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TECHNISCHES GEBIET
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Imidazolderivate, die aus dem Darmtrakt
in das lymphatische System effizient absorbiert und in hoher Konzentration
in den Lymphknoten überführt werden,
sowie Arzneimittel, insbesondere anti-AIDS-Mittel, die sie umfassen.
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TECHNISCHER HINTERGRUND
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Als
Substanzen zur Behandlung von erworbenem Immundefizienz-Syndrom
(AIDS) werden einige Nucleosidderivate (AZT, ddI, ddC, D4T, 3TC)
klinisch verwendet. Studien konzentrierten sich auch auf Nicht-Nucleosidderivate
(Nevirapin, HEPT-Derivate, TIBO-Derivate und dergleichen), die sich
von den Nucleosidderivaten im Wirkmechanismus unterscheiden, spezifisch
gegen HIV-1 wirken und keine Kreuzresistenz mit ihnen zeigen. Es
wurde berichtet, dass eine Reihe von Imidazolderivaten als eine
der Nicht-Nucleosidderivate eine andere anti-HIV-Aktivität als AZT und dergleichen zeigt
(JP-A 5-255270, WO 96/10019 und dergleichen).
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In
den letzten Jahren wurde als attraktives Phänomen deutlich gemacht, dass
HIV-Viren sich aktiv im infizierten Lymphknoten in asymptomatischen
Patienten weiter vermehren, von denen angenommen wurde, dass sie
sich im Zustand einer latenten Infektion befinden (Multifactorial
nature of human immunodeficiency virus disease: Implications for
therapy, Science 262 (1993) 1011–1018, Anthony Fauci).
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Um
die Wirksamkeit von anti-AIDS-Mitteln zu erhöhen, wurde vorgeschlagen, dass
die Konzentration im Lymphknoten erhöht werden sollte. Es gibt einen
Bericht, dass einige Nucleosidderivate wie AZT und dergleichen die
vorstehende Aufgabe bewerkstelligen (Antiviral Chemistry & Chemotherapy
6(4) (1995) 230). Es gibt jedoch keinen solchen Bericht über die
Nicht-Nucleosidderivate wie die vorstehenden Imidazolderivate und
dergleichen.
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OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
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Die
hier genannten Erfinder fanden, dass es wichtig ist, die Konzentrationen
von anti-AIDS-Mitteln
im Lymphknoten zu erhöhen,
um ihre Wirksamkeit zu erhöhen,
und untersuchten intensiv lymphotrope Mittel. Als Ergebnis fanden
sie, dass die Verbindung der Formel (I):
wobei X und Y jeweils unabhängig ein
Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, ein Halogenatom oder eine
Nitrogruppe darstellen;
Z S, SO, SO
2 oder
CH
2 darstellt; und
R einen Rest der
Formel
darstellt,
wobei R
1 ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest
ist; R
2 ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls
substituierter Niederaroylalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter
Aralkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylalkylrest
oder ein gegebenenfalls substituierter Carbamoyloxyalkylrest ist;
A
einen Niederalkylenrest darstellt, welcher ein dazwischen liegendes
Heteroatom aufweisen kann; und
R
3 ist
- 1) C11-C20-Alkyl,
- 2) -CR4R5(OR6),
wobei R4 und
R5 jeweils unabhängig einen gegebenenfalls substituierten
Arylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest darstellen
oder zusammen einen gegebenenfalls substituierten cyclischen Alkylrest
oder o-Biphenylenmethan zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom
bilden; und R6 ein gegebenenfalls substituierter
C1-C20-Alkylrest
ist,
- 3) -C(=CR7R8)R9,
wobei R7,
R8 und R9 jeweils
unabhängig
ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten C1-C20-Alkylrest darstellen
oder R7 und R9 einen
gegebenenfalls substituierten cyclischen Alkenylrest zusammen mit
dem benachbarten Kohlenstoffatom bilden,
- 4) -COR10,
wobei R10 C6-C20-Alkyl, Cycloalkyl,
einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest oder -B-COOR11 darstellt,
wobei
B Alkylen oder Alkenylen ist; und
R11 ein
Wasserstoffatom, C1-C20-Alkyl,
Alkanoyloxymethyl, Alkoxycarbonylmethyl, -CH(CH2OCOR12)2, in welchem
R12 ein Wasserstoffatom oder C1-C20-Alkyl ist oder einen gegebenenfalls substituierten
Heteroarylalkylrest darstellt,
- 5) -COOR13,
wobei R13 einen
gegebenenfalls substituierten Aralkylrest oder einen gegebenenfalls
substituierten Heteroarylalkylrest darstellt,
- 6) -CONHCOR14,
wobei R14 ein
Wasserstoffatom, Alkenyl, Cycloalkylalkyl, einen gegebenenfalls
substituierten Arylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest
oder einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylalkylrest darstellt,
- 7) -CONHCOOR15,
wobei R15 C1-C20-Alkyl,
Alkenyl, Cycloalkyalkyl, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest,
einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest oder einen gegebenenfalls
substituierten Heteroarylalkylrest darstellt oder
- 8) -CONHCH2NR16R17,
wobei R16 und
R17 jeweils unabhängig einen gegebenenfalls substituierten
C1-C20-Alkylrest,
einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest darstellen oder
zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls
substituierten heterocyclischen Ring bilden,
ein Salz davon
oder Hydrat davon (als erfindungsgemäße Verbindung bezeichnet) aus
dem Darmtrakt effizient in das lymphatische System absorbiert wird
und in den Lymphknoten in einer hohen Konzentration überführt werden
kann.
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Nachdem
die erfindungsgemäße Verbindung
in die Lymphe absorbiert worden ist, zeigt sie ihre Aktivität mit unveränderter
oder veränderter
Struktur durch die in-vivo-Hydrolyseumwandlung in die aktive Verbindung.
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BESTES VERFAHREN ZUR DURCHFÜHRUNG DER
ERFINDUNG
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Bevorzugte
erfindungsgemäße Beispiele
sind nachstehend veranschaulicht.
- 1) Die Verbindung,
wobei X und Y jeweils unabhängig
einen Niederalkylrest oder ein Halogenatom darstellen; Z gleich
S ist; R1 Isopropyl ist; R2 einen
Niederalkylrest oder einen Heteroarylalkylrest darstellt; und A ein
C1-C3-Alkylenrest
ist, welcher ein dazwischen liegendes Sauerstoffatom aufweisen kann.
- 2) Die Verbindung, wobei X und Y jeweils ein Halogenatom darstellen;
R2 Pyridylmethyl oder Methyl ist; und A
Methylen oder Ethylen ist; R3 -CONHCH2NR16R17,
wobei R16 und R17 wie
vorstehend definiert sind, -CR4R5(OR6), wobei R4, R5 und R6 wie vorstehend definiert sind, oder -C(=CR7R8)R9 darstellt,
wobei R7, R8 und
R9 wie vorstehend definiert sind.
- 3) Die Verbindung, wobei X und Y jeweils ein Chloratom darstellen;
Z gleich S ist; R1 Isopropyl ist; R2 Pyridylmethyl ist; A Methylen ist; R3 -CONHCH2NR16R17 ist, wobei
R16 und R17 n-Butyl
oder Benzyl sind oder R16 und R17 eine
Morpholinogruppe zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom bilden.
- 4) Die vorstehende Verbindung, die in eine Verbindung, in welcher
R3 ein Wasserstoffatom oder -CONH2 ist, durch die in-vivo-Hydrolyse umgewandelt
werden kann.
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Die
in der gesamten vorliegenden Beschreibung verwendeten Begriffe sind
nachstehend veranschaulicht.
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Der
Begriff "Niederalkyl" bedeutet gerades
oder verzweigtes C1-C6-Alkyl,
zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl,
tert.-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist C1-C3-Alkyl.
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Der
Begriff "Alkyl" bedeutet gerades
oder verzweigtes C1-C20-Alkyl,
zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl,
tert.-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n- Octyl, n-Nonyl, n-Decyl,
n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl,
n-Octadecyl, n-Nonadecyl und n-Icosyl.
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Der
Begriff "C6-C20-Alkyl" bedeutet gerades
oder verzweigtes C6-C20-Alkyl.
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Der
Begriff "C11-C20-Alkyl" bedeutet gerades
oder verzweigtes C11-C20-Alkyl.
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Der
Begriff "Halogen" bedeutet F, Cl,
Br und I.
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Der
Begriff "Niederalkenyl" bedeutet gerades
oder verzweigtes C2-C7-Alkenyl,
zum Beispiel Vinyl, Allyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl
und Heptenyl.
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Der
Begriff "Cycloalkyl" bedeutet C3-C12-Cycloalkyl,
zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl
und Cyclooctyl.
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Der
Begriff "Cycloalkylalkyl" bedeutet das vorstehende
Alkyl, substituiert mit dem vorstehenden Cycloalkyl, zum Beispiel
Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl (z. B. 1-Cyclopropylethyl),
Cyclopropylpropyl (z. B. 2-Cyclopropylpropyl), Cyclopropylbutyl
(z. B. 3-Cyclopropylbutyl), Cyclopropylpentyl (z. B. 5-Cyclopropylpentyl),
Cyclopropylhexyl (z. B. 4-Cyclopropylhexyl), Cyclopropylheptyl (z.
B. 6-Cyclopropylheptyl), Cyclopropyloctyl (z. B. 7-Cyclopropyloctyl),
Cyclopropylnonyl (z. B. 8-Cyclopropylnonyl), Cyclobutylmethyl, Cyclobutylethyl (z.
B. 1-Cyclobutylethyl),
Cyclobutylpropyl (z. B. 3-Cyclobutylpropyl), Cyclobutylbutyl (z.
B. 4-Cyclobutylbutyl), Cyclobutylpentyl
(z. B. 5-Cyclobutylpentyl), Cyclobutylhexyl (z. B. 6-Cyclobutylhexyl),
Cyclobutylhexyl (z. B. 7-Cyclobutylheptyl), Cyclobutyloctyl (z.
B. 8-Cyclobutyloctyl),
Cyclopentylmethyl, Cyclopentylethyl (z. B. 2-Cyclopentylethyl),
Cyclopentylpropyl (z. B. 3-Cyclopentylpropyl), Cyclopentylbutyl
(z. B. 4-Cyclopentylbutyl), Cyclopentylpentyl (z. B. 5-Cyclopentylpentyl),
Cyclopentylhexyl (z. B. 6-Cyclopentylhexyl), Cyclopentylheptyl (z. B.
7-Cyclopentylheptyl), Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl (z. B. 2-Cyclohexylethyl),
Cyclohexylpropyl (z. B. 3-Cyclohexylpropyl), Cyclohexylbutyl (z.
B. 4-Cyclohexylbutyl),
Cyclohexylpentyl (z. B. 5-Cyclohexylpentyl), Cyclohexylhexyl (z.
B. 6-Cyclohexylhexyl),
Cycloheptylmethyl, Cycloheptylethyl (z. B. 1-Cycloheptylethyl),
Cycloheptylpropyl (z. B. 3-Cycloheptylpropyl), Cycloheptylbutyl
(z. B. 4-Cycloheptylbutyl), Cycloheptylpentyl (z. B. 5-Cycloheptylpentyl),
Cycloheptylmethyl, Cyclooctylethyl (z. B. 2- Cyclooctylethyl), Cyclooctylpropyl (z.
B. 3-Cyclooctylpropyl), Cyclooctylbutyl (z. B. 4-Cyclooctylbutyl), Cyclooctylethyl (z.
B. 1-Cyclooctylethyl) und Cyclononylpropyl (z. B. 2-Cyclononylpropyl).
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Der
Begriff "Aroylalkyl" bedeutet C8-C13-Aroylalkyl,
zum Beispiel Benzoylmethyl, Benzoylethyl (z. B. 1-Benzoylethyl),
Benzoylpropyl (z. B. 3-Benzoylpropyl), Benzoylbutyl (z. B. 4-Benzoylbutyl), Benzoylpentyl
(z. B. 5-Benzoylpentyl), Benzoylhexyl (z. B. 6-Benzoylhexyl) und
Benzoylheptyl (z. B. 7-Benzoylheptyl).
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Der
Begriff "Aryl" bedeutet Phenyl,
Naphthyl und dergleichen.
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Der
Begriff "Aralkyl" bedeutet C7-C12-Aralkyl, zum
Beispiel Phenylmethyl, Phenylethyl (z. B. 1-Phenylethyl), Phenylpropyl (z. B. 3-Phenylpropyl),
Phenylbutyl (z. B. 4-Phenylbutyl), Phenylpentyl (z. B. 5-Phenylpentyl),
Phenylhexyl (z. B. 6-Phenylhexyl), Phenylheptyl (z. B. 7-Phenylheptyl), Naphthylmethyl
(z. B. α-Naphthylmethyl)
und Naphthylethyl (z. B. 1-Naphthylethyl).
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Der
Begriff "Heteroarylalkyl" umfasst Pyridylmethyl
(z. B. 2-Pyridylmethyl), Pyridylethyl (z. B. 1- oder 2-(2-Pyridyl)ethyl, 1- oder 2-(3-Pyridyl)ethyl
oder 1- oder 2-(4-Pyridyl)ethyl), Pyridylpropyl (z. B. 1-, 2- oder 3-(2-Pyridyl)propyl),
Thienylmethyl (z. B. 2-Thienylmethyl oder 3-Thienylmethyl), Chinolylmethyl (z. B.
2-Chinolylmethyl, 3-Chinolylmethyl oder 4-Chinolylmethyl) und Imidazolylmethyl
(z. B. 2-Imidazolylmethyl).
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Der
Begriff "Carbamoyloxyalkyl" umfasst Carbamoyloxymethyl,
Carbamoyloxyethyl (z. B. 1- oder 2-Carbamoyloxyethyl),
Carbamoyloxypropyl (z. B. 1-, 2- oder 3-Carbamoyloxypropyl) und
Carbamoyloxybutyl (z. B. 1-, 2-, 3- oder 4-Carbamoyloxybutyl).
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Der
Niederalkylenrest in A bedeutet C1-C6-Alkylen, welches ein dazwischen liegendes
O, S und NH aufweisen kann. Bevorzugt sind -(CH2)m-
(m = 1–3),
-CH2OCH2CH2-.
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Der
Begriff "Acyloxyalkyl" bedeutet den vorstehenden
Alkylrest, substituiert mit Acyloxy, und der Acylrest umfasst Formyl,
Acetyl, Propionyl, Butyryl und Valeryl.
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Der
durch R4 und R5 zusammen
mit dem benachbarten Kohlenstoffatom gebildete cyclische Alkylrest umfasst
monocyclische, polycyclische, kondensierte cyclische oder bicyclische
Alkylreste mit 4 oder mehr, vorzugsweise 4–15 Kohlenstoffatomen, zum
Beispiel Cycloalkyl (z. B. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cyclododecyl), Adamantyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl
und Fluoren.
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Der
durch R7 und R9 zusammen
mit dem benachbarten Kohlenstoffatom gebildete cyclische Alkenylrest
umfasst monocyclische oder polycyclische (einschließlicher
bicyclischer) Alkenylreste mit 4 oder mehr, vorzugsweise 4–15 Kohlenstoffatomen,
zum Beispiel Cycloalkenyl, das von dem vorstehenden Cycloalkyl stammt
(Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl,
Cyclodecenyl und Cyclododecenyl), Dihydronaphthyl, Benzocycloheptenyl
und Bicyclo[2.2.1]pentenyl.
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Der
Begriff "Alkylen" bedeutet C1-C18-Alkylen, zum
Beispiel Methylen, Dimethylen und Trimethylen.
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Der
Begriff "Alkenylen" bedeutet einen Rest,
der von dem vorstehenden Alkyl stammt, mit mindestens einer Doppelbindung,
zum Beispiel Vinylen und Propenylen.
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Der
Begriff "Alkanoyloxymethyl" bedeutet eine Methylgruppe,
die mit Alkanoyloxy substituiert ist, das von dem vorstehenden Niederalkyl
stammt, beispielsweise Acetyloxymethyl.
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Der
Begriff "Alkoxycarbonylmethyl" bedeutet eine Methylgruppe,
die mit Alkoxycarbonyl substituiert ist, das von dem vorstehenden
Niederalkyl stammt, beispielsweise Methoxycarbonylmethyl.
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Der
Begriff "Alkenyl" bedeutet C2-C20-Alkenyl, das
von dem vorstehenden Alkyl stammt.
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Der
durch R16 und R17 zusammen
mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildete heterocyclische Ring bedeutet
einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens
ein Stickstoffatom enthält,
bevorzugt ist ein aliphatischer heterocyclischer Ring. Der heterocyclische
Ring kann zusätzlich
ein Atom enthalten, das aus den Atomen O, S und N ausgewählt ist.
Der heterocyclische Ring umfasst Pyrrol, Piperidin, Piperazin und Morpholin.
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Falls
jeder der vorstehenden Reste substituiert ist, umfasst der Substituent
beispielsweise Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, 5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methyl-1H-imidazol-1-ylmethyl oder 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol-2-ylethyl),
Alkenyl (z. B. Allyl), Cycloalkyl (z. B. Cyclopropyl), Halogenalkyl
(z. B. Fluormethyl), Oxoalkyl (z. B. Acetylmethyl), Aryl (z. B.
Phenyl oder Naphthyl), Aralkyl (z. B. Benzyl), Heteroarylalkyl (z.
B. Pyridylmethyl), Aroylalkyl (Benzoylmethyl), eine substituierte
oder unsubstituierte Aminogruppe (z. B. N-Methylamino, N,N-Dimethylamino,
N-Acetylamino, Diaminomethylenaminomethyl, Ureidomethyl oder Methansulfonylmethyl),
Acyl (z. B. Acetyl, Propionyl und dergleichen), Halogen, Hydroxy,
Oxo, Alkoxy, Acyloxy, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenylthio
(z. B. 3,5-Dichlorphenylthio) und dergleichen. Diese Substituenten
können
alle an einer oder mehreren von beliebigen möglichen Positionen substituiert
sein.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
wurden synthetisiert, um die Lymphabsorption von Imidazolderivaten
zu erhöhen,
die in WO 96/10019 beschrieben sind. Bei den Imidazolderivaten zeigen
die Verbindungen mit einer alkoholischen Hydroxy- oder einer Carbamoyloxygruppe
als Substituenten an der Seitenkette, die an den Imidazolring gebunden
ist, eine besonders starke anti-HIV-Aktivität. Also sind einige der erfindungsgemäßen Verbindungen,
die in die Lymphe absorbiert und durch in-vivo-Hydrolyse in die
Derivate mit einer alkoholischen Hydroxy- oder einer Carbamoyloxygruppe
umgewandelt werden, als überragende
anti-AIDS-Substanzen wünschenswert,
weil sie besonders starke anti-HIV-Aktivität zeigen. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen
werden in die Lymphe absorbiert, ohne dass sie hydrolysiert werden,
und zeigen anti-HIV-Aktivität mit
unveränderter
Struktur.
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Vorzugsweise
werden die erfindungsgemäßen Verbindungen
durch Einführung
verschiedener lipophiler Gruppen in Imidazolderivate mit einer alkoholischen
Hydroxy- oder einer Carbamoyloxygruppe, die in der vorstehenden
PCT-Anmeldung beschrieben sind, synthetisiert.
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Die
repräsentativen
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auf Grund von Typen der chemisch modifizierbaren Anteile (R3) wie folgt klassifiziert werden.
- (1) Die Derivate des Ketal-Typs (R3 =
-CR4R5(OR6)) und die Derivate des Enolether-Typs (R3 = -C(=CR7R8)R9), die durch
Einführen
lipophiler Gruppen durch eine Etherbindung in die Imidazolderivate
mit einer alkoholischen Hydroxygruppe hergestellt werden.
- (2) Die Derivate des Ester-Typs (R3 =
-COR10), die durch Einführen lipophiler Gruppen direkt
oder indirekt durch Dicarbonsäure
bei Verwendung einer Esterbindung in die Imidazolderivate mit einer
alkoholischen Hydroxygruppe hergestellt werden.
- (3) Die Derivate des N-Acylcarbamat-Typs (R3 =
-CONHCOR14) und die Derivate des N-Alkoxycarbamat-Typs
(R3 = -CONHCOOR15),
die von den Imidazolderivaten mit einer alkoholischen Hydroxygruppe stammen.
- (4) Die Derivate des Mannich-Basen-Typs (R3 =
-CONHCH2NR16R17), die durch Einführen lipophiler Gruppen durch
eine Mannich-Basen-Bindung in die Imidazolderivate mit einer Carbamoyloxygruppe
hergestellt werden.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen,
die durch die Formel (I) dargestellt werden, können durch Einführen der
Gruppe, die dem Substituenten R
3 entspricht,
in eine alkoholische Verbindung, die durch die Formel (II) dargestellt
wird, als Ausgangsmaterial hergestellt werden.
wobei X, Y und Z wie vorstehend
definiert sind und R
0 die Teilstruktur
darstellt,
wobei A,
R
1 und R
2 wie vorstehend
definiert sind.
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Die
alkoholische Verbindung der Formel (II) als Ausgangsmaterial kann
gemäß Verfahren,
die in WO 96/10019 beschrieben sind, hergestellt werden. Entsprechend
der Variation des Substituenten R3 wird
das Verfahren der erfindungsgemäßen Zielverbindungen
(I) aus den alkoholischen Verbindungen (II) als Ausgangsmaterial
nachstehend im Einzelnen erläutert.
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(1) Herstellung der Verbindungen
(I), wobei R3 ein C1-C20-Alkylrest ist
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Bei
diesem Verfahren können
die Verbindungen gemäß üblichen
Bedingungen der Alkylierung aliphatischer Alkohole hergestellt werden.
Zum Beispiel können
die Verbindungen (II) mit halogeniertem C11-C20-Alkyl in Gegenwart einer Base umgesetzt
werden. Eine Base umfasst beispielsweise Alkalimetallhydroxid (Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid und dergleichen), organische Base (Kalium-tert.-butoxid,
Picolin, Lutidin, Triethylamin und dergleichen) und dergleichen.
Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel (Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, t-Butanol und dergleichen) bei Raumtemperatur
oder unter Erhitzen durchgeführt werden.
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(2) Herstellung der Verbindungen
(I), wobei R3 -CR4R5(OR6) ist
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Bei
diesem Verfahren können
die Verbindungen durch Umsetzen der Verbindung (II) als Ausgangsmaterial
mit den Acetal- oder Ketal-Derivaten der Formel CR4R5(OR6)2 (III),
wobei R4, R5 und
R6 wie vorstehend definiert sind, hergestellt
werden. Bei dieser Umsetzung wird einer der Reste OR6 der
Verbindung (III) mit einer Hydroxygruppe der Verbindung (II) substituiert,
um die Verbindung (I) zu erhalten, wobei R3 -CR4R5(OR6)
ist. Beispiele für
die Verbindung (III) umfassen Ketal-Derivate aliphatischer oder
kettenförmiger
Ketone, insbesondere 1,1-Dimethoxycyclopentan,
1,1-Dihexyloxycyclopentan, 1,1-Dimethoxycyclohexan, 1,1-Dibutoxycyclohexan,
4-t-Butyl-1,1-dimethoxycyclohexan, 1,1-Dimethoxycycloheptan, 2,2-Dimethoxycycloheptan,
1,1-Diethoxycycloheptan, 1,1-Dipropoxycycloheptan, 1,1-Dibutoxycycloheptan,
1,1-Dimethoxycyclooctan, 1,1-Dibutoxycyclooctan, 1,1-Dimethoxycyclodecan,
1,1-Dimethoxycyclododecan, 1,1-Diethoxycyclododecan, 2,2-Dimethoxybicyclo[2.2.1]heptan,
2,2-Diethoxybicyclo[2.2.1]heptan, 2,2-Dimethoxy-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan, 1,1-Diethoxy-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan,
2,2-Dimethoxyadamantan,
2,2-Diethoxyadamantan, 1,1-Dimethoxybenzophenon, 9,9- Dimethoxyfluoren,
2,2-Dimethoxypropan, 2,2-Dimethoxybutan, 2,2-Dimethoxypentan, 2,2-Dimethoxyhexan, 2,2-Dimethoxyheptan
und 2,2-Dimethoxyoctan.
