in die Lymphe absorbiert, ohne dass sie hydrolysiert werden, und zeigen anti-HIV-Aktivität mit unveränderter Struktur.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Einführung verschiedener lipophiler Gruppen in Imidazolderivate mit einer alkoholischen Hydroxy- oder einer Carbamoyloxygruppe, die in der vorstehenden PCT-Anmeldung beschrieben sind, synthetisiert.
Die repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen können auf Grund von Typen der chemisch modifizierbaren Anteile (R³) wie folgt klassifiziert werden.

(1) Die Derivate des Ketal-Typs (R³ = -CR⁴R⁵(OR⁶)) und die Derivate des Enolether-Typs (R³ = -C(=CR⁷R⁸)R⁹), die durch Einführen lipophiler Gruppen durch eine Etherbindung in die Imidazolderivate mit einer alkoholischen Hydroxygruppe hergestellt werden.
(2) Die Derivate des Ester-Typs (R³ = -COR¹⁰), die durch Einführen lipophiler Gruppen direkt oder indirekt durch Dicarbonsäure bei Verwendung einer Esterbindung in die Imidazolderivate mit einer alkoholischen Hydroxygruppe hergestellt werden.
(3) Die Derivate des N-Acylcarbamat-Typs (R³ = -CONHCOR¹⁴) und die Derivate des N-Alkoxycarbamat-Typs (R³ = -CONHCOOR¹⁵), die von den Imidazolderivaten mit einer alkoholischen Hydroxygruppe stammen.
(4) Die Derivate des Mannich-Basen-Typs (R³ = -CONHCH₂NR¹⁶R¹⁷), die durch Einführen lipophiler Gruppen durch eine Mannich-Basen-Bindung in die Imidazolderivate mit einer Carbamoyloxygruppe hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt werden, können durch Einführen der Gruppe, die dem Substituenten R³ entspricht, in eine alkoholische Verbindung, die durch die Formel (II) dargestellt wird, als Ausgangsmaterial hergestellt werden.
wobei X, Y und Z wie vorstehend definiert sind und R⁰ die Teilstruktur
darstellt,
wobei A, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind.
Die alkoholische Verbindung der Formel (II) als Ausgangsmaterial kann gemäß Verfahren, die in WO 96/10019 beschrieben sind, hergestellt werden. Entsprechend der Variation des Substituenten R³ wird das Verfahren der erfindungsgemäßen Zielverbindungen (I) aus den alkoholischen Verbindungen (II) als Ausgangsmaterial nachstehend im Einzelnen erläutert.
(1) Herstellung der Verbindungen (I), wobei R³ ein C₁-C₂₀-Alkylrest ist
Bei diesem Verfahren können die Verbindungen gemäß üblichen Bedingungen der Alkylierung aliphatischer Alkohole hergestellt werden. Zum Beispiel können die Verbindungen (II) mit halogeniertem C₁₁-C₂₀-Alkyl in Gegenwart einer Base umgesetzt werden. Eine Base umfasst beispielsweise Alkalimetallhydroxid (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), organische Base (Kalium-tert.-butoxid, Picolin, Lutidin, Triethylamin und dergleichen) und dergleichen. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel (Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, t-Butanol und dergleichen) bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt werden.
(2) Herstellung der Verbindungen (I), wobei R³ -CR⁴R⁵(OR⁶) ist
Bei diesem Verfahren können die Verbindungen durch Umsetzen der Verbindung (II) als Ausgangsmaterial mit den Acetal- oder Ketal-Derivaten der Formel CR⁴R⁵(OR⁶)₂ (III), wobei R⁴, R⁵ und R⁶ wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Bei dieser Umsetzung wird einer der Reste OR⁶ der Verbindung (III) mit einer Hydroxygruppe der Verbindung (II) substituiert, um die Verbindung (I) zu erhalten, wobei R³ -CR⁴R⁵(OR⁶) ist. Beispiele für die Verbindung (III) umfassen Ketal-Derivate aliphatischer oder kettenförmiger Ketone, insbesondere 1,1-Dimethoxycyclopentan, 1,1-Dihexyloxycyclopentan, 1,1-Dimethoxycyclohexan, 1,1-Dibutoxycyclohexan, 4-t-Butyl-1,1-dimethoxycyclohexan, 1,1-Dimethoxycycloheptan, 2,2-Dimethoxycycloheptan, 1,1-Diethoxycycloheptan, 1,1-Dipropoxycycloheptan, 1,1-Dibutoxycycloheptan, 1,1-Dimethoxycyclooctan, 1,1-Dibutoxycyclooctan, 1,1-Dimethoxycyclodecan, 1,1-Dimethoxycyclododecan, 1,1-Diethoxycyclododecan, 2,2-Dimethoxybicyclo[2.2.1]heptan, 2,2-Diethoxybicyclo[2.2.1]heptan, 2,2-Dimethoxy-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan, 1,1-Diethoxy-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan, 2,2-Dimethoxyadamantan, 2,2-Diethoxyadamantan, 1,1-Dimethoxybenzophenon, 9,9- Dimethoxyfluoren, 2,2-Dimethoxypropan, 2,2-Dimethoxybutan, 2,2-Dimethoxypentan, 2,2-Dimethoxyhexan, 2,2-Dimethoxyheptan und 2,2-Dimethoxyoctan.
Die Umsetzung kann üblicherweise durch Umsetzen einer Überschussmenge der Verbindung (III) unter einem Säurekatalysator (Salzsäure, Oxasäure, Ammoniumchlorid, Ammoniumsalpetersäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz, Mesitylensulfonsäure, Camphersulfonsäure und Ionenaustauschharz des Säuretyps) in einem organischen Lösungsmittel (Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Ethylether, Tetrahydrofuran, Essigsäureethylester, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid) durchgeführt werden. Die bevorzugte Reaktionstemperatur ist von 0°C bis Raumtemperatur, und die Reaktionszeit beträgt 1–24 Stunden.
(3) Herstellung der Verbindungen (I), wobei R³ -C(=CR⁷R⁸)R⁹ ist
Bei diesem Verfahren können die Verbindungen durch Umsetzen der Verbindung (II) als Ausgangsmaterial mit Enolether-Derivaten der Formel R⁹(R⁶O)C=CR⁷R⁸ (IV), wobei R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Auf die gleiche Weise wie beim vorstehenden Verfahren (2) wird OR⁶ der Verbindung (IV) mit einer Hydroxygruppe der Verbindung (II) substituiert, um die Verbindungen (I) zu erhalten, in welchen R³ -C(=CR⁷R⁸)R⁹ ist. Beispiele für die Verbindung (IV) umfassen Enol-Derivate aliphatischer oder kettenförmiger Ketone, insbesondere 1-Methoxycyclopenten, 1-Methoxycyclohexen, 1-Methoxycyclohepten, 5-Methoxy-8,9-dihydro-7H-benzocyclohept-5-en, 1-Methoxycycloocten, 1-Ethoxycycloocten, 1-Butoxycycloocten, 1-Methoxycyclodecen, 1-Methoxycyclododecen, 1-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin, 1-Adamantylmethylketondimethoxyacetal. Die Umsetzung kann gemäß den gleichen Reaktionsbedingungen wie denjenigen der Verbindung (II) mit den Ketal-Derivaten (III), wie vorstehend beschrieben, durchgeführt werden.
(4) Herstellung der Verbindungen (I), wobei R³ -COR¹⁰ ist
Bei diesem Verfahren können die Verbindungen durch Umsetzen der Verbindung (II) als Ausgangsmaterial mit der Carbonsäure der Formel R¹⁰COOH (V), wobei R¹⁰ wie vorstehend definiert ist, oder ihren reaktiven Derivaten hergestellt werden. Die Carbonsäure (V) umfasst kettenförmige oder cyclische aliphatische Carbonsäure (Heptansäure, Octansäure, Decansäure, Dodecansäure, Cyclohexylcarbonsäure und Cyclodecanoylcarbonsäure), Aralkylcarbonsäure (Phenylessigsäure, p-Methoxyphenylessigsäure, Phenylpropionsäure, 3-(2- Chlorphenyl)propionsäure und Phenylbutansäure) oder zweiwertige Carbonsäure, in welcher eine der Carboxylgruppen geschützt sein kann (Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, 1,8-Octandicarbonsäure, 1,10-Decandicarbonsäure, 1,12-Dodecandicarbonsäure, 1,14-Tetradecandicarbonsäure und dergleichen; die Schutzgruppe für diese Carbonsäure umfasst die üblichen Schutzgruppen für Carbonsäure wie 2-Trimethylsilylethyl, 1,3-Di(pentadecanoyloxy)propan-2-yl, Methoxycarbonylmethyl und t-Butyl). Die Umsetzung kann unter üblichen Bedingungen zur Acylierung von Hydroxygruppen durchgeführt werden, zum Beispiel im Fall der direkten Umsetzung der vorstehenden Carbonsäuren mit der alkoholischen Verbindung (II) können sie in Gegenwart eines Kondensierungsmittels (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid), wenn nötig, in Gegenwart einer Base (4-Dimethylaminopyridin) umgesetzt werden. Ferner bedeuten die reaktiven Derivate der Carbonsäure (V) die entsprechenden Carbonylhalogenide (z. B. -chlorid, -bromid), Säureanhydride (z. B. ein gemischtes Säureanhydrid mit Estercarbonat oder Bernsteinsäureanhydrid) und aktive Ester (z. B. N-Hydroxypiperidinylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxyphthalimidester und N-Hydroxybenzotriazolester). Die Umsetzung mit den reaktiven Derivaten kann in An- oder Abwesenheit einer Base (z. B. Pyridin, N,N-Dimethylanilin, Triethylamin) auf die gleiche Weise wie übliche Acylierung von Alkoholen durchgeführt werden.
(5) Herstellung der Verbindungen (I), wobei R³ -COOR¹³ ist
Bei diesem Verfahren können die Verbindungen durch Umsetzen der alkoholischen Verbindung (II) als Ausgangsmaterial mit dem Carbonathalogenid der Formel X-COOR¹³ (V), wobei R¹³ wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden. Die Umsetzung kann unter den gleichen Bedingungen wie denjenigen für die Esterbildungsreaktion der vorstehenden Alkohole mit den Carbonylhalogeniden durchgeführt werden.
(6) Herstellung der Verbindungen (I), wobei R³ -CONHCOR¹⁴ ist
Bei diesem Verfahren können die Verbindungen durch Umsetzen der alkoholischen Verbindung (II) als Ausgangsmaterial mit Acylisocyanat der Formel R¹⁴CONCO (VI), wobei R¹⁴ wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden. Beispiele für das Acylisocyanat (VI) umfassen Formylisocyanat, Alkanoylisocyanat (z. B. Acetylisocyanat, Propionylisocyanat, Butyrylisocyanat, Valerylisocyanat, Pivaloylisocyanat, Octanoylisocyanat, Decanoylisocyanat, Lauroylisocyanat, Palmitoylisocyanat, Myristoylisocyanat, Stearoylisocyanat, Oleoylisocyanat), Alkenoylisocyanat (z. B. Acryloylisocyanat, Methacryloylisocyanat, Isocrotonoylisocyanat), Cycloalkylalkanoylisocyanat (z. B. Cyclopropylacetylisocyanat, Cyclobutylpropionylisocyanat, Cyclopentylbutyrylisocyanat und Cyclohexylvalerylisocyanat), Aroylisocyanat (z. B. Benzoylisocyanat, 4-Chlorbenzoylisocyanat, 3,5-Dichlorbenzoylisocyanat), Aralkanoylisocyanat (z. B. Phenylacetylisocyanat, Phenylpropionylisocyanat, Phenylbutyrylisocyanat und Phenylvalerylisocyanat), Heteroaroylisocyanat (z. B. Furoylisocyanat, Thenoylisocyanat, Nicotinoylisocyanat und Isonicotinoylisocyanat) und dergleichen. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran und Dimethoxymethan) bei 0°C bis Raumtemperatur für 1–4 Stunden durchgeführt werden.
(7) Herstellung der Verbindungen (I), wobei R³ -CONHCOOR¹⁵ ist
Bei diesem Verfahren können die Verbindungen durch Umsetzen der alkoholischen Verbindung R¹⁵OH (VII), wobei R¹⁵ wie vorstehend definiert ist, mit Isocyanocarbonylhalogeniden (z. B. Isocyanocarbonylchlorid) unter Bildung des entsprechenden Isocyanocarboxylats (R¹⁵OCONCO) und Umsetzen des Isocyanocarboxylats mit der alkoholischen Verbindung (II) als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Die alkoholische Verbindung der Formel (VII) umfasst C₁-C₂₀-Alkanol (z. B. Methanol, Ethanol, Octanol, Decanol, Octadecanol, Dodecanol und Oleanol), C₂-C₂₀-Alkenol (z. B. Propenol, Butenol, Pentenol, Octenol und dergleichen), C₄-C₁₂-Cycloalkylalkanol (z. B. Cyclopropylmethanol, Cyclobutylethanol und Cyclopentylpropanol), Phenole (z. B. 2,6-Diisopropylphenol, 4-Phenylphenol, Naphthol und Kresol), Arylalkanol (z. B. Phenylmethanol, Phenylethanol und Naphthalinethanol) und Heteroarylalkanol (z. B. Furylmethanol, Thienylethanol, Chinolylmethanol und Isochinolylethanol). Die Umsetzung kann durch den aufeinanderfolgenden Schritt (Ein-Topf-Reaktion) durchgeführt werden, üblicherweise erfolgt die Umsetzung der Verbindung (VII) mit den Isocyanocarbonylhalogeniden in einem Etherlösungsmittel wie Tetrahydrofuran unter Kühlen auf 0°C oder darunter für 1–2 Stunden oder bei Raumtemperatur für 1–2 Stunden, dann werden die alkoholische Verbindung (II) als Ausgangsmaterial und eine Base wie Triethylamin zu diesem Reaktionssystem gegeben, und man setzt sie bei Raumtemperatur für 5–20 Stunden um.
(8) Herstellung der Verbindungen (I), wobei R³ -CONHCH₂NR¹⁶R¹⁷ ist
Bei diesem Verfahren kann die alkoholische Verbindung (II) als Ausgangsmaterial in die entsprechenden Carbamoylderivate (die Verbindung, wobei R³ -CONH₂ in der Formel (I) ist) umgewandelt werden, und die Carbamoylderivate können mit dem sekundären Amin der Formel R¹⁶R¹⁷NH (VIII), wobei R¹⁶ und R¹⁷ wie vorstehend definiert sind, und Formaldehyd oder Paraformaldehyd unter Mannich-Reaktionsbedingungen kondensiert werden. Beispiele für das sekundäre Amin (VIII) umfassen Dialkylamin (z. B. Diethylamin, Dibutylamin und Dioctylamin), Diaralkylamin (z. B. Dibenzylamin) oder cyclisches Amin (z. B. Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin). Die Umwandlung der Verbindung (II) als Ausgangsmaterial in das Carbamoyl kann durch Umsetzen mit Isocyanat (z. B. Trichloracetylisocyanat und Chlorsulfonylisocyanat) in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid) und Entfernen der Schutzgruppe mit einer Base (z. B. Triethylamin) erfolgen. Die Kondensierung der erhaltenen Carbamoylderivate mit dem sekundären Amin (VIII) und Formaldehyd oder Paraformaldehyd kann durch Erhitzen unter Rückfluss in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Ethanol, t-Butanol, Essigsäureethylester, Dioxan und dergleichen) von mehreren Stunden bis zu mehreren Tagen erfolgen. Das Produkt kann durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann oral verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung kann die erfindungsgemäße Verbindung in übliche Formulierungen formuliert werden, einschließlich fester Zubereitungen wie Tabletten, Pulver, Granulat, Kapseln und dergleichen; flüssiger Zubereitungen oder öliger Suspensionen oder flüssiger Lösungen wie Sirup und Elixieren.
Bei der Herstellung solcher Formulierungen können übliche Additive wie Träger, Bindemittel, Gleitmittel, wässrige Lösungsmittel, ölige Lösungsmittel, Emulgatoren und Suspendierungsmittel und zusätzlich Konservierungsmittel und Stabilisatoren verwendet werden. Eine Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung oder ihres Salzes hängt vom Verabreichungsweg, Alter, Körpergewicht, von Zuständen des Patienten und der Art der Erkrankungen ab, und im Fall von oraler Verabreichung kann die tägliche Dosierung gewöhnlich zwischen 0,05–3000 mg, vorzugsweise 0,1–1000 mg, betragen, die tägliche Dosierung kann gewöhnlich zwischen 0,05–500 mg, vorzugsweise 0,1–1000 mg, betragen, und sie kann in 1–5 Teilmengen verabreicht werden.
Die nachstehenden Beispiele werden zur weiteren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung gegeben und sollen nicht als Beschränkung ihres Umfangs verstanden werden.
Beispiel 1
5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-1-[2-(1-methoxycyclopentyloxy)ethoxymethyl]-2-methyl-1H-imidazol (2)
(1) Eine Lösung von 5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-1-(2-hydroxyethoxymethyl)-2-methyl-1H-imidazol (1) (301 mg, 0,9 mmol), das gemäß dem Verfahren, wie in WO 96/10019 beschrieben, hergestellt wurde, und p-Toluolsulfonsäurehydrat (180 mg, 0,945 mmol) in einem Gemisch von Methylenchlorid(5 ml)-Toluol (1 ml) wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid (9 ml) gelöst, zu dem 1,1-Dimethoxycyclopentan (1,17 g, 9,00 mmol) gegeben wurde, und das Gemisch wurde für 3 Stunden gerührt. Triethylamin (0,19 ml) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester (2 : 1)) gereinigt, um Verbindung 2 (285 mg, 73%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,45 (Al₂O₃ 60, Typ E, 2 : 1 Hexan-EtOc).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,26 (6H, d, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 1,55–1,76 (8H, m, -CH₂-), 2,21 (6H, s, arom 3- und 5-CH₃), 2,53 (3H, s, 2-CH₃), 3,15 (3H, S, CH₃O), 3,17 (1H, sep, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 3,41 (4H, m, OCH₂CH₂O), 5,29 (2H, s, NCH₂O), 6,59 (2H, s, arom 2- und 6-H), 6,74 (1H, s, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₄H₃₆N₂O₃S)
Berechn.: C, 66,63% H, 8,39% N, 6,48%
Gefunden: C, 66,24% H, 8,38% N, 6,48%
Beispiel 2
Eine Lösung von Verbindung 1 (33,4 mg, 0,1 mmol) und p-Toluolsulfonsäurehydrat (20,4 mg, 0,108 mmol) in einem Gemisch von Methylenchlorid(1 ml)-Toluol (0,1 ml) wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid (1 ml) gelöst, zu dem 1-Methoxycyclopenten (98,5 mg, 1 mmol) gegeben wurde, und das Gemisch wurde für 2 Stunden gerührt. Triethylamin wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester (2 : 1)) gereinigt, um die gleiche Verbindung 2 (35 mg, 81%), wie bei Beispiel 1, zu erhalten.
Beispiel 3
5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-1-[2-(1-methoxycyclohexyloxy)ethoxymethyl]-2-methyl-1H-imidazol (3)
Die Verbindung 1 (33,4 mg, 0,1 mmol) wurde mit 1,1-Dimethoxycyclohexan (144 mg, 1,00 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 1, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 3 (28 mg, 60%) zu erhalten.
