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Diese
Erfindung betrifft Tabletten.
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Arzneistoffe
und andere Wirkstoffe werden am häufigsten oral mittels fester
Dosierungsformen verabreicht. Produktionsverfahren im großen Maßstab, die
bei ihrer Herstellung verwendet werden, erfordern gewöhnlich,
dass diese Dosierungsformen andere Zusätze zusätzlich zu den aktiven Bestandteilen
enthalten. Diese Zusätze,
allgemein als Arzneiträger
bekannt, können
in die Formulierungen eingeschlossen werden, um die Handhabung zu
erleichtern, das physikalische Aussehen zu verbessern, die Stabilität zu verbessern
und die Freisetzung oder Verfügbarkeit
für die
Absorption des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe zu verbessern. Diese Zusätze, d.
h. Arzneiträger,
können
Verdünnungsmittel,
Sprengmittel, Bindemittel und Gleitmittel einschließen.
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Tabletten
sind feste Dosierungsformen, die Arzneistoffe oder andere aktive
Substanzen mit oder ohne geeignete Verdünnungsmittel enthalten.
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Tabletten
werden gewöhnlich
durch Kompression, Extrusion, Gefriertrocknen oder Pressformen hergestellt.
Tabletten bieten Vorteile, und zwar sowohl für den Hersteller (z. B. Einfachheit
und Wirtschaftlichkeit der Herstellung, Stabilität und Zweckmäßigkeit
bei der Abpackung, dem Versand und der Abgabe) als auch den Patienten
(Genauigkeit der Dosierung, Kompaktheit, Tragbarkeit, Geschmacksfreundlichkeit
und Leichtigkeit der Verabreichung). Tabletten sind eine der häufigsten
Formen der Arzneistoffzufuhr in einer festen Dosis. Bezüglich Übersichtsartikel
siehe Pogany et al. (1988), Acta Pharm. Hung. 58: 49–55; Doelker
et al. (1988), Boll. Chim. Farm. 127: 37–49; Hiestand et al. (1977),
J. Pharm. Sci. 66: 510–519;
und Cooper et al. (1972), J. Pharm. Sci. 61: 1511–1555.
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Komprimierte
Tabletten werden gewöhnlich
durch Produktionsverfahren im großen Maßstab hergestellt, während geformte
Tabletten im Allgemeinen Verfahrensweisen im kleineren Maßstab beinhalten.
Komprimierte Tabletten enthalten gewöhnlich keinen speziellen Überzug und
werden aus einer kleinen Zahl von pulverförmigen, kristallinen Arzneiträgern oder
Arzneiträgern
hergestellt, die durch ein Granulationsverfahren allein oder in
Kombination mit Sprengmitteln, Polymeren mit gesteuerter Freisetzung,
Bindemitteln, Wachsen, Gleitmitteln, Verdünnungsmitteln und in vielen
Fällen
Färbemitteln
hergestellt werden.
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Komprimierte
Tabletten können
mit einer Vielfalt von Substanzen aus einer Vielfalt von Gründen, einschließlich der Änderung
ihrer physikalischen Eigenschaften und der Modifikation der Geschwindigkeit
und des Ausmaßes
der Freisetzung von aktiven Bestandteilen, überzogen werden. Ein Zuckerüberzug kann
aufgebracht werden. Derartige Überzüge sind
vorteilhaft bei der Maskierung von Arzneistoffen, die einen schlechten
Geschmack oder Geruch besitzen, und beim Schutz von Materialien,
die gegenüber
Feuchtigkeit, Licht oder Oxidation empfindlich sind. Tabletten können auch
mit einer dünnen
Schicht oder einem dünnen
Film aus wasserlöslichem
oder wasserunlöslichem
Material umhüllt
werden. Enterisch überzogene
Tabletten werden mit Substanzen überzogen,
welche der Auflösung
in Magenflüssigkeit
widerstehen, aber im Darm zerfallen. Polymere und andere Überzugsmaterialien
können
verwendet werden, um die Freisetzung zu modifizieren. Mehrfach komprimierte
Tabletten werden mittels mehr als eines Kompressionszyklus hergestellt.
Diese umfassen Inlay-Tabletten, geschichtete Tabletten und pressbeschichtete
Tabletten. Komprimierte Tabletten können zu Retard-Tabletten formuliert
werden, welche einen Arzneistoff über eine längere Zeitspanne freisetzen.
Typisch sorgen diese Tabletten für
eine pulsierende oder aufrechterhaltene Freisetzung.
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Komprimierte
Tabletten können
auch zu Dosierungsformen für
andere Zwecke als die direkte orale Zufuhr gebildet werden. Diese
umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, einen Zerfall
zu einer Lösung, aufschäumende,
kaubare oder dispergierbare Tabletten, komprimierte Suppositorien,
Vaginalzäpfchen
oder Einsätze
und bukkale und sublinguale Tabletten.
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Eine
Anzahl von Verdünnungsmitteln
wird bei der Tablettierung verwendet, um das Volumen der Tablette
auf eine praktische Größe für die Kompression
zu erhöhen. Üblicherweise
verwendete Verdünnungsmittel umfassen
Dicalciumphosphatdihydrat, Tricalciumphosphat, Calciumsulfat, Lactose,
sprühgetrocknete
Lactose, vorverkleisterte Stärke,
mikrokristalline Cellulose, Cellulose, Kaolin, Mannit, Natriumchlorid,
trockene Stärke
und Puderzucker. Gewisse Verdünnungsmittel,
insbesondere Mannit, Trehalose, Lactose, Sorbit, Saccharose und
Inosit, werden verwendet, um kaubare Tabletten herzustellen. Mikrokristalline
Cellulose ist eine nicht-faserige Form von Cellulose, die durch
Sprühtrocknung
von gewaschener, mit Säure
behandelter Cellulose erhältlich
ist und in mehreren Handelsgüten
verügbar
ist, die einen Bereich der durchschnittlichen Teilchengröße von 20–100 μm aufweisen.
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Gewisse
Nachteile gehen mit der Verwendung von jedem Verdünnungsmittel
einher, und diese müssen
auf der Grundlage der beabsichtigten Verwendung und der Reaktivität mit dem
Arzneistoff gewählt
werden. Lactose wird in großem
Umfang verwendet. Jedoch hat die Kombination von Aminbasen oder
Aminsalzen mit Lactose in Anwesenheit eines alkalischen Gleitmittels
Verluste der Bioverfügbarkeit
des Wirkstoffs und Tabletten, die sich beim Altern verfärben, zur
Folge.
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Wässrige Lactose
weist keine Eigenschaften auf, die sie rieseln lassen, und ihre
Verwendung ist auf Tablettenformulierungen begrenzt, die durch das
nasse Granulationsverfahren hergestellt werden. Sowohl wasserfreie
Lactose als auch sprühgetrocknete
Lactose weisen gute Fließeigenschaften,
z. B. Rieselfähigkeit und
Komprimierbarkeit, auf und können
bei der direkten Verpressung verwendet werden, vorausgesetzt, dass ein
geeignetes Sprengmittel und Gleitmittel in der Tablette vorhanden
sind. Andere Beschränkungen
bezüglich der
Verwendung von Lactose bei der Tablettierung werden nachstehend
erörtert.
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Bindemittel
und Granulatoren werden verwendet, um dem pulverförmigen Material
zusammenhaltende Qualitäten
zu verleihen. Bindemittel und Granulatoren verleihen der Formulierung
einen Zusammenhalt, welcher sicherstellt, dass die Tablette nach
der Kompression intakt bleibt, und verbessern die Rieselfähigkeitsqualitäten, indem
sie Granalien mit einer gewünschten
Härte und
Größe liefern.