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Die
Umsetzung kann üblicherweise
durch Umsetzen einer Überschussmenge
der Verbindung (III) unter einem Säurekatalysator (Salzsäure, Oxasäure, Ammoniumchlorid,
Ammoniumsalpetersäure,
p-Toluolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz,
Mesitylensulfonsäure,
Camphersulfonsäure
und Ionenaustauschharz des Säuretyps)
in einem organischen Lösungsmittel
(Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Ethylether, Tetrahydrofuran,
Essigsäureethylester,
Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid) durchgeführt werden.
Die bevorzugte Reaktionstemperatur ist von 0°C bis Raumtemperatur, und die
Reaktionszeit beträgt
1–24 Stunden.
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(3) Herstellung der Verbindungen
(I), wobei R3 -C(=CR7R8)R9 ist
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Bei
diesem Verfahren können
die Verbindungen durch Umsetzen der Verbindung (II) als Ausgangsmaterial
mit Enolether-Derivaten der Formel R9(R6O)C=CR7R8 (IV), wobei R6,
R7, R8 und R9 wie vorstehend definiert sind, hergestellt
werden. Auf die gleiche Weise wie beim vorstehenden Verfahren (2)
wird OR6 der Verbindung (IV) mit einer Hydroxygruppe
der Verbindung (II) substituiert, um die Verbindungen (I) zu erhalten,
in welchen R3 -C(=CR7R8)R9 ist. Beispiele
für die
Verbindung (IV) umfassen Enol-Derivate aliphatischer oder kettenförmiger Ketone,
insbesondere 1-Methoxycyclopenten, 1-Methoxycyclohexen, 1-Methoxycyclohepten, 5-Methoxy-8,9-dihydro-7H-benzocyclohept-5-en,
1-Methoxycycloocten, 1-Ethoxycycloocten, 1-Butoxycycloocten, 1-Methoxycyclodecen,
1-Methoxycyclododecen, 1-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin, 1-Adamantylmethylketondimethoxyacetal.
Die Umsetzung kann gemäß den gleichen
Reaktionsbedingungen wie denjenigen der Verbindung (II) mit den
Ketal-Derivaten (III), wie vorstehend beschrieben, durchgeführt werden.
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(4) Herstellung der Verbindungen
(I), wobei R3 -COR10 ist
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Bei
diesem Verfahren können
die Verbindungen durch Umsetzen der Verbindung (II) als Ausgangsmaterial
mit der Carbonsäure
der Formel R10COOH (V), wobei R10 wie
vorstehend definiert ist, oder ihren reaktiven Derivaten hergestellt
werden. Die Carbonsäure
(V) umfasst kettenförmige
oder cyclische aliphatische Carbonsäure (Heptansäure, Octansäure, Decansäure, Dodecansäure, Cyclohexylcarbonsäure und
Cyclodecanoylcarbonsäure),
Aralkylcarbonsäure
(Phenylessigsäure,
p-Methoxyphenylessigsäure,
Phenylpropionsäure, 3-(2- Chlorphenyl)propionsäure und
Phenylbutansäure)
oder zweiwertige Carbonsäure,
in welcher eine der Carboxylgruppen geschützt sein kann (Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, 1,8-Octandicarbonsäure, 1,10-Decandicarbonsäure, 1,12-Dodecandicarbonsäure, 1,14-Tetradecandicarbonsäure und
dergleichen; die Schutzgruppe für
diese Carbonsäure
umfasst die üblichen
Schutzgruppen für
Carbonsäure
wie 2-Trimethylsilylethyl, 1,3-Di(pentadecanoyloxy)propan-2-yl,
Methoxycarbonylmethyl und t-Butyl). Die Umsetzung kann unter üblichen
Bedingungen zur Acylierung von Hydroxygruppen durchgeführt werden,
zum Beispiel im Fall der direkten Umsetzung der vorstehenden Carbonsäuren mit
der alkoholischen Verbindung (II) können sie in Gegenwart eines
Kondensierungsmittels (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid), wenn nötig, in
Gegenwart einer Base (4-Dimethylaminopyridin) umgesetzt werden.
Ferner bedeuten die reaktiven Derivate der Carbonsäure (V)
die entsprechenden Carbonylhalogenide (z. B. -chlorid, -bromid),
Säureanhydride
(z. B. ein gemischtes Säureanhydrid
mit Estercarbonat oder Bernsteinsäureanhydrid) und aktive Ester
(z. B. N-Hydroxypiperidinylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxyphthalimidester
und N-Hydroxybenzotriazolester).
Die Umsetzung mit den reaktiven Derivaten kann in An- oder Abwesenheit
einer Base (z. B. Pyridin, N,N-Dimethylanilin, Triethylamin) auf
die gleiche Weise wie übliche
Acylierung von Alkoholen durchgeführt werden.
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(5) Herstellung der Verbindungen
(I), wobei R3 -COOR13 ist
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Bei
diesem Verfahren können
die Verbindungen durch Umsetzen der alkoholischen Verbindung (II)
als Ausgangsmaterial mit dem Carbonathalogenid der Formel X-COOR13 (V), wobei R13 wie
vorstehend definiert ist, hergestellt werden. Die Umsetzung kann
unter den gleichen Bedingungen wie denjenigen für die Esterbildungsreaktion
der vorstehenden Alkohole mit den Carbonylhalogeniden durchgeführt werden.
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(6) Herstellung der Verbindungen
(I), wobei R3 -CONHCOR14 ist
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Bei
diesem Verfahren können
die Verbindungen durch Umsetzen der alkoholischen Verbindung (II)
als Ausgangsmaterial mit Acylisocyanat der Formel R14CONCO
(VI), wobei R14 wie vorstehend definiert
ist, hergestellt werden. Beispiele für das Acylisocyanat (VI) umfassen
Formylisocyanat, Alkanoylisocyanat (z. B. Acetylisocyanat, Propionylisocyanat,
Butyrylisocyanat, Valerylisocyanat, Pivaloylisocyanat, Octanoylisocyanat, Decanoylisocyanat,
Lauroylisocyanat, Palmitoylisocyanat, Myristoylisocyanat, Stearoylisocyanat,
Oleoylisocyanat), Alkenoylisocyanat (z. B. Acryloylisocyanat, Methacryloylisocyanat,
Isocrotonoylisocyanat), Cycloalkylalkanoylisocyanat (z. B. Cyclopropylacetylisocyanat,
Cyclobutylpropionylisocyanat, Cyclopentylbutyrylisocyanat und Cyclohexylvalerylisocyanat),
Aroylisocyanat (z. B. Benzoylisocyanat, 4-Chlorbenzoylisocyanat,
3,5-Dichlorbenzoylisocyanat), Aralkanoylisocyanat (z. B. Phenylacetylisocyanat,
Phenylpropionylisocyanat, Phenylbutyrylisocyanat und Phenylvalerylisocyanat),
Heteroaroylisocyanat (z. B. Furoylisocyanat, Thenoylisocyanat, Nicotinoylisocyanat
und Isonicotinoylisocyanat) und dergleichen. Die Umsetzung kann
in einem inerten organischen Lösungsmittel
(z. B. Tetrahydrofuran und Dimethoxymethan) bei 0°C bis Raumtemperatur
für 1–4 Stunden
durchgeführt
werden.
-
(7) Herstellung der Verbindungen
(I), wobei R3 -CONHCOOR15 ist
-
Bei
diesem Verfahren können
die Verbindungen durch Umsetzen der alkoholischen Verbindung R15OH (VII), wobei R15 wie
vorstehend definiert ist, mit Isocyanocarbonylhalogeniden (z. B.
Isocyanocarbonylchlorid) unter Bildung des entsprechenden Isocyanocarboxylats
(R15OCONCO) und Umsetzen des Isocyanocarboxylats
mit der alkoholischen Verbindung (II) als Ausgangsmaterial hergestellt
werden. Die alkoholische Verbindung der Formel (VII) umfasst C1-C20-Alkanol (z. B. Methanol, Ethanol, Octanol,
Decanol, Octadecanol, Dodecanol und Oleanol), C2-C20-Alkenol (z. B. Propenol, Butenol, Pentenol,
Octenol und dergleichen), C4-C12-Cycloalkylalkanol
(z. B. Cyclopropylmethanol, Cyclobutylethanol und Cyclopentylpropanol),
Phenole (z. B. 2,6-Diisopropylphenol, 4-Phenylphenol, Naphthol und
Kresol), Arylalkanol (z. B. Phenylmethanol, Phenylethanol und Naphthalinethanol)
und Heteroarylalkanol (z. B. Furylmethanol, Thienylethanol, Chinolylmethanol
und Isochinolylethanol). Die Umsetzung kann durch den aufeinanderfolgenden
Schritt (Ein-Topf-Reaktion) durchgeführt werden, üblicherweise
erfolgt die Umsetzung der Verbindung (VII) mit den Isocyanocarbonylhalogeniden
in einem Etherlösungsmittel
wie Tetrahydrofuran unter Kühlen
auf 0°C
oder darunter für
1–2 Stunden
oder bei Raumtemperatur für
1–2 Stunden,
dann werden die alkoholische Verbindung (II) als Ausgangsmaterial
und eine Base wie Triethylamin zu diesem Reaktionssystem gegeben,
und man setzt sie bei Raumtemperatur für 5–20 Stunden um.
-
(8) Herstellung der Verbindungen
(I), wobei R3 -CONHCH2NR16R17 ist
-
Bei
diesem Verfahren kann die alkoholische Verbindung (II) als Ausgangsmaterial
in die entsprechenden Carbamoylderivate (die Verbindung, wobei R3 -CONH2 in der Formel
(I) ist) umgewandelt werden, und die Carbamoylderivate können mit
dem sekundären
Amin der Formel R16R17NH
(VIII), wobei R16 und R17 wie
vorstehend definiert sind, und Formaldehyd oder Paraformaldehyd
unter Mannich-Reaktionsbedingungen kondensiert werden. Beispiele
für das
sekundäre
Amin (VIII) umfassen Dialkylamin (z. B. Diethylamin, Dibutylamin und
Dioctylamin), Diaralkylamin (z. B. Dibenzylamin) oder cyclisches
Amin (z. B. Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin). Die Umwandlung
der Verbindung (II) als Ausgangsmaterial in das Carbamoyl kann durch
Umsetzen mit Isocyanat (z. B. Trichloracetylisocyanat und Chlorsulfonylisocyanat)
in einem organischen Lösungsmittel (z.
B. Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid) und Entfernen der Schutzgruppe
mit einer Base (z. B. Triethylamin) erfolgen. Die Kondensierung
der erhaltenen Carbamoylderivate mit dem sekundären Amin (VIII) und Formaldehyd
oder Paraformaldehyd kann durch Erhitzen unter Rückfluss in einem organischen
Lösungsmittel (z.
B. Ethanol, t-Butanol,
Essigsäureethylester,
Dioxan und dergleichen) von mehreren Stunden bis zu mehreren Tagen
erfolgen. Das Produkt kann durch Umkristallisation oder Chromatographie
gereinigt werden.
-
Die
erfindungsgemäße Verbindung
kann oral verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung kann die erfindungsgemäße Verbindung
in übliche
Formulierungen formuliert werden, einschließlich fester Zubereitungen
wie Tabletten, Pulver, Granulat, Kapseln und dergleichen; flüssiger Zubereitungen
oder öliger
Suspensionen oder flüssiger
Lösungen
wie Sirup und Elixieren.
-
Bei
der Herstellung solcher Formulierungen können übliche Additive wie Träger, Bindemittel,
Gleitmittel, wässrige
Lösungsmittel, ölige Lösungsmittel,
Emulgatoren und Suspendierungsmittel und zusätzlich Konservierungsmittel
und Stabilisatoren verwendet werden. Eine Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung oder
ihres Salzes hängt
vom Verabreichungsweg, Alter, Körpergewicht,
von Zuständen
des Patienten und der Art der Erkrankungen ab, und im Fall von oraler
Verabreichung kann die tägliche
Dosierung gewöhnlich
zwischen 0,05–3000
mg, vorzugsweise 0,1–1000
mg, betragen, die tägliche
Dosierung kann gewöhnlich
zwischen 0,05–500
mg, vorzugsweise 0,1–1000
mg, betragen, und sie kann in 1–5
Teilmengen verabreicht werden.
-
Die
nachstehenden Beispiele werden zur weiteren Veranschaulichung der
vorliegenden Erfindung gegeben und sollen nicht als Beschränkung ihres
Umfangs verstanden werden.
-
Beispiel 1
-
5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-1-[2-(1-methoxycyclopentyloxy)ethoxymethyl]-2-methyl-1H-imidazol (2)
-
(1)
Eine Lösung
von 5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-1-(2-hydroxyethoxymethyl)-2-methyl-1H-imidazol
(1) (301 mg, 0,9 mmol), das gemäß dem Verfahren,
wie in WO 96/10019 beschrieben, hergestellt wurde, und p-Toluolsulfonsäurehydrat
(180 mg, 0,945 mmol) in einem Gemisch von Methylenchlorid(5 ml)-Toluol
(1 ml) wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand
wurde in Methylenchlorid (9 ml) gelöst, zu dem 1,1-Dimethoxycyclopentan
(1,17 g, 9,00 mmol) gegeben wurde, und das Gemisch wurde für 3 Stunden
gerührt.
Triethylamin (0,19 ml) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und das
Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Eluat:
Hexan-Essigsäureethylester
(2 : 1)) gereinigt, um Verbindung 2 (285 mg, 73%) als Öl zu erhalten.
Rf
0,45 (Al2O3 60,
Typ E, 2 : 1 Hexan-EtOc).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H1,26
(6H, d, J 7,0 Hz, (CH3)2CH),
1,55–1,76
(8H, m, -CH2-), 2,21 (6H, s, arom 3- und
5-CH3), 2,53 (3H, s, 2-CH3),
3,15 (3H, S, CH3O), 3,17 (1H, sep, J 7,0
Hz, (CH3)2CH), 3,41
(4H, m, OCH2CH2O),
5,29 (2H, s, NCH2O), 6,59 (2H, s, arom 2-
und 6-H), 6,74 (1H,
s, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C24H36N2O3S)
Berechn.:
C, 66,63% H, 8,39% N, 6,48%
Gefunden: C, 66,24% H, 8,38% N,
6,48%
-
Beispiel 2
-
Eine
Lösung
von Verbindung 1 (33,4 mg, 0,1 mmol) und p-Toluolsulfonsäurehydrat
(20,4 mg, 0,108 mmol) in einem Gemisch von Methylenchlorid(1 ml)-Toluol
(0,1 ml) wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene
Rückstand
wurde in Methylenchlorid (1 ml) gelöst, zu dem 1-Methoxycyclopenten
(98,5 mg, 1 mmol) gegeben wurde, und das Gemisch wurde für 2 Stunden
gerührt.
Triethylamin wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch
wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie
an einer Aluminiumoxidsäule
(Eluat: Hexan-Essigsäureethylester
(2 : 1)) gereinigt, um die gleiche Verbindung 2 (35 mg, 81%), wie
bei Beispiel 1, zu erhalten.
-
Beispiel 3
-
5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-1-[2-(1-methoxycyclohexyloxy)ethoxymethyl]-2-methyl-1H-imidazol (3)
-
Die
Verbindung 1 (33,4 mg, 0,1 mmol) wurde mit 1,1-Dimethoxycyclohexan
(144 mg, 1,00 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 1, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 3 (28 mg, 60%) zu erhalten.
Rf
0,57 (Al2O3 60,
Typ E, 2 : 1 Hexan-EtOc).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H1,26
(6H, d, J 7,0 Hz, (CH3)2CH),
1,35–1,62
(10H, m, Cyclohexyl-CH2-), 2,21 (6H, s,
arom 3- und 5-CH3), 2,53 (3H, s, 2-CH3), 3,11 (3H, S, CH3O),
3,17 (1H, sep, J 7,0 Hz, (CH3)2CH),
3,40 (4H, m, OCH2CH2O),
5,30 (2H, s, NCH2O), 6,59 (2H, s, arom 2-
und 6-H), 6,73 (1H, s, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C25H38N2O3S)
Berechn.: C, 67,23% H, 8,58% N,
6,27%
Gefunden: C, 66,90% H, 8,61% N, 6,41%
-
Beispiel 4
-
Die
Verbindung 1 (502 mg, 1,50 mmol) wurde mit 1-Methoxycyclohexen (1,68
g, 15,0 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 2, in das Acetal
umgewandelt, um Verbindung 3 (502 mg, 72%) zu erhalten.
-
Beispiel 5
-
5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-1-[2-(1-methoxycycloheptyloxy)ethoxymethyl]-2-methyl-1H-imidazol (4)
-
Die
Verbindung 1 (301 mg, 0,9 mmol) wurde mit 1,1-Dimethoxycycloheptan
(1,30 g, 9 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 1, in das Acetal
umgewandelt, um Verbindung 4 (288 mg, 67%) zu erhalten.
Rf
0,68 (Al2O3 60,
Typ E, 2 : 1 Hexan-EtOc).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H1,26
(6H, d, J 7,0 Hz, (CH3)2CH),
1,40–1,75
(12H, m, -CH2-), 2,21 (6H, s, arom 3- und
5-CH3), 2,53 (3H, s, 2-CH3),
3,10 (3H, S, CH3O), 3,18 (1H, sep, J 7,0
Hz, (CH3)2CH), 3,40
(4H, m, OCH2CH2O),
5,29 (2H, s, NCH2O), 6,60 (2H, s, arom 2-
und 6- H), 6,74
(1H, s, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C26H40N2O3S)
Berechn.:
C, 67,79% H, 8,75% N, 6,08%
Gefunden: C, 66,78% H, 8,88% N,
6,06%
-
Beispiel 6
-
1,1-Bis-{2-[5-(3,5-dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methyl-1H-imidazol-3-yl-methoxy]ethoxy}cycloheptan
(5)
-
Die
Verbindung 1 (401 mg, 1,20 mmol) wurde mit 1-Methoxycyclohepten
(1,51 g, 12,0 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 2, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 5 (40 mg, 9%) als Öl zu erhalten.
Rf
0,25 (Al2O3 60,
Typ E, 2 : 1 Hexan-EtOc).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H1,25
(12H, d, J 7,0 Hz, 2 × (CH3)2CH), 1,36–1,72 (24H,
m, 2 × -CH2-), 2,20 (12H, s, 2 × arom 3- und 5-CH3),
2,51 (6H, s, 2 × 2-CH3), 3,16 (2H, sep, J 7,2 Hz, (CH3)2CH), 3,35 (8H, m, 2 × OCH2CH2O), 5,25 (4H, s, 2 × NCH2O),
6,57 (4H, s, 2 × arom
2- und 6-H), 6,73 (2H, s, 2 × arom
4-H).
Elementaranalyse (für
C43H62N4O4S2)
Berechn.:
C, 67,68% H, 8,19% N, 7,34%
Gefunden: C, 67,49% H, 8,41% N,
7,19%
-
Beispiel 7
-
1-[2-(Cyclohexen-1-yloxy)ethoxymethyl]-5-(3,5-dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methyl-1H-imidazol (6)
-
Eine
Lösung
von Verbindung 1 (33,4 mg, 0,1 mmol) und p-Toluolsulfonsäurehydrat
(20,0 mg, 0,105 mmol) in einem Gemisch von Methylenchlorid(1 ml)-Toluol
(0,1 ml) wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene
Rückstand
wurde in einem Gemisch von Dioxan(2 ml)-Benzol (0,5 ml) gelöst, zu dem
1-Methoxycyclohexen (112 mg, 1,00 mmol) gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch
wurde unter Rückfluss
erhitzt und über
1 Stunde auf ein kleines Volumen eingeengt. Ein Tropfen Triethylamin
wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde unter
verringertem Druck eingeengt. Hexan wurde zum Rückstand gegeben, das Gemisch
wurde filtriert, um die unlösliche
Substanz zu entfernen, und das Filtrat wurde durch Chromatographie
an einer Aluminiumoxidsäule
(Eluat: Hexan-Essigsäureethylester
(2 : 1)) gereinigt, um die gleiche Verbindung 6 (31 mg, 75%) als Öl zu erhalten.
Rf
0,62 (Al2O3 60,
Typ E, 2 : 1 Hexan-EtOc).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H1,26
(6H, d, J 7,2 Hz, (CH3)2CH),
1,45–1,70
(4H, m, -CH2-), 1,96–2,06 (4H, m, -CH2-),
2,21 (6H, s, arom 3- und 5-CH3), 2,53 (3H,
s, 2-CH3), 3,17 (1H, sep, J 7,2 Hz, (CH3)2CH), 3,55 (4H,
m, OCH2CH2O), 4,50
(1H, t, J 2,8 Hz, olefinisches H), 5,30 (2H, s, NCH2O),
6,60 (2H, s, arom 2- und 6-H), 6,74 (1H, s, arom 4-H).
Elementaranalyse
(für C24H34N2O2S)
Berechn.: C, 69,53% H, 8,27% N,
6,76%
Gefunden: C, 69,58% H, 8,44% N, 6,70%
-
Beispiel 8
-
1-[2-(Cyclohepten-1-yloxy)ethoxymethyl]-5-(3,5-dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methyl-1H-imidazol (7)
-
Die
Verbindung 1 (401 mg, 1,20 mmol) wurde mit 1-Methoxy-1-cyclohepten
(1,51 g, 12,0 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 7, in den
Enolether umgewandelt, um Verbindung 7 (372 mg, 77%) als Öl zu erhalten.
Rf
0,75 (Al2O3 60,
Typ E, 2 : 1 Hexan-EtOc).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H1,26
(6H, d, J 7,2 Hz, (CH3)2CH),
1,42–1,75
(4H, m, -CH2-), 2,02 (2H, m, -CH2-), 2,21 (6H, s, arom 3- und 5-CH3), 2,22 (2H, m, Cycloheptenyl-7-CH2), 2,53 (3H, s, 2-CH3),
3,18 (1H, sep, J 7,2 Hz, (CH3)2CH),
3,50 (4H, bs, OCH2CH2O),
4,60 (1H, t, J 6,6 Hz, olefinisches H), 5,30 (2H, s, NCH2O), 6,60 (2H, s, arom 2- und 6-H), 6,74
(1H, s, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C25H36N2O2S)
Berechn.:
C, 70,05% H, 8,47% N, 6,54%
Gefunden: C, 69,93% H, 8,59% N,
6,30%
-
Beispiel 9
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-[2-(1-methoxycycloheptyloxy)ethoxymethyl]-2-methyl-1H-imidazol (9)
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-[2-hydroxyethoxymethyl]-2-methyl-1H-imidazol
(8) (450 mg, 1,20 mmol), das gemäß dem Verfahren,
wie in WO 96/10019 beschrieben, hergestellt wurde, wurde mit 1,1-Dimethoxycycloheptan
(1,90 g, 12,0 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 1, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 9 (358 mg, 59%) als Öl zu erhalten.