Rf 0,57 (Al₂O₃ 60, Typ E, 2 : 1 Hexan-EtOc).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,26 (6H, d, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 1,35–1,62 (10H, m, Cyclohexyl-CH₂-), 2,21 (6H, s, arom 3- und 5-CH₃), 2,53 (3H, s, 2-CH₃), 3,11 (3H, S, CH₃O), 3,17 (1H, sep, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 3,40 (4H, m, OCH₂CH₂O), 5,30 (2H, s, NCH₂O), 6,59 (2H, s, arom 2- und 6-H), 6,73 (1H, s, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₅H₃₈N₂O₃S)
Berechn.: C, 67,23% H, 8,58% N, 6,27%
Gefunden: C, 66,90% H, 8,61% N, 6,41%
Beispiel 4
Die Verbindung 1 (502 mg, 1,50 mmol) wurde mit 1-Methoxycyclohexen (1,68 g, 15,0 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 2, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 3 (502 mg, 72%) zu erhalten.
Beispiel 5
5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-1-[2-(1-methoxycycloheptyloxy)ethoxymethyl]-2-methyl-1H-imidazol (4)
Die Verbindung 1 (301 mg, 0,9 mmol) wurde mit 1,1-Dimethoxycycloheptan (1,30 g, 9 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 1, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 4 (288 mg, 67%) zu erhalten.
Rf 0,68 (Al₂O₃ 60, Typ E, 2 : 1 Hexan-EtOc).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,26 (6H, d, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 1,40–1,75 (12H, m, -CH₂-), 2,21 (6H, s, arom 3- und 5-CH₃), 2,53 (3H, s, 2-CH₃), 3,10 (3H, S, CH₃O), 3,18 (1H, sep, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 3,40 (4H, m, OCH₂CH₂O), 5,29 (2H, s, NCH₂O), 6,60 (2H, s, arom 2- und 6- H), 6,74 (1H, s, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₆H₄₀N₂O₃S)
Berechn.: C, 67,79% H, 8,75% N, 6,08%
Gefunden: C, 66,78% H, 8,88% N, 6,06%
Beispiel 6
1,1-Bis-{2-[5-(3,5-dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methyl-1H-imidazol-3-yl-methoxy]ethoxy}cycloheptan (5)
Die Verbindung 1 (401 mg, 1,20 mmol) wurde mit 1-Methoxycyclohepten (1,51 g, 12,0 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 2, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 5 (40 mg, 9%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,25 (Al₂O₃ 60, Typ E, 2 : 1 Hexan-EtOc).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,25 (12H, d, J 7,0 Hz, 2 × (CH₃)₂CH), 1,36–1,72 (24H, m, 2 × -CH₂-), 2,20 (12H, s, 2 × arom 3- und 5-CH₃), 2,51 (6H, s, 2 × 2-CH₃), 3,16 (2H, sep, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 3,35 (8H, m, 2 × OCH₂CH₂O), 5,25 (4H, s, 2 × NCH₂O), 6,57 (4H, s, 2 × arom 2- und 6-H), 6,73 (2H, s, 2 × arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₄₃H₆₂N₄O₄S₂)
Berechn.: C, 67,68% H, 8,19% N, 7,34%
Gefunden: C, 67,49% H, 8,41% N, 7,19%
Beispiel 7
1-[2-(Cyclohexen-1-yloxy)ethoxymethyl]-5-(3,5-dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methyl-1H-imidazol (6)
Eine Lösung von Verbindung 1 (33,4 mg, 0,1 mmol) und p-Toluolsulfonsäurehydrat (20,0 mg, 0,105 mmol) in einem Gemisch von Methylenchlorid(1 ml)-Toluol (0,1 ml) wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in einem Gemisch von Dioxan(2 ml)-Benzol (0,5 ml) gelöst, zu dem 1-Methoxycyclohexen (112 mg, 1,00 mmol) gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss erhitzt und über 1 Stunde auf ein kleines Volumen eingeengt. Ein Tropfen Triethylamin wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Hexan wurde zum Rückstand gegeben, das Gemisch wurde filtriert, um die unlösliche Substanz zu entfernen, und das Filtrat wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester (2 : 1)) gereinigt, um die gleiche Verbindung 6 (31 mg, 75%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,62 (Al₂O₃ 60, Typ E, 2 : 1 Hexan-EtOc).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,26 (6H, d, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 1,45–1,70 (4H, m, -CH₂-), 1,96–2,06 (4H, m, -CH₂-), 2,21 (6H, s, arom 3- und 5-CH₃), 2,53 (3H, s, 2-CH₃), 3,17 (1H, sep, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 3,55 (4H, m, OCH₂CH₂O), 4,50 (1H, t, J 2,8 Hz, olefinisches H), 5,30 (2H, s, NCH₂O), 6,60 (2H, s, arom 2- und 6-H), 6,74 (1H, s, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₄H₃₄N₂O₂S)
Berechn.: C, 69,53% H, 8,27% N, 6,76%
Gefunden: C, 69,58% H, 8,44% N, 6,70%
Beispiel 8
1-[2-(Cyclohepten-1-yloxy)ethoxymethyl]-5-(3,5-dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methyl-1H-imidazol (7)
Die Verbindung 1 (401 mg, 1,20 mmol) wurde mit 1-Methoxy-1-cyclohepten (1,51 g, 12,0 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 7, in den Enolether umgewandelt, um Verbindung 7 (372 mg, 77%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,75 (Al₂O₃ 60, Typ E, 2 : 1 Hexan-EtOc).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,26 (6H, d, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 1,42–1,75 (4H, m, -CH₂-), 2,02 (2H, m, -CH₂-), 2,21 (6H, s, arom 3- und 5-CH₃), 2,22 (2H, m, Cycloheptenyl-7-CH₂), 2,53 (3H, s, 2-CH₃), 3,18 (1H, sep, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 3,50 (4H, bs, OCH₂CH₂O), 4,60 (1H, t, J 6,6 Hz, olefinisches H), 5,30 (2H, s, NCH₂O), 6,60 (2H, s, arom 2- und 6-H), 6,74 (1H, s, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₅H₃₆N₂O₂S)
Berechn.: C, 70,05% H, 8,47% N, 6,54%
Gefunden: C, 69,93% H, 8,59% N, 6,30%
Beispiel 9
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-[2-(1-methoxycycloheptyloxy)ethoxymethyl]-2-methyl-1H-imidazol (9)
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-[2-hydroxyethoxymethyl]-2-methyl-1H-imidazol (8) (450 mg, 1,20 mmol), das gemäß dem Verfahren, wie in WO 96/10019 beschrieben, hergestellt wurde, wurde mit 1,1-Dimethoxycycloheptan (1,90 g, 12,0 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 1, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 9 (358 mg, 59%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,57 (Al₂O₃ 60, Typ E, 2 : 1 Hexan-EtOc).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,25 (6H, d, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 1,45–1,76 (12H, bm, -CH₂-), 2,56 (3H, s, 2-CH₃), 3,11 (3H, S, CH₃O), 3,11 (1H, sep, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 3,37 und 3,44 (jeweils 2H, m, OCH₂CH₂O), 5,26 (2H, s, NCH₂O), 6,83 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 7,11 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₃₄H₃₄N₂O₃SCl₂)
Berechn.: C, 57,48% H, 6,83% N, 5,59%, Cl, 14,14%
Gefunden: C, 57,75% H, 6,99% N, 5,60%, Cl 14,10%
Beispiel 10
1-[2-(Cyclohepten-1-yloxy)ethoxymethyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methyl-1H-imidazol (10)
Eine Lösung von Verbindung 8 (450 mg, 1,20 mmol) und p-Toluolsulfonsäurehydrat (20,0 mg, 0,105 mmol) in einem Gemisch von Methylenchlorid(1 ml)-Toluol (0,1 ml) wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Toluol (2 ml) gelöst, zu dem 1,1-Dimethoxycycloheptan (1,51 g, 12,0 mmol) gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss über 1 Stunde erhitzt und auf eine kleine Menge eingeengt. Ein Tropfen Triethylamin wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Hexan wurde hinzugegeben, das Gemisch wurde filtriert, um die unlösliche Substanz zu entfernen, und das Filtrat wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester (2 : 1)) gereinigt, um Verbindung 10 (275 mg, 47%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,64 (Al₂O₃ 60, Typ E, 2 : 1 Hexan-EtOc).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,25 (6H, d, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 1,40–1,75 (4H, m, -CH₂-), 2,03 (4H, m, -CH₂-), 2,55 (3H, s, 2-CH₃), 3,10 (1H, sep, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 3,54 (4H, m, OCH₂CH₂O), 4,61 (1H, t, J 6,8 Hz, olefinisches H), 5,29 (2H, s, NCH₂O), 6,84 (2H, d, J 2,0 Hz, arom 2- und 6-H), 7,10 (1H, t, J 2,0 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₃H₃₀N₂O₂SCl₂)
Berechn.: C, 58,84% H, 6,44% N, 5,97%, Cl, 15,10%
Gefunden: C, 59,22% H, 6,65% N, 5,93%, Cl 15,09%
Beispiel 11
1-[2-(Cycloocten-1-yloxy)ethoxymethyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methyl-1H-imidazol (11)
Die Verbindung 8 (450 mg, 1,2 mmol) wurde mit 1-Methoxycycloocten (1,51 g, 12 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 10, in den Enolether umgewandelt, um Verbindung 11 (405 mg, 70%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,50 (Al₂O₃ 60, Typ E, 10 : 1 Toluol-EtOc).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,25 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 1,45–1,55 (8H, m, -CH₂-), 2,55 (3H, s, 2-CH₃), 3,11 (1H, sep, J 5,9 Hz, (CH₃)₂CH), 3,58 (4H, m, OCH₂CH₂O), 4,38 (1H, t, J 8,3 Hz, olefinisches H), 5,30 (2H, s, NCH₂O) und 6,83 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 7,10 (1H, t, J 2,0 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₄H₃₂N₂O₂SCl₂)
Berechn.: C, 59,62% H, 6,67% N, 5,79%, Cl, 14,67%
Gefunden: C, 60,19% H, 6,91% N, 5,67%, Cl 14,49%
Beispiel 12
1-[2-(Cyclodecen-1-yloxy)ethoxymethyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methyl-1H-imidazol (12)
Die Verbindung 8 (375 mg, 1 mmol) wurde mit 1-Methoxy-1-cyclodecen (505 mg, 3 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 10, in den Enolether umgewandelt, um Verbindung 12 (336 mg, 66%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,55 (Al₂O₃ 60, Typ E, 10 : 1 Toluol-EtOc).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,26 (6H, d, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 1,20–1,60 (12H, m, -CH₂-), 2,18 (2H, m, -CH₂-), 2,28 (2H, t, J 6,5 Hz, -CH₂-), 2,54 (3H, s, 2-CH₃), 3,10 (1H, sep, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 3,61 (4H, m, OCH₂CH₂O), 4,27 (1H, t, J 8,6 Hz, =CH), 5,29 (2H, s, NCH₂O), 6,84 (2H, d, J 2,0 Hz, arom 2- und 6-H), 7,10 (1H, t, J 2,0 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₆H₃₆N₂O₂SCl₂)
Berechn.: C, 61,05% H, 7,09% N, 5,48%, Cl, 13,86%
Gefunden: C, 61,44% H, 7,28% N, 5,43%, Cl 13,92%
Beispiel 13
1-[2-(Cyclododecen-1-yloxy)ethoxymethyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methyl-1H-imidazol (13)
Die Verbindung 8 (375 mg, 1 mmol) wurde mit 1-Methoxycyclododecen (589 mg, 3 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 10, in den Enolether umgewandelt, um Verbindung 13 (426 mg, 79%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,57 (Al₂O₃ 60, Typ E, 10 : 1 Toluol-EtOc).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,25 (6H, d, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 1,20–1,56 (16H, m, -CH₂-), 2,01 (2H, q, -CH₂-), 2,14 (2H, t, J 6,6 Hz, -CH₂-), 2,54 (3H, s, 2-CH₃), 3,10 (1H, sep, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 3,59 (4H, m, OCH₂CH₂O), 4,26 (1H, t, J 8,1 Hz, =CH), 5,29 (2H, s, NCH₂O), 6,84 (2H, d, J 2,1 Hz, arom 2- und 6-H) und 7,10 (1H, t, J 2,1 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₈H₄₀N₂₀O₂SCl₂)
Berechn.: C, 62,32% H, 7,47% N, 5,19%, Cl, 13,14%
Gefunden: C, 62,73% H, 7,62% N, 5,19%, Cl 13,36%
Beispiel 14
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-2-(1-methoxycyclohexyloxy)methyl-1H-imidazol (15)
Zu einer Lösung von 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-2-hydroxymethyl-1H-imidazol (14) (33 mg, 0,1 mmol), das gemäß dem Verfahren, wie in WO 96/10019 beschrieben, hergestellt wurde, und p-Toluolsulfonsäurepyridinium (27,6 mg, 0,11 mmol) in Toluol (1,5 ml) wurde 1-Methoxycyclohexen (112 mg, 1,00 mmol) unter Kühlen mit Eis gegeben und bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Ein Tropfen Triethylamin wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde filtriert, um die unlösliche Substanz zu entfernen. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Eluat: Toluol) gereinigt, um Verbindung 15 (37,0 mg, 70%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,16 (Al₂O₃ 60, Typ E, Toluol).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,24 (6H, d, J 6,6 Hz, (CH₃)₂CH), 1,32–1,75 (10H, m, -CH₂-), 3,10 (1H, sep, J 6,6 Hz, (CH₃)₂CH), 3,22 (3H, s, OCH₃), 3,59 (3H, s, NCH₃), 4,61 (2H, s, CH₂O), 6,81 (2H, d, J 2,0 Hz, arom 2- und 6-H) und 7,11 (1H, t, J 2,0 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₁H₂₈N₂₀O₂SCl₂)
Berechn.: C, 56,88% H, 6,36% N, 6,32%, Cl, 15,99%
Gefunden: C, 57,08% H, 6,46% N, 6,37%, Cl 15,99%
Beispiel 15
2-[(1-(Butoxycyclohexyloxy)methyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol (16)
Die Verbindung 14 (3,1 mg, 0,1 mmol) wurde mit 1,1-Dibutoxycyclohexan (228 mg, 1 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 14, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 16 (15 mg, 30%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,44 (Al₂O₃ 60, Typ E, Toluol).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H0,93 (3H, t, J 7,5 Hz, CH₃), 1,23 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 1,35–1,75 (14H, m, -CH₂-), 3,10 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 3,41 (2H, t, J 6,6 Hz, CH₂O), 3,58 (3H, s, CH₃N), 4,63 (2H, s, CH₂O), 6,80 (2H, d, J 1,5 Hz, arom 2- und 6-H) und 7,11 (1H, t, J 1,5 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₄H₃₄N₂O₂SCl₂)
Berechn.: C, 59,37% H, 7,06% N, 5,77%
Gefunden: C, 59,45% H, 7,16% N, 5,80
Beispiel 16
2-(Cyclohexen-1-yloxy)methyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol (17)
Die Verbindung 14 (166 mg, 0,5 mmol), 1-Methoxycyclohexen (280 mg, 2,50 mmol) und p-Toluolsulfonsäurepyridinium (132 mg, 0,505 mmol) wurden in Toluol (4 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Benzol (60 ml) wurde hinzugegeben, das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss über 45 Minuten erhitzt und zu einer kleinen Menge eingeengt. Ein Tropfen Triethylamin wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde filtriert, um die unlösliche Substanz zu entfernen. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan extrahiert und die unlösliche Substanz abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Eluat: Toluol) gereinigt, um Verbindung 17 (61 mg, 30%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp. 69–71°C
Rf 0,57 (Al₂O₃ 60, Typ E, Toluol).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,25 (6H, d, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 1,50–1,71 (4H, m, -CH₂-), 2,07 (4H, m, -CH₂-), 3,11 (1H, sep, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 3,53 (3H, s, NCH₃), 4,80 (1H, t, J 2,6 Hz, 2-CH), 4,85 (2H, s, CH₂O), 6,80 (2H, d, J 1,6 Hz, arom 2- und 6-H), 7,11 (1H, t, J 1,6 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₀H₂₄N₂OSCl₂)
Berechn.: C, 58,39% H, 5,88% N, 6,81%, Cl, 17,24%
Gefunden: C, 58,53% H, 5,91% N, 6,92%, Cl 17,09%
Beispiel 17
2-(Cycloocten-1-yloxy)methyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol (18)
Die Verbindung 14 (33,1 mg, 0,1 mmol) wurde mit 1-Methoxycycloocten (140 mg, 1 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 16, in den Enolether umgewandelt, um Verbindung 18 (11,0 mg, 22%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,50 (Al₂O₃ 60, Typ E, Toluol).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ 1,26 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 1,42–1,58 (8H, m, -CH₂-), 2,10 (2H, m, -CH₂-), 2,28 (2H, m, -CH₂-), 3,13 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 3,54 (3H, s, NCH₃), 4,71 (1H, t, J 8,1 Hz, =CH), 4,83 (2H, s, CH₂O), 6,83 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 7,13 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₂H₂₈N₂OSCl₂)
Berechn.: C, 60,13% H, 6,42% N, 6,37% Cl, 16,14%
Gefunden: C, 60,54% H, 6,65% N, 6,19 Cl, 16,23
Beispiel 18
2-(1-(Butoxycyclopentyloxy)methyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-ethyl-1H-imidazol (20)
Zu einer Lösung von 2-Hydroxymethyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-ethyl-1H-imidazol (19) (345 mg, 1 mmol), das gemäß dem Verfahren, wie in WO 96/10019 (Beispiel 25) beschrieben, hergestellt wurde, und p-Toluolsulfonsäurepyridinium (264 mg, 1,05 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde 1,1-Dibutoxycyclohexan (2,14 g, 10,0 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Ein Tropfen Triethylamin wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde filtriert, um die ausgefällte unlösliche Substanz zu entfernen. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Hexan wurde zum Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde filtriert, um die unlösliche Substanz zu entfernen. Das Filtrat wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Eluat: Toluol) gereinigt, um Verbindung 20 (165 mg, 34%) zu erhalten.
Rf 0,41 (Al₂O₃ 60, Typ E, Toluol).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H0,93 (3H, t, J 7,5 Hz, CH₃), 1,23 (6H, d, J 7,0 Hz, CH₃), 1,24 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 1,33–1,82 (12H, m, Cyclopentyl-2-, -3-, -4- und -5-CH₂-, -CH₂-), 3,08 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 3,45 (2H, t, J 6,9 Hz, OCH₂), 4,00 (2H, q, J 7,0, NCH₂), 4,63 (2H, s, CH₂O), 6,81 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 7,10 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₄H₃₄N₂O₂SCl₂)
Berechn.: C, 59,37% H, 7,06% N, 5,77%
Gefunden: C, 59,43% H, 7,15% N, 5,80
Beispiel 19
2-(1-Butoxycyclohexyloxy)methyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol (21)
Die Verbindung 19 (345 mg, 1,00 mmol) wurde mit 1,1-Dibutoxycyclohexan (2,28 g, 10,0 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 18, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 21 (172 mg, 35%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,41 (Al₂O₃ 60, Typ E, Toluol).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H0,94 (3H, t, J 7,5 Hz, CH₃), 1,23 (6H, d, J 6,6 Hz, (CH₃)₂CH), 1,25 (3H, t, J 7,2 Hz, CH₃), 1,33–1,75 (14H, m, -CH₂-), 3,08 (1H, sep, J 6,6 Hz, (CH₃)₂CH), 3,42 (2H, t, J 6,9 Hz, OCH₂), 4,03 (2H, q, J 7,2, NCH₂), 4,62 (2H, s, CH₂O), 6,81 (2H, d, J 1,5 Hz, arom 2- und 6-H) und 7,10 (1H, t, J 1,5 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₅H₃₆N₂O₂SCl₂)
Berechn.: C, 60,11% H, 7,26% N, 5,61% Cl, 14,19%
Gefunden: C, 60,34% H, 7,62% N, 5,36, Cl, 14,06%
Beispiel 20
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(2-methoxyadamantan-2-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (23)
Eine Lösung von 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-(2-hydroxyethyl)-1-methyl-1H-imidazol (22) (345 mg, 1 mmol), das gemäß dem Verfahren, wie in WO 96/10019 beschrieben, hergestellt wurde, und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (200 mg) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran(5 ml)-Toluol (50 ml) wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Vakuumpumpe auf einem Ölbad bei 50°C für 40 Minuten getrocknet. Der Rückstand wurde in Toluol (10 ml) gelöst und auf einem Eisbad unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Dann wurde eine Lösung von 2,2-Dimethoxyadamantan (1,93 g, 10 mmol) in Toluol (1 ml) hinzugegeben. Nach Rühren bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden ohne Eisbad weiter gerührt. Triethylamin (0,17 ml, 1,25 mmol) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Hexan wurde zum Rückstand gegeben und die unlösliche Substanz abfiltriert. Die Hexan-lösliche Substanz wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester (2 : 1)) gereinigt, um Verbindung 23 (227 mg, 44%) zu erhalten.