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Die
Auswahl einer speziellen Formulierung von Komponenten wird durch
eine Vielfalt von Parametern festgelegt, einschließlich der
physikalischen Eigenschaften, die für das fertiggestellte Abgabesystem
erforderlich sind. Die genaue Formulierung enthält eine Anzahl von Komponenten,
die jeweils so gewählt
werden, dass sie eine spezielle Funktion verleihen und zusammen
die speziellen gewünschten
Eigenschaften bewirken. Diese werden gewöhnlich empirisch festgelegt.
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Die
physikalischen Eigenschaften von Tabletten werden als Festigkeit,
Brüchigkeit,
Gleichförmigkeit der
Abmessungen, Gewicht und Zerfalls- oder Auflösungszeit gemessen.
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Die
Tablettenfestigkeit, auch als Härte
oder Zugfestigkeit bezeichnet, ist ein Maß des Zusammenhalts einer Tablette.
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Die
Härte ist
als die Beständigkeit
der Tablette gegen ein Absplittern, einen Abrieb oder ein Zerbrechen unter
Bedingungen der Lagerung, des Transports und der Handhabung definiert.
Es gibt eine Anzahl von Maschinen, die zur Messung der Härte hergestellt
sind, wie die Hebelein, vertrieben von Vector. Wenn eine Tablette
zu hart ist, kann sie unter Umständen
in der erforderlichen Zeitspanne nicht zerfallen oder die Auflösungsspezifikationen
erfüllen;
wenn sie zu weich ist, kann sie der Handhabung bei anschließender Verarbeitung,
Abpackung, bei anschließendem
Filmüberzug,
Transport usw. nicht standhalten.
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Brüchigkeit
ist die Fähigkeit
einer Tablette, einem Absplittern und Abrieb standzuhalten. Die
Brüchigkeit
wird gemessen, indem man Tabletten in eine Drehtrommel gibt und
den Gewichtsverlust bestimmt. Die Behandlung in einer Drehtrommel
kann manuell oder mechanisch durchgeführt werden, beispielsweise
durch eine Roche-Brüchigkeitsvorrichtung.
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Die
Dicke, das Gewicht, die Zerfallszeit und die Gleichförmigkeit
des Gehalts einer Tablette müssen von
Ansatz zu Ansatz relativ schwankungsfrei sein. Tabletten können einer
weiteren Verarbeitung, wie einer Beschichtung, vor der Abpackung
unterzogen werden. Eine große
Vielfalt von Überzügen sind
in der Technik bekannt.
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Trehalose
(α-D-Glucopyranosyl-(D-glucopyranosid))
ist ein natürlich
vorkommendes, nicht-reduzierendes Disaccharid, das im Handel in
der Dihydrat-Form erhältlich
ist.
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Die
US-A-4,678,812 und
US-A-4,762,857 beschreiben
Verfahren und Zusammensetzungen von Tablettierungspulvern unter
Verwendung eines Verfahrens der Pulverbildung, das als das S-1-Verfahren
bezeichnet wird. Diese Patente offenbaren ein Verfahren zur Bildung
einer wässrigen
Mischung oder Dispersion von allen Komponenten der fertiggestellten
Tablette, einschließlich
Trehalose, aktiver Bestandteile, Arzneiträger usw., das Sprühen der
wässrigen
Mischung auf die Oberfläche
eines sich bewegenden Bads aus Perfluorkohlenstoff-Flüssigkeit,
gefolgt von der Lyophilisierung der gefrorenen Tröpfchen zu
getrockneten Pulvern. Das S-1-Verfahren wird verwendet, um die Bildung
von amorphen Formen von Trehalose zu verhindern. Das Mischen aller Komponenten
in wässriger
Lösung
vor der Bildung des Pulvers ist ein integrierter Bestandteil der S-1-Verfahrenserfindung,
da es erforderlich ist, um den notwendigen Homogenitätsgrad oder
die Chargen-zu-Chargen-Standardisierung zu erzielen. Das S-1-Verfahren
ist vollständiger
in den
U.S.-Patenten 3,932,943 und
3,721,725 beschrieben. Die
EP-A-606753 und
EP-A-636693 offenbaren
die Verwendung von Trehalose als Trocknungsmittel in Nahrungsprodukten,
Kosmetika und Pharmazeutika.
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Die
EP-A-693558 betrifft
die Herstellung von Trehalose in ihrer Hydrat- oder wasserfreien
kristallinen Form. Die
EP-A-691407 betrifft
die Herstellung von Trehalose unter Verwendung eines Trehalose freisetzenden
Enzyms. Die Herstellung von wasserfreier kristalliner Trehalose
ist offenbart.
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Es
wurde nun gefunden, dass wasserfreie amorphe Trehalose als Arzneiträger verwendet
werden kann, um Dosierungsformen mit höherer Qualität als diejenigen,
welche unter Verwendung von Lactose oder anderen Kohlehydrat-Arzneiträgern hergestellt
werden, ohne die Verwendung des S-1-Verfahrens oder die Notwendigkeit
zur Vereinigung der Komponenten in wässriger Lösung oder wässriger Mischung vor der Pulverbildung
herzustellen. Weiter geht Trehalose keine chemischen Reaktionen,
z. B. die Maillard-Reaktion, mit Amino-, Amin- oder Amidogruppen
ein, welche bei reduzierenden Zuckern, wie Lactose, stattfindet.
Es wurde auch gefunden, dass die amorphe Form von Trehalose bei
der Herstellung von Dosierungsformen mit hoher Qualität und Homogenität bevorzugt
ist.
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Gemäß einem
ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zur
Herstellung einer Tablette die Schritte:
- a)
Kombinieren, in einer im Wesentlichen trockenen Form, einer therapeutisch
wirksamen Menge eines Wirkstoffs mit einer Menge an wasserfreier
amorpher Trehalose, die ausreicht, um als Verdünnungsmittel zu wirken;
- b) Mischen der trockenen Komponenten von Schritt a), um im Wesentlichen
homogene Pulver, Pellets, Granalien oder Mikrogranalien zu bilden;
und
- c) Formen einer Tablette aus dem Produkt von Schritt b), wobei
die Tablette wasserfreie amorphe Trehalose umfasst.
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Die
Erfindung umfasst Verfahren zur Herstellung von Tabletten unter
Verwendung von wasserfreier amorpher Trehalose (AAT) und verschiedener
physikalischer Formen von pulverförmiger Trehalose. Die zusätzlichen
Formen von Trehalose umfassen Trehalosedihydrat (TD), das kristallin
ist, amorphe Trehalose (AT), die glasartig ist, und wasserfreie
kristalline Trehalose.
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”Wasserfreie
Trehalose” bezeichnet
irgendeine physikalische Form von Trehalose, die weniger als etwa
2% Wasser enthält.
Die wasserfreie Form von Trehalose kann etwa 0–2% Wasser enthalten und immer noch
ihre vorteilhaften Eigenschaften bei der Tablettierung behalten.
Amorphe Trehalose (AT) enthält
etwa 2–9%
Wasser und TD enthält
etwa 9–10%
Wasser.
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Die
Erfindung umfasst Formulierungen, die mit oder ohne Sprengmittel
gebildet sind. Es wurde gefunden, dass Dosierungsformen, die Sprengmittel
einschließen,
sich rasch lösen
und den aktiven Bestandteil in das wässrige Medium freisetzen.
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In
einem Verfahren zur Herstellung von Tablettenformulierungen wird
ein Wirkstoff einer Lösung
von Trehalose einverleibt und getrocknet, um eine Trehalose-Matrix
zu bilden. Die Trehalose in der resultierenden Matrix liegt anfänglich in
Form von AT vor. Diese Mischung kann dann mit Trehalose und irgendwelchen
anderen Arzneiträgern
gemischt und z. B. durch Tablettierung zu Dosierungsformen geformt
werden.