Rf
0,57 (Al2O3 60,
Typ E, 2 : 1 Hexan-EtOc).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H1,25
(6H, d, J 7,2 Hz, (CH3)2CH),
1,45–1,76
(12H, bm, -CH2-), 2,56 (3H, s, 2-CH3), 3,11 (3H, S, CH3O),
3,11 (1H, sep, J 7,2 Hz, (CH3)2CH),
3,37 und 3,44 (jeweils 2H, m, OCH2CH2O), 5,26 (2H, s, NCH2O),
6,83 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 7,11 (1H, t, J 1,8 Hz,
arom 4-H).
Elementaranalyse (für C34H34N2O3SCl2)
Berechn.: C, 57,48% H, 6,83% N, 5,59%,
Cl, 14,14%
Gefunden: C, 57,75% H, 6,99% N, 5,60%, Cl 14,10%
-
Beispiel 10
-
1-[2-(Cyclohepten-1-yloxy)ethoxymethyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methyl-1H-imidazol (10)
-
Eine
Lösung
von Verbindung 8 (450 mg, 1,20 mmol) und p-Toluolsulfonsäurehydrat
(20,0 mg, 0,105 mmol) in einem Gemisch von Methylenchlorid(1 ml)-Toluol
(0,1 ml) wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene
Rückstand
wurde in Toluol (2 ml) gelöst,
zu dem 1,1-Dimethoxycycloheptan (1,51 g, 12,0 mmol) gegeben wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss über 1 Stunde erhitzt und auf
eine kleine Menge eingeengt. Ein Tropfen Triethylamin wurde zum
Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde unter verringertem
Druck eingeengt. Hexan wurde hinzugegeben, das Gemisch wurde filtriert,
um die unlösliche Substanz
zu entfernen, und das Filtrat wurde durch Chromatographie an einer
Aluminiumoxidsäule
(Eluat: Hexan-Essigsäureethylester
(2 : 1)) gereinigt, um Verbindung 10 (275 mg, 47%) als Öl zu erhalten.
Rf
0,64 (Al2O3 60,
Typ E, 2 : 1 Hexan-EtOc).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H1,25
(6H, d, J 7,0 Hz, (CH3)2CH),
1,40–1,75
(4H, m, -CH2-), 2,03 (4H, m, -CH2-), 2,55 (3H, s, 2-CH3),
3,10 (1H, sep, J 7,0 Hz, (CH3)2CH),
3,54 (4H, m, OCH2CH2O),
4,61 (1H, t, J 6,8 Hz, olefinisches H), 5,29 (2H, s, NCH2O), 6,84 (2H, d, J 2,0 Hz, arom 2- und 6-H),
7,10 (1H, t, J 2,0 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C23H30N2O2SCl2)
Berechn.:
C, 58,84% H, 6,44% N, 5,97%, Cl, 15,10%
Gefunden: C, 59,22%
H, 6,65% N, 5,93%, Cl 15,09%
-
Beispiel 11
-
1-[2-(Cycloocten-1-yloxy)ethoxymethyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methyl-1H-imidazol (11)
-
Die
Verbindung 8 (450 mg, 1,2 mmol) wurde mit 1-Methoxycycloocten (1,51
g, 12 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 10, in den Enolether
umgewandelt, um Verbindung 11 (405 mg, 70%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,50
(Al2O3 60, Typ E,
10 : 1 Toluol-EtOc).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H1,25
(6H, d, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
1,45–1,55
(8H, m, -CH2-), 2,55 (3H, s, 2-CH3), 3,11 (1H, sep, J 5,9 Hz, (CH3)2CH), 3,58 (4H, m, OCH2CH2O), 4,38 (1H, t, J 8,3 Hz, olefinisches
H), 5,30 (2H, s, NCH2O) und 6,83 (2H, d,
J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 7,10 (1H, t, J 2,0 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse
(für C24H32N2O2SCl2)
Berechn.:
C, 59,62% H, 6,67% N, 5,79%, Cl, 14,67%
Gefunden: C, 60,19%
H, 6,91% N, 5,67%, Cl 14,49%
-
Beispiel 12
-
1-[2-(Cyclodecen-1-yloxy)ethoxymethyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methyl-1H-imidazol (12)
-
Die
Verbindung 8 (375 mg, 1 mmol) wurde mit 1-Methoxy-1-cyclodecen (505
mg, 3 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 10, in den Enolether
umgewandelt, um Verbindung 12 (336 mg, 66%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,55
(Al2O3 60, Typ E,
10 : 1 Toluol-EtOc).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H1,26
(6H, d, J 7,2 Hz, (CH3)2CH),
1,20–1,60
(12H, m, -CH2-), 2,18 (2H, m, -CH2-), 2,28 (2H, t, J 6,5 Hz, -CH2-),
2,54 (3H, s, 2-CH3), 3,10 (1H, sep, J 7,0
Hz, (CH3)2CH), 3,61
(4H, m, OCH2CH2O),
4,27 (1H, t, J 8,6 Hz, =CH), 5,29 (2H, s, NCH2O),
6,84 (2H, d, J 2,0 Hz, arom 2- und 6-H), 7,10 (1H, t, J 2,0 Hz,
arom 4-H).
Elementaranalyse (für C26H36N2O2SCl2)
Berechn.: C, 61,05% H, 7,09% N, 5,48%,
Cl, 13,86%
Gefunden: C, 61,44% H, 7,28% N, 5,43%, Cl 13,92%
-
Beispiel 13
-
1-[2-(Cyclododecen-1-yloxy)ethoxymethyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methyl-1H-imidazol (13)
-
Die
Verbindung 8 (375 mg, 1 mmol) wurde mit 1-Methoxycyclododecen (589
mg, 3 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 10, in den Enolether
umgewandelt, um Verbindung 13 (426 mg, 79%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,57
(Al2O3 60, Typ E,
10 : 1 Toluol-EtOc).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H1,25
(6H, d, J 7,2 Hz, (CH3)2CH),
1,20–1,56
(16H, m, -CH2-), 2,01 (2H, q, -CH2-), 2,14 (2H, t, J 6,6 Hz, -CH2-),
2,54 (3H, s, 2-CH3), 3,10 (1H, sep, J 7,2
Hz, (CH3)2CH), 3,59
(4H, m, OCH2CH2O), 4,26
(1H, t, J 8,1 Hz, =CH), 5,29 (2H, s, NCH2O),
6,84 (2H, d, J 2,1 Hz, arom 2- und 6-H) und 7,10 (1H, t, J 2,1 Hz,
arom 4-H).
Elementaranalyse (für C28H40N20O2SCl2)
Berechn.: C, 62,32% H, 7,47% N, 5,19%,
Cl, 13,14%
Gefunden: C, 62,73% H, 7,62% N, 5,19%, Cl 13,36%
-
Beispiel 14
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-2-(1-methoxycyclohexyloxy)methyl-1H-imidazol (15)
-
Zu
einer Lösung
von 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-2-hydroxymethyl-1H-imidazol (14) (33
mg, 0,1 mmol), das gemäß dem Verfahren,
wie in WO 96/10019 beschrieben, hergestellt wurde, und p-Toluolsulfonsäurepyridinium
(27,6 mg, 0,11 mmol) in Toluol (1,5 ml) wurde 1-Methoxycyclohexen
(112 mg, 1,00 mmol) unter Kühlen
mit Eis gegeben und bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Ein
Tropfen Triethylamin wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und das
Gemisch wurde filtriert, um die unlösliche Substanz zu entfernen.
Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Eluat:
Toluol) gereinigt, um Verbindung 15 (37,0 mg, 70%) als Öl zu erhalten.
Rf
0,16 (Al2O3 60,
Typ E, Toluol).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H1,24
(6H, d, J 6,6 Hz, (CH3)2CH),
1,32–1,75
(10H, m, -CH2-), 3,10 (1H, sep, J 6,6 Hz,
(CH3)2CH), 3,22
(3H, s, OCH3), 3,59 (3H, s, NCH3),
4,61 (2H, s, CH2O), 6,81 (2H, d, J 2,0 Hz,
arom 2- und 6-H) und 7,11 (1H, t, J 2,0 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse
(für C21H28N20O2SCl2)
Berechn.:
C, 56,88% H, 6,36% N, 6,32%, Cl, 15,99%
Gefunden: C, 57,08%
H, 6,46% N, 6,37%, Cl 15,99%
-
Beispiel 15
-
2-[(1-(Butoxycyclohexyloxy)methyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol (16)
-
Die
Verbindung 14 (3,1 mg, 0,1 mmol) wurde mit 1,1-Dibutoxycyclohexan
(228 mg, 1 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 14, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 16 (15 mg, 30%) als Öl zu erhalten.
Rf
0,44 (Al2O3 60,
Typ E, Toluol).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H0,93
(3H, t, J 7,5 Hz, CH3), 1,23 (6H, d, J 6,9
Hz, (CH3)2CH), 1,35–1,75 (14H, m,
-CH2-), 3,10 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH), 3,41 (2H,
t, J 6,6 Hz, CH2O), 3,58 (3H, s, CH3N), 4,63 (2H, s, CH2O),
6,80 (2H, d, J 1,5 Hz, arom 2- und 6-H) und 7,11 (1H, t, J 1,5 Hz,
arom 4-H).
Elementaranalyse (für C24H34N2O2SCl2)
Berechn.: C, 59,37% H, 7,06% N, 5,77%
Gefunden:
C, 59,45% H, 7,16% N, 5,80
-
Beispiel 16
-
2-(Cyclohexen-1-yloxy)methyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol
(17)
-
Die
Verbindung 14 (166 mg, 0,5 mmol), 1-Methoxycyclohexen (280 mg, 2,50
mmol) und p-Toluolsulfonsäurepyridinium
(132 mg, 0,505 mmol) wurden in Toluol (4 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde
bei Raumtemperatur für
20 Stunden gerührt.
Benzol (60 ml) wurde hinzugegeben, das Reaktionsgemisch wurde unter
Rückfluss über 45 Minuten
erhitzt und zu einer kleinen Menge eingeengt. Ein Tropfen Triethylamin
wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde filtriert,
um die unlösliche
Substanz zu entfernen. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck
eingeengt. Der Rückstand
wurde mit Hexan extrahiert und die unlösliche Substanz abfiltriert.
Das Filtrat wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Eluat:
Toluol) gereinigt, um Verbindung 17 (61 mg, 30%) als Kristalle zu
erhalten.
Schmp. 69–71°C
Rf
0,57 (Al2O3 60,
Typ E, Toluol).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H1,25
(6H, d, J 7,2 Hz, (CH3)2CH),
1,50–1,71
(4H, m, -CH2-), 2,07 (4H, m, -CH2-), 3,11 (1H, sep, J 7,2 Hz, (CH3)2CH), 3,53 (3H,
s, NCH3), 4,80 (1H, t, J 2,6 Hz, 2-CH),
4,85 (2H, s, CH2O), 6,80 (2H, d, J 1,6 Hz,
arom 2- und 6-H), 7,11 (1H, t, J 1,6 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse
(für C20H24N2OSCl2)
Berechn.: C, 58,39% H, 5,88% N, 6,81%,
Cl, 17,24%
Gefunden: C, 58,53% H, 5,91% N, 6,92%, Cl 17,09%
-
Beispiel 17
-
2-(Cycloocten-1-yloxy)methyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol
(18)
-
Die
Verbindung 14 (33,1 mg, 0,1 mmol) wurde mit 1-Methoxycycloocten
(140 mg, 1 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 16, in den
Enolether umgewandelt, um Verbindung 18 (11,0 mg, 22%) als Öl zu erhalten.
Rf
0,50 (Al2O3 60,
Typ E, Toluol).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ 1,26
(6H, d, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
1,42–1,58
(8H, m, -CH2-), 2,10 (2H, m, -CH2-), 2,28 (2H, m, -CH2-),
3,13 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
3,54 (3H, s, NCH3), 4,71 (1H, t, J 8,1 Hz,
=CH), 4,83 (2H, s, CH2O), 6,83 (2H, d, J
1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 7,13 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse
(für C22H28N2OSCl2)
Berechn.: C, 60,13% H, 6,42% N, 6,37%
Cl, 16,14%
Gefunden: C, 60,54% H, 6,65% N, 6,19 Cl, 16,23
-
Beispiel 18
-
2-(1-(Butoxycyclopentyloxy)methyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-ethyl-1H-imidazol
(20)
-
Zu
einer Lösung
von 2-Hydroxymethyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-ethyl-1H-imidazol (19) (345
mg, 1 mmol), das gemäß dem Verfahren,
wie in WO 96/10019 (Beispiel 25) beschrieben, hergestellt wurde,
und p-Toluolsulfonsäurepyridinium
(264 mg, 1,05 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde 1,1-Dibutoxycyclohexan
(2,14 g, 10,0 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur für 20 Stunden
gerührt.
Ein Tropfen Triethylamin wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und
das Gemisch wurde filtriert, um die ausgefällte unlösliche Substanz zu entfernen.
Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Hexan wurde
zum Rückstand gegeben,
und das Gemisch wurde filtriert, um die unlösliche Substanz zu entfernen.
Das Filtrat wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Eluat:
Toluol) gereinigt, um Verbindung 20 (165 mg, 34%) zu erhalten.
Rf
0,41 (Al2O3 60,
Typ E, Toluol).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H0,93
(3H, t, J 7,5 Hz, CH3), 1,23 (6H, d, J 7,0
Hz, CH3), 1,24 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH3)2CH), 1,33–1,82 (12H,
m, Cyclopentyl-2-, -3-, -4- und -5-CH2-,
-CH2-), 3,08 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH), 3,45 (2H,
t, J 6,9 Hz, OCH2), 4,00 (2H, q, J 7,0,
NCH2), 4,63 (2H, s, CH2O),
6,81 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 7,10 (1H, t, J 1,8 Hz,
arom 4-H).
Elementaranalyse (für C24H34N2O2SCl2)
Berechn.: C, 59,37% H, 7,06% N, 5,77%
Gefunden:
C, 59,43% H, 7,15% N, 5,80
-
Beispiel 19
-
2-(1-Butoxycyclohexyloxy)methyl-5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol
(21)
-
Die
Verbindung 19 (345 mg, 1,00 mmol) wurde mit 1,1-Dibutoxycyclohexan
(2,28 g, 10,0 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 18, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 21 (172 mg, 35%) als Öl zu erhalten.
Rf
0,41 (Al2O3 60,
Typ E, Toluol).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H0,94
(3H, t, J 7,5 Hz, CH3), 1,23 (6H, d, J 6,6
Hz, (CH3)2CH), 1,25
(3H, t, J 7,2 Hz, CH3), 1,33–1,75 (14H,
m, -CH2-), 3,08 (1H, sep, J 6,6 Hz, (CH3)2CH), 3,42 (2H,
t, J 6,9 Hz, OCH2), 4,03 (2H, q, J 7,2,
NCH2), 4,62 (2H, s, CH2O),
6,81 (2H, d, J 1,5 Hz, arom 2- und 6-H) und 7,10 (1H, t, J 1,5 Hz, arom
4-H).
Elementaranalyse (für
C25H36N2O2SCl2)
Berechn.:
C, 60,11% H, 7,26% N, 5,61% Cl, 14,19%
Gefunden: C, 60,34%
H, 7,62% N, 5,36, Cl, 14,06%
-
Beispiel 20
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(2-methoxyadamantan-2-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (23)
-
Eine
Lösung
von 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-(2-hydroxyethyl)-1-methyl-1H-imidazol (22) (345
mg, 1 mmol), das gemäß dem Verfahren,
wie in WO 96/10019 beschrieben, hergestellt wurde, und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
(200 mg) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran(5 ml)-Toluol (50 ml)
wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Vakuumpumpe
auf einem Ölbad
bei 50°C
für 40
Minuten getrocknet. Der Rückstand
wurde in Toluol (10 ml) gelöst
und auf einem Eisbad unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Dann
wurde eine Lösung
von 2,2-Dimethoxyadamantan (1,93 g, 10 mmol) in Toluol (1 ml) hinzugegeben.
Nach Rühren
bei der gleichen Temperatur für
30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden
ohne Eisbad weiter gerührt.
Triethylamin (0,17 ml, 1,25 mmol) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben,
und das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt.
Hexan wurde zum Rückstand
gegeben und die unlösliche
Substanz abfiltriert. Die Hexan-lösliche Substanz wurde durch Chromatographie
an einer Aluminiumoxidsäule
(Eluat: Hexan-Essigsäureethylester
(2 : 1)) gereinigt, um Verbindung 23 (227 mg, 44%) zu erhalten.
Schmp.
74,5–76°C
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H1,22
(6H, d, J 6,6 Hz, (CH3)2C),
2,92 (3H, s, CH3O), 3,02 (2H, t, J 6,2 Hz, CH2-Im), 3,06 (1H, m, (CH3)2CH), 3,52 (3H, s, NCH3),
3,71 (2H, t, J 5,8 Hz, OCH2), 6,83 (2H,
d, J 2 Hz, arom -H), 7,11 (1H, t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse
(für C26H34N2O2Cl2S)
Berechn.:
C, 61,29% H, 6,73% N, 5,50% S, 6,29% Cl, 13,19%
Gefunden: C,
61,34% H, 6,75% N, 5,50% S, 6,21% Cl 13,69%
-
Beispiel 21
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(2-ethoxyadamantan-2-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (24)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 2,2-Diethoxyadamantan (2,28
g, 10,0 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal
umgewandelt, um Verbindung 24 (249 mg, 47,5%) als Öl zu erhalten.
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H1,09
(3H, t, J 7 Hz, CH3), 1,23 (6H, d, J 7 Hz,
(CH3)2C), 3,01 (2H,
t, J 5,8 Hz, CH2-Im), 3,11 (2H, q, J 7 Hz,
OCH2), 3,11 (1H, m, (CH3)2CH), 3,52 (3H, s, NCH3),
3,71 (2H, t, J 5,8 Hz, OCH2), 6,84 (2H,
d, J 2 Hz, arom -H), 7,11 (1H, t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse
(für C27H36N2O2Cl2S)
Berechn.:
C, 61,93% H, 6,93% N, 5,35%
Gefunden: C, 62,83% H, 7,25% N,
5,17%
-
Beispiel 22
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-methoxycycloheptyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (25)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Dimethoxycycloheptan
(1,58 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 25 (158 mg, 33,5%) als Öl zu erhalten.
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H1,23
(6H, d, J 6,6 Hz, (CH3)2C),
2,92 (3H, s, CH3O), 3,01 (2H, t, J 5,8 Hz, CH2-Im), 3,10 (1H, m, (CH3)2CH), 3,52 (3H, s, NCH3),
3,71 (2H, t, J 5,8 Hz, OCH2), 6,82 (2H,
d, J 2 Hz, arom -H), 7,11 (1H, t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse
(für C24H34N2O2Cl2S)
Berechn.:
C, 59,36% H, 7,06% N, 5,77%
Gefunden: C, 59,63% H, 7,13% N,
5,66%
-
Beispiel 23
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-ethoxycycloheptyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (26)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Diethoxycycloheptan
(2,03 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 26 (214 mg, 39,8%) als Öl zu erhalten.
Schmp.
53–54°C
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H1,07
(3H, t, J 7 Hz, Et), 1,24 (6H, d, J 7 Hz, (CH3)2C), 3,00 (2H, t, J 6 Hz, CH2-Im),
3,12 (2H, q, J 7 Hz, OCH2CH3),
3,12 (1H, m, (CH3)2CH),
3,51 (3H, s, NCH3), 3,71 (2H, t, J 6 Hz,
OCH2), 6,82 (2H, d, J 1,6 Hz, arom -H),
7,12 (t-ähnl.,
arom -H).
IR (KBr) cm–1: 3435, 3056, 1566,
1459, 1405, 1115, 1093, 1066, 1046, 1012
Elementaranalyse (für C24H34N2O2Cl2S)
Berechn.:
C, 59,37% H, 7,06% N, 5,77% S, 6,60% Cl, 14,60%
Gefunden: C,
59,91% H, 7,11% N, 5,97% S, 6,56% Cl, 14,46%
-
Beispiel 24
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-n-propoxycycloheptyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (27)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Di-n-propoxycycloheptan
(2,14 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 27 (188 mg, 39,8%) zu erhalten.
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H0,87
(3H, t, J 7,4 Hz, Pr), 1,24 (6H, d, J 7 Hz, (CH3)2C), 3,00 (2H, t, J 6 Hz, CH2-Im),
3,05 (2H, t, J 7 Hz, OCH2CH3),
3,09 (1H, m, (CH3)2CH),
3,51 (3H, s, NCH3), 3,71 (2H, t, J 6 Hz,
OCH2), 6,82 (2H, d, J 1,6 Hz, arom -H),
7,11 (t-ähnl.,
arom -H).
IR (KBr) cm–1: 3435, 3063, 1563,
1459, 1119, 1096, 1068, 1015
Elementaranalyse (für C25H36N2O2Cl2S)
Berechn.:
C, 60,11% H, 7,26% N, 5,61% S, 6,42% Cl, 14,19%
Gefunden: C,
60,18% H, 7,30% N, 5,84% S, 6,55% Cl, 13,52%
-
Beispiel 25
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-isobutoxycycloheptyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (28)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Diisobutoxycycloheptan
(2,42 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 28 (234 mg, 46%) zu erhalten.
Rf
0,31 (Al2O3, Typ
E, Hexan-EtOAc (10 : 1)).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H0,87
(6H, d, J 6,6 Hz, CH3), 1,24 (6H, d, J 6,6
Hz, (CH3)2C), 1,30–1,75 (13H, m,
-CH2-), 3,00 (2H, t, J 6,2 Hz, CH2-Im), 3,10 (1H, sep, J 6,6 Hz, (CH3)2CH), 3,17 (2H,
t, J 6,6 Hz), 3,51 (3H, s, NCH3), 3,70 (2H,
t, J 6,2 Hz, OCH2), 6,81 (2H, d, J 1,6 Hz,
arom -H), 7,12 (1H, t, J 1,6 Hz, arom -H).
Elementaranalyse
(für C26H38N2O2Cl2S)
Berechn.:
C, 60,81% H, 7,46% N, 5,45% S, 6,24% Cl, 13,81%
Gefunden: C,
61,34% H, 7,69% N, 5,33% S, 6,10% Cl, 13,42%
-
Beispiel 26
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-n-butoxycycloheptyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (29)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Di-n-butoxycycloheptan
(2,42 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 29 (107 mg, 20,8%) zu erhalten.
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H0,90
(3H, t, J 7,4 Hz, CH3), 1,24 (6H, d, J 7
Hz, (CH3)2C), 3,00
(2H, t, J 6 Hz, CH2-Im), 3,11 (3H, m, OCH2CH3, (CH3)2CH), 3,52 (3H,
s, NCH3), 3,71 (2H, t, J 6 Hz, OCH2), 6,83 (2H, d, J 1,6 Hz, arom -H), 7,12
(t-ähnl.,
arom -H).