Schmp. 74,5–76°C
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,22 (6H, d, J 6,6 Hz, (CH₃)₂C), 2,92 (3H, s, CH₃O), 3,02 (2H, t, J 6,2 Hz, CH₂-Im), 3,06 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,52 (3H, s, NCH₃), 3,71 (2H, t, J 5,8 Hz, OCH₂), 6,83 (2H, d, J 2 Hz, arom -H), 7,11 (1H, t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₆H₃₄N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 61,29% H, 6,73% N, 5,50% S, 6,29% Cl, 13,19%
Gefunden: C, 61,34% H, 6,75% N, 5,50% S, 6,21% Cl 13,69%
Beispiel 21
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(2-ethoxyadamantan-2-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (24)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 2,2-Diethoxyadamantan (2,28 g, 10,0 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 24 (249 mg, 47,5%) als Öl zu erhalten.
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,09 (3H, t, J 7 Hz, CH₃), 1,23 (6H, d, J 7 Hz, (CH₃)₂C), 3,01 (2H, t, J 5,8 Hz, CH₂-Im), 3,11 (2H, q, J 7 Hz, OCH₂), 3,11 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,52 (3H, s, NCH₃), 3,71 (2H, t, J 5,8 Hz, OCH₂), 6,84 (2H, d, J 2 Hz, arom -H), 7,11 (1H, t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₇H₃₆N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 61,93% H, 6,93% N, 5,35%
Gefunden: C, 62,83% H, 7,25% N, 5,17%
Beispiel 22
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-methoxycycloheptyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (25)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Dimethoxycycloheptan (1,58 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 25 (158 mg, 33,5%) als Öl zu erhalten.
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,23 (6H, d, J 6,6 Hz, (CH₃)₂C), 2,92 (3H, s, CH₃O), 3,01 (2H, t, J 5,8 Hz, CH₂-Im), 3,10 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,52 (3H, s, NCH₃), 3,71 (2H, t, J 5,8 Hz, OCH₂), 6,82 (2H, d, J 2 Hz, arom -H), 7,11 (1H, t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₄H₃₄N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 59,36% H, 7,06% N, 5,77%
Gefunden: C, 59,63% H, 7,13% N, 5,66%
Beispiel 23
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-ethoxycycloheptyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (26)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Diethoxycycloheptan (2,03 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 26 (214 mg, 39,8%) als Öl zu erhalten.
Schmp. 53–54°C
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,07 (3H, t, J 7 Hz, Et), 1,24 (6H, d, J 7 Hz, (CH₃)₂C), 3,00 (2H, t, J 6 Hz, CH₂-Im), 3,12 (2H, q, J 7 Hz, OCH₂CH₃), 3,12 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,51 (3H, s, NCH₃), 3,71 (2H, t, J 6 Hz, OCH₂), 6,82 (2H, d, J 1,6 Hz, arom -H), 7,12 (t-ähnl., arom -H).
IR (KBr) cm^–1: 3435, 3056, 1566, 1459, 1405, 1115, 1093, 1066, 1046, 1012
Elementaranalyse (für C₂₄H₃₄N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 59,37% H, 7,06% N, 5,77% S, 6,60% Cl, 14,60%
Gefunden: C, 59,91% H, 7,11% N, 5,97% S, 6,56% Cl, 14,46%
Beispiel 24
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-n-propoxycycloheptyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (27)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Di-n-propoxycycloheptan (2,14 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 27 (188 mg, 39,8%) zu erhalten.
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H0,87 (3H, t, J 7,4 Hz, Pr), 1,24 (6H, d, J 7 Hz, (CH₃)₂C), 3,00 (2H, t, J 6 Hz, CH₂-Im), 3,05 (2H, t, J 7 Hz, OCH₂CH₃), 3,09 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,51 (3H, s, NCH₃), 3,71 (2H, t, J 6 Hz, OCH₂), 6,82 (2H, d, J 1,6 Hz, arom -H), 7,11 (t-ähnl., arom -H).
IR (KBr) cm^–1: 3435, 3063, 1563, 1459, 1119, 1096, 1068, 1015
Elementaranalyse (für C₂₅H₃₆N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 60,11% H, 7,26% N, 5,61% S, 6,42% Cl, 14,19%
Gefunden: C, 60,18% H, 7,30% N, 5,84% S, 6,55% Cl, 13,52%
Beispiel 25
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-isobutoxycycloheptyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (28)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Diisobutoxycycloheptan (2,42 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 28 (234 mg, 46%) zu erhalten.
Rf 0,31 (Al₂O₃, Typ E, Hexan-EtOAc (10 : 1)).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H0,87 (6H, d, J 6,6 Hz, CH₃), 1,24 (6H, d, J 6,6 Hz, (CH₃)₂C), 1,30–1,75 (13H, m, -CH₂-), 3,00 (2H, t, J 6,2 Hz, CH₂-Im), 3,10 (1H, sep, J 6,6 Hz, (CH₃)₂CH), 3,17 (2H, t, J 6,6 Hz), 3,51 (3H, s, NCH₃), 3,70 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH₂), 6,81 (2H, d, J 1,6 Hz, arom -H), 7,12 (1H, t, J 1,6 Hz, arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₆H₃₈N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 60,81% H, 7,46% N, 5,45% S, 6,24% Cl, 13,81%
Gefunden: C, 61,34% H, 7,69% N, 5,33% S, 6,10% Cl, 13,42%
Beispiel 26
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-n-butoxycycloheptyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (29)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Di-n-butoxycycloheptan (2,42 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 29 (107 mg, 20,8%) zu erhalten.
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H0,90 (3H, t, J 7,4 Hz, CH₃), 1,24 (6H, d, J 7 Hz, (CH₃)₂C), 3,00 (2H, t, J 6 Hz, CH₂-Im), 3,11 (3H, m, OCH₂CH₃, (CH₃)₂CH), 3,52 (3H, s, NCH₃), 3,71 (2H, t, J 6 Hz, OCH₂), 6,83 (2H, d, J 1,6 Hz, arom -H), 7,12 (t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₆H₃₈N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 60,80% H, 7,46% N, 5,46%
Gefunden: C, 60,99% H, 6,56% N, 5,41
Beispiel 27
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-methoxycyclooctyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (30)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Dimethoxycyclooctan (1,62 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 30 (66 mg, 13%) zu erhalten.
Schmp. 54–56°C
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,22 (6H, d, J 7 Hz, (CH₃)₂C), 2,87 (3H, s, CH₃O), 3,00 (2H, t, J 6 Hz, CH₂-Im), 3,09 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,52 (3H, s, NCH₃), 3,68 (2H, t, J 6 Hz, OCH₂), 6,82 (2H, d, J 2 Hz, arom -H), 7,11 (t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₄H₃₄N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 59,36% H, 7,06% N, 5,77%
Gefunden: C, 59,63% H, 7,13% N, 5,66
Beispiel 28
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-ethoxycyclooctyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (31)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1-Ethoxycycloocten (1,61 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 31 (232 mg, 46%) zu erhalten.
Rf 0,54 (Al₂O₃, Hexan-EtOAc 4 : 1).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,06 (3H, d, J 7 Hz), 1,37–1,80 (14H, m), 3,00 (2H, t, J 6 Hz, CH₂-Im), 3,00 (2H, t, J 6,6 Hz, (CH₂-Im), 3,07 (2H, q, J 7 Hz, OCH₂), 3,10 (1H, s, J 7 Hz, (CH₃)₂CH), 3,51 (3H, s, NCH₃), 3,68 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH₂), 6,82 (2H, d, J 1,8 Hz, arom -H), 7,11 (1H, t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₅H₃₆N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 60,11% H, 7,26% N, 5,61% S, 6,42% Cl, 14,19%
Gefunden: C, 59,91% H, 7,36% N, 5,74% S, 6,23% Cl, 13,88%
Beispiel 29
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-n-butoxycyclooctyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (32)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1-n-Butoxycycloocten (1,3 g, 5,56 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 32 (203 mg, 38%) zu erhalten.
Rf 0,70 (Al₂O₃, Hexan-EtOAc 4 : 1).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H0,88 (3H, t, J 7,2 Hz, CH₃), 1,23 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 1,25–1,80 (14H, m, -CH₂-), 2,99 (2H, t, J 5,7 Hz, CH₂-Im), 3,05 (2H, t, J 6,6 Hz, CH₂-Im), 3,10 (1H, s, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 3,51 (3H, s, NCH₃), 3,67 (2H, t, J 6 Hz, OCH₂), 6,82 (2H, d, J 1,8 Hz, arom -H), 7,12 (1H, t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₇H₄₀N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 61,47% H, 7,64% N, 5,31% S, 6,08% Cl, 13,44%
Gefunden: C, 61,58% H, 7,71% N, 5,36% S, 6,16% Cl, 13,18%
Beispiel 30
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-ethoxycyclododecyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (33)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Diethoxycyclododecan (2,56 g, 00 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 33 (162 mg, 29%) zu erhalten.
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,08 (3H, t, J 7,2 Hz, CH₃), 1,23 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 1,20–1,30 (18H, m, -CH₂-), 1,55 (4H, m, -CH₂-), 2,99 (2H, t, J 5,7 Hz, CH₂-Im), 2,99 (2H, t, J 5,7 Hz, (CH₂-Im), 3,10 (1H, s, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 3,12 (2H, g, J 7,2 Hz, OCH₂), 3,51 (3H, s, NCH₃), 3,72 (2H, t, J 6 Hz, OCH₂), 6,82 (2H, d, J 1,8 Hz, arom -H), 7,11 (t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₉H₄₄N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 62,69% H, 7,98% N, 5,04% S, 5,77% Cl, 12,76%
Gefunden: C, 62,91% H, 8,18% N, 4,91% S, 6,01% Cl, 12,98%
Beispiel 31
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-n-butoxycyclohexyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (34)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Di-n-butoxycyclohexan (2,28 g, 00 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 34 (145 mg, 29%) zu erhalten.
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H0,89 (3H, t, J 7 Hz, CH₃), 1,23 (6H, d, J 7 Hz, (CH₃)₂C), 3,2–2,9 (3H, m, CH₂-Im, (CH₃)₂CH), 3,51 (3H, s, NCH₃), 3,72 (2H, t, J 6 Hz, OCH₂), 6,83 (2H, d, J 2 Hz, arom -H), 7,11 (t-ähnl., arom -H).
Beispiel 32
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-n-butoxycyclopentyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (35)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Di-n-butoxycyclopentan (2,14 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 35 (142 mg, 29,3%) zu erhalten.
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H0,89 (3H, t, J 7 Hz, CH₃), 1,24 (6H, d, J 7 Hz, (CH₃)₂C), 3,01 (2H, t, J 6,2 Hz, CH₂-Im), 3,10 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,21 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH₂), 3,50 (3H, s, NCH₃), 3,72 (2H, t, J 6 Hz, OCH₂), 6,83 (2H, d, J 2 Hz, arom -H), 7,11 (t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₄H₃₄N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 59,37% H, 7,06% N, 5,77%
Gefunden: C, 59,49% H, 7,13% N, 5,82%
Beispiel 33
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-n-hexyloxycyclopentyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (36)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Di-n-hexoxycyclopentan (2,72 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 36 (178 mg, 34,6%) zu erhalten.
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H0,89 (3H, t-ähnl., CH₃), 1,25 (6H, d, J 7 Hz, (CH₃)₂C), 3,02 (2H, t, J 6 Hz, CH₂-Im), 3,12 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,21 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH₂), 3,51 (3H, s, NCH₃), 3,76 (2H, t, J 6 Hz, OCH₂), 6,83 (2H, d, J 2 Hz, arom -H), 7,12 (t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₆H₃₈N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 60,80% H, 7,46% N, 5,45%
Gefunden: C, 61,32% H, 7,66% N, 5,22%
Beispiel 34
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(endo-2-methoxy-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (37) und 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(exo-2-methoxy-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (38)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 2,2-Dimethoxy-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan (2,64 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester (10 : 1)) gereinigt, um Verbindung 37 (225 mg, 44%) als Öl aus den frühen Fraktionen zu erhalten. Ferner wurde aus den späten Fraktionen Verbindung 38 (93 mg, 18%) als Öl erhalten.
37: PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H0,78 (3H, s, CH₃), 0,85 (3H, s, CH₃), 0,91 (3H, s, CH₃), 1,22 (3H, d, J 7 Hz, (CH₃)₂C), 1,24 (3H, d, J 7 Hz, (CH₃)₂C), 2,90 (3H, s, CH₃O), 2,95 (2H, m, CH₂-Im), 3,09 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,52 (3H, s, NCH₃), 3,8 (2H, m, OCH₂), 6,82 (2H, d, J 2 Hz, arom -H), 7,11 (1H, t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₆H₃₆N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 61,04% H, 7,09% N, 5,47%
Gefunden: C, 61,61% H, 7,33% N, 5,47%
38: PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H0,66 (3H, s, CH₃), 0,76 (3H, s, CH₃), 0,84 (3H, s, CH₃), 1,22 (6H, d, J 7 Hz, (CH₃)₂C), 3,06 (3H, s, CH₃O), 3,06 (2H, m, CH₂-Im), 3,06 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,52 (3H, s, NCH₃), 3,65 (2H, m, OCH₂), 6,83 (2H, d, J 2 Hz, arom -H), 7,11 (1H, t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₆H₃₆N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 61,04% H, 7,09% N, 5,47%
Gefunden: C, 61,22% H, 7,21% N, 5,47%
Beispiel 35
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(endo-2-ethoxy-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (39) und 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(exo-2-ethoxy-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (40)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Diethoxy-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan (4,5 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester (15 : 1)) gereinigt, um Verbindung 39 (150 mg, 28,5%) als Öl aus den frühen Fraktionen zu erhalten. Ferner wurde aus den späten Fraktionen Verbindung 40 (132 mg, 25,1%) als Öl erhalten.
39: PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H0,93 (3H, s, CH₃), 0,88 (3H, s, CH₃), 0,79 (3H, s, CH₃), 1,08 (3H, d, J 7,2 Hz, Et), 1,24 (3H, d, J 6,6 Hz, (CH₃)₂C), 1,25 (3H, d, J 6,6 Hz, (CH₃)₂C), 2,90 (3H, m, CH₂-Im, (CH₃)₂CH), 3,20 (2H, m, OCH₂), 3,53 (3H, s, NCH₃), 3,80 (2H, m, OCH₂), 6,93 (2H, d, J 2 Hz, arom -H), 7,12 (t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₇H₃₈N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 61,70% H, 7,29% N, 5,33%
Gefunden: C, 62,00% H, 7,52% N, 5,33%
40: PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H0,81 (3H, s, CH₃), 0,76 (3H, s, CH₃), 0,67 (3H, s, CH₃), 1,08 (3H, d, J 7 Hz, Et), 1,23 (3H, d, J 6,6 Hz, (CH₃)₂C), 1,24 (3H, d, J 6,6 Hz, (CH₃)₂C), 3,00 (2H, t, J 4,2 Hz, CH₂-Im), 3,10 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,51 (3H, s, NCH₃), 3,75 (2H, m, OCH₂), 6,83 (2H, d, J 2 Hz, arom -H), 7,11 (t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₇H₃₈N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 61,70% H, 7,29% N, 5,33%
Gefunden: C, 61,72% H, 7,38% N, 5,32%
Beispiel 36
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(endo-2-ethoxybicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (41)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 2,2-Diethoxybicyclo[2.2.1]heptan (1,84 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 41 (160 mg, 33,1%) als Öl zu erhalten.
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H0,90 (3H, t, J 7 Hz, Et), 1,24 (6H, d, J 7 Hz, (CH₃)₂C), 3,00 (2H, t, J 6 Hz, CH₂-Im), 3,11 (2H, m, OCH₂), 3,11 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,52 (3H, s, NCH₃), 3,71 (2H, t, J 6 Hz, OCH₂), 6,83 (2H, m, arom -H), 7,12 (1H, t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₄H₃₂N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 59,61% H, 6,67% N, 5,79%
Gefunden: C, 59,87% H, 6,71% N, 5,83%
Beispiel 37
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(methoxydiphenylmethoxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (42)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Dimethoxybenzophenon (2,28 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 42 (136 mg, 25,1%) als Öl zu erhalten.
Schmp 107–108,5°C
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,25 (6H, d, J 4,8 Hz, (CH₃)₂C), 2,97 (3H, s, CH₃O), 3,09 (3H, m, CH₂-Im, (CH₃)₂CH), 3,47 (3H, s, NCH₃), 3,60 (2H, t, J 4,4 Hz, OCH₂), 6,79 (2H, m, arom -H), 7,09 (1H, t-ähnl., arom -H), 7,5–7,1 (1H, m, Ph).
Elementaranalyse (für C₂₉H₃₀N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 64,32% H, 5,58% N, 5,17%
Gefunden: C, 64,40% H, 5,60% N, 5,24%
Beispiel 38
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(9-methoxy-9H-fluoren-9-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (43)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 9,9-Dimethoxyfluoren (2,26 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 43 (114 mg, 21,2%) als Öl zu erhalten.
Schmp 130–131°C
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,24 (6H, d, J 7 Hz, (CH₃)₂C), 3,20 (3H, s, CH₃O), 3,02 (2H, m, CH₂-Im), 3,11 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,42 (3H, s, NCH₃), 3,85 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH₂), 6,8–7,6 (8H, m, arom -H)
Elementaranalyse (für C₂₉H₂₈N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 64,56% H, 5,23% N, 5,19% S, 5,94% Cl, 13,14%
Gefunden: C, 64,65% H, 5,25% N, 5,10% S, 5,95% Cl, 12,89%
Beispiel 39
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-methoxy-1-methylethoxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (44) und 2,2-Bis-[5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol-2-ylethoxy]propan (45)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 2,2-Dimethoxypropan (1,05 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester (4 : 1)) gereinigt, um Verbindung 44 (27 mg, 7%) aus den frühen Fraktionen zu erhalten. Ferner wurde aus den späten Fraktionen Verbindung 45 (143 mg, 39%) erhalten.
