DE69721705T2 - Bioresorbierbare Alginatderivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bioresorbierbare Alginatderivate und Verfahren zur Herstellung von bioresorbierbaren Alginatderivaten. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von solchen bioresorbierbaren Alginatderivaten in pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Alginate sind lineare binäre Copolymere von D-Mannuronsäure (MA) und L-Guluronsäure (GA), die die in 1 gezeigten Strukturen aufweisen. Die Polymere sind durch Etherbrükken aufgebaut, die 1- und 4-Positionen der MA- und GA-Saccharidreste verbinden. Alginate werden aus marinen Braunalgen isoliert, und solche natürlich vorkommenden Alginate umfassen im allgemeinen Blocks von MA-reichen Einheiten, GA-reichen Einheiten und gemischte Sequenzen von MA- und GA-Einheiten. Käuflich erhältliche Alginate dieses Typs enthalten typischerweise ungefähr 45% an MA.
  • Alginate sind in der Form von Algininsäure, verschiedenen Salzen und verschiedenen Esterderivaten, wie zum Beispiel Propylenglycolalginaten erhältlich. Alginatsalze mit monovalenten Kationen, wie zum Beispiel Natrium, sind im allgemeinen in Wasser löslich. Alginatsalze, gebildet mit bivalenten oder trivalenten Kationen, wie zum Beispiel Calcium oder Zink sind im allgemeinen in Wasser unlöslich. Die Löslichkeit von Alginatzusammensetzungen kann daher über einen breiten Bereich durch variieren des Natrium/Calciumverhältnisses eines gemischten Natrium/Calciumalginatsalzes kontrolliert werden. Kommerziell erhältliche Alginatprodukte sind im allgemeinen aus solchen gemischten Salzen gebildet.
  • Alginatprodukte wurden im Bereich der Wundheilung lang verwendet, insbesondere als ein Wickelmaterial für Wundhöhlen und zur Behandlung von Verbrennungen. Alginatmaterialien werden unter den eingetragenen Markennamen KALTOSTAT (Britcaire Limited), SORBSAN (Pharma-Plast Limited) und ALGOSTERIL (Johnson & Johnson) verkauft. Diese Produkte sind in einer Zahl von Formen, einschließlich Seilen und Kissen erhältlich. Diese Materialien sind hoch absorbierend, biokompatibel und billig.
  • Obwohl Alginate gute Eigenschaften zur Behandlung von Lochwunden und Verbrennungen aufweisen, muß acht gegeben werden, wenn die Verbände gewechselt werden, um sicherzustellen, daß nichts in der Wunde zurückbleibt. Alginat ist nicht bioresorbierbar, neigt jedoch dazu, zu fragmentieren. Falls in der Wunde zurückgelassen, werden Fragmente zu Alginaten in der Bildung von Granuloma führen. Es ist daher erforderlich, die Wunde gründlich mit Kochsalzlösung zu spülen, um sicherzustellen, daß kein restliches Alginat zurückbleibt.
  • Von Alginaten wurde auch gezeigt, daß sie ausgezeichnete hämostatische Eigenschaften aufweisen, weil sie jedoch nicht resorbierbar sind, müssen sie vor dem Schließen einer Wunde entfernt werden, was unvermeidbar ihre Brauchbarkeit in dieser Anwendung begrenzt.
  • Demzufolge besteht ein Bedarf für verbesserte Materialien, insbesondere für Wundverbände und hämostatische Anwendungen, die die Vorteile von Alginaten zeigen und auch bioresorbierbar sind.
  • Es ist lang bekannt, daß Cellulose durch Aussetzen gegenüber einem oxidierenden Mittel, wie zum Beispiel Distickstofftetroxid, bioresorbierbar gemacht werden kann, wie in US-A-3122479 beschrieben. Die sich ergebende oxidierte regenerierte Cellulose (ORC) ist in der Form eines gestrickten Gewebes unter dem eingetragenen Markennamen SURGICEL zur Verwendung als ein absorbierbares Hämostatikum erhältlich. ORC ist auch unter dem eingetragenen Markenname INTERCEED zur Verwendung als eine Adhäsionsbarriere erhältlich. Der bioresorbierbare Charakter von ORC wird als aufgrund der Oxidation der primären Hydroxylgruppen auf den Celluloseresten zu Carboxylatgruppen basierend vermutet.