Elementaranalyse (für C26H38N2O2Cl2S)
Berechn.: C, 60,80% H, 7,46% N,
5,46%
Gefunden: C, 60,99% H, 6,56% N, 5,41
-
Beispiel 27
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-methoxycyclooctyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (30)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Dimethoxycyclooctan
(1,62 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 30 (66 mg, 13%) zu erhalten.
Schmp.
54–56°C
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H1,22
(6H, d, J 7 Hz, (CH3)2C),
2,87 (3H, s, CH3O), 3,00 (2H, t, J 6 Hz,
CH2-Im), 3,09 (1H, m, (CH3)2CH), 3,52 (3H, s, NCH3),
3,68 (2H, t, J 6 Hz, OCH2), 6,82 (2H, d,
J 2 Hz, arom -H), 7,11 (t-ähnl.,
arom -H).
Elementaranalyse (für C24H34N2O2Cl2S)
Berechn.: C, 59,36% H, 7,06% N,
5,77%
Gefunden: C, 59,63% H, 7,13% N, 5,66
-
Beispiel 28
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-ethoxycyclooctyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (31)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1-Ethoxycycloocten (1,61
g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal
umgewandelt, um Verbindung 31 (232 mg, 46%) zu erhalten.
Rf
0,54 (Al2O3, Hexan-EtOAc
4 : 1).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H1,06 (3H,
d, J 7 Hz), 1,37–1,80
(14H, m), 3,00 (2H, t, J 6 Hz, CH2-Im),
3,00 (2H, t, J 6,6 Hz, (CH2-Im), 3,07 (2H,
q, J 7 Hz, OCH2), 3,10 (1H, s, J 7 Hz, (CH3)2CH), 3,51 (3H,
s, NCH3), 3,68 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH2), 6,82 (2H, d, J 1,8 Hz, arom -H), 7,11
(1H, t-ähnl.,
arom -H).
Elementaranalyse (für C25H36N2O2Cl2S)
Berechn.: C, 60,11% H, 7,26% N,
5,61% S, 6,42% Cl, 14,19%
Gefunden: C, 59,91% H, 7,36% N, 5,74%
S, 6,23% Cl, 13,88%
-
Beispiel 29
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-n-butoxycyclooctyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (32)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1-n-Butoxycycloocten (1,3
g, 5,56 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal
umgewandelt, um Verbindung 32 (203 mg, 38%) zu erhalten.
Rf
0,70 (Al2O3, Hexan-EtOAc
4 : 1).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H0,88 (3H,
t, J 7,2 Hz, CH3), 1,23 (6H, d, J 6,9 Hz,
(CH3)2CH), 1,25–1,80 (14H, m,
-CH2-), 2,99 (2H, t, J 5,7 Hz, CH2-Im), 3,05 (2H, t, J 6,6 Hz, CH2-Im),
3,10 (1H, s, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
3,51 (3H, s, NCH3), 3,67 (2H, t, J 6 Hz,
OCH2), 6,82 (2H, d, J 1,8 Hz, arom -H),
7,12 (1H, t-ähnl.,
arom -H).
Elementaranalyse (für C27H40N2O2Cl2S)
Berechn.: C, 61,47% H, 7,64% N,
5,31% S, 6,08% Cl, 13,44%
Gefunden: C, 61,58% H, 7,71% N, 5,36%
S, 6,16% Cl, 13,18%
-
Beispiel 30
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-ethoxycyclododecyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (33)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Diethoxycyclododecan
(2,56 g, 00 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 33 (162 mg, 29%) zu erhalten.
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H1,08
(3H, t, J 7,2 Hz, CH3), 1,23 (6H, d, J 6,9
Hz, (CH3)2CH), 1,20–1,30 (18H, m,
-CH2-), 1,55 (4H, m, -CH2-),
2,99 (2H, t, J 5,7 Hz, CH2-Im), 2,99 (2H,
t, J 5,7 Hz, (CH2-Im), 3,10 (1H, s, J 6,9
Hz, (CH3)2CH), 3,12
(2H, g, J 7,2 Hz, OCH2), 3,51 (3H, s, NCH3), 3,72 (2H, t, J 6 Hz, OCH2),
6,82 (2H, d, J 1,8 Hz, arom -H), 7,11 (t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse
(für C29H44N2O2Cl2S)
Berechn.:
C, 62,69% H, 7,98% N, 5,04% S, 5,77% Cl, 12,76%
Gefunden: C,
62,91% H, 8,18% N, 4,91% S, 6,01% Cl, 12,98%
-
Beispiel 31
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-n-butoxycyclohexyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (34)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Di-n-butoxycyclohexan
(2,28 g, 00 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 34 (145 mg, 29%) zu erhalten.
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H0,89
(3H, t, J 7 Hz, CH3), 1,23 (6H, d, J 7 Hz,
(CH3)2C), 3,2–2,9 (3H,
m, CH2-Im, (CH3)2CH), 3,51 (3H, s, NCH3),
3,72 (2H, t, J 6 Hz, OCH2), 6,83 (2H, d,
J 2 Hz, arom -H), 7,11 (t-ähnl.,
arom -H).
-
Beispiel 32
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-n-butoxycyclopentyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (35)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Di-n-butoxycyclopentan
(2,14 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 35 (142 mg, 29,3%) zu erhalten.
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H0,89
(3H, t, J 7 Hz, CH3), 1,24 (6H, d, J 7 Hz,
(CH3)2C), 3,01 (2H,
t, J 6,2 Hz, CH2-Im), 3,10 (1H, m, (CH3)2CH), 3,21 (2H,
t, J 6,2 Hz, OCH2), 3,50 (3H, s, NCH3), 3,72 (2H, t, J 6 Hz, OCH2), 6,83
(2H, d, J 2 Hz, arom -H), 7,11 (t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse
(für C24H34N2O2Cl2S)
Berechn.:
C, 59,37% H, 7,06% N, 5,77%
Gefunden: C, 59,49% H, 7,13% N,
5,82%
-
Beispiel 33
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-n-hexyloxycyclopentyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (36)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Di-n-hexoxycyclopentan
(2,72 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 36 (178 mg, 34,6%) zu erhalten.
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H0,89
(3H, t-ähnl.,
CH3), 1,25 (6H, d, J 7 Hz, (CH3)2C), 3,02 (2H, t, J 6 Hz, CH2-Im),
3,12 (1H, m, (CH3)2CH),
3,21 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH2), 3,51 (3H,
s, NCH3), 3,76 (2H, t, J 6 Hz, OCH2), 6,83 (2H, d, J 2 Hz, arom -H), 7,12 (t-ähnl., arom
-H).
Elementaranalyse (für
C26H38N2O2Cl2S)
Berechn.:
C, 60,80% H, 7,46% N, 5,45%
Gefunden: C, 61,32% H, 7,66% N,
5,22%
-
Beispiel 34
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(endo-2-methoxy-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol
(37) und 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(exo-2-methoxy-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol
(38)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 2,2-Dimethoxy-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan (2,64
g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal
umgewandelt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Eluat:
Hexan-Essigsäureethylester
(10 : 1)) gereinigt, um Verbindung 37 (225 mg, 44%) als Öl aus den
frühen
Fraktionen zu erhalten. Ferner wurde aus den späten Fraktionen Verbindung 38
(93 mg, 18%) als Öl
erhalten.
37: PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H0,78
(3H, s, CH3), 0,85 (3H, s, CH3),
0,91 (3H, s, CH3), 1,22 (3H, d, J 7 Hz, (CH3)2C), 1,24 (3H,
d, J 7 Hz, (CH3)2C),
2,90 (3H, s, CH3O), 2,95 (2H, m, CH2-Im), 3,09 (1H, m, (CH3)2CH), 3,52 (3H, s, NCH3),
3,8 (2H, m, OCH2), 6,82 (2H, d, J 2 Hz,
arom -H), 7,11 (1H, t-ähnl.,
arom -H).
Elementaranalyse (für C26H36N2O2Cl2S)
Berechn.: C, 61,04% H, 7,09% N,
5,47%
Gefunden: C, 61,61% H, 7,33% N, 5,47%
38: PMR (CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H0,66
(3H, s, CH3), 0,76 (3H, s, CH3),
0,84 (3H, s, CH3), 1,22 (6H, d, J 7 Hz, (CH3)2C), 3,06 (3H,
s, CH3O), 3,06 (2H, m, CH2-Im),
3,06 (1H, m, (CH3)2CH),
3,52 (3H, s, NCH3), 3,65 (2H, m, OCH2), 6,83 (2H, d, J 2 Hz, arom -H), 7,11 (1H,
t-ähnl.,
arom -H).
Elementaranalyse (für C26H36N2O2Cl2S)
Berechn.: C, 61,04% H, 7,09% N,
5,47%
Gefunden: C, 61,22% H, 7,21% N, 5,47%
-
Beispiel 35
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(endo-2-ethoxy-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol
(39) und 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(exo-2-ethoxy-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol
(40)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Diethoxy-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan
(4,5 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das
Acetal umgewandelt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an einer
Aluminiumoxidsäule
(Eluat: Hexan-Essigsäureethylester
(15 : 1)) gereinigt, um Verbindung 39 (150 mg, 28,5%) als Öl aus den
frühen
Fraktionen zu erhalten. Ferner wurde aus den späten Fraktionen Verbindung 40
(132 mg, 25,1%) als Öl
erhalten.
39: PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H0,93
(3H, s, CH3), 0,88 (3H, s, CH3),
0,79 (3H, s, CH3), 1,08 (3H, d, J 7,2 Hz,
Et), 1,24 (3H, d, J 6,6 Hz, (CH3)2C), 1,25 (3H, d, J 6,6 Hz, (CH3)2C), 2,90 (3H, m, CH2-Im,
(CH3)2CH), 3,20 (2H,
m, OCH2), 3,53 (3H, s, NCH3),
3,80 (2H, m, OCH2), 6,93 (2H, d, J 2 Hz,
arom -H), 7,12 (t-ähnl.,
arom -H).
Elementaranalyse (für C27H38N2O2Cl2S)
Berechn.: C, 61,70% H, 7,29% N,
5,33%
Gefunden: C, 62,00% H, 7,52% N, 5,33%
40: PMR (CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H0,81
(3H, s, CH3), 0,76 (3H, s, CH3),
0,67 (3H, s, CH3), 1,08 (3H, d, J 7 Hz, Et),
1,23 (3H, d, J 6,6 Hz, (CH3)2C),
1,24 (3H, d, J 6,6 Hz, (CH3)2C),
3,00 (2H, t, J 4,2 Hz, CH2-Im), 3,10 (1H, m,
(CH3)2CH), 3,51
(3H, s, NCH3), 3,75 (2H, m, OCH2),
6,83 (2H, d, J 2 Hz, arom -H), 7,11 (t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse
(für C27H38N2O2Cl2S)
Berechn.:
C, 61,70% H, 7,29% N, 5,33%
Gefunden: C, 61,72% H, 7,38% N,
5,32%
-
Beispiel 36
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(endo-2-ethoxybicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol
(41)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 2,2-Diethoxybicyclo[2.2.1]heptan
(1,84 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 41 (160 mg, 33,1%) als Öl zu erhalten.
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H0,90
(3H, t, J 7 Hz, Et), 1,24 (6H, d, J 7 Hz, (CH3)2C), 3,00 (2H, t, J 6 Hz, CH2-Im),
3,11 (2H, m, OCH2), 3,11 (1H, m, (CH3)2CH), 3,52 (3H,
s, NCH3), 3,71 (2H, t, J 6 Hz, OCH2), 6,83 (2H, m, arom -H), 7,12 (1H, t-ähnl., arom
-H).
Elementaranalyse (für
C24H32N2O2Cl2S)
Berechn.:
C, 59,61% H, 6,67% N, 5,79%
Gefunden: C, 59,87% H, 6,71% N,
5,83%
-
Beispiel 37
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(methoxydiphenylmethoxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (42)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Dimethoxybenzophenon
(2,28 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 42 (136 mg, 25,1%) als Öl zu erhalten.
Schmp
107–108,5°C
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H1,25
(6H, d, J 4,8 Hz, (CH3)2C),
2,97 (3H, s, CH3O), 3,09 (3H, m, CH2-Im, (CH3)2CH), 3,47 (3H, s, NCH3),
3,60 (2H, t, J 4,4 Hz, OCH2), 6,79 (2H,
m, arom -H), 7,09 (1H, t-ähnl.,
arom -H), 7,5–7,1
(1H, m, Ph).
Elementaranalyse (für C29H30N2O2Cl2S)
Berechn.: C, 64,32% H, 5,58% N,
5,17%
Gefunden: C, 64,40% H, 5,60% N, 5,24%
-
Beispiel 38
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(9-methoxy-9H-fluoren-9-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (43)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 9,9-Dimethoxyfluoren (2,26
g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal
umgewandelt, um Verbindung 43 (114 mg, 21,2%) als Öl zu erhalten.
Schmp
130–131°C
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H1,24
(6H, d, J 7 Hz, (CH3)2C),
3,20 (3H, s, CH3O), 3,02 (2H, m, CH2-Im), 3,11 (1H, m, (CH3)2CH), 3,42 (3H, s, NCH3),
3,85 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH2), 6,8–7,6 (8H,
m, arom -H)
Elementaranalyse (für C29H28N2O2Cl2S)
Berechn.: C, 64,56% H, 5,23% N,
5,19% S, 5,94% Cl, 13,14%
Gefunden: C, 64,65% H, 5,25% N, 5,10%
S, 5,95% Cl, 12,89%
-
Beispiel 39
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-methoxy-1-methylethoxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (44) und 2,2-Bis-[5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol-2-ylethoxy]propan (45)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 2,2-Dimethoxypropan (1,05
g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal
umgewandelt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Eluat:
Hexan-Essigsäureethylester
(4 : 1)) gereinigt, um Verbindung 44 (27 mg, 7%) aus den frühen Fraktionen
zu erhalten. Ferner wurde aus den späten Fraktionen Verbindung 45
(143 mg, 39%) erhalten.
44: Schmp 74–76°C
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H1,23
(6H, d, J 7 Hz, (CH3)2C),
1,27 (6H, s, CH3), 2,97 (3H, s, CH3O), 3,01 (2H, t, J 6,2 Hz, CH2-Im),
3,10 (1H, sep, (CH3)2CH),
3,51 (3H, s, NCH3), 3,75 (2H, t, J 6,2 Hz,
OCH2), 6,81 (2H, d, arom -H), 7,01 (1H,
t, J 1,8 Hz, arom -H).
Elementaranalyse (für C19H26N2O2Cl2S)
Berechn.: C, 54,67% H, 6,28% N,
6,71% S, 7,68% Cl, 16,99%
Gefunden: C, 54,74% H, 6,34% N, 6,73%
S, 7,52% Cl, 16,71%
45: Schmp 85–87°C
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H1,19
(6H, s, CH3), 1,22 (12H, d, J 7 Hz), 2,93
(4H, t, J 6,2 Hz, CH2-Im), 3,09 (2H, sep,
J 7 Hz, (CH3)2CH),
3,47 (6H, s, NCH3), 3,60 (4H, t, J 5,8 Hz,
OCH2), 6,78 (4H, d, J 1,6 Hz, arom -H), 7,10
(2H, t, J 1,6 Hz, arom -H).
Elementaranalyse (für C33H40N4O4Cl4S2)
Berechn.:
C, 54,25% H, 5,52% N, 7,67% S, 8,78% Cl, 19,41%
Gefunden: C,
54,44% H, 5,66% N, 7,65% S, 8,73% Cl, 19,12%
-
Beispiel 40
-
1,1-Bis-2-{[5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol-2-yl]ethoxy}cycloheptan
(46)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 2,2-Dimethoxycycloheptan
(2,42 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 46 (10 mg, 3%) als Öl zu erhalten.
Schmp
130–133°C
Rf
0,43 (Al2O3, Hexan-EtOAc
4 : 1).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H1,22 (12H,
d, J 6,9 Hz), 1,30 (4H, m), 1,41 (4H, m), 1,65 (4H, m), 2,93 (4H,
t, J 6,3 Hz), 3,09 (2H, sep, J 7,2 Hz), 3,48 (6H, s), 3,54 (4H,
d, J 6 Hz), 6,80 (2H, d, J 1,8 Hz), 7,10 (2H, d, J 1,8 Hz)
Elementaranalyse
(für C37H46N4O2Cl4S2)
Berechn.:
C, 56,63% H, 5,91% N, 7,14% S, 8,17% Cl, 18,07%
Gefunden: C,
56,91% H, 5,98% N, 7,10% S, 8,05% Cl, 17,81%
-
Beispiel 41
-
2-[2-(Cycloocten-1-yloxy)ethyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol
(47)
-
Eine
Lösung
von Verbindung 22 (690 mg, 2 mmol) und p-Toluolsulfonsäurehydrat
(400 mg, 2,1 mmol) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran(10 ml)-Toluol
(100 ml) wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde auf einem Ölbad
bei 55°C
für 40
Minuten getrocknet. Der Rückstand
wurde in Toluol (100 ml) gelöst,
und 1-Methoxycycloocten (1,84 g, 10 mmol) wurde hinzugegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde mit Rückfluss über 1 Stunde
erhitzt und auf eine kleine Menge eingeengt. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur wurde Triethylamin (0,4 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Eluat:
Hexan-Essigsäureethylester
(15 : 1)) gereinigt, um Verbindung 47 (790 mg, 87%) zu erhalten.
Schmp.
73–74°C
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H1,24
(6H, d, J 4,6 Hz, (CH3)2C),
3,13 (2H, t, J 4,2 Hz, CH2-Im), 3,08 (1H,
m, (CH3)2CH), 3,51
(3H, s, NCH3), 3,96 (2H, t, J 4,2 Hz, OCH2), 4,51 (1H, t, 5,6 Hz, =CH), 6,77 (2H,
d, J 2 Hz, arom -H), 7,09 (1H, t-ähnl., arom -H).
IR (KBr)
cm–1:
3436, 3056, 1659, 1568, 1533, 1500, 1160, 1094
Elementaranalyse
(für C23H30N2OCl2S)
Berechn.: C, 60,91% H, 6,67% N,
6,18% S, 7,07% Cl, 15,63%
Gefunden: C, 60,74% H, 6,69% N, 5,94%
S, 6,83% Cl 15,43%
-
Beispiel 42
-
2-[2-(Cyclodecen-1-yloxy)ethyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol
(48)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1-Methoxycyclodecen (841
mg, 5 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 41, in den Enolether
umgewandelt, um Verbindung 48 (432 mg, 89%) zu erhalten.
Schmp
94–96°C
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H1,24
(6H, d, J 6,6 Hz, (CH3)2C),
3,13 (2H, t, J 6,2 Hz, CH2-Im), 3,10 (1H,
m, (CH3)2CH), 3,52
(3H, s, NCH3), 4,01 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH2), 4,38 (1H, t, 8,4 Hz, =CH), 6, 80 (2H,
d, J 1,6 Hz, arom -H), 7,10 (1H, t-ähnl., arom -H).
IR (KBr)
cm–1:
3436, 3035, 1660, 1567, 1558, 1471, 1408, 1376, 1237, 1104
Elementaranalyse
(für C25H34N2OCl2S)
Berechn.: C, 62,36% H, 7,12% N,
5,82% S, 6,66% Cl, 14,73%
Gefunden: C, 62,54% H, 7,18% N, 5,69%
S, 6,60% Cl 14,52%
-
Beispiel 43
-
2-[2-(Cyclododecen-1-yloxy)ethyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol
(49)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1-Methoxycyclododecen (982
mg, 5 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 41, in den Enolether
umgewandelt, um Verbindung 49 (418 mg, 82%) zu erhalten.
Schmp
96–102°C
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H1,24
(6H, d, J 7 Hz, (CH3)2C),
3,11 (2H, t, J 6,2 Hz, CH2-Im), 3,10 (1H,
m, (CH3)2CH), 3,51
(3H, s, NCH3), 3,96 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH2), 4,36 (1H, t, 7,8 Hz, =CH), 6,80 (2H,
d, J 1,6 Hz, arom -H), 7,10 (1H, t-ähnl., arom -H).
IR (KBr)
cm–1:
3434, 3057, 1702, 1662, 1566, 1558, 1469, 1409, 1378, 1235, 1130
Elementaranalyse
(für C27H38N2OCl2S)
Berechn.: C, 63,64% H, 7,52% N,
5,50% S, 6,29% Cl, 13,91%
Gefunden: C, 64,48% H, 7,69% N, 5,10%
S, 6,03% Cl 12,85%
-
Beispiel 44
-
2-[2-(4-tert.-Butylcyclohexen-1-yloxy)ethyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol (50)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 4-tert.-Butyl-1,1-dimethoxycyclohexan
(1 g, 5 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 41, in den Enolether
umgewandelt, um Verbindung 50 (337 mg, 70%) zu erhalten.
Schmp
99,5–100,5°C
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H0,86
(9H, s, t-Bu), 1,24 (6H, d, J 4,4 Hz, (CH3)2C), 3,12 (2H, t, J 4,2 Hz, CH2-Im), 3,12
(1H, m, (CH3)2CH),
3,50 (3H, s, NCH3), 3,97 (2H, m, OCH2), 4,61 (1H, m, =CH), 6,77 (2H, d, J 1 Hz,
arom -H), 7,09 (1H, t-ähnl.,
arom -H).
Elementaranalyse (für C25H34N2OCl2S)
Berechn.:
C, 62,35% H, 7,12% N, 5,82% S, 6,66% Cl, 14,72%
Gefunden: C,
62,56% H, 7,13% N, 5,76% S, 6,57% Cl 14,43%
-
Beispiel 45
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(3,4-dihydronaphthalin-1-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (51)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 1-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin
(801 mg, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 41, in den
Enolether umgewandelt, um Verbindung 51 (226 mg, 47,8%) zu erhalten.
Schmp
99–102°C
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H1,26
(6H, d, J 7 Hz, (CH3)2C),
2,73 (2H, t, J 7,8 Hz, =CH2), 3,27 (2H,
t, J 6,2 Hz, CH2-Im), 3,11 (1H, m, (CH3)2CH), 3,54 (3H,
s, NCH3), 4,22 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH2), 5,04 (1H, t, J 6,4 Hz, =CH), 6,79 (2H,
d, J 1,6 Hz, arom -H), 7,4–7,0
(5H, m, arom -H).
IR (KBr) cm–1:
3434, 3060, 1636, 1566, 1252, 1099
Elementaranalyse (für C25H26N2OCl2S)
Berechn.: C, 63,42% H, 5,53% N,
5,92% S, 6,77% Cl, 14,98%
Gefunden: C, 64,13% H, 5,74% N, 5,74%
S, 6,62% Cl 14,11%
-
Beispiel 46
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol
(52)
-
Die
Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 5-Methoxy-8,9-dihydro-7H-benzocyclohept-5-en (1,25 g, 6 mmol)
auf die gleiche Weise, wie Beispiel 41, in den Enolether umgewandelt,
um Verbindung 52 (428 mg, 87,9%) zu erhalten.