44: Schmp 74–76°C
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,23 (6H, d, J 7 Hz, (CH₃)₂C), 1,27 (6H, s, CH₃), 2,97 (3H, s, CH₃O), 3,01 (2H, t, J 6,2 Hz, CH₂-Im), 3,10 (1H, sep, (CH₃)₂CH), 3,51 (3H, s, NCH₃), 3,75 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH₂), 6,81 (2H, d, arom -H), 7,01 (1H, t, J 1,8 Hz, arom -H).
Elementaranalyse (für C₁₉H₂₆N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 54,67% H, 6,28% N, 6,71% S, 7,68% Cl, 16,99%
Gefunden: C, 54,74% H, 6,34% N, 6,73% S, 7,52% Cl, 16,71%
45: Schmp 85–87°C
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,19 (6H, s, CH₃), 1,22 (12H, d, J 7 Hz), 2,93 (4H, t, J 6,2 Hz, CH₂-Im), 3,09 (2H, sep, J 7 Hz, (CH₃)₂CH), 3,47 (6H, s, NCH₃), 3,60 (4H, t, J 5,8 Hz, OCH₂), 6,78 (4H, d, J 1,6 Hz, arom -H), 7,10 (2H, t, J 1,6 Hz, arom -H).
Elementaranalyse (für C₃₃H₄₀N₄O₄Cl₄S₂)
Berechn.: C, 54,25% H, 5,52% N, 7,67% S, 8,78% Cl, 19,41%
Gefunden: C, 54,44% H, 5,66% N, 7,65% S, 8,73% Cl, 19,12%
Beispiel 40
1,1-Bis-2-{[5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol-2-yl]ethoxy}cycloheptan (46)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 2,2-Dimethoxycycloheptan (2,42 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 46 (10 mg, 3%) als Öl zu erhalten.
Schmp 130–133°C
Rf 0,43 (Al₂O₃, Hexan-EtOAc 4 : 1).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,22 (12H, d, J 6,9 Hz), 1,30 (4H, m), 1,41 (4H, m), 1,65 (4H, m), 2,93 (4H, t, J 6,3 Hz), 3,09 (2H, sep, J 7,2 Hz), 3,48 (6H, s), 3,54 (4H, d, J 6 Hz), 6,80 (2H, d, J 1,8 Hz), 7,10 (2H, d, J 1,8 Hz)
Elementaranalyse (für C₃₇H₄₆N₄O₂Cl₄S₂)
Berechn.: C, 56,63% H, 5,91% N, 7,14% S, 8,17% Cl, 18,07%
Gefunden: C, 56,91% H, 5,98% N, 7,10% S, 8,05% Cl, 17,81%
Beispiel 41
2-[2-(Cycloocten-1-yloxy)ethyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol (47)
Eine Lösung von Verbindung 22 (690 mg, 2 mmol) und p-Toluolsulfonsäurehydrat (400 mg, 2,1 mmol) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran(10 ml)-Toluol (100 ml) wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf einem Ölbad bei 55°C für 40 Minuten getrocknet. Der Rückstand wurde in Toluol (100 ml) gelöst, und 1-Methoxycycloocten (1,84 g, 10 mmol) wurde hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Rückfluss über 1 Stunde erhitzt und auf eine kleine Menge eingeengt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Triethylamin (0,4 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester (15 : 1)) gereinigt, um Verbindung 47 (790 mg, 87%) zu erhalten.
Schmp. 73–74°C
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,24 (6H, d, J 4,6 Hz, (CH₃)₂C), 3,13 (2H, t, J 4,2 Hz, CH₂-Im), 3,08 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,51 (3H, s, NCH₃), 3,96 (2H, t, J 4,2 Hz, OCH₂), 4,51 (1H, t, 5,6 Hz, =CH), 6,77 (2H, d, J 2 Hz, arom -H), 7,09 (1H, t-ähnl., arom -H).
IR (KBr) cm^–1: 3436, 3056, 1659, 1568, 1533, 1500, 1160, 1094
Elementaranalyse (für C₂₃H₃₀N₂OCl₂S)
Berechn.: C, 60,91% H, 6,67% N, 6,18% S, 7,07% Cl, 15,63%
Gefunden: C, 60,74% H, 6,69% N, 5,94% S, 6,83% Cl 15,43%
Beispiel 42
2-[2-(Cyclodecen-1-yloxy)ethyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol (48)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1-Methoxycyclodecen (841 mg, 5 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 41, in den Enolether umgewandelt, um Verbindung 48 (432 mg, 89%) zu erhalten.
Schmp 94–96°C
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,24 (6H, d, J 6,6 Hz, (CH₃)₂C), 3,13 (2H, t, J 6,2 Hz, CH₂-Im), 3,10 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,52 (3H, s, NCH₃), 4,01 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH₂), 4,38 (1H, t, 8,4 Hz, =CH), 6, 80 (2H, d, J 1,6 Hz, arom -H), 7,10 (1H, t-ähnl., arom -H).
IR (KBr) cm^–1: 3436, 3035, 1660, 1567, 1558, 1471, 1408, 1376, 1237, 1104
Elementaranalyse (für C₂₅H₃₄N₂OCl₂S)
Berechn.: C, 62,36% H, 7,12% N, 5,82% S, 6,66% Cl, 14,73%
Gefunden: C, 62,54% H, 7,18% N, 5,69% S, 6,60% Cl 14,52%
Beispiel 43
2-[2-(Cyclododecen-1-yloxy)ethyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol (49)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1-Methoxycyclododecen (982 mg, 5 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 41, in den Enolether umgewandelt, um Verbindung 49 (418 mg, 82%) zu erhalten.
Schmp 96–102°C
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,24 (6H, d, J 7 Hz, (CH₃)₂C), 3,11 (2H, t, J 6,2 Hz, CH₂-Im), 3,10 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,51 (3H, s, NCH₃), 3,96 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH₂), 4,36 (1H, t, 7,8 Hz, =CH), 6,80 (2H, d, J 1,6 Hz, arom -H), 7,10 (1H, t-ähnl., arom -H).
IR (KBr) cm^–1: 3434, 3057, 1702, 1662, 1566, 1558, 1469, 1409, 1378, 1235, 1130
Elementaranalyse (für C₂₇H₃₈N₂OCl₂S)
Berechn.: C, 63,64% H, 7,52% N, 5,50% S, 6,29% Cl, 13,91%
Gefunden: C, 64,48% H, 7,69% N, 5,10% S, 6,03% Cl 12,85%
Beispiel 44
2-[2-(4-tert.-Butylcyclohexen-1-yloxy)ethyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol (50)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 4-tert.-Butyl-1,1-dimethoxycyclohexan (1 g, 5 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 41, in den Enolether umgewandelt, um Verbindung 50 (337 mg, 70%) zu erhalten.
Schmp 99,5–100,5°C
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H0,86 (9H, s, t-Bu), 1,24 (6H, d, J 4,4 Hz, (CH₃)₂C), 3,12 (2H, t, J 4,2 Hz, CH₂-Im), 3,12 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,50 (3H, s, NCH₃), 3,97 (2H, m, OCH₂), 4,61 (1H, m, =CH), 6,77 (2H, d, J 1 Hz, arom -H), 7,09 (1H, t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₅H₃₄N₂OCl₂S)
Berechn.: C, 62,35% H, 7,12% N, 5,82% S, 6,66% Cl, 14,72%
Gefunden: C, 62,56% H, 7,13% N, 5,76% S, 6,57% Cl 14,43%
Beispiel 45
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(3,4-dihydronaphthalin-1-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (51)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin (801 mg, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 41, in den Enolether umgewandelt, um Verbindung 51 (226 mg, 47,8%) zu erhalten.
Schmp 99–102°C
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,26 (6H, d, J 7 Hz, (CH₃)₂C), 2,73 (2H, t, J 7,8 Hz, =CH₂), 3,27 (2H, t, J 6,2 Hz, CH₂-Im), 3,11 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,54 (3H, s, NCH₃), 4,22 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH₂), 5,04 (1H, t, J 6,4 Hz, =CH), 6,79 (2H, d, J 1,6 Hz, arom -H), 7,4–7,0 (5H, m, arom -H).
IR (KBr) cm^–1: 3434, 3060, 1636, 1566, 1252, 1099
Elementaranalyse (für C₂₅H₂₆N₂OCl₂S)
Berechn.: C, 63,42% H, 5,53% N, 5,92% S, 6,77% Cl, 14,98%
Gefunden: C, 64,13% H, 5,74% N, 5,74% S, 6,62% Cl 14,11%
Beispiel 46
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (52)
Die Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 5-Methoxy-8,9-dihydro-7H-benzocyclohept-5-en (1,25 g, 6 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 41, in den Enolether umgewandelt, um Verbindung 52 (428 mg, 87,9%) zu erhalten.
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,26 (6H, d, J 7 Hz, (CH₃)₂C), 3,22 (2H, t, J 6,4 Hz, CH₂-Im), 3,12 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,48 (3H, s, NCH₃), 4,18 (2H, t, J 6,4 Hz, OCH₂), 5,18 (1H, t, J 7 Hz, =CH), 6,81 (2H, d, J 1,6 Hz, arom -H), 7,3–7,1 (5H, m, arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₆H₂₈N₂OCl₂S)
Berechn.: C, 64,05% H, 5,79% N, 5,75%
Gefunden: C, 64,51% H, 6,08% N, 5,78%
Beispiel 47
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-adamantan-1-ylvinyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (53)
Die Verbindung 22 (690 mg, 2 mmol) wurde mit 1-Adamantylmethylketondimethylacetal (2,93 g, 13 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 41, in den Enolether umgewandelt, um Verbindung 53 (724 mg, 71,7%) zu erhalten.
Schmp 114,5–115,5°C
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,24 (6H, d, J 7 Hz, (CH₃)₂C), 3,15 (2H, t, J 6,2 Hz, CH₂-Im), 3,11 (1H, m, (CH₃)₂CH), 3,55 (3H, s, NCH₃), 3,97 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH₂), 3,86 (1H, d, J 2,4 Hz, =CH₂), 3,80 (1H, d, J 2,4 Hz, =CH₂), 6,80 (2H, d, J 1,6 Hz, arom -H), 7,10 (1H, t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₇H₃₄N₂OCl₂S)
Berechn.: C, 64,14% H, 6,78% N, 5,54% S, 6,34% Cl, 14,02%
Gefunden: C, 64,04% H, 6,82% N, 5,46% S, 6,31% Cl 13,87%
Beispiel 48
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-ethoxycyclooctyloxy)ethyl]-1-ethyl-1H-imidazol (55)
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-(hydroxy)ethyl]-1-ethyl-1H-imidazol (54) (359 mg, 1 mmol), das gemäß dem Verfahren, wie in WO 96/10019 beschrieben, hergestellt wurde, wurde mit 1,1-Diethoxycyclooctan (1,61 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 55 (252 mg, 49%) zu erhalten.
Rf 0,59 (Al₂O₃, Hexan-EtOAc 4 : 1).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,09 (3H, d, J 7 Hz), 1,19 (3H, t, J 7,2 Hz), 1,23 (6H, d, J 6,6 Hz), 1,38–1,75 (14H, m), 2,97 (2H, t, J 6 Hz, CH₂-Im), 3,08 (1H, sep, J 6,6 Hz, (CH₃)₂CH), 3,13 (2H, q, J 6,9 Hz), 3,72 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH₂), 4,00 (2H, q, J 7,2 Hz), 6,83 (2H, d, J 1,8 Hz, arom -H), 7,11 (1H, t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₆H₃₈N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 60,81% H, 7,46% N, 5,45% S, 6,24% Cl, 13,81%
Gefunden: C, 60,70% H, 7,55% N, 5,44% S, 6,23% Cl 13,42%
Beispiel 49
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-n-butoxycyclooctyloxy)ethyl]-1-ethyl-1H-imidazol (56)
Die Verbindung 54 (359 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Di-n-butoxycyclooctan (1,61 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 56 (367 mg, 41%) zu erhalten.
Rf 0,54 (Al₂O₃, Hexan-EtOAc 8 : 1).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H0,89 (3H, d, J 7,5 Hz), 1,18 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,23 (6H, d, J 6,9 Hz), 1,25–1,75 (18H, m), 2,97 (2H, t, J 6,3 Hz), 3,08 (1H, sep, J 6,6 Hz, (CH₃)₂CH), 3,12 (2H, t, J 6,2 Hz), 3,71 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH₂), 3,99 (2H, q, J 7,5 Hz), 6,83 (2H, d, J 1,8 Hz, arom -H), 7,10 (1H, t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₈H₄₂N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 62,09% H, 7,82% N, 5,17% S, 5,92% Cl, 13,09%
Gefunden: C, 62,12% H, 7,91% N, 5,20% S, 5,89% Cl 13,01%
Beispiel 50
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-methyl-1-n-octyloxyethoxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (57)
Die Verbindung 54 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 2,2-Di-n-octoxypropan (1,89 g, 6,3 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 57 (190 mg, 51%) zu erhalten.
Rf 0,55 (Al₂O₃, Hexan-EtOAc 6 : 1).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H0,88 (3H, m, CH₃), 1,18 (3H, t, J 7,2 Hz, CH₃), 1,23 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 1,28 (6H, s, CH₃), 1,20–1,30 (10H, m), 1,46 (2H, m), 2,98 (2H, t, J 6,6 Hz, CH₂-Im), 3,08 (1H, sep, (CH₃)₂CH), 3,21 (2H, t, J 6,6 Hz), 3,78 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH₂), 3,97 (2H, q, J 7,2 Hz), 6,81 (2H, d, J 1,8 Hz, arom -H), 7,01 (1H, t, J 1,8 Hz, arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₇H₄₂N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 61,23% H, 7,99% N, 5,29% S, 6,05% Cl, 13,39%
Gefunden: C, 60,98% H, 7,98% N, 5,35% S, 6,10% Cl 13,25%
Beispiel 51
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-methoxy-1-methyl-n-heptoxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (58)
Die Verbindung 54 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 2,2-Dimethoxyoctan (1,1 g, 6,3 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal umgewandelt, um Verbindung 58 (98 mg, 24%) zu erhalten.
Rf 0,75 (Al₂O₃, Hexan-EtOAc 4 : 1).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H0,88 (3H, m, CH₃), 1,15–1,30 (20H, m), 1,52 (2H, m), 2,97 (3H, s, CH₃O), 2,99 (2H, t, J 6,2 Hz, CH₂-Im), 3,08 (1H, sep, (CH₃)₂CH), 3,76 (2H, m, OCH₂), 3,98 (2H, q, J 7 Hz), 6,81 (2H, d, J 2 Hz, arom -H), 7,01 (1H, t, J 2 Hz, arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₅H₃₈N₂O₂Cl₂S)
Berechn.: C, 59,87% H, 7,64% N, 5,59% S, 6,39% Cl, 14,14%
Gefunden: C, 59,79% H, 7,66% N, 5,65% S, 6,29% Cl 13,87%
Beispiel 52
2-[2-(Cycloocten-1-yloxy)ethyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-ethyl-1H-imidazol (59)
Die Verbindung 54 (359 mg, 1 mmol) wurde mit 1-Methoxycycloocten (0,7 g, 5 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 41, in den Enolether umgewandelt, um Verbindung 59 (365 mg, 78%) zu erhalten.
Rf 0,36 (Al₂O₃, Toluol).
PMR (CDCl₃ – 0,1% d₅-Py): δ H1,19 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,23 (6H, d, J 6,9 Hz), 1,46 (8H, m), 2,05 (2H, m), 2,17 (2H, m), 3,08 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 3,11 (2H, t, J 6,6 Hz), 3,97 (2H, q, J 7,5 Hz), 4,00 (2H, t, J 6,6 Hz), 4,53 (1H, t, J 7,1 Hz), 6,80 (2H, d, J 1,5 Hz, arom -H), 7,09 (1H, t, J 1,5 Hz, arom -H).
Elementaranalyse (für C₂₄H₃₂N₂OCl₂S)
Berechn.: C, 61,60% H, 6,90% N, 5,99% S, 6,86% Cl, 15,17%
Gefunden: C, 61,89% H, 7,04% N, 6,08% S, 6,85% Cl 15,13%
Beispiel 53
Mono-{2-[5-(3,5-dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-yl]methoxyethyl}succinat (68)
Zu einer Lösung von Verbindung (1) (334 mg, 1,00 mmol) und Bernsteinsäureanhydrid (100 mg, 1,00 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde N,N-Dimethylaminopyridin (122 mg, 1,00 mmol) unter Kühlen mit Eis hinzugegeben und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Methylenchlorid (30 ml) und 0,01 N Salzsäure (30 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Chloroform-Methanol (9 : 1)) gereinigt, um Verbindung 68 (295 mg, 68%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp 133–135°C (Ether-Hexan)
Rf 0,26 (10 : 1 CHCl₃-CH₃OH).
PMR (CDCl₃): δ H1,26 (6H, d, J 6,8 Hz, (CH₃)₂CH), 2,22 (6H, s, arom 3- und 5-CH₃), 2,55 (3H, s, 2-CH₃), 2,60 (4H, bs, COCH₂CH₂CO), 3,18 (1H, sep, J 6,8 Hz, (CH₃)₂CH), 3,49 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,08 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 5,28 (3H, s, NCH₂O), 6,59 (2H, s, arom 2- und 6-H) und 6,76 (1H, s, arom 4-H).
LSIMS: m/z 435 (M + H)+.
Elementaranalyse (für C₂₂H₃₀N₂O₅S)
Berechn.: C, 60,81% H, 6,96% N, 6,45%
Gefunden: C, 60,29% H, 6,83% N, 6,40%
Beispiel 54(1)
Mono-[2-(trimethylsilanyl)ethyl]-sebacat (60)
Zu einer Suspension von Sebacinsäure (2,06 g, 10 mmol), 2-(Trimethylsilyl)ethanol (1,18 g, 10,0 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (122 mg, 1,00 mmol) in Methylenchlorid(50 ml)-Acetontril (50 ml) wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (2,26 g, 11 mmol) hinzugegeben und bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan (100 ml) extrahiert, abfiltriert, um unlösliche Substanz zu entfernen, und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester (2 : 1)) gereinigt, mit Hexan umkristallisiert, um Verbindung 60 (1,15 g, 50%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp 34–35°C
Rf 0,49 (2 : 1 Hexan-EtOAc).
PMR (CDCl₃): δ H0,04 (9H, s, (CH₃)₃Si), 0,98 (2H, m, CH₂Si), 1,29 (8H, bs, -CH₂-), 1,62 (4H, bm, -CH₂-), 2,28 und 2,36 (jeweils 2H, t, 7,2 Hz, -CH₂CO-) und 4,15 (2H, m, CH₂CO).
Elementaranalyse (für C₁₅H₃₀N₂O₄Si)
Berechn.: C, 59,56% H, 10,0%
Gefunden: C, 59,64% H, 9,88%
(2) 2-[5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl-2-(trimethylsilanyl)ethylsebacat (64)
Zu einer Lösung von Verbindung 1 (334 mg, 1 mmol), 60 (303 mg, 1,00 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (122 mg, 1 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (206 mg, 1,08 mmol) unter Kühlen mit Eis hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die ausgefällte unlösliche Substanz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester (1 : 1)) gereinigt, um Verbindung 64 (580 mg, 94%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,27 (1 : 1 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl₃): δ H0,04 (9H, s, (CH₃)₃Si), 0,98 (2H, m, SiCH₂), 1,26 (6H, d, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 1,27 (8H, bs, -CH₂-), 1,59 (4H, bm, -CH₂-), 2,22 (6H, s, arom 3- und 5-CH₃), 2,27 (4H, t, 7,2 Hz, -CH₂CO-), 2,53 (3H, s, 2-CH₃), 3,16 (1H, sep, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 3,48 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,04 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,16 (2H, m, OCH₂), 5,27 (2H, s, NCH₂O), 6,59 (2H, s, arom 2- und 6-H) und 6,75 (1H, s, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₃₃H₅₄N₂O₅SiS)
Berechn.: C, 64,07% H, 8,79% N, 4,53%
Gefunden: C, 63,58% H, 8,74% N, 4,67%
(3) Mono-{2-[5-(3,5-dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl}sebacat (69)
Zu einer Lösung der Verbindung 64 (557 mg, 0,9 mmol) in N,N-Dimethylformamid (4,5 ml) wurde ein Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in 1 M Tetrahydrofuran (1,8 ml) hinzugegeben, und man ließ sie bei Raumtemperatur für 18 Stunden stehen. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Chloroform-Methanol (10 : 1) und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Essigsäureethylester) gereinigt, um Verbindung 69 (210 mg, 45%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,33 (EtOAc).