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Vorausgesetzt,
dass der Wirkstoff in Anwesenheit von Trehalose wärmestabil
ist, kann die AT vor der Verwendung bei der Herstellung von Dosierungsformen
weiter behandelt werden, um AAT, ACT oder Mischungen derselben zu
erhalten. Die so erhaltenen Formulierungen werden ebenfalls von
der Erfindung erfasst.
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Bevorzugte
Ausführungsformen
dieser Erfindung umfassen Tabletten, die aus AAT und ACT mit oder ohne
TD und/oder AT zusammengesetzt sind und gegebenenfalls andere Arzneiträger einschließen. Formulierungen
mit verschiedenen Anteilen oder Mengen dieser Komponenten haben
Dosierungsformen mit einer großen
Vielfalt von Eigenschaften zum Ergebnis, welche zur Verwendung mit
einer Anzahl von Wirkstoffen mit verschiedenen physikochemischen
und physiologischen Eigenschaften geeignet sind.
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Die
Erfindung schließt
auch Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit erhöhten Auflösungsgeschwindigkeiten
ein. Diese rasch löslichen
Formulierungen werden hergestellt, indem man Trehalose-Pulver, Wirkstoff,
ein flüchtiges
Salz, eine Menge an Bindemittel, die ausreicht, um der fertiggestellten
Dosierungsform die erforderliche Härte zu verleihen, und irgendwelche
anderen Arzneiträger vereinigt
und aus der Mischung Dosierungsformen bildet. Die Formulierungen
werden dann über
eine Zeitspanne und unter Bedingungen, die ausreichen, um das flüchtige Salz
oder einen Bestandteil desselben zu entfernen, Vakuum oder Wärme ausgesetzt.
Die so erhaltenen Dosierungsformen weisen eine erhöhte Oberfläche, ein
verringertes Gewicht und eine erhöhte Auflösungsgeschwindigkeit verglichen
mit festen Tabletten ähnlicher
Abmessungen auf. Die so gebildeten Formulierungen werden ebenfalls
von der Erfindung umfasst. Die Verwendung von flüchtigen Salzen ist in größerer Einzelheit
in der mitanhängigen
PCT/GB97/00368 beschrieben,
welche die Priorität
aus der
US 08/599277 beansprucht.
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Materialien,
die üblicherweise
als Bindemittel verwendet werden, umfassen Stärke, Gelatine und Zucker, wie
Saccharose, Glucose, Dextrose, Molassen und Lactose. Natürliche und
synthetische Gummis, die ebenfalls verwendet werden, können Akaziengummi,
Natriumalginat, Extrakte von Irländischem
Moos, Panwar-Gummi,
Gum Ghatti, Pflanzengallerte von Isopol-Schoten, Carboxymethylcellulose
usw. einschließen. Alle
anderen in der Technik bekannten geeigneten Bindemittel können zugesetzt
werden, einschließlich,
ohne jedoch darauf beschränkt
zu sein, Polyvinylpyrrolidon (PVP), z. B. Ludipress, Kollidon (eingetragene
Marken) und HES. Kollidon VA64 (BASF) ist ein bevorzugtes Bindemittel
auf Polyvinylpyrrolidon-Basis. Ludopress (BASF) ist eine kommerzielle
Tablettierungsmischung aus Lactose und PVP. Byco A (Croda) ist abgebaute
Gelatine mit einem M. G.-Bereich
von 2500 bis 4000. HES (NPBI) ist Hydroxyethylstärke. Wie nachstehend erörtert, sind
unter gewissen Umständen
zusätzliche
Bindemittel erforderlich, um bei den Dosierungsformen einen geeigneten
Härtegrad
zu erzielen.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung von wasserfreier
amorpher Trehalose die Schritte: Erwärmen von Trehalosedihydrat
bei einer Temperatur über
eine Zeitdauer und unter Bedingungen, die ausreichen, um den Wassergehalt
auf etwa 1 bis 2% zu verringern.
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Die
erhaltene wasserfreie Trehalose ist besonders zur Verwendung als
Tablettierungsexzipient geeignet. Obwohl alle in der Technik bekannten
Verfahren verwendet werden können,
um die wasserfreie Trehalose herzustellen, ist das vorliegende Verfahren
bevorzugt. Dieses Verfahren kann einfach, wirtschaftlich und ohne die
Verwendung von Lösungsmitteln
reproduzierbar wasserfreie amorphe Trehalose-Pulver mit hoher Qualität liefern.
Die bevorzugten Verfahren sind schnell, einfach und erfordern nicht
die komplizierten, teuren und zeitaufwändigen Verfahren des Standes
der Technik. Es müssen
keine Lösungsmittel
verwendet werden. Sprühtrocknen
und Gefriertrocknen und die schwankenden Ergebnisse und der hohe
Energieverbrauch bei denselben können
vermieden werden.
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Das
Verfahren zur Herstellung von ACT, das in der Erfindung nützlich ist,
umfasst die Schritte des Erwärmens
von TD, das aus irgendeiner Quelle erhalten wird, bei einer Temperatur über eine
Zeitdauer und unter Bedingungen, die ausreichen, um die Wassermoleküle zu entfernen.
Das Erwärmen
wird bevorzugt unter Umgebungsatmosphärendruck durchgeführt. Vorzugsweise
findet das Erwärmen
bei etwa 50–105°C statt.
Bevorzugter findet das Erwärmen
bei etwa 60–90°C statt.
Am bevorzugtesten findet das Erwärmen
bei etwa 70°C statt.
Typisch beträgt
die bevorzugte Erwärmungsdauer
etwa 4–96
Stunden. Bevorzugter beträgt
die Erwärmungsdauer
etwa 12–72
Stunden. Am bevorzugtesten beträgt
die Erwärmungszeitdauer
etwa 24 Stunden. Typisch wird das TD 12–24 Stunden bei 70°C erwärmt, um
ACT zu erzeugen.
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Es
wurde nun gezeigt, dass das hierin beschriebene Verfahren ACT erzeugt.
Wie in 1 gezeigt und vollständiger in Beispiel 1a beschrieben,
zeigt die DSC-Analyse
des Produkts, das durch Erwärmen
von TD über
48 Stunden bei 70°C
erhalten wird, einen scharfen endothermen Peak bei etwa 200°C, was das
Schmelzen der kristallinen Form des wasserfreien Trehalose-Pulvers
anzeigt. Für
den Vergleich des ACT mit der kristallinen TD-Form vergleiche man 2,
welche die DSC-Analyse von kristallinem TD veranschaulicht, und 1.
Die DSC-Kurve von 2 zeigt ebenfalls das Merkmal
eines scharfen endothermen Peaks beim Schmelzen der kristallinen
Form, aber bei einer viel niedrigeren Temperatur von etwa 96°C, dem spezifischen Schmelzpunkt
von kristallinem TD.
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Anwenden
von verringertem Druck beim Erwärmen
von TD hat die Bildung von AAT zur Folge. Typisch beträgt der bevorzugte
verringerte Druck etwa 1–30
000 mTorr. Bevorzugt beträgt
der verringerte Druck etwa 10–10
000 mTorr. Am bevorzugtesten beträgt der verringerte Druck etwa
750 mTorr. Typisch wird die Probe etwa 18–24 Stunden unter verringertem
Druck erwärmt. 3 zeigt
die DSC-Analyse von AAT, die durch 24-ständiges Erwärmen von kristallinem TD bei
70°C und
1,5 Torr erhalten wurde. Dies ist vollständiger in Beispiel 1b beschrieben.