PMR (CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H1,26
(6H, d, J 7 Hz, (CH3)2C),
3,22 (2H, t, J 6,4 Hz, CH2-Im), 3,12 (1H,
m, (CH3)2CH), 3,48
(3H, s, NCH3), 4,18 (2H, t, J 6,4 Hz, OCH2), 5,18 (1H, t, J 7 Hz, =CH), 6,81 (2H,
d, J 1,6 Hz, arom -H), 7,3–7,1
(5H, m, arom -H).
Elementaranalyse (für C26H28N2OCl2S)
Berechn.:
C, 64,05% H, 5,79% N, 5,75%
Gefunden: C, 64,51% H, 6,08% N,
5,78%
-
Beispiel 47
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-adamantan-1-ylvinyloxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (53)
-
Die
Verbindung 22 (690 mg, 2 mmol) wurde mit 1-Adamantylmethylketondimethylacetal
(2,93 g, 13 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 41, in den
Enolether umgewandelt, um Verbindung 53 (724 mg, 71,7%) zu erhalten.
Schmp
114,5–115,5°C
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H1,24
(6H, d, J 7 Hz, (CH3)2C),
3,15 (2H, t, J 6,2 Hz, CH2-Im), 3,11 (1H,
m, (CH3)2CH), 3,55
(3H, s, NCH3), 3,97 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH2), 3,86 (1H, d, J 2,4 Hz, =CH2),
3,80 (1H, d, J 2,4 Hz, =CH2), 6,80 (2H,
d, J 1,6 Hz, arom -H), 7,10 (1H, t-ähnl., arom -H).
Elementaranalyse
(für C27H34N2OCl2S)
Berechn.: C, 64,14% H, 6,78% N,
5,54% S, 6,34% Cl, 14,02%
Gefunden: C, 64,04% H, 6,82% N, 5,46%
S, 6,31% Cl 13,87%
-
Beispiel 48
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-ethoxycyclooctyloxy)ethyl]-1-ethyl-1H-imidazol
(55)
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-(hydroxy)ethyl]-1-ethyl-1H-imidazol
(54) (359 mg, 1 mmol), das gemäß dem Verfahren,
wie in WO 96/10019 beschrieben, hergestellt wurde, wurde mit 1,1-Diethoxycyclooctan
(1,61 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 55 (252 mg, 49%) zu erhalten.
Rf
0,59 (Al2O3, Hexan-EtOAc
4 : 1).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H1,09 (3H,
d, J 7 Hz), 1,19 (3H, t, J 7,2 Hz), 1,23 (6H, d, J 6,6 Hz), 1,38–1,75 (14H,
m), 2,97 (2H, t, J 6 Hz, CH2-Im), 3,08 (1H,
sep, J 6,6 Hz, (CH3)2CH),
3,13 (2H, q, J 6,9 Hz), 3,72 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH2),
4,00 (2H, q, J 7,2 Hz), 6,83 (2H, d, J 1,8 Hz, arom -H), 7,11 (1H,
t-ähnl.,
arom -H).
Elementaranalyse (für C26H38N2O2Cl2S)
Berechn.: C, 60,81% H, 7,46% N,
5,45% S, 6,24% Cl, 13,81%
Gefunden: C, 60,70% H, 7,55% N, 5,44%
S, 6,23% Cl 13,42%
-
Beispiel 49
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-n-butoxycyclooctyloxy)ethyl]-1-ethyl-1H-imidazol (56)
-
Die
Verbindung 54 (359 mg, 1 mmol) wurde mit 1,1-Di-n-butoxycyclooctan
(1,61 g, 10 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das
Acetal umgewandelt, um Verbindung 56 (367 mg, 41%) zu erhalten.
Rf
0,54 (Al2O3, Hexan-EtOAc
8 : 1).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H0,89 (3H,
d, J 7,5 Hz), 1,18 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,23 (6H, d, J 6,9 Hz), 1,25–1,75 (18H,
m), 2,97 (2H, t, J 6,3 Hz), 3,08 (1H, sep, J 6,6 Hz, (CH3)2CH), 3,12 (2H,
t, J 6,2 Hz), 3,71 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH2),
3,99 (2H, q, J 7,5 Hz), 6,83 (2H, d, J 1,8 Hz, arom -H), 7,10 (1H,
t-ähnl.,
arom -H).
Elementaranalyse (für C28H42N2O2Cl2S)
Berechn.: C, 62,09% H, 7,82% N,
5,17% S, 5,92% Cl, 13,09%
Gefunden: C, 62,12% H, 7,91% N, 5,20%
S, 5,89% Cl 13,01%
-
Beispiel 50
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-methyl-1-n-octyloxyethoxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (57)
-
Die
Verbindung 54 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 2,2-Di-n-octoxypropan (1,89
g, 6,3 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal
umgewandelt, um Verbindung 57 (190 mg, 51%) zu erhalten.
Rf
0,55 (Al2O3, Hexan-EtOAc
6 : 1).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H0,88 (3H,
m, CH3), 1,18 (3H, t, J 7,2 Hz, CH3), 1,23 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH3)2CH), 1,28 (6H, s, CH3),
1,20–1,30
(10H, m), 1,46 (2H, m), 2,98 (2H, t, J 6,6 Hz, CH2-Im),
3,08 (1H, sep, (CH3)2CH), 3,21
(2H, t, J 6,6 Hz), 3,78 (2H, t, J 6,2 Hz, OCH2),
3,97 (2H, q, J 7,2 Hz), 6,81 (2H, d, J 1,8 Hz, arom -H), 7,01 (1H,
t, J 1,8 Hz, arom -H).
Elementaranalyse (für C27H42N2O2Cl2S)
Berechn.: C, 61,23% H, 7,99% N,
5,29% S, 6,05% Cl, 13,39%
Gefunden: C, 60,98% H, 7,98% N, 5,35%
S, 6,10% Cl 13,25%
-
Beispiel 51
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-[2-(1-methoxy-1-methyl-n-heptoxy)ethyl]-1-methyl-1H-imidazol (58)
-
Die
Verbindung 54 (345 mg, 1 mmol) wurde mit 2,2-Dimethoxyoctan (1,1
g, 6,3 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 20, in das Acetal
umgewandelt, um Verbindung 58 (98 mg, 24%) zu erhalten.
Rf
0,75 (Al2O3, Hexan-EtOAc
4 : 1).
PMR (CDCl3 – 0,1% d5-Py): δ H0,88 (3H,
m, CH3), 1,15–1,30 (20H, m), 1,52 (2H, m),
2,97 (3H, s, CH3O), 2,99 (2H, t, J 6,2 Hz,
CH2-Im), 3,08 (1H, sep, (CH3)2CH), 3,76 (2H, m, OCH2),
3,98 (2H, q, J 7 Hz), 6,81 (2H, d, J 2 Hz, arom -H), 7,01 (1H, t,
J 2 Hz, arom -H).
Elementaranalyse (für C25H38N2O2Cl2S)
Berechn.: C, 59,87% H, 7,64% N,
5,59% S, 6,39% Cl, 14,14%
Gefunden: C, 59,79% H, 7,66% N, 5,65%
S, 6,29% Cl 13,87%
-
Beispiel 52
-
2-[2-(Cycloocten-1-yloxy)ethyl]-5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-ethyl-1H-imidazol
(59)
-
Die
Verbindung 54 (359 mg, 1 mmol) wurde mit 1-Methoxycycloocten (0,7
g, 5 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 41, in den Enolether
umgewandelt, um Verbindung 59 (365 mg, 78%) zu erhalten.
Rf
0,36 (Al2O3, Toluol).
PMR
(CDCl3 – 0,1%
d5-Py): δ H1,19
(3H, t, J 7,5 Hz), 1,23 (6H, d, J 6,9 Hz), 1,46 (8H, m), 2,05 (2H,
m), 2,17 (2H, m), 3,08 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH), 3,11 (2H, t, J 6,6 Hz), 3,97 (2H, q,
J 7,5 Hz), 4,00 (2H, t, J 6,6 Hz), 4,53 (1H, t, J 7,1 Hz), 6,80
(2H, d, J 1,5 Hz, arom -H), 7,09 (1H, t, J 1,5 Hz, arom -H).
Elementaranalyse
(für C24H32N2OCl2S)
Berechn.: C, 61,60% H, 6,90% N,
5,99% S, 6,86% Cl, 15,17%
Gefunden: C, 61,89% H, 7,04% N, 6,08%
S, 6,85% Cl 15,13%
-
Beispiel 53
-
Mono-{2-[5-(3,5-dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-yl]methoxyethyl}succinat
(68)
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung (1) (334 mg, 1,00 mmol) und Bernsteinsäureanhydrid
(100 mg, 1,00 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde N,N-Dimethylaminopyridin
(122 mg, 1,00 mmol) unter Kühlen
mit Eis hinzugegeben und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde zwischen Methylenchlorid (30 ml) und 0,01
N Salzsäure
(30 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit
Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet
und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie
an einer Silicagelsäule
(Eluat: Chloroform-Methanol (9 : 1)) gereinigt, um Verbindung 68
(295 mg, 68%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp 133–135°C (Ether-Hexan)
Rf
0,26 (10 : 1 CHCl3-CH3OH).
PMR
(CDCl3): δ H1,26
(6H, d, J 6,8 Hz, (CH3)2CH),
2,22 (6H, s, arom 3- und 5-CH3), 2,55 (3H,
s, 2-CH3), 2,60 (4H, bs, COCH2CH2CO), 3,18 (1H, sep, J 6,8 Hz, (CH3)2CH), 3,49 (2H,
m, OCH2CH2OCO),
4,08 (2H, m, OCH2CH2OCO),
5,28 (3H, s, NCH2O), 6,59 (2H, s, arom 2- und 6-H) und 6,76
(1H, s, arom 4-H).
LSIMS: m/z 435 (M + H)+.
Elementaranalyse
(für C22H30N2O5S)
Berechn.: C, 60,81% H, 6,96% N,
6,45%
Gefunden: C, 60,29% H, 6,83% N, 6,40%
-
Beispiel 54(1)
-
Mono-[2-(trimethylsilanyl)ethyl]-sebacat
(60)
-
Zu
einer Suspension von Sebacinsäure
(2,06 g, 10 mmol), 2-(Trimethylsilyl)ethanol (1,18 g, 10,0 mmol)
und N,N-Dimethylaminopyridin (122 mg, 1,00 mmol) in Methylenchlorid(50
ml)-Acetontril (50
ml) wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (2,26 g, 11 mmol) hinzugegeben
und bei Raumtemperatur für
16 Stunden gerührt. Der
erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter
verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan (100
ml) extrahiert, abfiltriert, um unlösliche Substanz zu entfernen,
und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie
an einer Silicagelsäule
(Eluat: Hexan-Essigsäureethylester
(2 : 1)) gereinigt, mit Hexan umkristallisiert, um Verbindung 60
(1,15 g, 50%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp 34–35°C
Rf
0,49 (2 : 1 Hexan-EtOAc).
PMR (CDCl3): δ H0,04 (9H,
s, (CH3)3Si), 0,98
(2H, m, CH2Si), 1,29 (8H, bs, -CH2-), 1,62 (4H, bm, -CH2-),
2,28 und 2,36 (jeweils 2H, t, 7,2 Hz, -CH2CO-)
und 4,15 (2H, m, CH2CO).
Elementaranalyse
(für C15H30N2O4Si)
Berechn.: C, 59,56% H, 10,0%
Gefunden:
C, 59,64% H, 9,88%
-
(2) 2-[5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl-2-(trimethylsilanyl)ethylsebacat
(64)
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 1 (334 mg, 1 mmol), 60 (303 mg, 1,00 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin
(122 mg, 1 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
(206 mg, 1,08 mmol) unter Kühlen
mit Eis hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur
für 18
Stunden gerührt.
Die ausgefällte
unlösliche
Substanz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem
Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester
(1 : 1)) gereinigt, um Verbindung 64 (580 mg, 94%) als Öl zu erhalten.
Rf
0,27 (1 : 1 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl3): δ H0,04 (9H,
s, (CH3)3Si), 0,98
(2H, m, SiCH2), 1,26 (6H, d, J 7,0 Hz, (CH3)2CH), 1,27 (8H,
bs, -CH2-), 1,59 (4H, bm, -CH2-),
2,22 (6H, s, arom 3- und 5-CH3), 2,27 (4H,
t, 7,2 Hz, -CH2CO-), 2,53 (3H, s, 2-CH3), 3,16 (1H, sep, J 7,0 Hz, (CH3)2CH), 3,48 (2H, m, OCH2CH2OCO), 4,04 (2H, m, OCH2CH2OCO), 4,16 (2H, m, OCH2),
5,27 (2H, s, NCH2O), 6,59 (2H, s, arom 2-
und 6-H) und 6,75 (1H, s, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C33H54N2O5SiS)
Berechn.: C, 64,07% H, 8,79% N,
4,53%
Gefunden: C, 63,58% H, 8,74% N, 4,67%
-
(3) Mono-{2-[5-(3,5-dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl}sebacat
(69)
-
Zu
einer Lösung
der Verbindung 64 (557 mg, 0,9 mmol) in N,N-Dimethylformamid (4,5
ml) wurde ein Lösung
von Tetrabutylammoniumfluorid in 1 M Tetrahydrofuran (1,8 ml) hinzugegeben,
und man ließ sie
bei Raumtemperatur für
18 Stunden stehen. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Chloroform-Methanol
(10 : 1) und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt,
mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt.
Der Rückstand
wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Essigsäureethylester)
gereinigt, um Verbindung 69 (210 mg, 45%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,33
(EtOAc).
PMR (CDCl3): δ H1,26 (6H,
d, J 7,0 Hz, (CH3)2CH),
1,32 (8H, bs, -CH2-), 1,62 (4H, bm, -CH2-), 2,22 (6H, s, 3- und 5-CH3),
2,26 und 2,35 (jeweils 2H, t, 7,2 Hz, -CH2CO-),
2,55 (3H, s, 2-CH3), 3,18 (1H, sep, 6,8
Hz, (CH3)2CH), 3,49
(2H, m, OCH2CH2OCO),
4,04 (2H, m, OCH2CH2OCO),
5,27 (3H, s, NCH2O), 6,60 (2H, s, arom 2-
und 6-H) und 6,77 (1H, s, arom 4-H).
LSIMS:
m/z 519 (M + H)+.
Elementaranalyse (für C28H42N2O5S)
Berechn.:
C, 64,83% H, 8,16% N, 5,40%
Gefunden: C, 64,71% H, 8,29% N,
5,28%
-
Beispiel 55(1)
-
Mono-[2-(trimethylsilanyl)ethyl]-dodecandioat
(61)
-
Dodecandisäure (2,30
g, 10,0 mmol) wurde mit 2-(Trimethylsilyl)ethanol (1,18 g, 10,0
mmol) unter N,N-Dimethylaminopyridin (122 mg, 1,00 mmol) und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
(2,26 g, 11 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 54(1), in
den Ester umgewandelt, um Verbindung 61 (1,55 g, 47%) zu erhalten.
Schmp
44°C
Rf
0,51 (2 : 1 Hexan-EtOAc).
PMR (CDCl3): δ H0,04 (9H,
s, (CH3)3Si), 0,98
(2H, m, CH2Si), 1,28 (12H, bs, -CH2-), 1,62 (4H, bm, -CH2-),
2,27 und 2,35 (jeweils 2H, t, 7,2 Hz, -CH2CO-)
und 4,15 (2H, m, CH2CO).
Elementaranalyse
(für C17H34O4Si)
Berechn.:
C, 61,77% H, 10,37%
Gefunden: C, 61,82% H, 10,26%
-
(2) Mono-{2-[5-(3,5-dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl-2-(trimethylsilanyl)ethyldodecandioat
(65)
-
Die
Verbindung 1 (335 mg, 1 mmol) wurde mit der Verbindung 61 (331 mg,
1,00 mmol) unter N,N-Dimethylaminopyridin und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
(2,26 g, 11 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 54(2), in
den Ester umgewandelt, um Verbindung 65 (620 mg, 96%) zu erhalten.
Rf
0,34 (1 : 1 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl3): δ H0,04 (9H,
s, (CH3)3Si), 0,98
(2H, m, SiCH2), 1,27 (18H, m, (CH3)2CH und -CH2-), 1,60 (4H, bm, -CH2-),
2,22 (6H, s, 3- und 5-CH3), 2,27 (4H, t,
7,3 Hz, -CH2CO-), 2,54 (3H, s, 2-CH3), 3,17 (1H, sep, J 7,3 Hz, (CH3)2CH), 3,48 (2H, m, OCH2CH2OCO), 4,04 (2H, m, OCH2CH2OCO), 4,16 (2H, m, OCH2),
5,27 (2H, s, NCH2O), 6,59 (2H, s, arom 2-
und 6-H) und 6,75 (1H, s, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C35H58N2O5SiS)
Berechn.: C, 64,97% H, 9,04% N,
4,33%
Gefunden: C, 64,22% H, 8,96% N, 4,37%
-
(3) Mono-{2-[5-(3,5-dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl}dodecandioat
(70)
-
Die
Verbindung 65 (610 mg, 0,942 mmol) wurde, um die 2-(Trimethylsilyl)ethyl-Gruppe
zu entfernen, mit einer Lösung
von Tetrabutylammoniumfluorid in 1 M Tetrahydrofuran auf die gleiche
Weise, wie Beispiel 54(3), hydrolysiert, um Verbindung 70 (310 mg,
59%) zu erhalten.
Rf 0,41 (EtOAc).
PMR (CDCl3): δ H1,26 (6H,
d, J 7,2 Hz, (CH3)2CH),
1,28 (12H, bm, -CH2-), 1,62 (4H, bm, -CH2-), 2,22 (6H, s, arom 3- und 5-CH3), 2,27 und 2,36 (jeweils 2H, t, 7,2 Hz,
-CH2CO-), 2,55 (3H, s, 2-CH3),
3,18 (1H, sep, 7,2 Hz, (CH3)2CH),
3,48 (2H, m, OCH2CH2OCO),
4,06 (2H, m, OCH2CH2OCO),
5,27 (2H, s, NCH2O), 6,60 (2H, s, arom 2-
und 6-H) und 6,76 (1H, s, arom 4-H).
LSIMS:
m/z 547 (M + H)+.
Elementaranalyse (für C30H46N2O5S)
Berechn.:
C, 65,90% H, 8,48% N, 5,12%
Gefunden: C, 65,26% H, 8,41% N,
5,26%
-
Beispiel 56(1)
-
Mono-[2-(trimethylsilanyl)ethyl]-tetradecandioat
(62)
-
Tetradecandisäure (4,90
g, 10,0 mmol) wurde mit 2-(Trimethylsilyl)ethanol (2,25 g, 19,0
mmol) unter N,N-Dimethylaminopyridin und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
(2,26 g, 11 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 54(1), in
den Ester umgewandelt, um Verbindung 62 (2,80 g, 47%) zu erhalten.
Schmp
51–52°C
PMR
(CDCl3): δ H0,04
(9H, s, (CH3)3Si),
0,98 (2H, m, CH2Si), 1,28 (16H, bs, -CH2-), 1,63 (4H, bm, -CH2-),
2,27 und 2,31 (jeweils 2H, t, 7,2 Hz, -CH2CO-)
und 4,15 (2H, m, CH2CO).
Elementaranalyse
(für C19H38O4Si)
Berechn.:
C, 63,64% H, 10,68%
Gefunden: C, 63,65% H, 10,59%
-
(2) 2-[5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl-2-(trimethylsilanyl)ethyltetradecandioat
(66)
-
Die
Verbindung 1 (500 mg, 1,50 mmol) wurde mit der Verbindung 62 (538
mg, 1,50 mmol) unter N,N-Dimethylaminopyridin und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
auf die gleiche Weise, wie Beispiel 54(2), in den Ester umgewandelt,
um Verbindung 66 (990 mg, 98%) zu erhalten.
Rf 0,41 (1 : 1
EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl3): δ H0,04 (9H,
s, (CH3)3Si), 0,98
(2H, m, SiCH2), 1,24 (22H, m, (CH3)2CH und -CH2-), 1,61 (4H, bm, -CH2-),
2,22 (6H, s, 3- und 5-CH3), 2,27 (4H, t,
7,4 Hz, -CH2CO-), 2,53 (3H, s, 2-CH3), 3,16 (1H, sep, J 7,2 Hz, (CH3)2CH), 3,48 (2H, m, OCH2CH2OCO), 4,04 (2H, m, OCH2CH2OCO), 4,15 (2H, m, OCH2),
5,27 (2H, s, NCH2O), 6,59 (2H, s, arom 2-
und 6-H) und 6,75 (1H, s, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C37H62N2O5SSi)
Berechn.: C, 65,83% H, 9,26% N,
4,15%
Gefunden: C, 65,25% H, 9,10% N, 4,17%
-
(3) Mono-{2-[5-(3,5-dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl}tetradecandiat
(71)
-
Die
Verbindung 66 (950 mg, 1,40 mmol) wurde, um die 2-(Trimethylsilyl)ethyl-Gruppe
zu entfernen, mit einer Lösung
von Tetrabutylammoniumfluorid in 1 M Tetrahydrofuran auf die gleiche
Weise, wie Beispiel 54(3), hydrolysiert, um Verbindung 71 (310 mg,
39%) zu erhalten.
Rf 0,44 (EtOAc).
PMR (CDCl3): δ H1,26 (6H,
d, J 7,2 Hz, (CH3)2CH),
1,27 (16H, bm, -CH2-), 1,61 (4H, bm, -CH2-), 2,22 (6H, s, arom 3- und 5-CH3), 2,28 und 2,36 (jeweils 2H, t, 7,4 Hz,
-CH2CO-), 2,55 (3H, s, 2-CH3),
3,19 (1H, sep, 7,2 Hz, (CH3)2CH),
3,47 (2H, m, OCH2CH2OCO),
4,05 (2H, m, OCH2CH2OCO),
5,27 (2H, s, NCH2O), 6,60 (2H, s, arom 2-
und 6-H) und 6,76 (1H, s, arom 4-H).
LSIMS:
m/z 575 (M + H)+.
Elementaranalyse (für C32H50N2O5S)
Berechn.:
C, 66,86% H, 8,77% N, 4,87%
Gefunden: C, 66,09% H, 8,72% N,
4,89%
-
Beispiel 57(1)
-
Mono-[2-(trimethylsilanyl)ethyl]-hexadecandioat
(63)
-
Hexadecandisäure (2,86
g, 10,0 mmol) wurde mit 2-(Trimethylsilyl)ethanol (1,18 g, 19,0
mmol) unter N,N-Dimethylaminopyridin und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
auf die gleiche Weise, wie Beispiel 54(1), in den Ester umgewandelt,
um Verbindung 63 (1,81 g, 47%) zu erhalten.
Schmp 56–58°C
PMR
(CDCl3): δ H0,04
(9H, s, (CH3)3Si),
0,98 (2H, m, CH2Si), 1,25–1,35 (20H,
bs, -CH2-), 1,61 (4H, bm, -CH2-), 2,27
und 2,35 (jeweils 2H, t, 7,2 Hz, -CH2CO-)
und 4,17 (2H, m, CH2CO).