PMR (CDCl₃): δ H1,26 (6H, d, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 1,32 (8H, bs, -CH₂-), 1,62 (4H, bm, -CH₂-), 2,22 (6H, s, 3- und 5-CH₃), 2,26 und 2,35 (jeweils 2H, t, 7,2 Hz, -CH₂CO-), 2,55 (3H, s, 2-CH₃), 3,18 (1H, sep, 6,8 Hz, (CH₃)₂CH), 3,49 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,04 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 5,27 (3H, s, NCH₂O), 6,60 (2H, s, arom 2- und 6-H) und 6,77 (1H, s, arom 4-H).
LSIMS: m/z 519 (M + H)+.
Elementaranalyse (für C₂₈H₄₂N₂O₅S)
Berechn.: C, 64,83% H, 8,16% N, 5,40%
Gefunden: C, 64,71% H, 8,29% N, 5,28%
Beispiel 55(1)
Mono-[2-(trimethylsilanyl)ethyl]-dodecandioat (61)
Dodecandisäure (2,30 g, 10,0 mmol) wurde mit 2-(Trimethylsilyl)ethanol (1,18 g, 10,0 mmol) unter N,N-Dimethylaminopyridin (122 mg, 1,00 mmol) und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (2,26 g, 11 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 54(1), in den Ester umgewandelt, um Verbindung 61 (1,55 g, 47%) zu erhalten.
Schmp 44°C
Rf 0,51 (2 : 1 Hexan-EtOAc).
PMR (CDCl₃): δ H0,04 (9H, s, (CH₃)₃Si), 0,98 (2H, m, CH₂Si), 1,28 (12H, bs, -CH₂-), 1,62 (4H, bm, -CH₂-), 2,27 und 2,35 (jeweils 2H, t, 7,2 Hz, -CH₂CO-) und 4,15 (2H, m, CH₂CO).
Elementaranalyse (für C₁₇H₃₄O₄Si)
Berechn.: C, 61,77% H, 10,37%
Gefunden: C, 61,82% H, 10,26%
(2) Mono-{2-[5-(3,5-dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl-2-(trimethylsilanyl)ethyldodecandioat (65)
Die Verbindung 1 (335 mg, 1 mmol) wurde mit der Verbindung 61 (331 mg, 1,00 mmol) unter N,N-Dimethylaminopyridin und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (2,26 g, 11 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 54(2), in den Ester umgewandelt, um Verbindung 65 (620 mg, 96%) zu erhalten.
Rf 0,34 (1 : 1 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl₃): δ H0,04 (9H, s, (CH₃)₃Si), 0,98 (2H, m, SiCH₂), 1,27 (18H, m, (CH₃)₂CH und -CH₂-), 1,60 (4H, bm, -CH₂-), 2,22 (6H, s, 3- und 5-CH₃), 2,27 (4H, t, 7,3 Hz, -CH₂CO-), 2,54 (3H, s, 2-CH₃), 3,17 (1H, sep, J 7,3 Hz, (CH₃)₂CH), 3,48 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,04 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,16 (2H, m, OCH₂), 5,27 (2H, s, NCH₂O), 6,59 (2H, s, arom 2- und 6-H) und 6,75 (1H, s, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₃₅H₅₈N₂O₅SiS)
Berechn.: C, 64,97% H, 9,04% N, 4,33%
Gefunden: C, 64,22% H, 8,96% N, 4,37%
(3) Mono-{2-[5-(3,5-dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl}dodecandioat (70)
Die Verbindung 65 (610 mg, 0,942 mmol) wurde, um die 2-(Trimethylsilyl)ethyl-Gruppe zu entfernen, mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in 1 M Tetrahydrofuran auf die gleiche Weise, wie Beispiel 54(3), hydrolysiert, um Verbindung 70 (310 mg, 59%) zu erhalten.
Rf 0,41 (EtOAc).
PMR (CDCl₃): δ H1,26 (6H, d, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 1,28 (12H, bm, -CH₂-), 1,62 (4H, bm, -CH₂-), 2,22 (6H, s, arom 3- und 5-CH₃), 2,27 und 2,36 (jeweils 2H, t, 7,2 Hz, -CH₂CO-), 2,55 (3H, s, 2-CH₃), 3,18 (1H, sep, 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 3,48 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,06 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 5,27 (2H, s, NCH₂O), 6,60 (2H, s, arom 2- und 6-H) und 6,76 (1H, s, arom 4-H).
LSIMS: m/z 547 (M + H)+.
Elementaranalyse (für C₃₀H₄₆N₂O₅S)
Berechn.: C, 65,90% H, 8,48% N, 5,12%
Gefunden: C, 65,26% H, 8,41% N, 5,26%
Beispiel 56(1)
Mono-[2-(trimethylsilanyl)ethyl]-tetradecandioat (62)
Tetradecandisäure (4,90 g, 10,0 mmol) wurde mit 2-(Trimethylsilyl)ethanol (2,25 g, 19,0 mmol) unter N,N-Dimethylaminopyridin und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (2,26 g, 11 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 54(1), in den Ester umgewandelt, um Verbindung 62 (2,80 g, 47%) zu erhalten.
Schmp 51–52°C
PMR (CDCl₃): δ H0,04 (9H, s, (CH₃)₃Si), 0,98 (2H, m, CH₂Si), 1,28 (16H, bs, -CH₂-), 1,63 (4H, bm, -CH₂-), 2,27 und 2,31 (jeweils 2H, t, 7,2 Hz, -CH₂CO-) und 4,15 (2H, m, CH₂CO).
Elementaranalyse (für C₁₉H₃₈O₄Si)
Berechn.: C, 63,64% H, 10,68%
Gefunden: C, 63,65% H, 10,59%
(2) 2-[5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl-2-(trimethylsilanyl)ethyltetradecandioat (66)
Die Verbindung 1 (500 mg, 1,50 mmol) wurde mit der Verbindung 62 (538 mg, 1,50 mmol) unter N,N-Dimethylaminopyridin und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid auf die gleiche Weise, wie Beispiel 54(2), in den Ester umgewandelt, um Verbindung 66 (990 mg, 98%) zu erhalten.
Rf 0,41 (1 : 1 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl₃): δ H0,04 (9H, s, (CH₃)₃Si), 0,98 (2H, m, SiCH₂), 1,24 (22H, m, (CH₃)₂CH und -CH₂-), 1,61 (4H, bm, -CH₂-), 2,22 (6H, s, 3- und 5-CH₃), 2,27 (4H, t, 7,4 Hz, -CH₂CO-), 2,53 (3H, s, 2-CH₃), 3,16 (1H, sep, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 3,48 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,04 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,15 (2H, m, OCH₂), 5,27 (2H, s, NCH₂O), 6,59 (2H, s, arom 2- und 6-H) und 6,75 (1H, s, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₃₇H₆₂N₂O₅SSi)
Berechn.: C, 65,83% H, 9,26% N, 4,15%
Gefunden: C, 65,25% H, 9,10% N, 4,17%
(3) Mono-{2-[5-(3,5-dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl}tetradecandiat (71)
Die Verbindung 66 (950 mg, 1,40 mmol) wurde, um die 2-(Trimethylsilyl)ethyl-Gruppe zu entfernen, mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in 1 M Tetrahydrofuran auf die gleiche Weise, wie Beispiel 54(3), hydrolysiert, um Verbindung 71 (310 mg, 39%) zu erhalten.
Rf 0,44 (EtOAc).
PMR (CDCl₃): δ H1,26 (6H, d, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 1,27 (16H, bm, -CH₂-), 1,61 (4H, bm, -CH₂-), 2,22 (6H, s, arom 3- und 5-CH₃), 2,28 und 2,36 (jeweils 2H, t, 7,4 Hz, -CH₂CO-), 2,55 (3H, s, 2-CH₃), 3,19 (1H, sep, 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 3,47 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,05 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 5,27 (2H, s, NCH₂O), 6,60 (2H, s, arom 2- und 6-H) und 6,76 (1H, s, arom 4-H).
LSIMS: m/z 575 (M + H)+.
Elementaranalyse (für C₃₂H₅₀N₂O₅S)
Berechn.: C, 66,86% H, 8,77% N, 4,87%
Gefunden: C, 66,09% H, 8,72% N, 4,89%
Beispiel 57(1)
Mono-[2-(trimethylsilanyl)ethyl]-hexadecandioat (63)
Hexadecandisäure (2,86 g, 10,0 mmol) wurde mit 2-(Trimethylsilyl)ethanol (1,18 g, 19,0 mmol) unter N,N-Dimethylaminopyridin und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid auf die gleiche Weise, wie Beispiel 54(1), in den Ester umgewandelt, um Verbindung 63 (1,81 g, 47%) zu erhalten.
Schmp 56–58°C
PMR (CDCl₃): δ H0,04 (9H, s, (CH₃)₃Si), 0,98 (2H, m, CH₂Si), 1,25–1,35 (20H, bs, -CH₂-), 1,61 (4H, bm, -CH₂-), 2,27 und 2,35 (jeweils 2H, t, 7,2 Hz, -CH₂CO-) und 4,17 (2H, m, CH₂CO).
Elementaranalyse (für C₂₁H₄₂O₄Si)
Berechn.: C, 62,54% H, 10,95%
Gefunden: C, 62,50% H, 10,90%
(2) 2-[5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl-2-(trimethylsilanyl)ethylhexadecandioat (67)
Die Verbindung 8 (450 mg, 1,20 mmol) wurde mit der Verbindung 63 (464 mg, 1,20 mmol) unter N,N-Dimethylaminopyridin und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (2,26 g, 11 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 54(2), in den Ester umgewandelt, um Verbindung 67 (625 mg, 70%) zu erhalten.
Rf 0,43 (1 : 1 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl₃): δ H0,04 (9H, s, (CH₃)₃Si), 0,99 (2H, m, SiCH₂), 1,23–1,27 (26H, m, (CH₃)₂CH und -CH₂-), 1,60 (4H, m, -CH₂-), 2,27 und 2,28 (jeweils 2H, t, J 7,8 Hz, -CH₂-), 2,54 (3H, s, 2-CH₃), 3,10 (1H, sep, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 3,54 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,08 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,17 (2H, m, SiCH₂CH₂O), 5,25 (2H, s, NCH₂O), 6,82 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2-H und 6-H) und 7,11 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₃₇H₆₀N₂O₅SCl₂Si)
Berechn.: C, 59,74% H, 8,13% N, 3,77%
Gefunden: C, 59,70% H, 8,13% N, 3,76%
(3) Mono-{2-[5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl}hexadecandioat (75)
Die Verbindung 67 (600 mg, 0,806 mmol) wurde, um die 2-(Trimethylsilyl)ethyl-Gruppe zu entfernen, mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in 1 M Tetrahydrofuran auf die gleiche Weise, wie Beispiel 54(3) hydrolysiert und um Verbindung 75 (502 mg, 80%) zu erhalten.
Schmp 75–76°C
PMR (CDCl₃): δ H1,22–1,38 (26H, m, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH und -CH₂-), 1,62 (4H, bm, -CH₂-), 2,29 und 2,39 (jeweils 2H, t, J 7,5 und 7,2 Hz, -CH₂-), 2,56 (3H, s, 2-CH₃-), 3,11 (1H, sep, 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 3,53 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,09 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 5,26 (2H, s, NCH₂O), 6,84 (2H, s, 1,8 Hz, arom 2- und 6-H) und 7,12 (1H, t, 1,8 Hz, arom 4-H).
LSIMS: m/z 642 (M + H)+.
Elementaranalyse (für C₃₂H₄₈N₂O₅SCl₂)
Berechn.: C, 59,71% H, 7,52% N, 4,35% Cl, 11,02%
Gefunden: C, 59,72% H, 7,53% N, 4,48% Cl, 10,87%
Beispiel 58
Mono-{2-[5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl}succinat (76)
Die Verbindung 8 (563 mg, 1,50 mmol) wurde mit Bernsteinsäureanhydrid (150 mg, 1,50 mmol) unter N,N-Dimethylaminopyridin auf die gleiche Weise, wie Beispiel 53, in den Ester umgewandelt, um Verbindung 76 (672 mg, 94%) zu erhalten.
Schmp 114–116
Rf 0,38 (10 : 1 CHCl₃-CH₃OH).
PMR (CDCl₃): δ H1,24 (6H, d, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 2,55 (3H, s, 2-CH₃), 2,63 (4H, m, COCH₂CH₂CO), 3,11 (1H, sep, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 3,55 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,12 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 5,26 (3H, s, NCH₂O), 6,84 (2H, s, J 1,6 Hz, arom 2- und 6-H) und 7,13 (1H, t, 1,6 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₀H₂₄N₂O₅SCl₂)
Berechn.: C, 50,53% H, 5,09% N, 5,89% Cl, 14,92%
Gefunden: C, 50,62% H, 5,08% N, 5,92% Cl, 14,80%
Beispiel 59
2-[5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl-(1,3-dipalmitoyl)glycerylsuccinat (72)
Zu einer Lösung von Verbindung 68 (86,9 mg, 0,200 mmol), 1,3-Dipalmitin (114 mg, 0,200 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (24,4 mg, 0,2 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (41,2 mg, 0,200 mmol) hinzugegeben und bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die ausgefällte unlösliche Substanz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester (1 : 1)) gereinigt, um Verbindung 72 (143 mg, 72%) als Öl zu erhalten.
Schmp 32–33°C
Rf 0,65 (2 : 1 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl₃): δ H0,88 (6H, t, 7,2 Hz, 2 × CH₃), 1,22–1,34 (54H, m, -CH₂-), 1,26 (6H, d, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 1,60 (4H, m, -CH₂-), 2,22 (6H, s, arom 3- und 5-CH₃), 2,31 (4H, t, 7,5 Hz, -CH₂CO-), 2,52 (3H, s, 2-CH₃), 2,62 (4H, s, COCH₂CH₂CO), 3,16 (1H, sep, J 6,6 Hz, (CH₃)₂CH), 3,49 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,06 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,15 und 4,29 (2H, dd, 12,0 Hz, 5,8 Hz und 2H, dd, 12,0 Hz, 4,4 Hz, Glyceryl-1- bzw. -3-CH₂), 5,26 (1H, m, Glyceryl-CH), 5,27 (2H, s, NCH₂O), 6,59 (2H, s, arom 2- und 6-H), 6,75 (1H, s, arom 4-H).
LSIMS: m/z 985 (M + H)+.
Elementaranalyse (für C₅₇H₉₆N₂O₉S)
Berechn.: C, 69,47% H, 9,82% N, 2,84%
Gefunden: C, 69,19% H, 9,83% N, 2,93%
Beispiel 60
2-[5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl-(1,3-dipalmitoyl)glycerylsebacat (73)
Die Verbindung 69 (78,0 mg, 0,150 mmol) wurde mit 1,3-Dipalmitin (85,0 mg, 0,150 mmol) unter 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid und N,N-Dimethylaminopyridin auf die gleiche Weise, wie Beispiel 59, in den Ester umgewandelt, um Verbindung 73 (132 mg, 82%) zu erhalten.
Schmp 45–46°C
Rf 0,74 (2 : 1 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl₃): δ H0,89 (6H, t, 7,2 Hz, 2 × CH₃), 1,22–1,34 (62H, bm, -CH₂-), 1,60 (8H, m, -CH₂-), 2,22 (6H, s, arom 3- und 5-CH₃), 2,24–2,35 (8H, m, -CH₂-), 2,54 (3H, s, 2-CH₃), 3,17 (1H, sep, J 6,8 Hz, (CH₃)₂CH), 3,47 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,06 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,29 (2H, dd, 12,0 Hz, 6,3 Hz und 2H, dd, 12,0 Hz, 6,3 Hz, Glyceryl-1- bzw. -3-CH₂), 5,26 (1H, m, Glyceryl-CH), 5,27 (2H, s, NCH₂O), 6,59 (2H, s, arom 2- und 6-H) und 6,75 (1H, s, arom 4-H).
LSIMS: m/z 1069 (M + H)+.
Elementaranalyse (für C₆₃H₁₀₈N₂O₉S)
Berechn.: C, 70,74% H, 10,18% N, 2,62%
Gefunden: C, 70,67% H, 10,16% N, 2,62%
Beispiel 61
2-[5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl-2,2-dimethylpropionyloxymethylsuccinat (74)
Zu einer Suspension von Verbindung 68 (100 mg, 0,230 mmol) und Kaliumcarbonat (48,0 mg, 0,345 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde Pivaloyloxymethyliodid (61 mg, 0,252 mmol) hinzugegeben und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Eiswasser und Essigsäureethylester-Hexan (1 : 1) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester (1 : 1)) gereinigt, um Verbindung 74 (111 mg, 88%) als blassgelbes Öl zu erhalten.