Man bemerke, dass die erhaltene Kurve nicht das Merkmal eines einzigen
unterscheidbaren endothermen Peaks von kristalliner Trehalose aufweist,
sondern den Glasübergang
zeigt, der für
amorphe Matrizes typisch ist. Die 4–6 zeigen
die DSC-Kurven von AT, die durch FTGs, Sprühtrocknen und Gefriertrocknen
von Trehalose-Lösungen,
die Wirkstoff enthalten, erzeugt wurden. Die zu sehenden Glasübergangs-Temperaturen
(Tg) hängen
von dem rückständigen Wassergehalt
der AT-Matrix ab, wobei ein erhöhter Wassergehalt
niedrigeren gemessenen Tgs entspricht. Diese sind vollständiger in
den Beispielen 1c, 1f beschrieben.
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Die
Formulierung mit wasserfreier Trehalose kann erzeugt werden, indem
man ein geschäumtes
Trehalose-Glas herstellt, das den Wirkstoff enthält, gefolgt vom Pulverisieren
der Mischung. Die Herstellung von Trehalose-Gläsern ist in unserer mitanhängigen
PCT/GB96/01367 offenbart.
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Wasser
kann aus hydratisierter Trehalose entweder vor oder nach der Anwendung
von Wärme
entfernt werden. Die Entfernung von Wasser vor dem Erwärmen liefert
ACT, wohingegen ein Erwärmen
vor oder während
der Entfernung von Wasser AAT liefert. Obwohl man nicht durch eine
Theorie gebunden ist, kann dies auf der Entfernung von Wasser aus
dem kristallinen Dihydrat entweder vor oder nach dem Schmelzen des
Tg beruhen. So wird in einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung
von AAT hydratisierte Trehalose unter Vakuum gegeben und auf 80°C erwärmt.
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Die
Verwendung einer Mischung von AAT und ACT in Formulierungen ist
bevorzugt. Das kristalline Material weist gute Rieseleigenschaften
und eine ausgezeichnete Wasserabsorption auf.
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Die
zwei wasserfreien Formen von Trehalose können in einer großen Vielfalt
von Verhältnissen
gemischt werden, um Tabletten mit variierenden Eigenschaften zu
erhalten. TD kann ebenfalls einverleibt werden, um gewünschte Merkmale
der Härte,
Brüchigkeit
und Auflösungszeiten
zu verleihen. Die wasserfreien Trehalose-Mischungen können gemäß den hierin beschriebenen
Verfahren oder durch irgendein anderes in der Technik bekanntes
Verfahren erhalten werden. Die Komponenten, wasserfreie Trehalose,
TD, Wirkstoff, andere Bindemittel und Arzneiträger, falls vorhanden, werden
durch irgendein in der Technik bekanntes Verfahren vereinigt, gemischt
und zu Abgabesystemen formuliert. Geeignete Verfahren umfassen,
ohne jedoch darauf beschräkt
zu sein, Mahlen, trockene Granulation, Pelletierung, direkte Verpressung,
Walzenkompaktierung und Sphäronisation.
Detaillierte Beschreibungen von Tablettierungsverfahren werden beispielsweise
in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage,
Bd. 11 (1995), Mack Publishing Co., Pennsylvania, bereitgestellt.
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Alternativ
kann der Wirkstoff mit Trehalose gemischt, getrocknet und dann einer
Kombination von Wärme
und Vakuum ausgesetzt werden, was eine gewünschte Mischung von kristalliner
und AAT liefert. Die geeignete Kombination von Wärme und Vakuum kann empirisch
bestimmt werden und hängt
von der Menge und der Art des Wirkstoffs und dem gewünschten
Verhältnis
von amorpher zu ACT ab. Die alleinige Anwendung von Wärme liefert
reine ACT, wohingegen Wärme
und die oberen Bereiche von Vakuum nur AAT zum Ergebnis haben. Durch
Variation der Niveaus des angelegten Vakuums kann die ACT-Konzentration gesteuert
werden. Das Verhältnis
der verschiedenen physikalischen Formen kann beispielsweise mittels
DSC bestimmt werden. Die optimale Mischung wird in der Praxis empirisch
durch die Bestimmung festgelegt, welche Verabeitungsbedingungen
Abgabesysteme mit den wünschenswertesten
Eigenschaften liefern.
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In
einem Verfahren zur Bildung von komprimierten Tabletten werden die
Komponenten gründlich
gemischt, behandelt, um eine homogenere Mischung zu erzeugen, und
dann zu Tabletten komprimiert. Die Mischung kann zu Rohlingen komprimiert
werden, und die Rohlinge können
gemahlen und zu 14 bis 16 Mesh-Granalien
gesiebt werden. Die Granalien können
wieder zu der Endtablette komprimiert werden.
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Zusätzlich zu
der Erzeugung von Dosierungsformen oder anderen Formulierungen mir überlegenen physikalischen
Eigenschaften sorgt AAT für
eine erhöhte
Stabilität
des Wirkstoffs. Wasserfreie amorphe Trehalose sorgt weiter für einen
Schutz des Wirkstoffs vor Umgebungsfeuchtigkeit.
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Ohne
durch eine Theorie gebunden zu sein, nehmen die Anmelder an, dass
der Schutz vor Feuchtigkeit, der von wasserfreier amorpher Trehalose
geboten wird, auf ihrer Absorption von Wassermolekülen und der
Erzeugung von TD beruhen kann, und dass diese Abschirmung der atmosphärischen
Wasser moleküle
von den Wirkstoffen die Einwirkung von Feuchtigkeit auf den Wirkstoff
verringert. Zusätzlich
ist Trehalose nicht-reduzierend und geht keine Maillard-Reaktion in Anwesenheit
von Aminogruppen ein und ist so zur Verwendung mit Wirkstoffen geeignet,
die labile Aminogruppen enthalten.
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Die
Verwendung von wasserfreier amorpher Trehalose als Verdünnungsmittel
in Tabletten verleiht verbesserte physikalische Eigenschaften im
Vergleich zu Verdünnungsmitteln
des Standes der Technik. Beispielsweise können die Wirkstoffe stabiler
sein. Die Tabletten können
feuchtigkeitsbeständiger
sein, und flüchtige Salze
können
den Tabletten zugesetzt werden und nach der Tablettierung vollständig entfernt
werden, um poröse
Tabletten zu liefern, die sich rasch bei Kontakt mit wässriger
Lösungsmittel-Feuchtigkeit
auflösen.
In den folgenden Beispielen zeigt wasserfreie amorphe Trehalose
eine klare Überlegenheit über TD bei
der Aufrechterhaltung der Stabilität eines Wirkstoffs.
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Die
Erfindung umfasst weiter Verfahren zur Bildung von Tabletten, in
denen flüchtige
Salze bei der Formulierung zugesetzt werden und nach der Formulierung
vollständig
entfernt werden, um poröse
Tabletten oder andere Dosierungsformen zu liefern. Diese rasch löslichen
(RL) Dosierungsformen lösen
sich schnell bei Kontakt mit wässrigen
Lösungsmitteln.
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Obwohl
hierin Singularformen verwendet werden können, kann mehr als ein Wirkstoff
und mehr als ein Arzneiträger
in den beschriebenen und beanspruchten Zusammensetzungen vorliegen.
Die Festlegung der Arten und wirksamen Mengen dieser Komponenten
liegt im Vermögen
des Fachmanns.
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Eine
große
Vielfalt von Wirkstoffen kann in Formulierungsformen dieser Erfindung
verwendet werden, Beispiele umfassen: entzündungshemmende Arzneistoffe,
Analgetika, Antiarthritis-Arzneistoffe, Spasmolytika, Antidepressiva,
Antipsychotika, Tranquilizer, angstlösende Mittel, Narkotikum-Antagonisten,
Antiparkinson-Mittel, cholinerge Agonisten, chemotherapeutische
Arzneistoffe, immunsuppressive Mittel, antivirale Mittel, Antibiotika,
Appetitzügler,
Antiemetika, Anticholinergika, Antihistaminika, Antimigräne-Mittel,
Koronar-, zerebrale oder periphere Vasodilatoren, hormonelle Mittel,
Kontrazeptiva, antithrombotische Mittel, Diuretika, Antihochdruck-Mittel
und kardiovaskuläre
Arzneistoffe.
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Die
Erfindung wird weiter mittels Beispiel, aber nicht in irgendeinem
beschränkenden
Sinn, mit Bezug auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben, in
denen:
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1 eine
graphische Darstellung der Differentialscanning-Kalorimetrie(DSC-)Kurve
der kristalline Form von wasserfreier Trehalose (ACT) darstellt,
welche durch die Entfernung von Wasser aus dem kristallinen Dihydrat
(TD) gebildet wird. In jeder der Figuren, welche DSC-Kurven zeigen,
wurde die Temperatur in Schritten von 10,0°C/min erhöht. Das Profil zeigt eine charakteristische
kristalline Schmelz-Endotherme. In 1 beträgt der Schmelzpunkt
215°C.
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2 ist
eine graphische Darstellung, welche die DSC-Kurve von TD zeigt,
das erhaltene Profil zeigt kristallines TD mit der charakteristischen
Schmelz-Endothermen
bei einer niedrigeren Temperatur an. In 2 beträgt der Schmelzpunkt
101,5°C.
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3 ist
eine graphische Darstellung, welche die DSC-Kurve der amorphen Form
von wasserfreier Trehalose (AAT) zeigt, welche durch die Entfernung
von Wasser aus dem kristallinen Dihydrat (TD) unter Vakuum gebildet
wird. In 3 beträgt die Glasübergangs-Temperatur, Tg, 117°C.
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4 ist
eine graphische Darstellung, welche die DSC-Kurve der amorphen Form
von wasserfreier Trehalose (AAT) zeigt, die durch Quenchen aus der
Schmelze erhalten wird. In 4 beträgt die Tg
105°C.
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5 ist
eine graphische Darstellung, welche die DSC-Kurve von AT zeigt,
das durch Gefriertrocknen aus Lösung
gebildet wird. In 5 beträgt die Tg 100°C.
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6 ist
eine graphische Darstellung, welche die DSC-Kurve der amorphen Form
von Trehalose (AT) zeigt, die durch Sprühtrocknen aus Lösung gebildet
wird. In 6 beträgt die Tg 69°C.
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7 ist
eine graphische Darstellung, welche die DSC-Kurve von AT zeigt,
das durch Vakuumtrocknen aus Lösung
gebildet wird, um geschäumtes
Trehalose-Glas (FTG) zu erzeugen. In 7 beträgt die Tg 84°C.
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8 ist
eine graphische Darstellung, welche die DSC-Kurve der amorphen Form
von wasserfreier Trehalose (AT) zeigt, die aktives Peptid in einem
geschäumten
Trehalose-Glas (FTG) enthält.
In 8 beträgt die
Tg 42°C.
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9 ist
eine graphische Darstellung, welche die DSC-Kurve des FTG, das aktives
Peptid enthält (Probe
wie in 8), nach Lagerung in Umgebungsfeuchtigkeit zeigt
und das Schmelzen von Dihydrat (TD) zeigt, das aufgrund der Entglasung
bei Einwirkung der Atmosphäre
gebildet wird. In 9 beträgt der Schmelzpunkt 100°C.
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Für die Zwecke
der folgenden Beispiele wurde die Teilchengröße nicht strikt gesteuert,
sondern Pulver wurden so formuliert, dass sie Rieselfähigkeits-Eigenschaften
aufwiesen, die für
die Dosierungsform-Produktion geeignet waren. Man fand, dass die
erhaltenen Rieseleigenschaften es ermöglichten, den Tablettenstempel
ohne Schwierigkeit zu beladen. Ein Siebverfahren kann verwendet
werden, um eine gleichmäßigere Teilchengröße sicherzustellen.
Dies ist bei größeren Chargen
wesentlich, um ein gründliches
Mischen der Komponenten zu garantieren, und es liegt im Vermögen des
Fachmanns, ein geeignetes Siebverfahren einzusetzen.
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In
den hierin dargelegten Beispielen wurde routinemäßig Magnesiumsterarat als Gleitmittel
verwendet, und es ist das bevorzugte Gleitmittel. Andere geeignete
Gleitmittel können
verwendet werden, einschließlich,
ohne jedoch darauf beschränkt
zu sein, Talkum, Calciumstearat, Stearinsäure, hydriertes Pflanzenöl, Lutrol
(eingetragene Marke) und Polyethylenglycol (PEG). Sprengmittel werden
zugesetzt, um das Aufbrechen oder den Zerfall der Tablette vor oder
nach Verabreichung zu erleichtern. Färbemittel verleihen der Dosierungsform
eine ästhetischeres
Aussehen und können
zur Identifikation dienen. Geschmacksmittel werden gewöhnlich zugesetzt,
um kaubaren oder auflösbaren
Tabletten Süßigkeit
zu verleihen. Die Erfindung umfasst Tabletten, die aus Trehalose
mit oder ohne jegliche(n) Arzneiträger oder Kombinationen von
Arzneiträgern
gebildet werden.
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BEISPIEL 1
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Verfahren zur Herstellung von AAT und
ACT
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1a. Bildung von ACT
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Kristallines
TD wurde in offenen Schalen 24–72
Stunden bei Temperaturen von 55°C,
70°C und
80°C in
einem Standard-Laborofen erwärmt.
Die Proben wurden durch Karl-Fischer-Analyse bezüglich des Wassergehalts getestet,
und ausgewählte
Proben wurden auch mittels DSC analysiert. Überraschend zeigen die Proben
alle Wassergehalte im Bereich von 0,1–2%, selbst diejenigen, die
nur bei 55°C
erwärmt
wurden. 1 zeigt die DSC-Kurve einer
Probe, die 48 Stunden bei 70°C
erwärmt
wurde. Der Wassergehalt der Probe betrug 0,33%. Die Probe zeigte
eine kristalline Schmelze bei etwa 210–216°C, die für die Schmelztemperatur von ACT
charakteristisch ist. Diese Endotherme unterscheidet sich von der
Schmelz-Endothermen bei der niedrigeren Temperatur von 96–101°C, die für TD charakteristisch
ist und bei der DSC-Analyse von kristallinem Dihydrat gesehen wird,
wie es in 2 gezeigt ist.
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1b. Bildung von AAT
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Kristallines
TD wurde in offenen Schalen 16–24
Stunden entweder in einem Heraeus-Vakuumofen mit einem verringerten
Druck von 1,5 Torr oder in einem FTS-Gefriertrockner mit einem verringerten
Druck von 30 mTorr und einer bei 60°C eingestellten Regaltemperatur
erwärmt.
Die Proben wurden wieder durch Karl-Fischer-Analyse bezüglich des
Wassergehalts getestet, und ausgewählte Proben wurden auch mittels
DSC analysiert. Die Proben zeigten typisch Wassergehalte, die niedriger
waren als diejenigen in Beispiel 1a, im Bereich von 0,1–1,5%. 3 zeigt
die DSC-Kurve einer Probe, die 24 Stunden in einem Vakuumofen bei
1,5 Torr bei 60°C
erwärmt
wurde. Der Wassergehalt der Probe war unter 0,1%. Überraschend
zeigte die Probe nicht mehr eine kristalline Schmelze bei etwa 215°C, sondern
zeigte stattdessen eine Glasübergangs-Temperatur von 116–117°C, die für die amorphe
Form von Trehalose charakteristisch ist, was die Bildung von AAT
demonstriert.
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1c. Bildung von AAT aus der Schmelze
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Kristallines
TD wurde mit einer minimalen Menge an Wasser bei 96–100°C erwärmt, was
eine isotrope Schmelze erzeugt, welche für wenige Minuten in einen Ofen
bei 185°C überführt wurde,
bevor die Schmelze abgekühlt
wurde, was ein klares Trehalose-Glas erzeugt. Das Glas wurde dann
in einem Waring-Mischer gemahlen, um ein feines Pulver zu ergeben.
Proben wurden wieder durch Karl-Fischer-Analyse
bezüglich
des Wassergehalts getestet, und ausgewählte Proben wurden auch mittels
DSC analysiert. Die Proben zeigten typisch Wassergehalte im Bereich
von 0,1–2%. 4 zeigt
die DSC-Kurve einer typischen Probe mit einem Glasübergang
von 100–102°C, der für die amorphe
Form von Trehalose charakteristisch ist, was die Bildung von AAT
demonstriert.
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1d. Bildung von AAT, die Wirkstoff enthält, durch
Gefriertrocknung
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Proben,
die eine Lösung
von 20% (Gew./Vol) Trehalose enthielten, wurden bei 5°C/h auf –40°C eingefroren
und unter einem Vakuum von 30 mTorr bei einer Regaltemperatur von –35°C über 40 h
getrocknet, gefolgt von einem weiteren zweistündigen Trocknen bei einer erhöhten Regaltemperatur
von 25°C
in einem FTS-Gefriertrockner. Es wurde ein trockenes Pulver erhalten,
das typisch für
Gefriertrocknung war. Die Proben zeigte typisch Wassergehalte im
Bereich von 0,1–2%. 5 zeigt
die DSC-Kurve einer typischen Probe mit einem Wassergehalt von 0,79%,
welche einen Glasübergang
von 100–101°C zeigt,
der für
die amorphe Form von Trehalose charakteristisch ist, was wiederum
die Bildung von AAT demonstriert.
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1e. Bildung von AAT, das Wirkstoff enthält, durch
Sprühtrocknen
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Proben,
die eine Lösung
von 20% (Gew./Vol.) Trehalose enthielten, wurden in einem Büchi-Sprühtrockner
im Labormaßstab
bei einem Bereich von Einlasstemperaturen von 150–180°C mit einem Durchsatz
von 10% der Pumpenkapazität
sprühgetrocknet.
Die Proben zeigten typisch Wassergehalte, die höher als in den Beispielen 1a–d waren,
im Bereich von 0,5–5%. 6 zeigt
die DSC-Kurve einer typischen Probe mit einem Wassergehalt von 4,5%,
die einen Glasübergang
von 65 bis 70°C
zeigt, der für
die amorphe Form von Trehalose charakteristisch ist. So erzeugt
dieses Verfahren AAT, die zur Einverleibung in Tabletten in Kombination
mit wasserfreier Trehalose und TD geeignet ist.
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1f. Bildung von AAT, die einen Wirkstoff
in FTG enthält
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300 μm-Aliquoten
einer Lösung
von 43,4 mg/ml Trehalose, die 66 mg/ml eines antimikrobiellen Peptids enthielt,
wurde in 10 ml-Propylenröhrchen
(10 mm Durchmesser) in dem FTS-Trockner getrocknet. Proben wurden
bei 25°C
auf ein Regal in dem Trockner geladen, der auf 35°C vorgeheizt
worden war. Der Vakuumdruck in der Kammer wurde fortschreitend über 10 Minuten
auf 20 Torr verringert. Dieser Druck wurde weitere 30 Minuten gehalten,
bevor der Druck weiter auf 30 mTorr verringert wurde. Nach 17 Stunden
wurde die Regaltemperatur auf 50°C
erhöht.
Diese Regaltemperatur wurde 3 Stunden beibehalten, wonach der Zyklus
gestoppt wurde. Die erzeugten FTGs weisen eine offene pfropfenartige
Struktur ähnlich
gefriergetrockneten Materialien auf. Der Feuchtigkeitsgehalt betrug
typisch 1,1 bis 2% (Gew./Gew.). 7 zeigt
die DSC-Kurve einer typischen Probe mit einem Wassergehalt von 1,59%,
die einen Glasübergang
von 83–84°C zeigt,
der für
die amorphe Form von Trehalose charakteristisch ist.
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BEISPIEL 2
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Verwendung von AAT und ACT bei der Tablettenherstellung
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Das
folgende Beispiel verwendet die amorphe und die kristalline Form
von wasserfreier Trehalose für die
Herstellung von Tabletten im Labormaßstab. Die wasserfreie Trehalose
wurde durch Erwärmen
von kristallinem TD bei 60°C
bei Atmosphärendrücken, um
ACT zu erhalten, oder unter Vakuum mit Erwärmen hergestellt, um die ATT
zu erhalten, wie in Beispiel 1a bzw. 1b beschrieben.
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Die
Mischungen, die bei der Tablettierung von wasserfreier Trehalose
verwendet wurden, enthielten entweder einzelne Formen von wasserfreier
Trehalose oder deren Mischungen und enthielten auch gegebenenfalls
eine Anzahl von kommerziell verwendeten Bindemitteln, wie Kollidon
VA64, Ludipress, BycoA und HES, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat,
Natriumlaurylsulfat und Lutrol.
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Die
Herstellung von sich rasch auflösenden
Tabletten wurde wiederum durch die Zugabe eines flüchtigen
Salzes zu der Tablettierungsmischung erzielt, gefolgt von der Entfernung
des Salzes unter Vakuum, wodurch man eine poröse Tablette erhielt, die erhöhte Auflösungsgeschwindigkeiten
im Vergleich zu Tabletten der gleichen Mischungen ohne Einverleibung
des flüchtigen
Salzes zeigte. Aliquoten von 0,5 g Pulver wurden in einen 0,5 Inch-Stempel
der Manesty-Art eingewogen. Die Tablette wurde gebildet, indem man
auf den oberen Stempel hämmerte
(ein einziger leichter Positionierungsschlag, gefolgt von einem
stärkeren
einzelnen Schlag). Die Tabletten waren von konvexer ovaler Form
und mindestens 3 mm dick. Nach der Freigabe aus dem Stempel wurden
die Tabletten in verschlossenen Fläschchen aufbewahrt. In Tabletten,
die aus Mischungen gebildet wurden, die Ammoniumbicarbonat enthielten,
wurde das flüchtige
Salz unter einem Vakuum von 1,5 Torr bei 60°C über 6 Stunden entfernt, was
poröse,
sich rasch auflösende
Tabletten lieferte, die wiederum vor der Analyse in verschlossenen
Fläschchen
aufbewahrt wurden. Der Zerfall und die Auflösung der Tabletten wurden in
destilliertem Wasser bei 28°C
unter sanftem Rühren
untersucht.
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Die
Ergebnisse, die beim Tablettieren der verschiedenen Mischungen von
wasserfreier Trehalose und beim Zerfall und bei der Auflösung erhalten
wurden, sind in Tabelle 1 bzw. 2 wiedergegeben. In Tabelle 1 steht *
für wasserfreie
Trehalose, steht K für
Kollidon und steht B für
BycoA. Tabelle 2 zeigt die Auswirkung einer erhöhten Porosität auf die
Geschwindigkeit des Zerfalls/der Auflösung von ausgewählten Tabletten. Ähnliche Ergebnisse
wurden aus der Bildung von Tabletten aus diesen Formulierungen unter
Verwendung der automatisierten Manesty F3-Tablettierungspresse erhalten. TABELLE 1
| | ZUSAMMENSETZUNG
(Gew.-%) | |
| PROBE | Trehalose-Form | Tabl.-Hilfsm. | Arm.-bicarb. | Mg-Stearat | KOMMENTARE |
| 1 | 99,5
ACT | – | | 0,5 | Gut |
| 2 | 64,97
ACT | HES
4.8 | 29,6 | 0,53 | Ausgezeichnet |
| 5 | 99,5
AAT | – | – | 0,5 | Gut |
| 6 | 69,5
AAT | – | 30 | 0,5 | Gut |
| 7 | 59,5* | – | 40 | 0,5 | Etwas
Schichtenbildung |
| 8 | 49,5 | – | 50 | 0,5 | Gelegentliche
Schichtenbildung |
| 14 | 39,5* | B
10 | 50 | 0,5 | Meistens
Gut |
| 15 | 44,5%* | B
5 | 50 | 0,5 | Gut.
Etwas Schichtung nach Lagerung |
| 18 | 69,5* | – | 30 | 0,5 | Ausgezeichnet |
| 19 | 67,5 | B
2 | 30 | 0,5 | Gut |
| 22 | 50* | – | 50 | – | Ausgezeichnet |
| 25 | 55* | K
5 | 40 | – | Ausgezeichnet |
| 27 | 54,5* | K
5 | 40 | 0,5 | Ausgezeichnet |
TABELLE 2
| PROBE | ZERFALL | AUFLÖSUNG | KOMMENTARE |
| 1 | 22
s | 2,5
min | – |
| 2 | – | 7,5
min | kein
Zerfall |
| 14 | – | 1
min | – |
| 15 | 15
s | 45
s | das
meiste löst
sich in 30 s |
| 18 | – | 4
min | kein
Zerfall |
| 19 | – | 2
min | kein
Zerfall |
| 22 | 10
s | 45
s | – |
| 25 | 15
s | 1
min | – |
| 27 | 10
s | 1
min | – |
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Die
in Tabelle 2 wiedergegebenen Ergebnisse zeigen an, dass die Entfernung
von flüchtigem
Salz, um poröse
Tabletten zu ergeben, signifikant die Zerfalls- und Auflösungsgeschwindigkeit
der erzeugten Tabletten erhöht.
Eine vollständige
Entfernung des flüchtigen
Salzes wurde durch den Unterschied des Tablettengewichts vor und
nach der Vakuumbehandlung abgeschätzt. AT wird besser als das
FTG komprimiert, und flüchtiges
Salz kann bis zu mindestens 50 Gew.-% einverleibt werden. Dies führt zu einer
hoch porösen
Matrix, nachdem das flüchtige
Salz entfernt worden ist. AT allein bleibt ein gutes Bindemittel,
obwohl etwas Verlust der intrinsischen Festigkeit bei Tabletten
aus Mischungen gesehen wird, die Ammoniumbicarbonat enthalten, und insbesondere
dann, wenn das flüchtige
Salz entfernt worden ist. Ohne ein Bindemittel irgendeiner Art sind
diese porösen
Tabletten sehr zerbrechlich, und deshalb ist eine Ausgewogenheit
zwischen einem hohen Anteil an flüchtigem Stoff und dem Einschluss
eines kleinen Prozentsatzes an Bindemittel wesentlich. Diese porösen Tabletten
lösen sich
rasch im Vergleich zu Tabletten, die aus Trehalose allein gebildet
sind; die Zeit für
die volle Auflösung
ist im Allgemeinen von 10–15
Minuten bis hinunter zu weniger als 1 Minute verringert.
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BEISPIEL 3
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Verwendung von AAT zur Herstellung von
Tabletten, die Wirkstoff enthalten: Stabilitätsverbesserung gegenüber der
Verwendung von kristallinem TD
-
Vorformulierte
Pulver, die AAT und ein synthetisches vasoaktives Peptid zusammen
mit Bindemitteln und Gleitmitteln, wie Kollidon VA64 (BASF), Citronensäure, Aerosil
200 (Degussa), Magnesiumstearat (BDH), Natriumlaurylsulfat (BDH),
Polyethylenglycol 8000 (BDH), Glycerylmonostearat (Akzo Nobel) und
Lutrol F68 (BASF) enthielten, wurden unter Verwendung einer Braun-Kaffeemühle einige
Sekunden gemischt, bevor sie durch ein 30 Mesh-(500 Mikrometer-)Sieb
gesiebt wurden. Die Tablettierung wurde auf einer Manesty F3-Einzelstations-Direktverpressungspresse
durchgeführt.
Die Geschwindigkeit wurde auf etwa 60–70 Tabletten pro Minute eingestellt,
und die Kompression betrug etwa 1–1,5 Tonnen. Der Fluss der
Mischung wurde so gesteuert, dass er die gewünschte Gewichtsverteilung der
erzeugten Tabletten ergab.
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Das
allgemeine Aussehen der Tabletten wurde vermerkt. Die Härte wurde
auf einer Schleuniger-4M-Härtetestvorrichtung
gemessen. Die Brüchigkeit
der Tabletten wurde durch heftiges Zusammenschütteln einer Anzahl von Tabletten
und visueller Überprüfung bezüglich Bruchbildung
abgeschätzt.
Die Auflösung wurde
unter Verwendung von 5 Tabletten, die in Aluminiumkörben aufgehängt waren,
in 11 gerührtem
(500 U/min Geschwindigkeit), deionisiertem, destilliertem Wasser
bei 37°C
getestet. Die vermerkte Auflösungszeit war
diejenige, als alle löslichen
Arzneiträger
aus der Sicht verschwunden waren. Die Hygroskopie der Tabletten
wurde durch eine Gewichtsänderung
nach 24-ständiger
Inkubation bei mehreren relativen Feuchtigkeiten gemessen. Die Stabilität des vasoaktiven
Peptids wurde durch HPLC-Analyse überprüft. Die Tabellen 3–5 erläutern ausgewählte Formulierungen,
die wie oben tablettiert und getestet wurden. Tabelle 3 zeigt die
Zusammensetzungen des Wirkstoffs, der in dem FTG enthalten war,
das mit AAT als Tablettierungs-Arzneiträger tablettiert wurde. Tabelle
4 zeigt die Einverleibung des Wirkstoffs direkt in die AAT-Tablette
durch einfaches Mischen des Wirkstoffs mit AAT, um die Tablettierungsmischung
zu liefern. Tabelle 5 zeigt die Auswirkung der Umwandlung von AAT
in Dihydrat bei der Tablettierung der Mischung. TABELLE 3
| Nr. | % | mg/Tablette | Ausgangsmaterial | Ges.-menge (g) |
| 1 | 95,42 | | AAT
+ 10% FTG, das aktives Peptid zu 1,11 mg/g enthält | 171,76
19,08 |
| 2 | 0,16 | | Citronensäure | 0,32 |
| 3 | 4,0 | | Kollidon
VA64 | 8,0 |
| 4 | 0,02 | | Aerosil
200 | 0,04 |
| 5 | 0,4 | | Magnesiumstearat | 0,8 |
| Insgesamt | 100 | 50 | | 200 |
-
Die
in Tabelle 3 wiedergegebenen Ergebnisse zeigen, dass ausgezeichnete
Tabletten gebildet wurden. Die Tabletten wiesen gute Bindungseigenschaften
auf, und es wurde wenig überschüssiger Staub
erzeugt. Die Dosierung des Stempels war sehr reproduzierbar, und
deshalb wurde ein übereinstimmendes
Gewicht erzielt. TABELLE 4
| Nr. | % | mg/Tablette | Ausgangsmaterial | Ges.-menge
(g) |
| 1 | 95,4 | | AAT | 190,80 |
| 2 | 0,0185 | | vasoaktives
Peptid | 0,0370 |
| 3 | 0,16 | | Citronensäure | 0,32 |
| 4 | 4,0 | | Kollidon
VA64 | 8,0 |
| 5 | 0,02 | | Aerosil
200 | 0,04 |
| 6 | 0,4 | | Magnesiumstearat | 0,8 |
| Insgesamt | 100 | 50 | | 200 |
-
Die
in Tabelle 4 wiedergegebenen Ergebnisse zeigen, dass ausgezeichnete
Tabletten gebildet wurden. Die Dosierung war wiederum übereinstimmend.
Mit der Verwendung von Kollidon wurden gute Bindungseigenschaften
beobachtet. TABELLE 5
| Nr. | % | mg/Tablette | Ausgangsmaterial | Ges.-menge
(g) |
| 1 | 93,0 | | AAT
+ 10% FTG (Blindpräparat) | 167,40
18,60 |
| 2 | 2,0 | | Lutrol
F68 | 4,0 |
| 3 | 4,48 | | Kollidon
VA64 | 8,96 |
| 4 | 0,02 | | Aerosil
200 | 0,04 |
| 5 | 0,5 | | Magnesiumstearat | 1,0 |
| Insgesamt | 100 | 50 | | 200 |
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Die
in Tabelle 5 wiedergegebenen Ergebnisse zeigen, dass ausgezeichnete
Tabletten gebildet wurden, wenn die obige Mischung verwendet wurde,
und dass harte Tabletten mit einem hohen Glanz erzeugt wurden. Jedoch
zeigte die gebildeten Tabletten nach 48-ständiger Einwirkung von Umgebungsfeuchtigkeiten
auf die Mischung eine deutliche Schichtbildung. Die Einwirkung von
Umgebungsfeuchtigkeit auf die Mischung hatte die Umwandlung des
AAT in das kristalline Dihydrat zur Folge, wie durch die in 9 gezeigte
DSC-Analyse demonstriert.
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Ohne
Ausnahme wurden mit AAT ausgezeichnete Tabletten erzeugt. Man fand,
dass eine Mischung von Gleitmitteln bei der Formulierung am wirksamsten
war, und ein Bindemittel ergab allgemein Tabletten mit einem höhere Glanz.
Die Auflösungszeiten
lagen alle innerhalb der angegebenen 5 Minuten. Tabelle 6 zeigt die
Messungen der physikalischen Härte
und Auflösungszeiten
der Tabletten, die unter Verwendung der Mischungen in den Tabellen
3–5 gebildet
wurden. TABELLE 6
| CHARGEN-BEZUG | HÄRTE (KP) | DURCHSCHNITTSGEWICHT
(mg) | AUFLÖSUNGSZEIT (min) |
| Mischung in Tabelle 1 | 1,0–1,2 | 50 | 1,75–2 |
| 1,4 | 54 | 2 |
| Mischung in Tabelle 2 | 1,5 | 52 | 2,75 |
| 1,5–1,7 | 50 | 2,5 |
| Mischung in Tabelle 3 | 2,2–2,3 | 51 | 2,25 |
| 1,2–1,4 | 50 | 2 |
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Tabelle
7 zeigt die Daten der Feuchtigkeitsabsorption durch AAT-Tabletten
nach 24 Stunden und 96 Stunden Einwirkung von speziellen relativen
Feuchtigkeiten. Die selektive Adsorption des Wassers, das durch die
wasserfreie Trehalose aufgenommen wird, hat die Verteilung von Wasser
durch den Tablettierungs-Arzneiträger zur Folge, wodurch der
Wirkstoff bei den verschiedenen RFs geschützt wird. TABELLE 7
| BEDINGUNGEN | GEW.-% ÄNDERUNG
24 STUNDEN 96 STUNDEN | AUSSEHEN |
| Atmos.
45% RF | +8,24
Keine | keine Änderung |
| 75%
RF | +8,60
weitere | keine Änderung |
| Atmos.
45% RF | +8,10 Änderung | keine Änderung |
| 75%
RF | +8,40
beobachtet | keine Änderung |
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Die
Gew.-% Änderung
wurde auf der Grundlage des ursprünglichen Gewichts von 10 Tabletten
gemessen. Die Ergebnisse zeigen, dass die Tabletten Feuchtigkeit
zu etwa 8–9
Gew.-% mit einer Entglasung des AAT adsorbieren, was Tabletten mit
kristallinem Dihydrat ergibt. Tabelle 8 zeigt die Auflösung von
Trehalose-Tabletten, wenn sie 96 Stunden 45% RF ausgesetzt werden.
Tabelle 9 zeigt die erhöhte
Stabilität
des Wirkstoffs in Tabletten unter Verwendung von AT gegenüber kristallinem
TD als Tablettierungs-Arzneiträger.
Obwohl das letztgenannte schnellere Zerfalls- und Auflösungsgeschwindigkeiten
zeigt (Tabelle 8), kann die Stabilität des Wirkstoffs beeinträchtigt werden,
wie durch den Verlust an Aktivität
gezeigt, der bei der Lagerung beobachtet wurde (Tabelle 9). TABELLE 8
| Nr. | Ansatz
Nr. | 45%
RF ausgesetzt | Auflösungszeit |
| 1 | 2 | Ja | < 30 Sekunden sofortiger
Zerfall |
| 2 | 2 | Nein | 2
Minuten kein Zerfall |
| 3 | 3 | Ja | < 30 Sekunden sofortiger
Zerfall |
| 4 | 3 | Nein | 2,25
Minuten kein Zerfall |
TABELLE 9
| FORMULIERUNG | ANFÄNGLICH | 1
WOCHE 70°C | 2
WOCHEN 70°C |
| AAT | 100 | 97 | 89 |
| AAT | 100 | 89 | 88 |
| TD | 100 | 42 | 43 |
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Als
Schlussfolgerung wurde AT (in verschiedenen Mischungen) erfolgreich
unter Verwendung einer kommerziellen Einstufen-Presse tablettiert.
Die erzeugten Tabletten wiesen eine Härte zwischen 1 und 2,3 KP und
Brüchigkeiten < 1% auf, und es
wurde keine Hauben- oder Schichtbildung gesehen. Die Tabletten lösten sich
alle innerhalb von 3 Minuten.
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Die
Tabletten, die Wirkstoff enthielten und unter Verwendung von wasserfreier
Trehalose als Tablettierungs-Arzneiträger gebildet wurden, zeigten
eine erhöhte
Stabilität
des Wirkstoffs im Vergleich zu Tabletten, die unter Verwendung von
kristallinem Dihydrat gebildet wurden. Dies kann für die Tablettierung
von labilen Wirkstoffen besonders wichtig sein.
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BEISPIEL 4
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Proben
von AAT, ACT und TCD, die wie in den Beispielen 1 (a und b) hergestellt
waren, wurden auf Quarzschalen einer umgebungsgesteuerten Gasstrom-Mikrowaage (Dynamic
Vapour Sorption (DVS), Surface Measurement Systems, UK) gegeben,
und die Proben wurden auf 0% relative Feuchtigkeit (RF) äquilibriert. Für die Sorptions-Analyse
wurde die RF dann in Schritten von 10% RF erhöht, wobei man die Proben bei
jeder RF äquilibrieren
ließ.
Für die
Desorptions-Analyse wurde die RF in Schritten von 10% RF verringert,
wobei man die Proben bei jeder RF äquilibrieren ließ. Das Sorptions/Desorptions-Profil
von AAT bei 25°C
ist in 10 gezeigt. Die Probe zeigte
kein Anzeichen einer Rekristallisation während der überprüften Sorptions- oder Desorptions-Zeitspannen. Für ACT und
TCD wurden signifikant andere Profile erhalten, wobei die erstgenannte nur
eine minimale Sorption unterhalb von 20% RF zeigte und das letztgenannte
nur eine minimale Sorption unterhalb von 50% RF zeigte.