Elementaranalyse
(für C21H42O4Si)
Berechn.:
C, 62,54% H, 10,95%
Gefunden: C, 62,50% H, 10,90%
-
(2) 2-[5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl-2-(trimethylsilanyl)ethylhexadecandioat
(67)
-
Die
Verbindung 8 (450 mg, 1,20 mmol) wurde mit der Verbindung 63 (464
mg, 1,20 mmol) unter N,N-Dimethylaminopyridin und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
(2,26 g, 11 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 54(2), in
den Ester umgewandelt, um Verbindung 67 (625 mg, 70%) zu erhalten.
Rf
0,43 (1 : 1 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl3): δ H0,04 (9H,
s, (CH3)3Si), 0,99
(2H, m, SiCH2), 1,23–1,27 (26H, m, (CH3)2CH und -CH2-), 1,60 (4H,
m, -CH2-), 2,27 und 2,28 (jeweils 2H, t,
J 7,8 Hz, -CH2-), 2,54 (3H, s, 2-CH3), 3,10 (1H, sep, J 7,2 Hz, (CH3)2CH), 3,54 (2H, m, OCH2CH2OCO), 4,08 (2H, m, OCH2CH2OCO), 4,17 (2H, m, SiCH2CH2O), 5,25 (2H, s, NCH2O),
6,82 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2-H und 6-H) und 7,11 (1H, t, J 1,8
Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C37H60N2O5SCl2Si)
Berechn.: C, 59,74% H, 8,13% N,
3,77%
Gefunden: C, 59,70% H, 8,13% N, 3,76%
-
(3) Mono-{2-[5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl}hexadecandioat
(75)
-
Die
Verbindung 67 (600 mg, 0,806 mmol) wurde, um die 2-(Trimethylsilyl)ethyl-Gruppe
zu entfernen, mit einer Lösung
von Tetrabutylammoniumfluorid in 1 M Tetrahydrofuran auf die gleiche
Weise, wie Beispiel 54(3) hydrolysiert und um Verbindung 75 (502
mg, 80%) zu erhalten.
Schmp 75–76°C
PMR (CDCl3): δ H1,22–1,38 (26H,
m, J 7,2 Hz, (CH3)2CH
und -CH2-), 1,62 (4H, bm, -CH2-),
2,29 und 2,39 (jeweils 2H, t, J 7,5 und 7,2 Hz, -CH2-),
2,56 (3H, s, 2-CH3-), 3,11 (1H, sep, 6,9
Hz, (CH3)2CH), 3,53
(2H, m, OCH2CH2OCO),
4,09 (2H, m, OCH2CH2OCO),
5,26 (2H, s, NCH2O), 6,84 (2H, s, 1,8 Hz,
arom 2- und 6-H) und 7,12 (1H, t, 1,8 Hz, arom 4-H).
LSIMS:
m/z 642 (M + H)+.
Elementaranalyse (für C32H48N2O5SCl2)
Berechn.: C, 59,71% H, 7,52% N, 4,35%
Cl, 11,02%
Gefunden: C, 59,72% H, 7,53% N, 4,48% Cl, 10,87%
-
Beispiel 58
-
Mono-{2-[5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl}succinat
(76)
-
Die
Verbindung 8 (563 mg, 1,50 mmol) wurde mit Bernsteinsäureanhydrid
(150 mg, 1,50 mmol) unter N,N-Dimethylaminopyridin auf die gleiche
Weise, wie Beispiel 53, in den Ester umgewandelt, um Verbindung 76
(672 mg, 94%) zu erhalten.
Schmp 114–116
Rf 0,38 (10 : 1 CHCl3-CH3OH).
PMR
(CDCl3): δ H1,24
(6H, d, J 7,0 Hz, (CH3)2CH),
2,55 (3H, s, 2-CH3), 2,63 (4H, m, COCH2CH2CO), 3,11 (1H, sep,
J 7,0 Hz, (CH3)2CH),
3,55 (2H, m, OCH2CH2OCO),
4,12 (2H, m, OCH2CH2OCO),
5,26 (3H, s, NCH2O), 6,84 (2H, s, J 1,6
Hz, arom 2- und 6-H) und 7,13 (1H, t, 1,6 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse
(für C20H24N2O5SCl2)
Berechn.:
C, 50,53% H, 5,09% N, 5,89% Cl, 14,92%
Gefunden: C, 50,62%
H, 5,08% N, 5,92% Cl, 14,80%
-
Beispiel 59
-
2-[5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl-(1,3-dipalmitoyl)glycerylsuccinat
(72)
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 68 (86,9 mg, 0,200 mmol), 1,3-Dipalmitin (114 mg,
0,200 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (24,4 mg, 0,2 mmol) in
Methylenchlorid (3 ml) wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (41,2 mg,
0,200 mmol) hinzugegeben und bei Raumtemperatur für 18 Stunden
gerührt.
Die ausgefällte
unlösliche
Substanz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem
Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester
(1 : 1)) gereinigt, um Verbindung 72 (143 mg, 72%) als Öl zu erhalten.
Schmp
32–33°C
Rf
0,65 (2 : 1 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl3): δ H0,88 (6H,
t, 7,2 Hz, 2 × CH3), 1,22–1,34
(54H, m, -CH2-), 1,26 (6H, d, J 7,2 Hz,
(CH3)2CH), 1,60
(4H, m, -CH2-), 2,22 (6H, s, arom 3- und
5-CH3), 2,31 (4H, t, 7,5 Hz, -CH2CO-), 2,52 (3H, s, 2-CH3),
2,62 (4H, s, COCH2CH2CO),
3,16 (1H, sep, J 6,6 Hz, (CH3)2CH),
3,49 (2H, m, OCH2CH2OCO),
4,06 (2H, m, OCH2CH2OCO),
4,15 und 4,29 (2H, dd, 12,0 Hz, 5,8 Hz und 2H, dd, 12,0 Hz, 4,4
Hz, Glyceryl-1- bzw. -3-CH2), 5,26 (1H,
m, Glyceryl-CH), 5,27 (2H, s, NCH2O), 6,59
(2H, s, arom 2- und 6-H), 6,75 (1H, s, arom 4-H).
LSIMS: m/z
985 (M + H)+.
Elementaranalyse (für C57H96N2O9S)
Berechn.:
C, 69,47% H, 9,82% N, 2,84%
Gefunden: C, 69,19% H, 9,83% N,
2,93%
-
Beispiel 60
-
2-[5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl-(1,3-dipalmitoyl)glycerylsebacat
(73)
-
Die
Verbindung 69 (78,0 mg, 0,150 mmol) wurde mit 1,3-Dipalmitin (85,0
mg, 0,150 mmol) unter 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid und N,N-Dimethylaminopyridin
auf die gleiche Weise, wie Beispiel 59, in den Ester umgewandelt,
um Verbindung 73 (132 mg, 82%) zu erhalten.
Schmp 45–46°C
Rf
0,74 (2 : 1 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl3): δ H0,89 (6H,
t, 7,2 Hz, 2 × CH3), 1,22–1,34
(62H, bm, -CH2-), 1,60 (8H, m, -CH2-), 2,22 (6H, s, arom 3- und 5-CH3), 2,24–2,35
(8H, m, -CH2-), 2,54 (3H, s, 2-CH3), 3,17 (1H, sep, J 6,8 Hz, (CH3)2CH), 3,47 (2H, m, OCH2CH2OCO), 4,06 (2H, m, OCH2CH2OCO), 4,29 (2H, dd, 12,0 Hz, 6,3 Hz und
2H, dd, 12,0 Hz, 6,3 Hz, Glyceryl-1- bzw. -3-CH2),
5,26 (1H, m, Glyceryl-CH), 5,27 (2H, s, NCH2O),
6,59 (2H, s, arom 2- und 6-H) und 6,75 (1H, s, arom 4-H).
LSIMS:
m/z 1069 (M + H)+.
Elementaranalyse (für C63H108N2O9S)
Berechn.:
C, 70,74% H, 10,18% N, 2,62%
Gefunden: C, 70,67% H, 10,16%
N, 2,62%
-
Beispiel 61
-
2-[5-(3,5-Dimethylphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl-2,2-dimethylpropionyloxymethylsuccinat
(74)
-
Zu
einer Suspension von Verbindung 68 (100 mg, 0,230 mmol) und Kaliumcarbonat
(48,0 mg, 0,345 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde Pivaloyloxymethyliodid
(61 mg, 0,252 mmol) hinzugegeben und bei Raumtemperatur für 2 Stunden
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Eiswasser und Essigsäureethylester-Hexan
(1 : 1) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester
(1 : 1)) gereinigt, um Verbindung 74 (111 mg, 88%) als blassgelbes Öl zu erhalten.
Rf
0,15 (1 : 1 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl3): δ H1,21 (9H,
s, t-Bu), 1,25 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH3)2CH), 2,22 (6H, s, arom 3- und 5-CH3),
2,52 (3H, s, 2-CH3), 2,63 (4H, m, COCH2CH2CO), 3,16 (1H,
sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
3,49 (2H, m, OCH2CH2OCO), 4,05
(2H, m, OCH2CH2OCO),
5,26 (2H, s, NCH2O), 5,75 (2H, s, COOCH2O), 6,59 (2H, s, arom 2- und 6-H) und 6,75
(1H, s, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C28H40N2O7S)
Berechn.:
C, 61,29% H, 7,35% N, 5,11%
Gefunden: C, 61,08% H, 7,34% N,
5,09%
-
Beispiel 62
-
2-[5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl-2,2-dimethylpropionyloxymethylether
(77)
-
Die
Verbindung 8 (375 mg, 1 mmol) wurde mit Pivaloyloxymethyliodid (1,21
g, 5 mmol) unter Kaliumcarbonat (415 mg, 3 mmol) auf die gleiche
Weise, wie Beispiel 61, alkyliert, um Verbindung 77 (158 mg, 32%) als Öl zu erhalten.
Rf
0,26 (1 : 1 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl3): δ H1,21 (9H,
s, t-Bu), 1,24 (6H, d, J 6,6 Hz, (CH3)2CH), 2,54 (3H, s, 2-CH3),
3,10 (1H, sep, J 6,6 Hz, (CH3)2CH),
3,50 (2H, m, OCH2CH2OCO),
3,61 (2H, m, OCH2CH2OCO),
5,23 (2H, s, OCH2O), 5,26 (2H, s, NCH2O), 6,83 (2H, d, J 2 Hz, arom 2- und 6-H)
und 7,10 (1H, t, J 2 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C22H30N2O4SCl2)
Berechn.:
C, 53,99% H, 6,18% N, 5,72% Cl, 14,49%
Gefunden: C, 53,79%
H, 6,16% N, 5,84% Cl, 14,75%
-
Beispiel 63
-
2-[5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl-2,2-dimethylpropionyloxymethylsuccinat
(78)
-
Die
Verbindung 76 (250 mg, 0,526 mmol) wurde mit Pivaloyloxymethyliodid
(140 mg, 0,578 mmol) unter Kaliumcarbonat (50,9 mg, 0,368 mmol)
auf die gleiche Weise, wie Beispiel 61, in den Ester umgewandelt, um
Verbindung 78 (262 mg, 84%) als Öl
zu erhalten.
Rf 0,18 (1 : 1 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl3): δ H1,21
(9H, s, t-Bu), 1,25 (6H, d, J 7,2 Hz, (CH3)2CH), 2,54 (3H, s, 2-CH3),
2,65 (4H, m, COCH2CH2CO),
3,10 (1H, sep, J 7,2 Hz, (CH3)2CH),
3,54 (2H, m, OCH2CH2OCO),
4,10 (2H, m, OCH2CH2OCO),
5,25 (2H, s, NCH2O), 5,75 (2H, s, COOCH2O), 6,82 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H)
und 7,12 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C26H34N2O7SCl2)
Berechn.:
C, 52,97% H, 5,81% N, 4,75% Cl, 12,03%
Gefunden: C, 52,93%
H, 5,95% N, 4,76% Cl, 12,19%
-
Beispiel 64
-
1-{2-[5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-2-methylimidazol-1-ylmethoxy]ethyl}-16-(2,2-dimethylpropionyloxymethyl)hexadecandisäurediester
(79)
-
Die
Verbindung 75 (250 mg, 0,388 mmol) wurde mit Pivaloyloxymethyliodid
(141 mg, 0,582 mmol) unter Kaliumcarbonat (53,6 mg, 0,388 mmol)
auf die gleiche Weise, wie Beispiel 61, in den Ester umgewandelt, um
Verbindung 79 (235 mg, 80%) als Öl
zu erhalten.
Rf 0,47 (1 : 1 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl3): δ H1,21
(9H, s, t-Bu), 1,23–1,26
(26H, m, -CH2-, (CH3)2CH), 1,60 (4H, m, -CH2-),
2,35 und 2,38 (jeweils 2H, t, 7,5 Hz und 7,8 Hz, -CH2-),
2,54 (3H, s, 2-CH3), 3,10 (1H, sep, J 7,2
Hz, (CH3)2CH), 3,52
(2H, m, OCH2CH2OCO),
4,08 (2H, m, OCH2CH2OCO),
5,25 (2H, s, NCH2O), 5,75 (2H, s, COOCH2O), 6,82 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H)
und 7,11 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse (für C38H58N2O7SCl2)
Berechn.:
C, 60,22% H, 7,71% N, 3,70% Cl, 9,36%
Gefunden: C, 60,18% H,
7,73% N, 3,74% Cl, 9,46%
-
Beispiel 65
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethylacetylcarbamat
(80)
-
Zu
einer Suspension der Verbindung 19 (77,6 mg, 0,200 mmol) in Essigsäureanhydrid
(1 ml) wurde konz. Schwefelsäure
(0,24 Äq.)
hinzugegeben und unter Rückfluss
bei 110°C
für 1 Stunde
erhitzt. Triethylamin (0,1 ml) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben,
und da Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Essigsäureethylester)
gereinigt, um Verbindung 80 (31 mg, 35%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp.
163–164°C (Hexan-Ether)
Rf
0,10 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl3): δ H1,22 (3H,
t, J 6,9 Hz, CH2CH3),
1,25 (6H, d, J 7,2 Hz, (CH3)2CH),
2,44 (3H, s, CH3CO), 3,11 (1H, sep, J 7,2
Hz, (CH3)2CH), 4,01
(2H, q, J 6,9 Hz, CH2CH3),
5,29 (2H, s, CH2O), 6,80 (2H, d, J 1,5 Hz,
arom 2- und 6-H), 7,13 (1H, t, J 1,5 Hz, arom 4-H), 7,50 (1H, bs,
NH).
IR (CHCl3) cm–1:
3396 (NH), 1790 und 1765 (NCO), 1719 (NCOO)
Elementaranalyse
(für C18H21N3O3SCl2)
Berechn.:
C, 50,24% H, 4,92% N, 9,76% S, 7,45% Cl, 16,48%
Gefunden: C,
49,93% H, 4,90% N, 9,70% S, 7,42% Cl, 16,31%
-
Beispiel 66
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethylpivaloylcarbamat
(81)
-
Zu
einer Lösung
der Verbindung 19 (200 mg, 0,580 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml)
unter Kühlen
mit Eis wurde Pivaloylisocyanat (5 Äq.) hinzugegeben und bei der
gleichen Temperatur für
1 Stunde gerührt.
Nach Entfernen des Kühlers
wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und Phosphatpuffer
(pH 7,0) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit
Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt.
Der Rückstand
wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Hexan-Ether (2 : 1)) gereinigt,
um Verbindung 81 (227 mg, 83%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp.
157–159°C
Rf
0,31 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl3): δ H1,20 (3H,
t, J 7,2 Hz, CH2CH3),
1,24 (9H, s, (CH3)3C),
1,26 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
3,11 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
4,05 (2H, q, J 6,9 Hz, CH2CH3),
5,31 (2H, s, CH2O), 6,81 (2H, d, J 1,8 Hz,
arom 2- und 6-H), 7,13 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H), 7,86 (1H, s,
NH).
IR (CHCl3) cm–1:
3440 (NH), 1790 und 1746 (NCO), 1720 (NCOO)
Elementaranalyse
(für C21H27N3O3SCl2)
Berechn.:
C, 53,39% H, 5,76% N, 8,89% S, 6,79% Cl, 15,01%
Gefunden: C,
53,21% H, 5,79% N, 8,79% S, 6,59% Cl, 14,81%
-
Beispiel 67
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethyloctanoylcarbamat
(82)
-
Die
Verbindung 19 (104 mg, 0,3 mmol) wurde mit Octanoylisocyanat (5 Äq.) auf
die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt,
um Verbindung 82 (97 mg, 63%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp.
99–101°C
Rf
0,24 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl3): δ H0,88 (3H,
t-ähnl.,
CH3), 1,22 (3H, t, J 7,5 Hz, CH3),
1,20–1,37
(14H, m, -CH2- und (CH3)2CH), 1,61 (4H, m, -CH2-),
2,73 (2H, t, -CH2CO-), 3,11 (1H, sep, J
6,9 Hz, (CH3)2CH),
4,01 (2H, q, 7,5 Hz, CH2CH3), 5,28
(2H, s, CH2O), 6,80 (2H, d, J 1,5 Hz, arom
2- und 6-H), 7,13
(1H, t, J 1,5 Hz, arom 4-H), 7,50 (1H, bs, NH).
IR (CHCl3) cm–1: 3394 (NH), 1792 und
1763 (NCO), 1714 (NCOO)
Elementaranalyse (für C24H33N3O3SCl2)
Berechn.: C, 56,03% H, 6,46% N, 8,17%
S 6,23% Cl, 13,78%
Gefunden: C, 56,14% H, 6,55% N, 8,08% S
5,95% Cl, 13,49%
-
Beispiel 68
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethyldecanoylcarbamat
(83)
-
Die
Verbindung 19 (240 mg, 0,695 mmol) wurde mit Decanoylisocyanat (205
mg, 1,04 mmol) auf die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat
umgewandelt, um Verbindung 83 (335 mg, 92%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp.
102–103°C
Rf
0,28 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl3): δ H0,88 (3H,
t-ähnl.,
CH3), 1,22 (3H, t, J 7,5 Hz, CH3),
1,20–1,37
(12H, m, -CH2-) 1,25 (6H, d, (CH3)2CH), 1,65 (2H,
m, -CH2-), 2,73 (2H, t, J 7,6 Hz, -CH2CO-), 3,11 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH), 4,01 (2H, q,
7,4 Hz, CH2CH3),
5,28 (2H, s, CH2O), 6,80 (2H, d, J 1,6 Hz,
arom 2- und 6-H), 7,13 (1H, t, J 1,6 Hz, arom 4-H), 7,48 (1H, s,
NH).
IR (CHCl3) cm–1:
3394 (NH), 1793 und 1764 (NCO), 1715 (NCOO)
Elementaranalyse
(für C26H37N3O3SCl2)
Berechn.:
C, 57,56% H, 6,87% N, 7,74% S 5,91% Cl, 13,07%
Gefunden: C,
57,45% H, 6,96% N, 7,68% S 5,94% Cl, 13,18%
-
Beispiel 69
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethyllauroylcarbamat
(84)
-
Die
Verbindung 19 (345 mg, 1,00 mmol) wurde mit Lauroylisocyanat (5 Äq.) auf
die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt,
um Verbindung 84 (430 mg, 71%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp.
100–102°C
Rf
0,32 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl3): δ H0,88 (3H,
t-ähnl.,
CH3), 1,22 (3H, t, J 7,2 Hz, CH3),
1,20–1,35
(22H, m, -CH2- und (CH3)2CH), 1,62 (2H, m, -CH2-),
2,72 (2H, t, J 7,5 Hz, -CH2CO-), 3,11 (1H,
sep, J 6,6 Hz, (CH3)2CH),
4,01 (2H, q, 7,2 Hz, CH2CH3),
5,28 (2H, s, CH2O), 6,80 (2H, d, J 1,5 Hz,
arom 2- und 6-H), 7,13 (1H, t, J 1,5 Hz, arom 4-H), 7,52 (1H, bs,
NH).
IR (CHCl3) cm–1:
3394 (NH), 1792 und 1760 (NCO), 1714 (NCOO)
Elementaranalyse
(für C28H41N3O3SCl2)
Berechn.:
C, 58,94% H, 7,24% N, 7,36% S 5,62% Cl, 12,43%
Gefunden: C,
59,02% H, 7,19% N, 7,38% S 5,56% Cl, 12,13%
-
Beispiel 70
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethylpalmitoylcarbamat
(85)
-
Die
Verbindung 19 (250 mg, 0,725 mmol) wurde mit Palmitoylisocyanat
(5 Äq.)
auf die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt,
um Verbindung 85 (259 mg, 57%) zu erhalten.
Schmp. 95–97°C
Rf
0,33 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl3): δ H0,88 (3H,
t-ähnl.,
CH3), 1,22 (3H, t, J 6,9 Hz, CH3),
1,20–1,35
(30H, m, -CH2- und (CH3)2CH), 1,64 (2H, m, -CH2-),
2,73 (2H, t, J 7,5 Hz, -CH2-), 3,11 (1H,
sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
4,01 (2H, q, 6,9 Hz, CH2CH3),
5,28 (2H, s, CH2O), 6,80 (2H, d, J 1,5 Hz,
arom 2- und 6-H), 7,13 (1H, t, J 1,5 Hz, arom 4-H), 7,50 (1H, s,
NH).
IR (CHCl3) cm–1:
3394 (NH), 1791 und 1754 (NCO), 1714 (NCOO)
Elementaranalyse
(für C32H49N3O3SCl2)
Berechn.:
C, 61,33% H, 7,88% N, 6,70% S 5,12% Cl, 11,31%
Gefunden: C,
61,52% H, 7,96% N, 6,65% S 5,04% Cl, 10,92%
-
Beispiel 71
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethyl-4-chlorbenzoylcarbamat
(86)
-
Die
Verbindung 19 (69 mg, 0,2 mmol) wurde mit 4-Chlorbenzoylisocyanat
(5 Äq.)
auf die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt,
um Verbindung 86 (26 mg, 25%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp.
82–83°C
Rf
0,13 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl3): δ H1,23 (3H,
t, J 7,5 Hz, CH3), 1,26 (6H, d, J 6,9 Hz,
(CH3)2CH), 3,12
(1H, sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
4,06 (2H, q, 6,9 Hz, CH2CH3),
5,37 (2H, s, CH2O), 6,82 (2H, d, J 1,8 Hz,
arom 2- und 6-H), 7,13 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H), 7,47 und 7,77
(jeweils 2H, d, J 8,7 Hz, 4-Chlorbenzoyl-2-, -3-, -5- und -6-H)
und 8,35 (1H, bs, NH).
IR (KBr) cm–1:
3394 (NH) und 1789 und 1766 (NCO), 1714 (NCOO)
Elementaranalyse
(für C23H22N3O3SCl3)
Berechn.:
C, 52,43% H, 4,21% N, 7,98% Cl, 20,19%
Gefunden: C, 52,13%
H, 4,23% N, 7,85% Cl, 20,21%
-
Beispiel 72
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethyl-3,5-dichlorbenzoylcarbamat
(87)
-
Die
Verbindung 19 (300 mg, 0,869 mmol) wurde mit 3,5-Dichlorbenzoylisocyanat
(1,5 Äq.)
auf die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt,
um Verbindung 87 (380 mg, 78%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp.