Rf 0,15 (1 : 1 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl₃): δ H1,21 (9H, s, t-Bu), 1,25 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 2,22 (6H, s, arom 3- und 5-CH₃), 2,52 (3H, s, 2-CH₃), 2,63 (4H, m, COCH₂CH₂CO), 3,16 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 3,49 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,05 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 5,26 (2H, s, NCH₂O), 5,75 (2H, s, COOCH₂O), 6,59 (2H, s, arom 2- und 6-H) und 6,75 (1H, s, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₈H₄₀N₂O₇S)
Berechn.: C, 61,29% H, 7,35% N, 5,11%
Gefunden: C, 61,08% H, 7,34% N, 5,09%
Beispiel 62
2-[5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl-2,2-dimethylpropionyloxymethylether (77)
Die Verbindung 8 (375 mg, 1 mmol) wurde mit Pivaloyloxymethyliodid (1,21 g, 5 mmol) unter Kaliumcarbonat (415 mg, 3 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 61, alkyliert, um Verbindung 77 (158 mg, 32%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,26 (1 : 1 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl₃): δ H1,21 (9H, s, t-Bu), 1,24 (6H, d, J 6,6 Hz, (CH₃)₂CH), 2,54 (3H, s, 2-CH₃), 3,10 (1H, sep, J 6,6 Hz, (CH₃)₂CH), 3,50 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 3,61 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 5,23 (2H, s, OCH₂O), 5,26 (2H, s, NCH₂O), 6,83 (2H, d, J 2 Hz, arom 2- und 6-H) und 7,10 (1H, t, J 2 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₂H₃₀N₂O₄SCl₂)
Berechn.: C, 53,99% H, 6,18% N, 5,72% Cl, 14,49%
Gefunden: C, 53,79% H, 6,16% N, 5,84% Cl, 14,75%
Beispiel 63
2-[5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl-2,2-dimethylpropionyloxymethylsuccinat (78)
Die Verbindung 76 (250 mg, 0,526 mmol) wurde mit Pivaloyloxymethyliodid (140 mg, 0,578 mmol) unter Kaliumcarbonat (50,9 mg, 0,368 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 61, in den Ester umgewandelt, um Verbindung 78 (262 mg, 84%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,18 (1 : 1 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl₃): δ H1,21 (9H, s, t-Bu), 1,25 (6H, d, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 2,54 (3H, s, 2-CH₃), 2,65 (4H, m, COCH₂CH₂CO), 3,10 (1H, sep, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 3,54 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,10 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 5,25 (2H, s, NCH₂O), 5,75 (2H, s, COOCH₂O), 6,82 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H) und 7,12 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₆H₃₄N₂O₇SCl₂)
Berechn.: C, 52,97% H, 5,81% N, 4,75% Cl, 12,03%
Gefunden: C, 52,93% H, 5,95% N, 4,76% Cl, 12,19%
Beispiel 64
1-{2-[5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl}-16-(2,2-dimethylpropionyloxymethyl)hexadecandisäurediester (79)
Die Verbindung 75 (250 mg, 0,388 mmol) wurde mit Pivaloyloxymethyliodid (141 mg, 0,582 mmol) unter Kaliumcarbonat (53,6 mg, 0,388 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 61, in den Ester umgewandelt, um Verbindung 79 (235 mg, 80%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,47 (1 : 1 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl₃): δ H1,21 (9H, s, t-Bu), 1,23–1,26 (26H, m, -CH₂-, (CH₃)₂CH), 1,60 (4H, m, -CH₂-), 2,35 und 2,38 (jeweils 2H, t, 7,5 Hz und 7,8 Hz, -CH₂-), 2,54 (3H, s, 2-CH₃), 3,10 (1H, sep, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 3,52 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 4,08 (2H, m, OCH₂CH₂OCO), 5,25 (2H, s, NCH₂O), 5,75 (2H, s, COOCH₂O), 6,82 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H) und 7,11 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₃₈H₅₈N₂O₇SCl₂)
Berechn.: C, 60,22% H, 7,71% N, 3,70% Cl, 9,36%
Gefunden: C, 60,18% H, 7,73% N, 3,74% Cl, 9,46%
Beispiel 65
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethylacetylcarbamat (80)
Zu einer Suspension der Verbindung 19 (77,6 mg, 0,200 mmol) in Essigsäureanhydrid (1 ml) wurde konz. Schwefelsäure (0,24 Äq.) hinzugegeben und unter Rückfluss bei 110°C für 1 Stunde erhitzt. Triethylamin (0,1 ml) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und da Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Essigsäureethylester) gereinigt, um Verbindung 80 (31 mg, 35%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp. 163–164°C (Hexan-Ether)
Rf 0,10 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl₃): δ H1,22 (3H, t, J 6,9 Hz, CH₂CH₃), 1,25 (6H, d, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 2,44 (3H, s, CH₃CO), 3,11 (1H, sep, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 4,01 (2H, q, J 6,9 Hz, CH₂CH₃), 5,29 (2H, s, CH₂O), 6,80 (2H, d, J 1,5 Hz, arom 2- und 6-H), 7,13 (1H, t, J 1,5 Hz, arom 4-H), 7,50 (1H, bs, NH).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3396 (NH), 1790 und 1765 (NCO), 1719 (NCOO)
Elementaranalyse (für C₁₈H₂₁N₃O₃SCl₂)
Berechn.: C, 50,24% H, 4,92% N, 9,76% S, 7,45% Cl, 16,48%
Gefunden: C, 49,93% H, 4,90% N, 9,70% S, 7,42% Cl, 16,31%
Beispiel 66
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethylpivaloylcarbamat (81)
Zu einer Lösung der Verbindung 19 (200 mg, 0,580 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) unter Kühlen mit Eis wurde Pivaloylisocyanat (5 Äq.) hinzugegeben und bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Nach Entfernen des Kühlers wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und Phosphatpuffer (pH 7,0) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Hexan-Ether (2 : 1)) gereinigt, um Verbindung 81 (227 mg, 83%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp. 157–159°C
Rf 0,31 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl₃): δ H1,20 (3H, t, J 7,2 Hz, CH₂CH₃), 1,24 (9H, s, (CH₃)₃C), 1,26 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 3,11 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 4,05 (2H, q, J 6,9 Hz, CH₂CH₃), 5,31 (2H, s, CH₂O), 6,81 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 7,13 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H), 7,86 (1H, s, NH).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3440 (NH), 1790 und 1746 (NCO), 1720 (NCOO)
Elementaranalyse (für C₂₁H₂₇N₃O₃SCl₂)
Berechn.: C, 53,39% H, 5,76% N, 8,89% S, 6,79% Cl, 15,01%
Gefunden: C, 53,21% H, 5,79% N, 8,79% S, 6,59% Cl, 14,81%
Beispiel 67
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethyloctanoylcarbamat (82)
Die Verbindung 19 (104 mg, 0,3 mmol) wurde mit Octanoylisocyanat (5 Äq.) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt, um Verbindung 82 (97 mg, 63%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp. 99–101°C
Rf 0,24 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl₃): δ H0,88 (3H, t-ähnl., CH₃), 1,22 (3H, t, J 7,5 Hz, CH₃), 1,20–1,37 (14H, m, -CH₂- und (CH₃)₂CH), 1,61 (4H, m, -CH₂-), 2,73 (2H, t, -CH₂CO-), 3,11 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 4,01 (2H, q, 7,5 Hz, CH₂CH₃), 5,28 (2H, s, CH₂O), 6,80 (2H, d, J 1,5 Hz, arom 2- und 6-H), 7,13 (1H, t, J 1,5 Hz, arom 4-H), 7,50 (1H, bs, NH).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3394 (NH), 1792 und 1763 (NCO), 1714 (NCOO)
Elementaranalyse (für C₂₄H₃₃N₃O₃SCl₂)
Berechn.: C, 56,03% H, 6,46% N, 8,17% S 6,23% Cl, 13,78%
Gefunden: C, 56,14% H, 6,55% N, 8,08% S 5,95% Cl, 13,49%
Beispiel 68
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethyldecanoylcarbamat (83)
Die Verbindung 19 (240 mg, 0,695 mmol) wurde mit Decanoylisocyanat (205 mg, 1,04 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt, um Verbindung 83 (335 mg, 92%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp. 102–103°C
Rf 0,28 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl₃): δ H0,88 (3H, t-ähnl., CH₃), 1,22 (3H, t, J 7,5 Hz, CH₃), 1,20–1,37 (12H, m, -CH₂-) 1,25 (6H, d, (CH₃)₂CH), 1,65 (2H, m, -CH₂-), 2,73 (2H, t, J 7,6 Hz, -CH₂CO-), 3,11 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 4,01 (2H, q, 7,4 Hz, CH₂CH₃), 5,28 (2H, s, CH₂O), 6,80 (2H, d, J 1,6 Hz, arom 2- und 6-H), 7,13 (1H, t, J 1,6 Hz, arom 4-H), 7,48 (1H, s, NH).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3394 (NH), 1793 und 1764 (NCO), 1715 (NCOO)
Elementaranalyse (für C₂₆H₃₇N₃O₃SCl₂)
Berechn.: C, 57,56% H, 6,87% N, 7,74% S 5,91% Cl, 13,07%
Gefunden: C, 57,45% H, 6,96% N, 7,68% S 5,94% Cl, 13,18%
Beispiel 69
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethyllauroylcarbamat (84)
Die Verbindung 19 (345 mg, 1,00 mmol) wurde mit Lauroylisocyanat (5 Äq.) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt, um Verbindung 84 (430 mg, 71%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp. 100–102°C
Rf 0,32 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl₃): δ H0,88 (3H, t-ähnl., CH₃), 1,22 (3H, t, J 7,2 Hz, CH₃), 1,20–1,35 (22H, m, -CH₂- und (CH₃)₂CH), 1,62 (2H, m, -CH₂-), 2,72 (2H, t, J 7,5 Hz, -CH₂CO-), 3,11 (1H, sep, J 6,6 Hz, (CH₃)₂CH), 4,01 (2H, q, 7,2 Hz, CH₂CH₃), 5,28 (2H, s, CH₂O), 6,80 (2H, d, J 1,5 Hz, arom 2- und 6-H), 7,13 (1H, t, J 1,5 Hz, arom 4-H), 7,52 (1H, bs, NH).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3394 (NH), 1792 und 1760 (NCO), 1714 (NCOO)
Elementaranalyse (für C₂₈H₄₁N₃O₃SCl₂)
Berechn.: C, 58,94% H, 7,24% N, 7,36% S 5,62% Cl, 12,43%
Gefunden: C, 59,02% H, 7,19% N, 7,38% S 5,56% Cl, 12,13%
Beispiel 70
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethylpalmitoylcarbamat (85)
Die Verbindung 19 (250 mg, 0,725 mmol) wurde mit Palmitoylisocyanat (5 Äq.) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt, um Verbindung 85 (259 mg, 57%) zu erhalten.
Schmp. 95–97°C
Rf 0,33 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl₃): δ H0,88 (3H, t-ähnl., CH₃), 1,22 (3H, t, J 6,9 Hz, CH₃), 1,20–1,35 (30H, m, -CH₂- und (CH₃)₂CH), 1,64 (2H, m, -CH₂-), 2,73 (2H, t, J 7,5 Hz, -CH₂-), 3,11 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 4,01 (2H, q, 6,9 Hz, CH₂CH₃), 5,28 (2H, s, CH₂O), 6,80 (2H, d, J 1,5 Hz, arom 2- und 6-H), 7,13 (1H, t, J 1,5 Hz, arom 4-H), 7,50 (1H, s, NH).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3394 (NH), 1791 und 1754 (NCO), 1714 (NCOO)
Elementaranalyse (für C₃₂H₄₉N₃O₃SCl₂)
Berechn.: C, 61,33% H, 7,88% N, 6,70% S 5,12% Cl, 11,31%
Gefunden: C, 61,52% H, 7,96% N, 6,65% S 5,04% Cl, 10,92%
Beispiel 71
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethyl-4-chlorbenzoylcarbamat (86)
Die Verbindung 19 (69 mg, 0,2 mmol) wurde mit 4-Chlorbenzoylisocyanat (5 Äq.) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt, um Verbindung 86 (26 mg, 25%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp. 82–83°C
Rf 0,13 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl₃): δ H1,23 (3H, t, J 7,5 Hz, CH₃), 1,26 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 3,12 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 4,06 (2H, q, 6,9 Hz, CH₂CH₃), 5,37 (2H, s, CH₂O), 6,82 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 7,13 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H), 7,47 und 7,77 (jeweils 2H, d, J 8,7 Hz, 4-Chlorbenzoyl-2-, -3-, -5- und -6-H) und 8,35 (1H, bs, NH).
IR (KBr) cm^–1: 3394 (NH) und 1789 und 1766 (NCO), 1714 (NCOO)
Elementaranalyse (für C₂₃H₂₂N₃O₃SCl₃)
Berechn.: C, 52,43% H, 4,21% N, 7,98% Cl, 20,19%
Gefunden: C, 52,13% H, 4,23% N, 7,85% Cl, 20,21%
Beispiel 72
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethyl-3,5-dichlorbenzoylcarbamat (87)
Die Verbindung 19 (300 mg, 0,869 mmol) wurde mit 3,5-Dichlorbenzoylisocyanat (1,5 Äq.) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt, um Verbindung 87 (380 mg, 78%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp. 124–125°C
Rf 0,23 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl₃): δ H1,23 (3H, t, J 7,5 Hz, CH₃), 1,24 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 3,12 (1H, sep, J 7,2 Hz, (CH₃)₂CH), 4,05 (2H, q, 6,9 Hz, CH₂CH₃), 5,37 (2H, s, CH₂O), 6,82 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 7,13 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H), 7,58 (1H, t, J 1,5 Hz, 3,5-Dichlorbenzoyl-6-H), 7,70 (1H, t, J 1,8 Hz, 3,5-Dichlorbenzoyl-2- und -4-H), 8,55 (1H, bs, NH).
IR (KBr) cm^–1: 3416 (NH) und 1790 und 1750 (NCO), 1714 (NCOO)
Elementaranalyse (für C₂₃H₂₁N₃O₃SCl₄)
Berechn.: C, 49,32% H, 3,77% N, 7,49% Cl, 25,26%
Gefunden: C, 49,27% H, 3,96% N, 7,36% Cl, 25,06%
Beispiel 73
Bis-[5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethyl]carbonat (88)
Zu einer Lösung der Verbindung 19 (104 mg, 0,3 mmol) und Triethylamin (61 mg, 0,6 mmol) in Toluol (1,6 ml) wurde eine Lösung von Chlorcarbonylisocyanat (10 mg, 0,1 mmol) in Toluol (0,1 ml) unter Kühlen mit Eis hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlen mit Eis für 30 Minuten gerührt, der Kühler wurde entfernt, und es wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Phosphatpuffer (pH 7) und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Essigsäureethylester) gereinigt, um Verbindung 88 (22 mg, 21%) zu erhalten.
Schmp. 73–76°C
LSIMS: m/z 758 [M + H]+
PMR (CDCl₃): δ H1,19 (6H, t, J 7,4 Hz), 1,22 (12H, d, J 6,8 Hz), 3,10 (2H, sep, J 6,9 Hz), 4,01 (4H, q, J 7,4 Hz), 5,30 (4H, s), 6,79 (4H, d, J 1,6 Hz), 7,11 (2H, t, J 1,6 Hz), 8,00 (1H, bs).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3418, 1810, 1741
Elementaranalyse (für C₃₂H₃₅N₅O₄S₂Cl₄)
Berechn.: C, 50,60% H, 4,64% N, 9,22%
Gefunden: C, 51,04% H, 4,99% N, 8,74%
Beispiel 74
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethylacetylcarbamat (90)
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-2-hydroxymethyl-1H-imidazol (89) (245 mg, 0,6 mmol), das gemäß dem Verfahren, wie in WO 96/10019 beschrieben, hergestellt wurde, wurde mit Acetylisocyanat (5 Äq.) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt, um Verbindung 90 (225 mg, 76%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp. 135–137°C
Rf 0,32 (10 : 1 EtOAc-CH₃OH).
PMR (CDCl₃): δ H1,31 (6H, d, J 6,6 Hz, (CH₃)₂CH), 2,33 (3H, s, NCH₃), 3,19 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 5,22 (2H, s, NCH₂), 5,27 (2H, s, OCH₂), 6,70 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 6,76 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2- und -6-H), 7,06 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H), 7,25 (1H, bs, NH), 8,48 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3397 (NH), 1790 und 1765 (NCO), 1721 (NCOO)
Elementaranalyse (für C₂₂H₂₂N₄O₃SCl₂)
Berechn.: C, 53,55% H, 4,49% N, 11,35% S, 6,50% Cl, 14,37%
Gefunden: C, 53,28% H, 4,58% N, 10,66% S, 5,96% Cl, 13,88%
Beispiel 75
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyloctanoylcarbamat (91)
Die Verbindung (89) (101–1048 (816 mg, 2,00 mmol)) wurde mit Octanoylisocyanat (5 Äq.) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt, um Verbindung 91 (650 mg, 56%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp. 139–141°C
Rf 0,34 (EtOAc).
PMR (CDCl₃): δ H0,88 (3H, t-ähnl., CH₂CH₃), 1,26 (8H, m, -CH₂-), 1,31 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 1,60 (2H, m, -CH₂-), 2,59 (2H, t, J 7,6 Hz, -CH₂CO-), 3,19 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 5,22 (2H, s, NCH₂), 5,26 (2H, s, OCH₂), 6,70 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 6,76 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2- und -6-H), 7,06 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H), 7,15 (1H, bs, NH), 8,60 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3394 (NH), 1791 und 1764 (NCO), 1715 (NCOO)
Elementaranalyse (für C₂₈H₃₄N₄O₃SCl₂)
Berechn.: C, 58,23% H, 5,93% N, 9,70% S, 5,55% Cl, 12,28%
Gefunden: C, 58,16% H, 6,04% N, 9,61% S, 5,49% Cl, 12,22%
Beispiel 76
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyldecanoylcarbamat (92)
Die Verbindung 89 (245 mg, 0,6 mmol) wurde mit Decanoylisocyanat (5 Äq.) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt, um Verbindung 92 (152 mg, 42%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp. 84–86°C
Rf 0,37 (EtOAc).
PMR (CDCl₃): δ H0,88 (3H, t-ähnl., CH₃), 1,27 (12H, bs, -CH₂-), 1,31 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 1,59 (2H, m, -CH₂-), 2,59 (2H, t, J 7,2 Hz, -CH₂CO-), 3,19 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 5,22 (2H, s, NCH₂), 5,27 (2H, s, OCH₂), 6,70 (2H, d, J 1,6 Hz, arom 2- und 6-H), 6,76 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2- und -6-H), 7,06 (1H, t, J 1,6 Hz, arom 4-H), 7,24 (1H, bs, NH), 8,48 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3394 (NH), 1790 und 1764 (NCO), 1715 (NCOO)
Elementaranalyse (für C₃₀H₃₈N₄O₃SCl₂)
Berechn.: C, 59,50% H, 6,32% N, 9,25% S, 5,29% Cl, 11,71%
Gefunden: C, 59,44% H, 6,42% N, 9,43% S, 5,00% Cl, 11,45%
Beispiel 78
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethylmyristoylcarbamat (94)
Die Verbindung (89) (245 mg, 0,6 mmol) wurde mit Myristoylisocyanat (5 Äq.) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt, um Verbindung 94 (182 mg, 46%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,41 (EtOAc).
PMR (CDCl₃): δ H0,88 (3H, t-ähnl., CH₃), 1,25 (20H, bs, -CH₂-), 1,31 (6H, d, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 1,58 (2H, m, -CH₂-), 2,59 (2H, t, J 7,4 Hz, -CH₂CO-), 3,18 (1H, sep, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 5,22 (2H, s, NCH₂), 5,27 (2H, s, OCH₂), 6,70 (2H, d, J 1,6 Hz, arom 2- und 6-H), 6,76 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2- und -6-H), 7,07 (1H, t, J 1,6 Hz, arom 4-H), 7,21 (1H, bs, NH), 8,48 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3394 (NH), 1791 und 1764 (NCO), 1715 (NCOO)
Elementaranalyse (für C₃₄H₄₆N₄O₃SCl₂)
Berechn.: C, 61,71% H, 7,01% N, 8,47% S, 4,85% Cl, 10,72%
Gefunden: C, 62,46% H, 7,55% N, 8,14% S, 4,74% Cl, 10,25%
Beispiel 79
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethylpalmitoylcarbamat (95)
Die Verbindung 89 (245 mg, 0,6 mmol) wurde mit Palmitoylisocyanat (5 Äq.) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt, um Verbindung 95 (207 mg, 50%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,40 (EtOAc).