  • US-A-4543410 beschreibt absorbierende, kohärente, flexible Strukturen in der Form von fibrösen Netzen und porösen Schwämmen, umfassend Wasser-unlösliche Ring-oxidierte cellulosische Basen. Es wird angegeben, daß die Ringoxidation der cellulosischen Basen die Hydroxylgruppen an den 2-, 3- und 6-Positionen der Anhydroglucose-Einheiten von Cellulose selektiv in Carboxylgruppen überführen kann, in Abhängigkeit von dem spezifischen Oxidans, das verwendet wird. Es wird angegeben, daß Distickstofftetroxid die Hydroxylgruppe an der 6-Position in eine Carboxylgruppe überführt, um eine mono-Carboxylform der Base (wie bei der Bildung von ORC) zu ergeben. Perjodsäure wird den Ring zwischen der 2- und 3-Position öffnen und Hydroxylgruppen an der 2- und 3-Position in Aldehydgruppen überführen. Das erhaltene Dioxid kann weiter mit Chlor oder Distickstofftetroxid oxidiert werden, um eine Dicarboxyl- oder Tricarboxylform der Base herzustellen. Es wird angegeben, daß Ringoxidierte cellulosische Basenschwämme, die aufgrund der Ringoxidation einen Carboxylgehalt von mehr als 15% aufweisen, hämostatisch und bioresorbierbar sind. Die Ringoxidation von Stärke wird ebenfalls beschrieben.
  • EP-A-0 693 291 beschreibt eine Zusammensetzung umfassend eine hydrolysierbare Wundbehandlung, die ein oxidiertes Polysaccharid einschließt, das Kreuz-vernetzt ist und eine chemisch induzierte Ladung aufweist und ein Zuführvehikel, wobei das modifizierte Polysaccharid und das Zuführvehikel in einem Zustand sind, in dem das oxidierte Polysaccharid vor der Auftragung auf eine Wundstelle nicht wesentlich hydrolysieren wird.
  • Es wurde nun gefunden, daß die Ringoxidation von Alginaten mit Distickstofftetroxid zu bioresorbierbaren oxidierten Alginatderivaten führt. Dieses Ergebnis ist überraschend, weil die Saccharidreste, die die Alginatmoleküle ausmachen, bereits an der 6-Position vollständig zu Carboxylat oxidiert sind, vor einer Behandlung mit dem Distickstofftetroxid.
  • Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines oxidierten Alginats zur Verfügung, umfassend die Schritte von: in Kontakt bringen eines Alginats mit einem Oxidationsmittel, umfassend N2O4 in einem inerten Lösungsmittel, um die oxidierten Alginate herzustellen; gefolgt von Isolierung und Waschen des oxidierten Alginats.
  • Bevorzugterweise wurde mindestens ein Teil der MA- und/oder GA-Saccharidreste des Alginats an der 2- oder 3-Position oxidiert. Solche Oxidation sollte ohne Ringöffnung stattfinden, durch Oxidation der sekundären Alkoholgruppen zu Ketogruppen oder sie kann mit Ringöffnung zu Dialdehyden oder Dicarboxylatderivaten stattfinden. Weiter bevorzugt wurden mindestens 0,2% der Saccharidreste des Alginats an der 2- oder 3-Position oxidiert und noch weiter bevorzugt wurden mindestens 1,0% der Saccharidreste so oxidiert.
  • Bevorzugterweise fand die Ringoxidation der Alginatreste mit einer Ringöffnung zu Dicarboxylsäurederivaten statt. Als ein Ergebnis weist das oxidierte Alginat gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugterweise einen Carboxylatgehalt auf, der größer ist als der der Ausgangsalgininsäure. Bevorzugterweise wird der Carboxylatgehalt um mindestens 1% erhöht und weiter bevorzugt gibt es eine mindestens 2%-ige Erhöhung in der Zahl von Carboxylat gruppen, relativ zu dem entsprechenden unoxidierten Material. Der Carboxylatgehalt wird wie folgt bestimmt.
  • Eine Probe von oxidiertem Alginat (ungefähr 0,2 g) wird 0,5 M Natriumhydroxid (5 ml) gelöst und ein paar Tropfen von 0,1 % Phenolphtalein-Indikatorlösung werden hinzugefügt. Das überschüssige Natriumhydroxid wird mit 0,1 M HCl auf den Phenolphtalein-Endpunkt (rot zu klar) zurück-titriert. Ein Nullwert wird durch Titrieren von 5 ml 0,1 M Natriumhydroxid mit 0,1 M HCl bestimmt. Der Wert für den Carboxylgehalt (Gewichtsprozent) wird unter der Verwendung der Formel:
    Figure 00040001
    berechnet, worin:
    C = Prozent Carboxylgehalt
    B = Volumen von Standard-HCl, um Nullprobe zu titrieren (ml)
    S = Volumen von Standard-HCl, um Probe zu titrieren (ml)
    M = Molalität von Standard-HCl
    W = Trockengewicht von Probe (g)
    (4,5 = Milliäquivalentgewicht von Carboxyl × 100)
  • Das oxidierte Alginat ist im Körper des Säugers bioabsorbierbarer und bioverstoffwechselbar. Bevorzugterweise ist das oxidierte Alginat voll absorbierbar, wenn in den Säugerkörper implantiert.