124–125°C
Rf
0,23 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
PMR (CDCl3): δ H1,23 (3H,
t, J 7,5 Hz, CH3), 1,24 (6H, d, J 6,9 Hz,
(CH3)2CH), 3,12
(1H, sep, J 7,2 Hz, (CH3)2CH),
4,05 (2H, q, 6,9 Hz, CH2CH3),
5,37 (2H, s, CH2O), 6,82 (2H, d, J 1,8 Hz,
arom 2- und 6-H), 7,13 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H), 7,58 (1H, t,
J 1,5 Hz, 3,5-Dichlorbenzoyl-6-H),
7,70 (1H, t, J 1,8 Hz, 3,5-Dichlorbenzoyl-2- und -4-H), 8,55 (1H,
bs, NH).
IR (KBr) cm–1: 3416 (NH) und 1790
und 1750 (NCO), 1714 (NCOO)
Elementaranalyse (für C23H21N3O3SCl4)
Berechn.:
C, 49,32% H, 3,77% N, 7,49% Cl, 25,26%
Gefunden: C, 49,27%
H, 3,96% N, 7,36% Cl, 25,06%
-
Beispiel 73
-
Bis-[5-(3,5-dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethyl]carbonat
(88)
-
Zu
einer Lösung
der Verbindung 19 (104 mg, 0,3 mmol) und Triethylamin (61 mg, 0,6
mmol) in Toluol (1,6 ml) wurde eine Lösung von Chlorcarbonylisocyanat
(10 mg, 0,1 mmol) in Toluol (0,1 ml) unter Kühlen mit Eis hinzugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlen mit Eis für 30 Minuten
gerührt,
der Kühler
wurde entfernt, und es wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Phosphatpuffer (pH 7) und Essigsäureethylester
verteilt. Die organische Schicht wurde durch Chromatographie an
einer Silicagelsäule
(Eluat: Essigsäureethylester)
gereinigt, um Verbindung 88 (22 mg, 21%) zu erhalten.
Schmp.
73–76°C
LSIMS:
m/z 758 [M + H]+
PMR (CDCl3): δ H1,19 (6H,
t, J 7,4 Hz), 1,22 (12H, d, J 6,8 Hz), 3,10 (2H, sep, J 6,9 Hz),
4,01 (4H, q, J 7,4 Hz), 5,30 (4H, s), 6,79 (4H, d, J 1,6 Hz), 7,11
(2H, t, J 1,6 Hz), 8,00 (1H, bs).
IR (CHCl3)
cm–1:
3418, 1810, 1741
Elementaranalyse (für C32H35N5O4S2Cl4)
Berechn.:
C, 50,60% H, 4,64% N, 9,22%
Gefunden: C, 51,04% H, 4,99% N,
8,74%
-
Beispiel 74
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethylacetylcarbamat
(90)
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-2-hydroxymethyl-1H-imidazol
(89) (245 mg, 0,6 mmol), das gemäß dem Verfahren,
wie in WO 96/10019 beschrieben, hergestellt wurde, wurde mit Acetylisocyanat
(5 Äq.)
auf die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt,
um Verbindung 90 (225 mg, 76%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp.
135–137°C
Rf
0,32 (10 : 1 EtOAc-CH3OH).
PMR (CDCl3): δ H1,31
(6H, d, J 6,6 Hz, (CH3)2CH),
2,33 (3H, s, NCH3), 3,19 (1H, sep, J 6,9
Hz, (CH3)2CH), 5,22
(2H, s, NCH2), 5,27 (2H, s, OCH2),
6,70 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 6,76 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2- und -6-H),
7,06 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H), 7,25 (1H, bs, NH), 8,48 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3-
und -5-H).
IR (CHCl3) cm–1:
3397 (NH), 1790 und 1765 (NCO), 1721 (NCOO)
Elementaranalyse
(für C22H22N4O3SCl2)
Berechn.:
C, 53,55% H, 4,49% N, 11,35% S, 6,50% Cl, 14,37%
Gefunden:
C, 53,28% H, 4,58% N, 10,66% S, 5,96% Cl, 13,88%
-
Beispiel 75
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyloctanoylcarbamat
(91)
-
Die
Verbindung (89) (101–1048
(816 mg, 2,00 mmol)) wurde mit Octanoylisocyanat (5 Äq.) auf
die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt,
um Verbindung 91 (650 mg, 56%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp.
139–141°C
Rf
0,34 (EtOAc).
PMR (CDCl3): δ H0,88 (3H,
t-ähnl.,
CH2CH3), 1,26 (8H,
m, -CH2-), 1,31 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH3)2CH), 1,60 (2H, m,
-CH2-), 2,59 (2H, t, J 7,6 Hz, -CH2CO-), 3,19 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH), 5,22 (2H,
s, NCH2), 5,26 (2H, s, OCH2),
6,70 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 6,76 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2-
und -6-H), 7,06 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H), 7,15 (1H, bs, NH),
8,60 (2H, d-ähnl.,
4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl3)
cm–1:
3394 (NH), 1791 und 1764 (NCO), 1715 (NCOO)
Elementaranalyse
(für C28H34N4O3SCl2)
Berechn.:
C, 58,23% H, 5,93% N, 9,70% S, 5,55% Cl, 12,28%
Gefunden: C,
58,16% H, 6,04% N, 9,61% S, 5,49% Cl, 12,22%
-
Beispiel 76
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyldecanoylcarbamat
(92)
-
Die
Verbindung 89 (245 mg, 0,6 mmol) wurde mit Decanoylisocyanat (5 Äq.) auf
die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt,
um Verbindung 92 (152 mg, 42%) als Kristalle zu erhalten.
Schmp.
84–86°C
Rf
0,37 (EtOAc).
PMR (CDCl3): δ H0,88 (3H,
t-ähnl.,
CH3), 1,27 (12H, bs, -CH2-),
1,31 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
1,59 (2H, m, -CH2-), 2,59 (2H, t, J 7,2
Hz, -CH2CO-), 3,19 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH), 5,22 (2H,
s, NCH2), 5,27 (2H, s, OCH2),
6,70 (2H, d, J 1,6 Hz, arom 2- und 6-H), 6,76 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2-
und -6-H), 7,06 (1H, t, J 1,6 Hz, arom 4-H), 7,24 (1H, bs, NH),
8,48 (2H, d-ähnl.,
4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl3)
cm–1:
3394 (NH), 1790 und 1764 (NCO), 1715 (NCOO)
Elementaranalyse
(für C30H38N4O3SCl2)
Berechn.:
C, 59,50% H, 6,32% N, 9,25% S, 5,29% Cl, 11,71%
Gefunden: C,
59,44% H, 6,42% N, 9,43% S, 5,00% Cl, 11,45%
-
Beispiel 78
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethylmyristoylcarbamat
(94)
-
Die
Verbindung (89) (245 mg, 0,6 mmol) wurde mit Myristoylisocyanat
(5 Äq.)
auf die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt,
um Verbindung 94 (182 mg, 46%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,41
(EtOAc).
PMR (CDCl3): δ H0,88 (3H,
t-ähnl.,
CH3), 1,25 (20H, bs, -CH2-),
1,31 (6H, d, J 7,0 Hz, (CH3)2CH),
1,58 (2H, m, -CH2-), 2,59 (2H, t, J 7,4
Hz, -CH2CO-), 3,18 (1H, sep, J 7,0 Hz, (CH3)2CH), 5,22 (2H,
s, NCH2), 5,27 (2H, s, OCH2),
6,70 (2H, d, J 1,6 Hz, arom 2- und 6-H), 6,76 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2-
und -6-H), 7,07 (1H, t, J 1,6 Hz, arom 4-H), 7,21 (1H, bs, NH),
8,48 (2H, d-ähnl.,
4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl3)
cm–1:
3394 (NH), 1791 und 1764 (NCO), 1715 (NCOO)
Elementaranalyse
(für C34H46N4O3SCl2)
Berechn.:
C, 61,71% H, 7,01% N, 8,47% S, 4,85% Cl, 10,72%
Gefunden: C,
62,46% H, 7,55% N, 8,14% S, 4,74% Cl, 10,25%
-
Beispiel 79
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethylpalmitoylcarbamat
(95)
-
Die
Verbindung 89 (245 mg, 0,6 mmol) wurde mit Palmitoylisocyanat (5 Äq.) auf
die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt,
um Verbindung 95 (207 mg, 50%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,40
(EtOAc).
PMR (CDCl3): δ H0,88 (3H,
t-ähnl.,
CH3), 1,25 (24H, bs, -CH2-),
1,31 (6H, d, J 7,0 Hz, (CH3)2CH),
1,59 (2H, m, -CH2-), 2,59 (2H, t, J 7,8
Hz, -CH2CO-), 3,19 (1H, sep, J 7,0 Hz, (CH3)2CH), 5,22 (2H,
s, NCH2), 5,27 (2H, s, OCH2),
6,70 (2H, d, J 1,6 Hz, arom 2- und 6-H), 6,76 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2-
und -6-H), 7,06 (1H, t, J 1,6 Hz, arom 4-H), 7,35 (1H, bs, NH),
8,46 (2H, d-ähnl.,
4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl3)
cm–1:
3394 (NH), 1792 und 1764 (NCO), 1716 (NCOO)
Elementaranalyse
(für C34H46N4O3SCl2)
Berechn.:
C, 62,69% H, 7,31% N, 8,12% S, 4,65% Cl, 10,28%
Gefunden: C,
61,89% H, 7,66% N, 8,41% S, 4,56% Cl, 9,65%
Hydrochlorid von
Verbindung 95
Schmp 158–160°C
Elementaranalyse
(für C36H52N4O3SCl4)
Berechn.:
C, 56,69% H, 6,87% N, 7,35% S, 4,20% Cl, 18,59%
Gefunden: C,
55,85% H, 6,71% N, 7,64% S, 4,28% Cl, 18,66%
-
Beispiel 80
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethylstearoylcarbamat
(96)
-
Die
Verbindung 89 (245 mg, 0,6 mmol) wurde mit Stearoylisocyanat (5 Äq.) auf
die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt,
um Verbindung 96 (179 mg, 42%) zu erhalten.
Schmp 73–77°C
Rf
0,46 (EtOAc).
PMR (CDCl3): δ H0,88 (3H,
t-ähnl.,
CH3), 1,25 (24H, bs, -CH2-),
1,31 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
1,60 (2H, m, -CH2-), 2,58 (2H, t, J 7,5
Hz, -CH2CO-), 3,19 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH), 5,22 (2H,
s, NCH2), 5,28 (2H, s, OCH2),
6,70 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 6,76 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2-
und -6-H), 7,06 (1H, t, J 1,6 Hz, arom 4-H), 7,26 (1H, bs, NH),
8,48 (2H, d-ähnl.,
4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl3)
cm–1:
3394 (NH), 1791 und 1764 (NCO), 1715 (NCOO)
Elementaranalyse
(für C38H54N4O3SCl2)
Berechn.:
C, 63,58% H, 7,58% N, 7,80% S, 4,74% Cl, 9,88%
Gefunden: C,
64,19% H, 7,83% N, 7,65% S, 4,21% Cl, 8,73%
-
Beispiel 81
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyl-cis-oleoylcarbamat (97)
-
Die
Verbindung 89 (327 mg, 0,8 mmol) wurde mit Oleoylisocyanat (5 Äq.) auf
die gleiche Weise, wie Beispiel 66, in das Carbamat umgewandelt,
um Verbindung 97 (350 mg, 61%) als Öl zu erhalten.
Rf 0,42
(EtOAc).
PMR (CDCl3): δ H0,88 (3H,
t-ähnl.,
CH3), 1,25 (20H, bs, -CH2-),
1,31 (6H, d, J 6,8 Hz, (CH3)2CH),
1,60 (2H, m, -CH2-), 2,00 (4H, m, -CH2-), 2,58 (2H, t, J 7,4 Hz, -CH2CO-),
3,18 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
5,21 (2H, s, NCH2), 5,27 (2H, s, OCH2), 5,35 (2H, m, CH=CH), 6,70 (2H, d, J 1,8
Hz, arom 2- und 6-H), 6,76 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2- und -6-H),
7,06 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H), 7,27 (1H, bs, NH), 8,46 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3-
und -5-H).
IR (CHCl3) cm–1:
3394 (NH), 1791 und 1764 (NCO), 1716 (NCOO)
Elementaranalyse
(für C38H52N4O3SCl2)
Berechn.:
C, 63,76% H, 7,32% N, 7,83% S, 4,48% Cl, 9,91%
Gefunden: C,
63,45% H, 7,44% N, 7,89% S, 4,23% Cl, 10,07%
Hydrochlorid
Schmp
158–161°C
Elementaranalyse
(für C38H54N4O3SCl4)
Berechn.:
C, 57,87% H, 6,90% N, 7,10% S, 4,07% Cl, 17,98%
Gefunden: C,
57,32% H, 6,88% N, 7,28% S, 4,19% Cl, 17,56%
-
Beispiel 82
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyloctyliminodicarboxylat
(98)
-
Zu
einer Lösung
von N-Chlorcarbonylisocyanat (106 mg, 1 mmol) in Tetrahydrofuran
(2 ml) wurde 1-Octanol (143 mg, 1,1 mmol) bei –30°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde bei 0°C
für 1 Stunde und
bei Raumtemperatur für
1 Stunde ohne Eisbad gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser abgekühlt, und Triethylamin (138
ml) und Verbindung 89 (245 mg, 0,6 mmol) wurden hinzugegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und
zwischen Phosphatpuffer (pH 6,4) und Essigsäureethylester verteilt. Die
organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet
und unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand
wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Essigsäureethylester)
gereinigt, um Verbindung 98 (294 mg, 81%) zu erhalten.
Schmp.
118–120°C (Ether-Hexan)
Rf
0,38 (EtOAc).
1H-NMR (CDCl3): δ H0,88 (3H,
t-ähnl.,
CH3), 1,25–1,30 (10H, m, -CH2-),
1,31 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
1,62 (2H, m, -CH2-), 3,18 (1H, sep, J 6,9
Hz, (CH3)2CH), 4,14
(2H, t, J 6,9 Hz, OCH2), 5,23 (2H, s, NCH2), 5,31 (2H, s, OCH2),
6,71 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 6,77 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2-
und -6-H), 7,09 (1H, bs, NH), 7,05 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H),
8,45 (2H, d-ähnl.,
4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl3)
cm–1:
3424 (NH), 1807 und 1740 (OOCNHCOO)
Elementaranalyse (für C29H36N4O4SCl2)
Berechn.:
C, 57,33% H, 5,97% N, 9,22% S, 5,28% Cl, 11,67%
Gefunden: C,
57,58% H, 6,02% N, 9,19% S, 5,30% Cl, 11,57%
-
Beispiel 83
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyldecyliminodicarboxylat
(99)
-
Die
Verbindung 89 (245 mg, 0,6 mmol) wurde mit N-Decanyloxycarbonylisocyanat,
das aus 1-Decanol (175
mg, 1,10 mmol) und N-Chlorcarbonylisocyanat (106 mg, 1 mmol) hergestellt wurde,
auf die gleiche Weise, wie Beispiel 82, in das Iminodicarboxylat
umgewandelt, um Verbindung 99 (315 mg, 83%) zu erhalten.
Schmp.
105–107°C
Rf
0,39 (EtOAc).
1H-NMR (CDCl3): δ H0,88 (3H,
t-ähnl.,
CH3), 1,25–1,30 (14H, m, -CH2-),
1,31 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
1,62 (2H, m, -CH2-), 3,18 (1H, sep, J 6,9
Hz, (CH3)2CH), 4,14
(2H, t, J 6,9 Hz, OCH2), 5,23 (2H, s, NCH2), 5,31 (2H, s, OCH2),
6,71 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 6,77 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2-
und -6-H), 6,99 (1H, bs, NH), 7,06 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H),
8,45 (2H, d-ähnl.,
4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl3)
cm–1:
3424 (NH), 1807 und 1739 (OOCNCOO)
Elementaranalyse (für C31H40N4O4SCl2)
Berechn.:
C, 58,58% H, 6,34% N, 8,81% S, 5,04% Cl, 11,15%
Gefunden: C,
58,57% H, 6,37% N, 8,77% S, 5,02% Cl, 10,88%
-
Beispiel 84
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyloctadecyliminodicarboxylat (100)
-
Die
Verbindung 89 (245 mg, 0,6 mmol) wurde mit N-Octadecanyloxycarbonylisocyanat,
das aus 1-Octadecanol (297 mg, 1,1 mmol) und N-Chlorcarbonylisocyanat
(106 mg, 1 mmol) hergestellt wurde, auf die gleiche Weise, wie Beispiel
82, in das Iminodicarboxylat umgewandelt, um Verbindung 100 (295
mg, 66%) zu erhalten.
Schmp. 96–98°C
Rf 0,46 (EtOAc).
1H-NMR (CDCl3): δ H0,88 (3H,
t-ähnl.,
CH3), 1,25–1,30 (30H, m, -CH2-),
1,31 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
1,62 (2H, m, -CH2-), 3,18 (1H, sep, J 6,9
Hz, (CH3)2CH), 4,14
(2H, t, J 6,9 Hz, OCH2), 5,23 (2H, s, NCH2), 5,31 (2H, s, OCH2),
6,71 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 6,77 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2-
und -6-H), 6,95 (1H, bs, NH), 7,06 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H),
8,45 (2H, d-ähnl.,
4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl3)
cm–1:
3394 (NH), 1791 und 1764 (NCO), 1715 (NCOO)
Elementaranalyse
(für C39H56N4O4SCl2)
Berechn.:
C, 62,64% H, 7,55% N, 7,49% S, 4,29% Cl, 9,48%
Gefunden: C,
62,86% H, 7,73% N, 7,43% S, 4,00% Cl, 9,07%
-
Beispiel 85
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyloleyliminodicarboxylat
(101)
-
Die
Verbindung 89 (367 mg, 0,9 mmol) wurde mit N-Oleyloxycarbonylisocyanat,
das aus 1-Oleylalkohol
(295 mg, 1,1 mmol) und N-Chlorcarbonylisocyanat (106 mg, 1 mmol)
hergestellt wurde, auf die gleiche Weise, wie Beispiel 82, in das
Iminodicarboxylat umgewandelt, um Verbindung 101 (405 mg, 60%) zu
erhalten.
Rf 0,47 (EtOAc).
1H-NMR
(CDCl3): δ H0,88
(3H, t-ähnl.,
CH3), 1,26 (22H, bs, -CH2-),
1,31 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
1,62 (2H, m, -CH2-), 2,01 (4H, m, CH2CH=CHCH2), 3,09
(1H, sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
4,14 (2H, t, J 6,9 Hz, OCH2), 5,23 (2H,
s, NCH2), 5,31 (2H, s, OCH2),
5,35 (2H, m, CH=CH), 6,71 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 6,76
(2H, d-ähnl.,
4-Pyridyl-2- und -6-H),
7,05 (2H, m, arom 4-H und NH), 8,44 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR
(CHCl3) cm–1:
3423 (NH), 1807 und 1739 (OOCNCOO)
Elementaranalyse (für C39H54N4O4SCl2)
Berechn.:
C, 62,80% H, 7,30% N, 7,51% S, 4,30% Cl, 9,51%
Gefunden: C,
62,87% H, 7,32% N, 7,43% S, 4,26% Cl, 9,39%
-
Beispiel 86
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyl-2,6-diisopropylphenyliminodicarboxylat
(102)
-
Die
Verbindung (245 mg, 0,6 mmol) wurde mit N-2,6-Diisopropylphenyloxycarbonylisocyanat,
das aus 2,6-Diisopropylphenol (196 mg, 1,1 mmol) und N-Chlorcarbonylisocyanat
(106 mg, 1 mmol) hergestellt wurde, auf die gleiche Weise, wie Beispiel
82, in das Iminodicarboxylat umgewandelt, um Verbindung 102 (356
mg, 90%) zu erhalten.
Schmp. 177–179°C
Rf 0,65 (EtOAc).
1H-NMR (CDCl3): δ H1,19 (12H,
d, J 7,0 Hz, 2 × (CH3)2CH), 1,32 (6H,
d, J 6,8 Hz, (CH3)2CH),
2,91 (1H, sep, J 7,0 Hz, 2 × (CH3)2CH), 3,21 (1H,
sep, J 6,8 Hz, (CH3)2CH),
5,29 (2H, s, NCH2), 5,35 (2H, s, OCH2), 6,71 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H),
6,79 (2H, d-ähnl.,
4-Pyridyl-2- und -6-H), 7,05 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H), 7,13–7,25 (3H,
m, 2,6-Diisopropylphenyl),
7,62 (1H, bs, NH), 8,46 (2H, d-ähnl.,
4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl3)
cm–1:
3418 (NH), 1818 und 1746 (OOCNCOO)
Elementaranalyse (für C33H36N4O4SCl2)
Berechn.:
C, 60,45% H, 5,53% N, 8,55% S, 4,89% Cl, 10,81%
Gefunden: C,
60,47% H, 5,67% N, 8,44% S, 5,04% Cl, 10,53%
-
Beispiel 87
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyl-4-biphenyliminodicarboxylat (103)
-
Die
Verbindung 89 (245 mg, 0,6 mmol) wurde mit N-4-Biphenyloxycarbonylisocyanat,
das aus 4-Phenylphenol (187 mg, 1,1 mmol) und N-Chlorcarbonylisocyanat
(106 mg, 1 mmol) hergestellt wurde, auf die gleiche Weise, wie Beispiel
82, in das Iminodicarboxylat umgewandelt, um Verbindung 103 (215
mg, 55%) zu erhalten.
Schmp. 105–107°C
Rf 0,40 (EtOAc).
1H-NMR (CDCl3): δ H1,32 (6H,
d, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
3,21 (1H, sep, J 6,8 Hz, (CH3)2CH),
5,31 (2H, s, NCH2), 5,33 (2H, s, OCH2), 6,72 (2H, d, J 1,5 Hz, arom 2- und 6-H),
6,78 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2-
und -6-H), 7,06 (1H, t, J 1,5 Hz, arom 4-H), 7,18–7,60 (9H,
m, 4-Phenylphenyl),
7,82 (1H, bs, NH), 8,46 (2H, d-ähnl.,
4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl3)
cm–1:
3418 (NH), 1817 und 1747 (OOCNCOO)
Elementaranalyse (für C33H28N4O4SCl2)
Berechn.:
C, 61,21% H, 4,36% N, 8,65% S, 4,95% Cl, 10,95%
Gefunden: C,
61,06% H, 4,38% N, 8,64% S, 4,94% Cl, 10,783%
-
Beispiel 88
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyl-1-naphthyliminodicarboxylat
(104)
-
Die
Verbindung 89 (245 mg, 0,6 mmol) wurde mit N-1-Naphthyloxycarbonylisocyanat,
das aus 1-Naphthol (158 mg, 1,1 mmol) und N-Chlorcarbonylisocyanat
(106 mg, 1 mmol) hergestellt wurde, auf die gleiche Weise, wie Beispiel
82, in das Iminodicarboxylat umgewandelt, um Verbindung 104 (169
mg, 45%) zu erhalten.
Schmp. 166–167°C
Rf 0,38 (EtOAc).
1H-NMR (CDCl3): δ H1,33 (6H,
d, J 6,8 Hz, (CH3)2CH),
3,21 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
5,33 (4H, s, NCH2 und OCH2),
6,72 (2H, d, J 1,6 Hz, arom 2- und 6-H), 6,78 (2H, d-ähnl., 4- Pyridyl-2- und -6-H),
7,05 (1H, t, J 1,6 Hz, arom 4-H), 7,30–7,91 (7H, m, 1-Naphthyl),
8,04 (1H, bs, NH), 8,45 (2H, d-ähnl.,
4-Pyridyl-3- und -5-H).
IR (CHCl3)
cm–1:
3418 (NH), 1820 und 1748 (OOCNCOO)
Elementaranalyse (für C31H26N4O4SCl2)
Berechn.:
C, 59,91% H, 4,22% N, 9,01% S, 5,16% Cl, 11,41%
Gefunden: C,
59,34% H, 4,12% N, 9,27% S, 5,24% Cl, 11,16%
-
Beispiel 89
-
Bis-[5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyl]iminodicarboxylat
(105)
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 89 (571 mg, 1 mmol) und Triethylamin (202 mg, 2 mmol)
in Tetrahydrofuran wurde eine Lösung
von N-Chlorcarbonylisocyanat (74,0 mg, 0,7 mmol) in Tetrahydrofuran
unter Kühlen
mit Eis hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlen mit
Eis für
30 Minuten und bei Raumtemperatur für 1 Stunde ohne Eiswasser gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde zwischen Phosphatpuffer (pH 7) und Essigsäureethylester
verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und durch Chromatographie
an einer Silicagelsäule
(Eluat: Essigsäureethylester)
gereinigt, um Verbindung 105 (418 mg, 67%) zu erhalten.
Schmp.
102–106°C
Rf
0,18 (10 : 1 EtOAc-CH3OH).
1H-NMR (CDCl3): δ H1,30 (12H,
d, J 7,0 Hz, 2 × (CH3)2CH), 3,18 (2H,
sep, J 7,0 Hz, 2 × (CH3)2CH), 5,20 (4H, s,
2 × NCH2CH2), 5,28 (4H,
s, 2 × NCH2CH2), 6,70 (4H,
d, J 1,6 Hz, 2 × arom
2- und 6-H), 6,74 (4H, d-ähnl.,
2 × 4-Pyridyl-2-
und -6-H), 7,05 (2H, t, J 1,6 Hz, 2 × arom 4-H), 7,28 (1H, bs,
NH), 8,42 (2H, d-ähnl.,
2 × 4-Pyridyl-3-
und -5-H).
IR (CHCl3) cm–1:
3417 (NH), 1809 und 1742 (OOCNCOO)
LSIMS: m/z 884 [M + H]+.
Elementaranalyse
(für C40H37N7O4S2Cl4)
Berechn.:
C, 54,24% H, 4,21% N, 11,07% S, 7,24% Cl, 16,01%
Gefunden:
C, 54,03% H, 4,46% N, 10,94% S, 7,21% Cl, 15,78%
-
Beispiel 90
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol-2-ylethylundecanoat
(106)
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol), Undecansäure (186 mg, 1 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin
(122 mg, 1 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde 1,3- Dicyclohexylcarbodiimid
(206 mg, 1 mmol) unter Kühlen
mit Eis hinzugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die
ausgefällte
unlösliche
Substanz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der
Rückstand
wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester
(1 : 1)) gereinigt, um Verbindung 106 (461 mg, 90%) als Öl zu erhalten.
Rf
0,50 (1 : 1 EtOAc-Hexan).
1H-NMR (CDCl3): δ H0,88
(3H, S, t-ähnl.,
CH3), 1,23 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH3)2CH), 1,25 (14H,
bs, -CH2-), 3,09 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH), 3,10 (2H,
t, J 7,2 Hz, CH2), 3,49 (3H, s, NCH3), 4,42 (2H, t, J 7,2 Hz), 6,80 (2H, d,
J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 7,11 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse
(für C26H38N2O2SCl2)
Berechn.:
C, 60,81% H, 7,46% N, 5,45% S 6,24% Cl, 13,81%
Gefunden: C,
60,55% H, 7,39% N, 5,54% S 6,14% Cl, 13,81%
-
Beispiel 91
-
Bis-[5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol-2-ylethyl]carbonat
(107)
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 22 (345 mg, 1 mmol) und Triethylamin (0,276 ml, 1
mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde Triphosgen (60,0 mg, 0,202
mmol) bei –30°C hinzugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C
für 2 Stunden
gerührt,
und man ließ es
sich nach Beendigung des Kühlens
auf Raumtemperatur erwärmen.
Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und einem Phosphatpuffer
(pH 6,4) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit
Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt.
Der Rückstand
wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Essigsäureethylester)
gereinigt, um Verbindung 107 (53 mg, 15%) zu erhalten.
Schmp
157–159°C
Rf
0,25 (EtOAc).
1H-NMR (CDCl3): δ H1,22 (6H,
d, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
3,08 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
3,13 (2H, t, J 6,6 Hz, CH2CH2O),
3,45 (3H, s, CH3), 4,49 (2H, t, J 6,6 Hz,
CH2CH2O), 6,79 (2H,
d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 7,10 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H).
IR
(CHCl3) cm–1:
1747 (OCOO). LSIMS: m/z 715 (M + H)+.
Elementaranalyse (für C31H34N4O3S2Cl4)
Berechn.:
C, 51,96% H, 4,78% N, 7,82% S 8,95% Cl, 19,79%
Gefunden: C,
53,32% H, 4,86% N, 7,73% S 9,07% Cl, 19,36%
-
Beispiel 92
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1-H-imidazol-2-ylmethyloctanoat
(108)
-
Die
Verbindung 19 wurde mit Octansäure
unter N,N-Dimethylaminopyridin und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid auf die gleiche
Weise, wie Beispiel 90, in den Ester umgewandelt, um Verbindung
108 zu erhalten.
Rf 0,63 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
1H-NMR (CDCl3): δ H0,86 (3H,
t-ähnl.,
CH3), 1,22 (3H, t, J 7,2 Hz, CH3),
1,25 (6H, d, J 7,0 Hz, (CH3)2CH), 1,18–1,25 (8H,
m, -CH2-), 1,63 (2H, m, -CH2-),
2,37 (2H, t, J 7,4 Hz, -COCH2-), 3,21 (1H,
sep, J 7,0 Hz, (CH3)2CH),
3,97 (2H, q, J 7,0 Hz, OCH2), 5,21 (2H,
s, CH2O), 6,81 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2-
und 6-H) und 7,12 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse
(für C23H32N2O2SCl2)
Berechn.:
C, 58,59% H, 6,84% N, 5,94% Cl, 15,04%
Gefunden: C, 58,23%
H, 6,94% N, 6,04% Cl, 15,23%
-
Beispiel 93
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-ethyl-4-isopropyl-1-H-imidazol-2-ylmethyldecanoat
(109)
-
Die
Verbindung 19 wurde mit Decansäure
unter N,N-Dimethylaminopyridin und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid auf die gleiche
Weise, wie Beispiel 90, in den Ester umgewandelt, um Verbindung
109 zu erhalten.
Rf 0,81 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
1H-NMR (CDCl3): δ H0,87 (3H,
t-ähnl.,
CH3), 1,21 (3H, t, J 7,4 Hz, CH3),
1,25 (6H, d, J 7,0 Hz, (CH3)2CH), 1,20–1,35 (12H,
m, -CH2-), 1,62 (2H, m, -CH2-),
2,36 (2H, t, J 7,5 Hz, -COCH2-), 3,10 (1H,
sep, J 7,4 Hz, (CH3)2CH),
3,96 (2H, q, J 7,0 Hz, OCH2), 5,20 (2H,
s, CH2O), 6,81 (2H, d, J 1,6 Hz, arom 2-
und 6-H) und 7,12 (1H, t, J 1,6 Hz, arom 4-H).
Elementaranalyse
(für C25H36N2O2SCl2)
Berechn.:
C, 60,11% H, 7,26% N, 5,61% Cl, 14,19%
Gefunden: C, 60,30%
H, 7,36% N, 5,63% Cl, 14,08%
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Beispiel 94
-
Di-[5-(3,5-dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-ethyl-1H-imidazol-2-ylmethyl]carboxylat
(110)
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 19 (152 mg, 0,440 mmol) und Triethylamin (186 mg,
0,484 mmol) in Toluol (1,5 ml) wurde Triphosgen (21,8 mg, 0,0733
mol) unter Kühlen
mit Eis hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten
gerührt,
und die ausgefällte
unlösliche
Substanz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem
Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Hexan-Essigsäureethylester
(1 : 1)) gereinigt, um Verbindung 110 (16 mg, 10%) zu erhalten.
Schmp.
175–177°C
Rf
0,16 (1 : 2 EtOAc-Hexan).
1H-NMR (CDCl3): δ H1,21
(3H, t, J 7,2 Hz, CH2CH3),
1,23 (6H, d, (CH3)2CH),
3,10 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH), 3,98
(2H, q, J 7,2 Hz, CH2CH3),
5,31 (2H, s, CH2O), 6,81 (2H, d, J 1,8 Hz,
arom 2- und 6-H), 7,12 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H).
IR (CHCl3) cm–1: 1752 (OCOO)
LSIMS:
m/z 715 [M + H]+.
Elementaranalyse (für C31H34N4O3S2Cl4)
Berechn.:
C, 51,96% H, 4,78% N, 7,82% S, 8,95% Cl, 19,79%
Gefunden: C,
51,77% H, 4,86% N, 7,68% S, 9,13% Cl, 19,49%
-
Beispiel 95
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyl-di-n-butylaminomethylcarbamat
(112)
-
Zu
einer Lösung
von 1,02 g (2,5 mM) der Verbindung 89 in 5 ml Tetrahydrofuran wurden
tropfenweise 0,26 ml (3 mM) Chloracetylisocyanat unter Rühren bei
Raumtemperatur hinzugegeben. Nach Rühren für 45 Minuten wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugegeben.
Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die Methylenchloridschicht
wurde mit Wasser gewaschen, über
Natriumcarbonat getrocknet und unter verringertem Druck verdampft,
um Methylenchlorid zu entfernen und eine ölige Verbindung zu erhalten.
Die Verbindung wurde in 5 ml wässrigem
Methanol gelöst
und bei Raumtemperatur gerührt.
Zum Gemisch wurden 50 mg Zinkpulver gegeben und 3 Stunden gerührt. Gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde
hinzugegeben, und die unlösliche
Substanz wurde durch Zeolith abfiltriert und mit Methanol gewaschen.
Das Methanol-(eluat)filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt.
Der Rückstand
wurde in Methylenchlorid gelöst,
mit Wasser gewaschen und über
Natriumcarbonat getrocknet. Nach Verdampfen unter verringertem Druck,
um Methylenchlorid zu entfernen, wurde der ölige Rückstand durch Chromatographie
an einer Silicagelsäule,
wobei mit Essigsäureethylester
eluiert wurde, gereinigt, um 699 mg der Verbindung 111 (62%) als
Pulver zu erhalten.
Schmp. 88°C (d)
1H-NMR
(CDCl3): δ H1,32
(d, J 7 Hz, 6H), 3,1–3,24
(m, 1H), 4,53 (br, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,69 (d, J 1,6
Hz, 2H), 6,82 (d, J 5,2 Hz, 2H), 7,06 (t, J 1,6 Hz, 1H), 8,46 (br
2H).).
Elementaranalyse (für
C20H20N4O2SCl2·0,5H2O)
Berechn.: C, 52,16% H, 4,61% N,
12,17% S, 6,96% Cl, 15,42%
Gefunden: C, 52,45% H, 4,72% N,
11,73% S, 7,08% Cl, 14,81%
-
Eine
Suspension von dem vorstehend hergestellten 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethylcarbamat
(111) (219 mg, 0,5 mmol), Di-n-Butylamin (85 mg, 0,5 mmol) und Paraformaldehyd
(17,5 mg, 0,583 mmol) in Essigsäureethylester
(3 ml) wurde unter Rückfluss
in einer Stickstoffatmosphäre
für 5 Tage
gerührt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem
Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde in einer kleinen Menge Ether gelöst, und Hexan wurde hinzugefügt. Die
ausgefällte
unlösliche
Substanz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde bei –50°C abgekühlt. Der gereinigte
Niederschlag wurde gesammelt, um Verbindung 112 (167 mg, 66%) als Öl zu erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ H0,88 (6H,
t, J 6,9 Hz, 2 × CH3), 1,31 (6H, d, J 6,9 Hz, (CH3)2CH), 1,20–1,42 (8H, m, 2 × -CH2-), 2,34 (4H, t, J 7,8 Hz, 2 × -CH2-), 3,17 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH), 4,06 (2H,
d, J 6,0 Hz, NCH2NH), 4,82 (1H, t, J 6,0
Hz, NCH2NH), 5,18 (2H, s, CH2O),
5,24 (2H, s, NCH2), 6,68 (2H, d, J 1,5 Hz,
arom 2- und 6-H), 6,79 (2H, d-ähnl.,
4-Pyridyl-2- und
-6-H), 7,03 (1H, t, J 1,5 Hz, arom 4-H), 8,42 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und
-5-H).
Elementaranalyse
(für C29H39N5O2SCl2)
Berechn.:
C, 58,78% H, 6,63% N, 11,82% S, 5,41% Cl, 11,96%
Gefunden:
C, 58,72% H, 6,76% N, 11,63% S, 5,59% Cl, 11,63%
Hydrochlorid
von 112
Elementaranalyse (für
C29H39N5O2SCl53HCl1,5H2O)
Berechn.: C, 47,78% H, 6,22% N,
9,61% S, 4,40% Cl, 24,31%
Gefunden: C, 47,95% H, 6,01% N, 9,77%
S, 4,63% Cl, 23,93%
-
Beispiel 96
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethylmorpholinomethylcarbamat (113)
-
Eine
Suspension von Verbindung 111 (306 mg, 0,7 mmol), Morpholin (61,0
mg, 0,7 mmol) und Paraformaldehyd (22,0 mg, 0,733 mmol) in Essigsäureethylester
(4 ml) wurde unter Rückfluss
in einer Stickstoffatmosphäre
für 3 Tage
erhitzt. Nach Abkühlen
bei Raumtemperatur wurde der Rückstand
durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Eluat: Essigsäureethylester-Methanol
(5 : 1)) gereinigt, um Verbindung 113 (265 mg, 69%) zu erhalten.
Rf
0,63 (5 : 1 EtOAc-CH3OH).
1H-NMR
(CDCl3): δ H1,30
(6H, d, J 6,9 Hz, (CH3)2CH),
2,44 (4H, m, N(CH2CH2)2O), 3,18 (1H, sep, J 6,9 Hz, (CH3)2CH), 3,65 (4H,
m, N(CH2CH2)2O), 3,91 (2H, d, J 6,6 Hz, NCH2NH),
4,98 (1H, t, J 6,6 Hz, NCH2NH), 5,19 (2H,
s, CH2O), 5,25 (2H, s, NCH2),
6,69 (2H, d, J 1,8 Hz, arom 2- und 6-H), 6,71 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2-
und -6-H), 7,05 (1H, t, J 1,8 Hz, arom 4-H), 8,45 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-3- und -5-H).
Elementaranalyse
(für C25H39N5O2SCl2)
Berechn.:
C, 54,55% H, 5,31% N, 12,72% S, 5,82% Cl, 12,88%
Gefunden:
C, 54,37% H, 5,36% N, 12,80% S, 5,92% Cl, 12,64%
Hydrochlorid
von 113
Elementaranalyse (für
C25H32N5O3SCl53HCl3H2O)
Berechn.: C, 42,06% H, 5,36% N,
9,81% S, 4,40% Cl, 24,83%
Gefunden: C, 42,01% H, 5,34% N, 10,01%
S, 4,73% Cl, 24,92%
-
Beispiel 97
-
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-4-isopropyl-1-(4-pyridylmethyl)-1H-imidazol-2-ylmethyldibenzylaminomethylcarbamat
(114)
-
Ein
Gemisch von der Verbindung 111 (306 mg, 0,7 mmol), Dibenzylamin
(138 mg, 0,7 mmol) und Paraformaldehyd (22,0 mg, 0,733 mmol) in
Essigsäureethylester
(4 ml) wurde unter Rückfluss
in einer Stickstoffatmosphäre
für 8 Stunden
erhitzt. Nach Abkühlen
bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Chromatographie
an einer Silicagelsäule
(Eluat: Essigsäureethylester)
gereinigt, um Verbindung 114 (295 mg, 64%) zu erhalten.
Rf
0,70 (EtOAc).
1H-NMR (CDCl3): δ H1,31 (6H,
d, J 6,6 Hz, (CH3)2CH),
3,18 (1H, sep, J 6,6 Hz, (CH3)2CH),
3,57 (4H, s, 2 × Benzyl-CH2), 4,04 (2H, d, J 6,0 Hz, NCH2NH),
4,88 (1H, t, 6,0 Hz, NCH2NH), 5,19 (2H,
s, CH2O), 5,24 (2H, s, NCH2),
6,68 (2H, d, J 1,5 Hz, arom 2- und 6-H), 6,78 (2H, d-ähnl., 4-Pyridyl-2-
und -6-H), 7,03 (1H, t, J 1,5 Hz, arom 4-H), 7,20–7,35 (10H,
m, 2 × Benzyl),
8,43 (2H, d-ähnl.,
4-Pyridyl-3- und -5-H).
Elementaranalyse (für C35H35N5O2SCl2)
Berechn.: C, 63,63% H, 5,34% N, 10,60%
S, 4,85% Cl, 10,73%
Gefunden: C, 63,39% H, 5,44% N, 10,63%
S, 4,88% Cl, 10,53%
-
Die
vorstehenden Verbindungen werden wie folgt dargestellt.
-
-
-
-
-
-
-
-
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-
-
-
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Testbeispiel 1
-
Infektionshemmende Aktivität der Verbindung
-
Die
anti-HIV-Aktivität
der in den vorstehenden Beispielen hergestellten repräsentativen
Verbindungen wurde durch die folgenden Verfahren untersucht.
-
Der
persistent mit HIV (HTLV-IIIB-Stamm) infizierte menschliche T-Zelllinien-MOLT-4-clon
8 wurde in einem mit 10% fötalem
Kälberserum
angereicherten RPMI-1640-Medium gezüchtet, der Kulturüberstand
wurde filtriert, der Virustiter wurde auf dem Filtrat bestimmt,
und der Kulturüberstand
wurde bei –80°C aufbewahrt. Andererseits
wurde die Testverbindung mit dem vorstehenden Kulturmedium auf den
festgelegten Konzentrationsbereich von 1 μg/ml bis 1 ng/ml verdünnt und
in 50-μl-Aliquots
in einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen verteilt. Dann wurde
eine Suspension aus MT-4-Zellen in 100-μl-Aliquots (3,5 × 104 Zellen pro Vertiefung) hinzugegeben, und
dann wurden jeweils 50 μl
(60 PBE (plaquebildende Einheiten)) pro Vertiefung des vorstehenden
HIV-haltigen Überstandes,
der mit dem vorstehenden Kulturmedium verdünnt worden war, hinzugegeben.
-
Die
Platte wurde in einem CO2-Inkubator bei
37°C für 5 Tage
inkubiert. Dann wurden 30 μl/Vertiefung 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenylbromid
(MTT) und 5 mg/ml PBS zugegeben, und die Inkubation wurde für 1 Std.
fortgesetzt. Die überlebenden,
MTT reduzierenden Zellen führen
zur Ausfällung
von Formazan. Daher wurden 150-μl-Portionen
des Kulturüberstandes
aus allen Vertiefungen entfernt und stattdessen 150 μl einer Lösung (10%
Triton X-100 und 0,4% (Vol./Vol) mit HCl versetztes Isopropanol)
hinzugegeben. Die Platte wurde auf einem Plattenmischer geschüttelt, um
das Formazan zu lösen.
Die OD des Formazans wurde mit einem Mikrolesegerät bei 560
nm und 690 nm (Bezugswellenlänge)
gemessen, und das Ergebnis wurde mit dem einer Kontrolle verglichen.
Die cyctotoxische Wirkung für
das Virus wurde als EC50 ausgedrückt. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
-
-
Die
erfindungsgemäßen repräsentativen
Verbindungen wurden bezüglich
Lymphabsorption und in-vivo-Hydrolyse untersucht.
- (1)
Die Derivate des Ketal- und des Enolether-Typs zeigten eine hohe
Lymphabsorption bei oraler Verabreichung bei Ratten und zeigten
eine etwa 40-mal höhere
Konzentration im mesenterischen Lymphknoten und etwa 20-mal höhere Konzentration
im Plasma, verglichen mit den Imidazolderivaten mit einer alkoholischen
Hydroxygruppe.
- (2) Die Derivate des N-Acylcarbamat-Typs und die Derivate des
N-Alkoxycarbamat-Typs wurden in einem Phosphatpuffer(pH-Wert 7,4)-Ethanol
allmählich
hydrolysiert, um so in aktive Imidazolderivate mit einer Hydroxygruppe
und aktive Imidazolderivate mit einer Carbamoyloxygruppe umgewandelt
zu werden. Die Verbindungen im Plasma wurden ferner, verglichen
mit denjenigen im Puffer, schnell hydrolysiert, um in Imidazolderivate
mit einer Carbamoyloxygruppe und Imidazolderivate mit einer Hydroxygruppe
umgewandelt zu werden.
- (3) Die Derivate des Mannich-Basen-Typs wurden in einem Phosphatpuffer
(pH-Wert 7,4)-Ethanol
oder im Plasma hydrolysiert, um in Imidazolderivate mit einer Carbamoyloxygruppe
umgewandelt zu werden.
-
Anhand
der vorstehenden Ergebnisse zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine hohe Lymphabsorption und werden durch in-vivo-Hydrolyse leicht
in aktive Elternverbindungen umgewandelt.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
werden effizient aus dem Lymphgefäß in den Darmtrakt absorbiert
und in einer hohen Konzentration zum Lymphknoten überführt. Demzufolge
wird mindestens die folgende Wirkung erwartet.
-
1)
Es wird erwartet, dass die Verbindungen die Aktivität im Lymphknoten
aufweisen, die zur anti-HIV-Wirkung beiträgt.
-
Einige
der erfindungsgemäßen Verbindungen,
die in die Lymphe absorbiert und durch in-vivo-Hydrolyse in die Derivate mit einer
alkoholischen Hydroxygruppe oder einer Carbamoyloxygruppe umgewandelt
werden, sind als Anti-AIDS-Substanzen wünschenswert, weil sie besonders
starke anti-HIV-Aktivität
zeigen.
-
Ferner
werden einige der erfindungsgemäßen Verbindungen
ohne in-vivo-Hydrolyse in die Lymphe absorbiert und zeigen bei unveränderter
Struktur anti-HIV-Aktivität.
Folglich wird die nachstehende Wirkung erwartet.
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2)
Die biologische Verfügbarkeit
wird durch Vermeiden eine Erste-Passage-Wirkung in der Leber verbessert,
und die Verteilung im Lymphknoten wird vergrößert. Ferner werden sichere
Arzneimittel mit verringerter Hepatotoxizität bereitgestellt.
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INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
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Die
Erfindung stellt Arzneimittel mit anti-AIDS-Aktivität und einer
hohen Lymphabsorption bereit.