PMR (CDCl₃): δ H0,88 (3H, t-ähnl., CH₃), 1,25 (24H, bs, -CH₂-), 1,31 (6H, d, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 1,59 (2H, m, -CH₂-), 2,59 (2H, t, J 7,8 Hz, -CH₂CO-), 3,19 (1H, sep, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 5,22 (2H, s, NCH₂), 5,27 (2H, s, OCH₂), 6,70 (2H, d, J 1,6 Hz, arom 2- und 6-H), 6,76 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2- und -6-H), 7,06 (1H, t, J 1,6 Hz, arom 4-H), 7,35 (1H, bs, NH), 8,46 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3394 (NH), 1792 und 1764 (NCO), 1716 (NCOO)
Elementaranalyse (für C₃₄H₄₆N₄O₃SCl₂)
Berechn.: C, 62,69% H, 7,31% N, 8,12% S, 4,65% Cl, 10,28%
Gefunden: C, 61,89% H, 7,66% N, 8,41% S, 4,56% Cl, 9,65%
Hydrochlorid von Verbindung 95
Schmp 158–160°C
Elementaranalyse (für C₃₆H₅₂N₄O₃SCl₄)
Berechn.: C, 56,69% H, 6,87% N, 7,35% S, 4,20% Cl, 18,59%
Gefunden: C, 55,85% H, 6,71% N, 7,64% S, 4,28% Cl, 18,66%
Beispiel 80
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethylstearoylcarbamat (96)
Die Verbindung 89 (245 mg, 0,6 mmol) wurde mit Stearoylisocyanat (5 Äq.) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt, um Verbindung 96 (179 mg, 42%) zu erhalten.
Schmp 73–77°C
Rf 0,46 (EtOAc).
PMR (CDCl₃): δ H0,88 (3H, t-ähnl., CH₃), 1,25 (24H, bs, -CH₂-), 1,31 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 1,60 (2H, m, -CH₂-), 2,58 (2H, t, J 7,5 Hz, -CH₂CO-), 3,19 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 5,22 (2H, s, NCH₂), 5,28 (2H, s, OCH₂), 6,70 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 6,76 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2- und -6-H), 7,06 (1H, t, J 1,6 Hz, arom 4-H), 7,26 (1H, bs, NH), 8,48 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3394 (NH), 1791 und 1764 (NCO), 1715 (NCOO)
Elementaranalyse (für C₃₈H₅₄N₄O₃SCl₂)
Berechn.: C, 63,58% H, 7,58% N, 7,80% S, 4,74% Cl, 9,88%
Gefunden: C, 64,19% H, 7,83% N, 7,65% S, 4,21% Cl, 8,73%
Beispiel 81
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyl-cis-oleoylcarbamat (97)
Die Verbindung 89 (327 mg, 0,8 mmol) wurde mit Oleoylisocyanat (5 Äq.) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt, um Verbindung 97 (350 mg, 61%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,42 (EtOAc).
PMR (CDCl₃): δ H0,88 (3H, t-ähnl., CH₃), 1,25 (20H, bs, -CH₂-), 1,31 (6H, d, J 6,8 Hz, (CH₃)₂CH), 1,60 (2H, m, -CH₂-), 2,00 (4H, m, -CH₂-), 2,58 (2H, t, J 7,4 Hz, -CH₂CO-), 3,18 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 5,21 (2H, s, NCH₂), 5,27 (2H, s, OCH₂), 5,35 (2H, m, CH=CH), 6,70 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 6,76 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2- und -6-H), 7,06 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H), 7,27 (1H, bs, NH), 8,46 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3394 (NH), 1791 und 1764 (NCO), 1716 (NCOO)
Elementaranalyse (für C₃₈H₅₂N₄O₃SCl₂)
Berechn.: C, 63,76% H, 7,32% N, 7,83% S, 4,48% Cl, 9,91%
Gefunden: C, 63,45% H, 7,44% N, 7,89% S, 4,23% Cl, 10,07%
Hydrochlorid
Schmp 158–161°C
Elementaranalyse (für C₃₈H₅₄N₄O₃SCl₄)
Berechn.: C, 57,87% H, 6,90% N, 7,10% S, 4,07% Cl, 17,98%
Gefunden: C, 57,32% H, 6,88% N, 7,28% S, 4,19% Cl, 17,56%
Beispiel 82
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyloctyliminodicarboxylat (98)
Zu einer Lösung von N-Chlorcarbonylisocyanat (106 mg, 1 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde 1-Octanol (143 mg, 1,1 mmol) bei –30°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 1 Stunde und bei Raumtemperatur für 1 Stunde ohne Eisbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser abgekühlt, und Triethylamin (138 ml) und Verbindung 89 (245 mg, 0,6 mmol) wurden hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und zwischen Phosphatpuffer (pH 6,4) und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Essigsäureethylester) gereinigt, um Verbindung 98 (294 mg, 81%) zu erhalten.
Schmp. 118–120°C (Ether-Hexan)
Rf 0,38 (EtOAc).
¹H-NMR (CDCl₃): δ H0,88 (3H, t-ähnl., CH₃), 1,25–1,30 (10H, m, -CH₂-), 1,31 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 1,62 (2H, m, -CH₂-), 3,18 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 4,14 (2H, t, J 6,9 Hz, OCH₂), 5,23 (2H, s, NCH₂), 5,31 (2H, s, OCH₂), 6,71 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 6,77 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2- und -6-H), 7,09 (1H, bs, NH), 7,05 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H), 8,45 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3424 (NH), 1807 und 1740 (OOCNHCOO)
Elementaranalyse (für C₂₉H₃₆N₄O₄SCl₂)
Berechn.: C, 57,33% H, 5,97% N, 9,22% S, 5,28% Cl, 11,67%
Gefunden: C, 57,58% H, 6,02% N, 9,19% S, 5,30% Cl, 11,57%
Beispiel 83
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyldecyliminodicarboxylat (99)
Die Verbindung 89 (245 mg, 0,6 mmol) wurde mit N-Decanyloxycarbonylisocyanat, das aus 1-Decanol (175 mg, 1,10 mmol) und N-Chlorcarbonylisocyanat (106 mg, 1 mmol) hergestellt wurde, auf die gleiche Weise, wie Beispiel 82, in das Iminodicarboxylat umgewandelt, um Verbindung 99 (315 mg, 83%) zu erhalten.
Schmp. 105–107°C
Rf 0,39 (EtOAc).
¹H-NMR (CDCl₃): δ H0,88 (3H, t-ähnl., CH₃), 1,25–1,30 (14H, m, -CH₂-), 1,31 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 1,62 (2H, m, -CH₂-), 3,18 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 4,14 (2H, t, J 6,9 Hz, OCH₂), 5,23 (2H, s, NCH₂), 5,31 (2H, s, OCH₂), 6,71 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 6,77 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2- und -6-H), 6,99 (1H, bs, NH), 7,06 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H), 8,45 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3424 (NH), 1807 und 1739 (OOCNCOO)
Elementaranalyse (für C₃₁H₄₀N₄O₄SCl₂)
Berechn.: C, 58,58% H, 6,34% N, 8,81% S, 5,04% Cl, 11,15%
Gefunden: C, 58,57% H, 6,37% N, 8,77% S, 5,02% Cl, 10,88%
Beispiel 84
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyloctadecyliminodicarboxylat (100)
Die Verbindung 89 (245 mg, 0,6 mmol) wurde mit N-Octadecanyloxycarbonylisocyanat, das aus 1-Octadecanol (297 mg, 1,1 mmol) und N-Chlorcarbonylisocyanat (106 mg, 1 mmol) hergestellt wurde, auf die gleiche Weise, wie Beispiel 82, in das Iminodicarboxylat umgewandelt, um Verbindung 100 (295 mg, 66%) zu erhalten.
Schmp. 96–98°C
Rf 0,46 (EtOAc).
¹H-NMR (CDCl₃): δ H0,88 (3H, t-ähnl., CH₃), 1,25–1,30 (30H, m, -CH₂-), 1,31 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 1,62 (2H, m, -CH₂-), 3,18 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 4,14 (2H, t, J 6,9 Hz, OCH₂), 5,23 (2H, s, NCH₂), 5,31 (2H, s, OCH₂), 6,71 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 6,77 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2- und -6-H), 6,95 (1H, bs, NH), 7,06 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H), 8,45 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3394 (NH), 1791 und 1764 (NCO), 1715 (NCOO)
Elementaranalyse (für C₃₉H₅₆N₄O₄SCl₂)
Berechn.: C, 62,64% H, 7,55% N, 7,49% S, 4,29% Cl, 9,48%
Gefunden: C, 62,86% H, 7,73% N, 7,43% S, 4,00% Cl, 9,07%
Beispiel 85
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyloleyliminodicarboxylat (101)
Die Verbindung 89 (367 mg, 0,9 mmol) wurde mit N-Oleyloxycarbonylisocyanat, das aus 1-Oleylalkohol (295 mg, 1,1 mmol) und N-Chlorcarbonylisocyanat (106 mg, 1 mmol) hergestellt wurde, auf die gleiche Weise, wie Beispiel 82, in das Iminodicarboxylat umgewandelt, um Verbindung 101 (405 mg, 60%) zu erhalten.
Rf 0,47 (EtOAc).
¹H-NMR (CDCl₃): δ H0,88 (3H, t-ähnl., CH₃), 1,26 (22H, bs, -CH₂-), 1,31 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 1,62 (2H, m, -CH₂-), 2,01 (4H, m, CH₂CH=CHCH₂), 3,09 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 4,14 (2H, t, J 6,9 Hz, OCH₂), 5,23 (2H, s, NCH₂), 5,31 (2H, s, OCH₂), 5,35 (2H, m, CH=CH), 6,71 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 6,76 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2- und -6-H), 7,05 (2H, m, arom 4-H und NH), 8,44 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3423 (NH), 1807 und 1739 (OOCNCOO)
Elementaranalyse (für C₃₉H₅₄N₄O₄SCl₂)
Berechn.: C, 62,80% H, 7,30% N, 7,51% S, 4,30% Cl, 9,51%
Gefunden: C, 62,87% H, 7,32% N, 7,43% S, 4,26% Cl, 9,39%
Beispiel 86
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyl-2,6-diisopropylphenyliminodicarboxylat (102)
Die Verbindung (245 mg, 0,6 mmol) wurde mit N-2,6-Diisopropylphenyloxycarbonylisocyanat, das aus 2,6-Diisopropylphenol (196 mg, 1,1 mmol) und N-Chlorcarbonylisocyanat (106 mg, 1 mmol) hergestellt wurde, auf die gleiche Weise, wie Beispiel 82, in das Iminodicarboxylat umgewandelt, um Verbindung 102 (356 mg, 90%) zu erhalten.
Schmp. 177–179°C
Rf 0,65 (EtOAc).
¹H-NMR (CDCl₃): δ H1,19 (12H, d, J 7,0 Hz, 2 × (CH₃)₂CH), 1,32 (6H, d, J 6,8 Hz, (CH₃)₂CH), 2,91 (1H, sep, J 7,0 Hz, 2 × (CH₃)₂CH), 3,21 (1H, sep, J 6,8 Hz, (CH₃)₂CH), 5,29 (2H, s, NCH₂), 5,35 (2H, s, OCH₂), 6,71 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 6,79 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2- und -6-H), 7,05 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H), 7,13–7,25 (3H, m, 2,6-Diisopropylphenyl), 7,62 (1H, bs, NH), 8,46 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3418 (NH), 1818 und 1746 (OOCNCOO)
Elementaranalyse (für C₃₃H₃₆N₄O₄SCl₂)
Berechn.: C, 60,45% H, 5,53% N, 8,55% S, 4,89% Cl, 10,81%
Gefunden: C, 60,47% H, 5,67% N, 8,44% S, 5,04% Cl, 10,53%
Beispiel 87
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyl-4-biphenyliminodicarboxylat (103)
Die Verbindung 89 (245 mg, 0,6 mmol) wurde mit N-4-Biphenyloxycarbonylisocyanat, das aus 4-Phenylphenol (187 mg, 1,1 mmol) und N-Chlorcarbonylisocyanat (106 mg, 1 mmol) hergestellt wurde, auf die gleiche Weise, wie Beispiel 82, in das Iminodicarboxylat umgewandelt, um Verbindung 103 (215 mg, 55%) zu erhalten.
Schmp. 105–107°C
Rf 0,40 (EtOAc).
¹H-NMR (CDCl₃): δ H1,32 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 3,21 (1H, sep, J 6,8 Hz, (CH₃)₂CH), 5,31 (2H, s, NCH₂), 5,33 (2H, s, OCH₂), 6,72 (2H, d, J 1,5 Hz, arom 2- und 6-H), 6,78 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2- und -6-H), 7,06 (1H, t, J 1,5 Hz, arom 4-H), 7,18–7,60 (9H, m, 4-Phenylphenyl), 7,82 (1H, bs, NH), 8,46 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3418 (NH), 1817 und 1747 (OOCNCOO)
Elementaranalyse (für C₃₃H₂₈N₄O₄SCl₂)
Berechn.: C, 61,21% H, 4,36% N, 8,65% S, 4,95% Cl, 10,95%
Gefunden: C, 61,06% H, 4,38% N, 8,64% S, 4,94% Cl, 10,783%
Beispiel 88
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyl-1-naphthyliminodicarboxylat (104)
Die Verbindung 89 (245 mg, 0,6 mmol) wurde mit N-1-Naphthyloxycarbonylisocyanat, das aus 1-Naphthol (158 mg, 1,1 mmol) und N-Chlorcarbonylisocyanat (106 mg, 1 mmol) hergestellt wurde, auf die gleiche Weise, wie Beispiel 82, in das Iminodicarboxylat umgewandelt, um Verbindung 104 (169 mg, 45%) zu erhalten.
Schmp. 166–167°C
Rf 0,38 (EtOAc).
¹H-NMR (CDCl₃): δ H1,33 (6H, d, J 6,8 Hz, (CH₃)₂CH), 3,21 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 5,33 (4H, s, NCH₂ und OCH₂), 6,72 (2H, d, J 1,6 Hz, arom 2- und 6-H), 6,78 (2H, d-ähnl., 4- Pyridyl-2- und -6-H), 7,05 (1H, t, J 1,6 Hz, arom 4-H), 7,30–7,91 (7H, m, 1-Naphthyl), 8,04 (1H, bs, NH), 8,45 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3418 (NH), 1820 und 1748 (OOCNCOO)
Elementaranalyse (für C₃₁H₂₆N₄O₄SCl₂)
Berechn.: C, 59,91% H, 4,22% N, 9,01% S, 5,16% Cl, 11,41%
Gefunden: C, 59,34% H, 4,12% N, 9,27% S, 5,24% Cl, 11,16%
Beispiel 89
Bis-[5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyl]iminodicarboxylat (105)
Zu einer Lösung von Verbindung 89 (571 mg, 1 mmol) und Triethylamin (202 mg, 2 mmol) in Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von N-Chlorcarbonylisocyanat (74,0 mg, 0,7 mmol) in Tetrahydrofuran unter Kühlen mit Eis hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlen mit Eis für 30 Minuten und bei Raumtemperatur für 1 Stunde ohne Eiswasser gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Phosphatpuffer (pH 7) und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Essigsäureethylester) gereinigt, um Verbindung 105 (418 mg, 67%) zu erhalten.
Schmp. 102–106°C
Rf 0,18 (10 : 1 EtOAc-CH₃OH).
¹H-NMR (CDCl₃): δ H1,30 (12H, d, J 7,0 Hz, 2 × (CH₃)₂CH), 3,18 (2H, sep, J 7,0 Hz, 2 × (CH₃)₂CH), 5,20 (4H, s, 2 × NCH₂CH₂), 5,28 (4H, s, 2 × NCH₂CH₂), 6,70 (4H, d, J 1,6 Hz, 2 × arom 2- und 6-H), 6,74 (4H, d-ähnl., 2 × 4-Pyridyl-2- und -6-H), 7,05 (2H, t, J 1,6 Hz, 2 × arom 4-H), 7,28 (1H, bs, NH), 8,42 (2H, d-ähnl., 2 × 4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl₃) cm^–1: 3417 (NH), 1809 und 1742 (OOCNCOO)
LSIMS: m/z 884 [M + H]+.
Elementaranalyse (für C₄₀H₃₇N₇O₄S₂Cl₄)
Berechn.: C, 54,24% H, 4,21% N, 11,07% S, 7,24% Cl, 16,01%
Gefunden: C, 54,03% H, 4,46% N, 10,94% S, 7,21% Cl, 15,78%
Beispiel 90
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol-2-ylethylundecanoat (106)
Zu einer Lösung von Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol), Undecansäure (186 mg, 1 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (122 mg, 1 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde 1,3- Dicyclohexylcarbodiimid (206 mg, 1 mmol) unter Kühlen mit Eis hinzugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die ausgefällte unlösliche Substanz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester (1 : 1)) gereinigt, um Verbindung 106 (461 mg, 90%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,50 (1 : 1 EtOAc-Hexan).
¹H-NMR (CDCl₃): δ H0,88 (3H, S, t-ähnl., CH₃), 1,23 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 1,25 (14H, bs, -CH₂-), 3,09 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 3,10 (2H, t, J 7,2 Hz, CH₂), 3,49 (3H, s, NCH₃), 4,42 (2H, t, J 7,2 Hz), 6,80 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 7,11 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₆H₃₈N₂O₂SCl₂)
Berechn.: C, 60,81% H, 7,46% N, 5,45% S 6,24% Cl, 13,81%
Gefunden: C, 60,55% H, 7,39% N, 5,54% S 6,14% Cl, 13,81%
Beispiel 91
Bis-[5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol-2-ylethyl]carbonat (107)
Zu einer Lösung von Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) und Triethylamin (0,276 ml, 1 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde Triphosgen (60,0 mg, 0,202 mmol) bei –30°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 2 Stunden gerührt, und man ließ es sich nach Beendigung des Kühlens auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und einem Phosphatpuffer (pH 6,4) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Essigsäureethylester) gereinigt, um Verbindung 107 (53 mg, 15%) zu erhalten.
Schmp 157–159°C
Rf 0,25 (EtOAc).
¹H-NMR (CDCl₃): δ H1,22 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 3,08 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 3,13 (2H, t, J 6,6 Hz, CH₂CH₂O), 3,45 (3H, s, CH₃), 4,49 (2H, t, J 6,6 Hz, CH₂CH₂O), 6,79 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 7,10 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H).
IR (CHCl₃) cm^–1: 1747 (OCOO). LSIMS: m/z 715 (M + H)+.
Elementaranalyse (für C₃₁H₃₄N₄O₃S₂Cl₄)
Berechn.: C, 51,96% H, 4,78% N, 7,82% S 8,95% Cl, 19,79%
Gefunden: C, 53,32% H, 4,86% N, 7,73% S 9,07% Cl, 19,36%
Beispiel 92
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1-H-imidazol-2-ylmethyloctanoat (108)
Die Verbindung 19 wurde mit Octansäure unter N,N-Dimethylaminopyridin und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid auf die gleiche Weise, wie Beispiel 90, in den Ester umgewandelt, um Verbindung 108 zu erhalten.
Rf 0,63 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
¹H-NMR (CDCl₃): δ H0,86 (3H, t-ähnl., CH₃), 1,22 (3H, t, J 7,2 Hz, CH₃), 1,25 (6H, d, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 1,18–1,25 (8H, m, -CH₂-), 1,63 (2H, m, -CH₂-), 2,37 (2H, t, J 7,4 Hz, -COCH₂-), 3,21 (1H, sep, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 3,97 (2H, q, J 7,0 Hz, OCH₂), 5,21 (2H, s, CH₂O), 6,81 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H) und 7,12 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₃H₃₂N₂O₂SCl₂)
Berechn.: C, 58,59% H, 6,84% N, 5,94% Cl, 15,04%
Gefunden: C, 58,23% H, 6,94% N, 6,04% Cl, 15,23%
Beispiel 93
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1-H-imidazol-2-ylmethyldecanoat (109)
Die Verbindung 19 wurde mit Decansäure unter N,N-Dimethylaminopyridin und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid auf die gleiche Weise, wie Beispiel 90, in den Ester umgewandelt, um Verbindung 109 zu erhalten.