  • Die oxidierten Alginatderivate weisen ein im wesentlichen ähnliches Löslichkeitsverhalten wie natürlich auftretende Alginate auf. Insbesondere kann die Löslichkeit von oxidierten Alginatsalzen durch variieren des Verhältnisses von Natrium- und Calciumkationen variiert werden. Bevorzugterweise sind die oxidierten Alginate im wesentlichen in Wasser unlöslich. Dies impliziert, daß die oxidierten Alginate bevorzugterweise ein Salz des oxidierten Alginats und divalenter oder trivalenter Kationen, wie zum Beispiel Calcium- oder Zinkionen, sind.
  • Bevorzugterweise weisen die oxidierten Alginate ein Gewicht eines durchschnittlichen Molekulargewichts im Bereich von 10.000 bis 1.000.000 auf, weiter bevorzugt 50.000 bis 400.000.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein oxidiertes Alginat zur Verfügung, erhältlich durch ein Verfahren gemäß der Erfindung. Das oxidierte Alginat kann zur Herstellung eines Wundverbands, chirurgischen Implantats oder einer Prothese verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines oxidierten Alginats zur Verfügung, umfassend die Schritte von: in Kontakt bringen eines Alginats mit einem Oxidationsmittel umfassend Distickstofftetroxid in einem inerten Lösungsmittel, um das Alginat zu oxidieren, gefolgt von Isolieren und Waschen des oxidierten Alginats. Bevorzugterweise ist das Alginat vor, während und nach dem Kontaktschritt fest. Zum Beispiel kann das Ausgangsalginat ein Calciumalginatschaum, -netz oder -Vlies sein.
  • Spezifische Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden nun, unter Bezug auf die beigefügten Zeichnungen weiter beispielhaft beschrieben, in denen:
  • 1 die Strukturen der Mannuronsäure- und Guluronsäure-Bausteine von Alginat vor der Oxidation zeigt;
  • 2 ein Ionenaustauschchromatogramm von Abbauprodukten von oxidierter Algininsäure, die in Serum für 48 Stunden inkubiert wurde, zeigt; und
  • 3 ein Vergleichsionen-Austauschchromatogramm von nicht-oxidierter Algininsäure zeigt, in Serum inkubiert für 48 Stunden.
  • Beispiel 1
  • Ein oxidiertes Algininsäurederivat wurde wie folgt hergestellt.
  • 20 g von Algininsäure (Sigma Chemical Company) wurden in 150 g Fluorkohlenwasserstoff-Lösungsmittel (Lösungsmittel FC77, geliefert von 3M Corporation) suspendiert. 20 g von flüssigem Distickstofftetroxid wurden sorgfältig in 50 g des selben fluorierten Lösungsmittel gelöst und langsam zu der Alginatsuspension über 2 Stunden bei Raumtemperatur hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für weitere 4 Stunden reagieren gelassen. Die erhaltene Schlämme wurde in einem Buchner-Trichter mit einer eingebauten porösen Glasfrite abgegossen und das oxidierte Alginat wurde gesammelt. Die oxidierte Algininsäure wurde durch Aufschlämmen in Fluorkohlenwasserstoff-Lösungsmittel für 10 Minuten gewaschen und durch Buchner-Filtration gesammelt. Die oxidierte Algininsäure wurde dann viermal in 90% Isopropanol und zweimal in 100% Isopropanol gewaschen, bevor es ihm erlaubt wurde, an der Luft zu trocknen.
  • Die oxidierte Algininsäure wurde zu ihrem Natriumsalz durch Reagieren mit 12 g von Natriumacetat, gelöst in 200 ml destilliertem Wasserüberführt. Das Natriumsalz der oxidierten Algininsäure wurde durch Hinzufügen eines Überschusses von Calciumchlorid zu der oxidierten Natriumalginatlösung re-präzipitiert. Das Calciumalginat wurde durch Zentrifugation gesammelt, ausgiebig in destilliertem Wasser gewaschen und luftgetrocknet.
  • Das erhaltene Material ist ein cremefarbenes Pulver, das in 0,5 molarer Natriumhydroxidlösung löslich ist.
  • Beispiel 2
  • Der Abbau der oxidierten Algininsäure, hergestellt in Beispiel 1, bei Inkubation in Serum wird wie folgt studiert.
  • Eine Probe von oxidierter Algininsäure, hergestellt und beschrieben in Beispiel 1, wurde zu Serum bei einer Konzentration von 10 mg/ml hinzugefügt und der pH wurde auf 7,4 unter der Verwendung von 0,5 M NaOH wieder eingestellt. Die Dispersion wurde dann bei 37°C für 48 Stunden inkubiert. Im Anschluß an die Inkubation wurde die Probe durch einen 0,2 μm Filter passiert. Eine 10 ml Probe der Filtratlösung wurde dann in ein Dionex (eingetragene Marke) 500 Ionen-Austauschchromatographiesystem injiziert, das mit einer Carbopac VA 1 Anionenaustauschsäule (25 cm × 4 mm) mit Carbopac PA 1 Guard-Säule (5 cm × 4 mm) ausgestattet war. Die mobile Phase war wie folgt: Eluent A – ultrareines Wasser; Eluent B – 200 mN Natriumhydroxid; und Eluent C – 2 M Natriumacetat.
  • Das Lösungsgradientenprogramm war wie folgt:
    Anfänglich-100% B; 0–20 Minuten – 86% A, 10% B, 4% C; 20–70 Minuten – von 86% A, 10% B, 4% C zu 40% A, 10% B, 50% C; 70–80 Minuten – 100% B.
  • Die Probe wurde für 15 Minuten in den Lauf hinein injiziert und die Daten wurden von dem Moment an dem die Probe injiziert wurde, bis zum Ende des Laufs gesammelt.
  • Das in 2 gezeigte Chromatogramm zeigt eine Zahl von Elutionspeaks zwischen 10 Minuten und 50 Minuten, die verschiedenen Fragmenten der oxidierten Algininsäure entsprechen, die Abbau im Serum erfahren hat. Der Peak, der Mannuronsäure entspricht (in einem vergleichbaren Lauf mit hinzugefügter reiner Mannuronsäure identifiziert), ist markiert.
  • Dieses Beispiel zeigt, daß oxidierte Algininsäure in Serum bei 37°C einen Abbau in eine Zahl von löslichen Komponenten erfährt.
  • Beispiel 3 (Vergleichsbeispiel)
  • Das experimentelle Verfahren von Beispiel 2 wurde exakt mit nicht oxidierter Algininsäure anstelle der oxidierten Algininsäure wiederholt. Das erhaltene Chromatogramm ist in 3 gezeigt. Es kann gesehen werden, daß das Chromatogramm für Algininsäure im wesentlichen frei von den Elutionspeaks für Abbauprodukte ist, die für die oxidierte Algininsäure gesehen werden. Dieses steht im Einklang mit klinischen Beobachtungen, daß unoxidierte Alginate in vivo keinen Abbau in löslichen Komponenten erfahren.
  • Beispiel 4
  • Proben von oxidierter Algininsäure wurden wie in Beispiel 1 beschrieben präpariert, jedoch mit verschiedenen Oxidationszeiten in der Distickstofftetroxidlösung. Der Carboxylatgehalt der oxidierten Algininsäuren wurde dann durch Titration wie oben beschrieben bestimmt. Die Ergebnisse waren wie folgt:
    Oxidationszeit (Std.) Carboxylatgehalt (Gew.%)
    0 (Vergleichsbeispiel) 23,12
    2 23,15
    4 23,51
    20 24,90
    72 27,25
  • Es kann daher gesehen werden, daß das Ausmaß von Oxidation, um so neue Carboxylatgruppen zu bilden, mit der Zeit ansteigt. Es kann auch gesehen werden, daß relativ wenig zusätzliche Carboxylatgruppen, z. B. ungefähr 1,5% basierend auf den anfänglichen Carboxylatgruppen gebraucht werden, um das bioabsorbierbare Alginat nach 4 Stunden herzustellen.
  • Beispiel 5
  • Die Eigenschaften von oxidierter Algininsäure, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden durch Thermogravimetrie und differentielles Scanning-Calorimetrie (DSC) in Luft von 30°C bis 200°C bei 10°C pro Minute untersucht. Die TGA-Ergebnisse waren wie folgt:
    Oxidationszeit (Std.) Gewichtsverlust (%)
    0 (Vergleichsbeispiel) 16,98%
    20 25,09%
    72 38,31
  • Zusätzlich zeigten die oxidierten Proben ein deutliches Endotherm oberhalb 100°C und veränderten ihre Farbe zu Schwarz.
  • Die oben angegebenen Ausführungsformen wurden lediglich als Beispiel beschrieben. Viele andere Ausführungsformen, die innerhalb des Bereichs der beigefügten Ansprüche fallen, werden dem fachkundigem Leser ersichtlich sein.
  • Beispiel 6
  • Die Eigenschaften von oxidiertem Alginat in vivo wurden wie folgt untersucht:
  • (1) Herstellung von Vergleichsalginatkissen
  • Calciumalginat (0,5 g) und Natriumalginat (1 g) wurden in 100 ml destilliertem Wasser homogenisiert und in eine 10 cm × 10 cm Petrischale gegossen. Die Lösung wurde gefroren, gefriertrocknet und das so erhaltene Kissen in 1 × 0,5 cm Blocks geschnitten. Diese wurden γ-Bestrahlung-sterilisiert.
  • (2) Herstellung von oxidierten Alginatkissen
  • Oxidiertes Calciumalginat (0,5 g) und oxidiertes Natriumalginat (1 g), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden in 100 ml destilliertem Wasser homogenisiert und in eine 10 cm × 10 cm Petrischale gegossen. Die Lösung wurde gefroren, gefriergetrocknet und das erhaltene Kissen in 1 × 0,5 cm Blocks geschnitten. Diese wurden γ-Bestrahlung-sterilisiert.
  • (3) In vivo-Untersuchung
  • Zwölf Sprague Dawley-Ratten wurden in der Studie verwendet. Unter Standardoperationsbedingungen wurden zwei Kissen von jedem Material auf der ventralen Oberfläche jeder Ratte subkutan implantiert. Vier Ratten wurden an 3, 7 und 14 Tagen nach Implantation getötet. Die Alginatkissen wurden zu der Zeit vollständig mit der darüberliegenden Dermis und der darunterliegenden Muskulatur entfernt. Die Proben wurden in Formaldehyd fixiert und für Routinehistologie verarbeitet. Schnitte der Alginatkissen wurden von so dicht wie möglich von der Mitte der Kissen hergestellt. Diese wurden mit entweder H & E oder Masson's-Trichrom gefärbt und unter einem Lichtmikroskop untersucht. Die Zahl von Neutrophilen, die in jedem Schnitt vorhanden waren, wurde als ein Indikator der Intensität der entzündlichen Reaktion verwendet.
  • Die oxidierten Alginatkissen wurden als bei einer schnelleren Rate resorbierend gefunden, als diejenigen, die aus normalen Alginat hergestellt wurden. Die oxidierten Alginatpads wurden auch als eine verringerte entzündliche Antwort hervorrufend gefunden, wenn mit dem normalen Material verglichen.

Claims (9)

  1. Verfahren zum Herstellen eines oxidierten Alginats, umfassend die Schritte: Kontaktieren eines Alginats mit einem oxidierenden Agens, umfassend N2O4, in einem inerten Lösungsmittel, um die oxidierten Alginate herzustellen; gefolgt vom Isolieren und Waschen der oxidierten Alginate.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Alginat vor, während und nach dem Kontaktierungsschritt fest ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei mindestens ein Teil der Saccharidreste des Alginats an der 2- oder 3-Position oxidiert worden ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei mindestens 0,1% der Sacchardireste des Alginats an der 2- oder 3-Position oxidiert worden sind.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei mindestens 1,0% des Sacchardidreste des Alginats an der 2- oder 3-Position oxidiert worden ist.
  6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Oxidation mit einer Ringöffnung stattgefunden hat.
  7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Carboxylatgehalt um mindestens 1%, relativ zum entsprechenden nicht-oxidierten Alginat, angestiegen ist.
  8. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das oxidierte Alginat ein durchschnittliches Molekulargewicht im Bereich von 10.000 bis 1.000.000 hat.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein oxidiertes Alginat, erhältlich durch ein Verfahren, das die Schritte umfaßt: Kontaktieren eines Alginats mit einem oxidierenden Agens, umfassend N2O4, in einem inerten Lösungsmittel, um die oxi dierten Alginate zu erzeugen; gefolgt vom Isolieren und Waschen des oxidierten Alginats.
DE69721705T 1996-12-20 1997-12-19 Bioresorbierbare Alginatderivate Expired - Lifetime DE69721705T2 (de)

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