Rf 0,81 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
¹H-NMR (CDCl₃): δ H0,87 (3H, t-ähnl., CH₃), 1,21 (3H, t, J 7,4 Hz, CH₃), 1,25 (6H, d, J 7,0 Hz, (CH₃)₂CH), 1,20–1,35 (12H, m, -CH₂-), 1,62 (2H, m, -CH₂-), 2,36 (2H, t, J 7,5 Hz, -COCH₂-), 3,10 (1H, sep, J 7,4 Hz, (CH₃)₂CH), 3,96 (2H, q, J 7,0 Hz, OCH₂), 5,20 (2H, s, CH₂O), 6,81 (2H, d, J 1,6 Hz, arom 2- und 6-H) und 7,12 (1H, t, J 1,6 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C₂₅H₃₆N₂O₂SCl₂)
Berechn.: C, 60,11% H, 7,26% N, 5,61% Cl, 14,19%
Gefunden: C, 60,30% H, 7,36% N, 5,63% Cl, 14,08%
Beispiel 94
Di-[5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-ethyl-1H-imidazol-2-ylmethyl]carboxylat (110)
Zu einer Lösung von Verbindung 19 (152 mg, 0,440 mmol) und Triethylamin (186 mg, 0,484 mmol) in Toluol (1,5 ml) wurde Triphosgen (21,8 mg, 0,0733 mol) unter Kühlen mit Eis hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten gerührt, und die ausgefällte unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester (1 : 1)) gereinigt, um Verbindung 110 (16 mg, 10%) zu erhalten.
Schmp. 175–177°C
Rf 0,16 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
¹H-NMR (CDCl₃): δ H1,21 (3H, t, J 7,2 Hz, CH₂CH₃), 1,23 (6H, d, (CH₃)₂CH), 3,10 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 3,98 (2H, q, J 7,2 Hz, CH₂CH₃), 5,31 (2H, s, CH₂O), 6,81 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 7,12 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H).
IR (CHCl₃) cm^–1: 1752 (OCOO)
LSIMS: m/z 715 [M + H]+.
Elementaranalyse (für C₃₁H₃₄N₄O₃S₂Cl₄)
Berechn.: C, 51,96% H, 4,78% N, 7,82% S, 8,95% Cl, 19,79%
Gefunden: C, 51,77% H, 4,86% N, 7,68% S, 9,13% Cl, 19,49%
Beispiel 95
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyl-di-n-butylaminomethylcarbamat (112)
Zu einer Lösung von 1,02 g (2,5 mM) der Verbindung 89 in 5 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 0,26 ml (3 mM) Chloracetylisocyanat unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach Rühren für 45 Minuten wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumcarbonat getrocknet und unter verringertem Druck verdampft, um Methylenchlorid zu entfernen und eine ölige Verbindung zu erhalten. Die Verbindung wurde in 5 ml wässrigem Methanol gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Zum Gemisch wurden 50 mg Zinkpulver gegeben und 3 Stunden gerührt. Gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde hinzugegeben, und die unlösliche Substanz wurde durch Zeolith abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Methanol-(eluat)filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumcarbonat getrocknet. Nach Verdampfen unter verringertem Druck, um Methylenchlorid zu entfernen, wurde der ölige Rückstand durch Chromatographie an einer Silicagelsäule, wobei mit Essigsäureethylester eluiert wurde, gereinigt, um 699 mg der Verbindung 111 (62%) als Pulver zu erhalten.
Schmp. 88°C (d)
¹H-NMR (CDCl₃): δ H1,32 (d, J 7 Hz, 6H), 3,1–3,24 (m, 1H), 4,53 (br, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,69 (d, J 1,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J 5,2 Hz, 2H), 7,06 (t, J 1,6 Hz, 1H), 8,46 (br 2H).).
Elementaranalyse (für C₂₀H₂₀N₄O₂SCl₂·0,5H₂O)
Berechn.: C, 52,16% H, 4,61% N, 12,17% S, 6,96% Cl, 15,42%
Gefunden: C, 52,45% H, 4,72% N, 11,73% S, 7,08% Cl, 14,81%
Eine Suspension von dem vorstehend hergestellten 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethylcarbamat (111) (219 mg, 0,5 mmol), Di-n-Butylamin (85 mg, 0,5 mmol) und Paraformaldehyd (17,5 mg, 0,583 mmol) in Essigsäureethylester (3 ml) wurde unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre für 5 Tage gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Ether gelöst, und Hexan wurde hinzugefügt. Die ausgefällte unlösliche Substanz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde bei –50°C abgekühlt. Der gereinigte Niederschlag wurde gesammelt, um Verbindung 112 (167 mg, 66%) als Öl zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ H0,88 (6H, t, J 6,9 Hz, 2 × CH₃), 1,31 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 1,20–1,42 (8H, m, 2 × -CH₂-), 2,34 (4H, t, J 7,8 Hz, 2 × -CH₂-), 3,17 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 4,06 (2H, d, J 6,0 Hz, NCH₂NH), 4,82 (1H, t, J 6,0 Hz, NCH₂NH), 5,18 (2H, s, CH₂O), 5,24 (2H, s, NCH₂), 6,68 (2H, d, J 1,5 Hz, arom 2- und 6-H), 6,79 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2- und -6-H), 7,03 (1H, t, J 1,5 Hz, arom 4-H), 8,42 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und -5-H).
Elementaranalyse (für C₂₉H₃₉N₅O₂SCl₂)
Berechn.: C, 58,78% H, 6,63% N, 11,82% S, 5,41% Cl, 11,96%
Gefunden: C, 58,72% H, 6,76% N, 11,63% S, 5,59% Cl, 11,63%
Hydrochlorid von 112
Elementaranalyse (für C₂₉H₃₉N₅O₂SCl₅3HCl1,5H₂O)
Berechn.: C, 47,78% H, 6,22% N, 9,61% S, 4,40% Cl, 24,31%
Gefunden: C, 47,95% H, 6,01% N, 9,77% S, 4,63% Cl, 23,93%
Beispiel 96
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethylmorpholinomethylcarbamat (113)
Eine Suspension von Verbindung 111 (306 mg, 0,7 mmol), Morpholin (61,0 mg, 0,7 mmol) und Paraformaldehyd (22,0 mg, 0,733 mmol) in Essigsäureethylester (4 ml) wurde unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre für 3 Tage erhitzt. Nach Abkühlen bei Raumtemperatur wurde der Rückstand durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Essigsäureethylester-Methanol (5 : 1)) gereinigt, um Verbindung 113 (265 mg, 69%) zu erhalten.
Rf 0,63 (5 : 1 EtOAc-CH₃OH).
¹H-NMR (CDCl₃): δ H1,30 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 2,44 (4H, m, N(CH₂CH₂)₂O), 3,18 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH₃)₂CH), 3,65 (4H, m, N(CH₂CH₂)₂O), 3,91 (2H, d, J 6,6 Hz, NCH₂NH), 4,98 (1H, t, J 6,6 Hz, NCH₂NH), 5,19 (2H, s, CH₂O), 5,25 (2H, s, NCH₂), 6,69 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 6,71 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2- und -6-H), 7,05 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H), 8,45 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und -5-H).
Elementaranalyse (für C₂₅H₃₉N₅O₂SCl₂)
Berechn.: C, 54,55% H, 5,31% N, 12,72% S, 5,82% Cl, 12,88%
Gefunden: C, 54,37% H, 5,36% N, 12,80% S, 5,92% Cl, 12,64%
Hydrochlorid von 113
Elementaranalyse (für C₂₅H₃₂N₅O₃SCl₅3HCl3H₂O)
Berechn.: C, 42,06% H, 5,36% N, 9,81% S, 4,40% Cl, 24,83%
Gefunden: C, 42,01% H, 5,34% N, 10,01% S, 4,73% Cl, 24,92%
Beispiel 97
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyldibenzylaminomethylcarbamat (114)
Ein Gemisch von der Verbindung 111 (306 mg, 0,7 mmol), Dibenzylamin (138 mg, 0,7 mmol) und Paraformaldehyd (22,0 mg, 0,733 mmol) in Essigsäureethylester (4 ml) wurde unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre für 8 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Essigsäureethylester) gereinigt, um Verbindung 114 (295 mg, 64%) zu erhalten.
Rf 0,70 (EtOAc).
¹H-NMR (CDCl₃): δ H1,31 (6H, d, J 6,6 Hz, (CH₃)₂CH), 3,18 (1H, sep, J 6,6 Hz, (CH₃)₂CH), 3,57 (4H, s, 2 × Benzyl-CH₂), 4,04 (2H, d, J 6,0 Hz, NCH₂NH), 4,88 (1H, t, 6,0 Hz, NCH₂NH), 5,19 (2H, s, CH₂O), 5,24 (2H, s, NCH₂), 6,68 (2H, d, J 1,5 Hz, arom 2- und 6-H), 6,78 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2- und -6-H), 7,03 (1H, t, J 1,5 Hz, arom 4-H), 7,20–7,35 (10H, m, 2 × Benzyl), 8,43 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und -5-H).
Elementaranalyse (für C₃₅H₃₅N₅O₂SCl₂)
Berechn.: C, 63,63% H, 5,34% N, 10,60% S, 4,85% Cl, 10,73%
Gefunden: C, 63,39% H, 5,44% N, 10,63% S, 4,88% Cl, 10,53%
Die vorstehenden Verbindungen werden wie folgt dargestellt.
Beispiel 1~8
Beispiel 9~13
Beispiel 14~17
Beispiel 18~19
Beispiel 20~35
Beispiel 36~47
Beispiel 48~52
Beispiel 53~64
Beispiel 65~73
Beispiel 74~81
Beispiel 82~89
Beispiel 90~94
Beispiel 95~97
Testbeispiel 1
Infektionshemmende Aktivität der Verbindung
Die anti-HIV-Aktivität der in den vorstehenden Beispielen hergestellten repräsentativen Verbindungen wurde durch die folgenden Verfahren untersucht.
Der persistent mit HIV (HTLV-IIIB-Stamm) infizierte menschliche T-Zelllinien-MOLT-4-clon 8 wurde in einem mit 10% fötalem Kälberserum angereicherten RPMI-1640-Medium gezüchtet, der Kulturüberstand wurde filtriert, der Virustiter wurde auf dem Filtrat bestimmt, und der Kulturüberstand wurde bei –80°C aufbewahrt. Andererseits wurde die Testverbindung mit dem vorstehenden Kulturmedium auf den festgelegten Konzentrationsbereich von 1 μg/ml bis 1 ng/ml verdünnt und in 50-μl-Aliquots in einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen verteilt. Dann wurde eine Suspension aus MT-4-Zellen in 100-μl-Aliquots (3,5 × 10⁴ Zellen pro Vertiefung) hinzugegeben, und dann wurden jeweils 50 μl (60 PBE (plaquebildende Einheiten)) pro Vertiefung des vorstehenden HIV-haltigen Überstandes, der mit dem vorstehenden Kulturmedium verdünnt worden war, hinzugegeben.
Die Platte wurde in einem CO₂-Inkubator bei 37°C für 5 Tage inkubiert. Dann wurden 30 μl/Vertiefung 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenylbromid (MTT) und 5 mg/ml PBS zugegeben, und die Inkubation wurde für 1 Std. fortgesetzt. Die überlebenden, MTT reduzierenden Zellen führen zur Ausfällung von Formazan. Daher wurden 150-μl-Portionen des Kulturüberstandes aus allen Vertiefungen entfernt und stattdessen 150 μl einer Lösung (10% Triton X-100 und 0,4% (Vol./Vol) mit HCl versetztes Isopropanol) hinzugegeben. Die Platte wurde auf einem Plattenmischer geschüttelt, um das Formazan zu lösen. Die OD des Formazans wurde mit einem Mikrolesegerät bei 560 nm und 690 nm (Bezugswellenlänge) gemessen, und das Ergebnis wurde mit dem einer Kontrolle verglichen. Die cyctotoxische Wirkung für das Virus wurde als EC₅₀ ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Die erfindungsgemäßen repräsentativen Verbindungen wurden bezüglich Lymphabsorption und in-vivo-Hydrolyse untersucht.

(1) Die Derivate des Ketal- und des Enolether-Typs zeigten eine hohe Lymphabsorption bei oraler Verabreichung bei Ratten und zeigten eine etwa 40-mal höhere Konzentration im mesenterischen Lymphknoten und etwa 20-mal höhere Konzentration im Plasma, verglichen mit den Imidazolderivaten mit einer alkoholischen Hydroxygruppe.
(2) Die Derivate des N-Acylcarbamat-Typs und die Derivate des N-Alkoxycarbamat-Typs wurden in einem Phosphatpuffer(pH-Wert 7,4)-Ethanol allmählich hydrolysiert, um so in aktive Imidazolderivate mit einer Hydroxygruppe und aktive Imidazolderivate mit einer Carbamoyloxygruppe umgewandelt zu werden. Die Verbindungen im Plasma wurden ferner, verglichen mit denjenigen im Puffer, schnell hydrolysiert, um in Imidazolderivate mit einer Carbamoyloxygruppe und Imidazolderivate mit einer Hydroxygruppe umgewandelt zu werden.
(3) Die Derivate des Mannich-Basen-Typs wurden in einem Phosphatpuffer (pH-Wert 7,4)-Ethanol oder im Plasma hydrolysiert, um in Imidazolderivate mit einer Carbamoyloxygruppe umgewandelt zu werden.

Anhand der vorstehenden Ergebnisse zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe Lymphabsorption und werden durch in-vivo-Hydrolyse leicht in aktive Elternverbindungen umgewandelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden effizient aus dem Lymphgefäß in den Darmtrakt absorbiert und in einer hohen Konzentration zum Lymphknoten überführt. Demzufolge wird mindestens die folgende Wirkung erwartet.
1) Es wird erwartet, dass die Verbindungen die Aktivität im Lymphknoten aufweisen, die zur anti-HIV-Wirkung beiträgt.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen, die in die Lymphe absorbiert und durch in-vivo-Hydrolyse in die Derivate mit einer alkoholischen Hydroxygruppe oder einer Carbamoyloxygruppe umgewandelt werden, sind als Anti-AIDS-Substanzen wünschenswert, weil sie besonders starke anti-HIV-Aktivität zeigen.
Ferner werden einige der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne in-vivo-Hydrolyse in die Lymphe absorbiert und zeigen bei unveränderter Struktur anti-HIV-Aktivität. Folglich wird die nachstehende Wirkung erwartet.
2) Die biologische Verfügbarkeit wird durch Vermeiden eine Erste-Passage-Wirkung in der Leber verbessert, und die Verteilung im Lymphknoten wird vergrößert. Ferner werden sichere Arzneimittel mit verringerter Hepatotoxizität bereitgestellt.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Die Erfindung stellt Arzneimittel mit anti-AIDS-Aktivität und einer hohen Lymphabsorption bereit.

Claims

Verbindung der Formel (I):
wobei X und Y jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆-Alkylrest, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe darstellen; Z S, SO, SO₂ oder CH₂ darstellt; und R einen Rest der Formel
darstellt, wobei R¹ ein gegebenenfalls substituierter C₁-C₆-Alkylrest ist; R² ein gegebenenfalls substituierter C₁-C₆-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C₂-C₇-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C₈-C₁₃-Aroylalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C₇-C₁₂-Aralkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylalkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Carbamoyloxyalkylrest ist; A einen C₁-C₆-Alkylenrest darstellt, welcher ein dazwischen liegendes Heteroatom aufweisen kann; und R³ ist 1) C₁₁-C₂₀-Alkyl, 2) -CR⁴R⁵(OR⁶), wobei R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest darstellen, oder zusammen einen gegebenenfalls substituierten cyclischen Alkylrest oder o-Biphenylenmethan zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom bilden; und R⁶ ein gegebenenfalls substituierter C₁-C₂₀-Alkylrest ist, 3) -C(=CR⁷R⁸)R⁹, wobei R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten C₁-C₂₀-Alkylrest darstellen, oder R⁷ und R⁹ einen gegebenenfalls substituierten cyclischen Alkenylrest zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom bilden, 4) -COR¹⁰, wobei R¹⁰ C₆-C₂₀-Alkyl, Cycloalkyl, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest oder -B-COOR¹¹ darstellt, wobei B Alkylen oder Alkenylen ist; und R¹¹ ein Wasserstoffatom, C₁-C₂₀-Alkyl, Alkanoyloxymethyl, Alkoxycarbonylmethyl, -CH(CH₂OCOR¹²)₂, in welchem R¹² ein Wasserstoffatom oder C₁-C₂₀-Alkyl ist, oder einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylalkylrest darstellt, 5) -COOR¹³, wobei R¹³ einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylalkylrest darstellt, 6) -CONHCOR¹⁴, wobei R¹⁴ ein Wasserstoffatom, Alkenyl, Cycloalkylalkyl, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylalkylrest darstellt, 7) -CONHCOOR¹⁵, wobei R¹⁵ C₁-C₂₀-Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyalkyl, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylalkylrest darstellt, oder 8) -CONHCH₂NR¹⁶R¹⁷, wobei R¹⁶ und R¹⁷ jeweils unabhängig einen gegebenenfalls substituierten C₁-C₂₀-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest darstellen, oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden, das Salz oder Hydrat davon, wobei sich der Begriff „gegebenenfalls substituiert" auf Substituenten an einer oder mehreren möglichen Position(en), ausgewählt aus C₁-C₂₀-Alkyl, C₂-C₂₀-Alkenyl, C₃-C₁₂-Cycloalkyl, Haloalkyl, Oxoalkyl, Phenyl, Naphthyl, C₇-C₁₂-Aralkyl, Pyridylmethyl, Pyridylethyl, Pyridylpropyl, Thienylmethyl, Chinolylmethyl, Imidazolylmethyl, C₈-C₁₃-Aroylalkyl, unsubstituiertem Amino, substituiertem Amino, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Alkoxy, Acyloxy, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Phenylthio, bezieht.
Verbindung, das Salz oder Hydrat davon gemäß Anspruch 1, wobei X und Y jeweils unabhängig einen C₁-C₆-Alkylrest oder ein Halogenatom darstellen; Z gleich S ist; R¹ Isopropyl ist; R² einen C₁-C₆-Alkylrest oder einen Heteroarylalkylrest darstellt; und A ein C₁-C₃-Alkylenrest ist, welcher ein dazwischen liegendes Sauerstoffatom aufweisen kann.
Verbindung, das Salz oder Hydrat davon gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei X und Y jeweils ein Halogenatom darstellen; R² Pyridylmethyl oder Methyl ist; und A Methylen oder Ethylen ist; R³ -CONHCH₂NR¹⁶R¹⁷, wobei R¹⁶ und R¹⁷ wie vorstehend definiert sind, -CR⁴R⁵(OR⁶), wobei R⁴, R⁵ und R⁶ wie vorstehend definiert sind, oder -C(=CR⁷R⁸)R⁹ darstellt, wobei R⁷, R⁸ und R⁹ wie vorstehend definiert sind.
Arzneimittel umfassend die Verbindung, das Salz oder Hydrat davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3.
Anti-AIDS-Mittel, umfassend die Verbindung, das Salz oder Hydrat davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3.
Verwendung der Verbindung, des Salzes oder Hydrats davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von HIV-Aktivität.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung, des Salzes oder Hydrats davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend das Einbringen in eine alkoholische Verbindung dargestellt durch Formel (II):
wobei X, Y und Z wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert sind und R⁰ die Teilstruktur
darstellt, wobei A, R¹ und R² wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert sind, eines Restes entsprechend dem Substituenten R² wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert.