DE69718282T2 - New epoxides, processes for their preparation and their use in the manufacture of fragrance components - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der organischen Synthese. Sie betrifft insbesondere Epoxide, die als Ausgangsprodukte für die Herstellung von sehr geschätzten Riechstoffen nützlich sind, darunter den Isomeren von Hédione® (3- Oxo-2-pentyl-1-cyclopentanessigsäuremethylester; Herkunft: Firmenich SA, Genf, Schweiz), die in olfaktorischer Hinsicht bevorzugt sind.The present invention relates to the field of organic synthesis. It relates in particular to epoxides which are useful as starting materials for the preparation of highly valued odorants, including the isomers of Hédione® (methyl 3-oxo-2-pentyl-1-cyclopentaneacetate; origin: Firmenich SA, Geneva, Switzerland), which are preferred from an olfactory point of view.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Epoxid der Formel An object of the present invention is therefore an epoxide of the formula
mit einer (1R)-Cyclankonfiguration, wobei die Gruppe in Position 2 in einer trans-Konfiguration und die Epoxidgruppe in einer cis-Konfiguration bezüglich derjenigen in der Position 1 des Rings vorliegt, und in der R für einen niederen Alkylrest steht und R¹ für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht.having a (1R)-cyclane configuration, wherein the group in position 2 is in a trans-configuration and the epoxide group is in a cis-configuration with respect to that in position 1 of the ring, and in which R is a lower alkyl radical and R¹ is a saturated or unsaturated, straight-chain or branched hydrocarbon radical having from 1 to 8 carbon atoms.
Unter einem niederen Alkylrest ist vorliegend ein geradkettiger oder verzweigter C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, und insbesondere der Methyl- oder Ethylrest zu verstehen.A lower alkyl radical is understood here to mean a straight-chain or branched C₁-C₄-alkyl radical, and in particular the methyl or ethyl radical.
Die Epoxide der Formel (1) sind Verbindungen mit einer neuartigen Struktur.The epoxides of formula (1) are compounds with a novel structure.
Die Internationale Patentanmeldung WO 95/33735, veröffentlicht am 14.12.1995, beschreibt Epoxide der Formel International patent application WO 95/33735, published on 14.12.1995, describes epoxides of the formula
in der Ra für eine Alkylgruppe mit von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht und Rb eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist. Dort ist jedoch keinerlei Beschreibung oder Erwähnung der genauen Stereochemie der Verbindungen (A) zu entnehmen. Bei dem Versuch, das in dieser Schrift beschriebene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen nachzuarbeiten, haben wir aber gefunden, daß es nur die Herstellung einer Mischung von Diastereomeren des Epoxids der Formel (A) gestattete, in der Ra ein Pentylrest und Rb ein Methylrest ist. Wir haben festgestellt, daß das in der WO 95/33735 beschriebene Verfahren zur Herstellung der Epoxide (A) nicht diastereoselektiv war, wobei die Reaktion überdies mit einer sehr niedrigen Konversionsrate in der Größenordnung von 25% ablief.in which Ra is an alkyl group having from 1 to 8 carbon atoms and Rb is a C₁-C₄ alkyl group. However, there is no description or mention of the exact stereochemistry of the compounds (A). However, when attempting to reproduce the process described in this document for the preparation of these compounds, we found that it only allowed the preparation of a mixture of diastereomers of the epoxide of formula (A) in which Ra is a pentyl radical and Rb is a methyl radical. We found that the process described in WO 95/33735 for the preparation of the epoxides (A) was not diastereoselective, and moreover the reaction proceeded with a very low conversion rate of the order of 25%.
Wir haben darüber hinaus entdeckt, anders als in der WO 95/33735 angegeben, daß die Überführung des derart hergestellten Epoxids unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen, d. h. der Wärmebehandlung des Epoxids in Gegenwart einer katalytischen Menge von Lithiumiodid, tatsächlich zur Bildung eines von dem gewünschten Keton völlig verschiedenen Produktes führte. So haben wir bei der Anwendung des in der WO 95/33735 beeschriebenen Verfahrens auf das Epoxid der Formel (A) mit Ra = Pentyl und Rb = CH&sub3; anstelle des gemäß der Beschreibung dieser Schrift zu erwartenden 3-Oxo-2-pentyl-1-cyclopentanessigsäuremethylesters ein völlig verschiedenes Lakton erhalten, das durch seine spektroskopischen Daten als die Struktur We have further discovered, contrary to what is stated in WO 95/33735, that the conversion of the epoxide thus prepared under the reaction conditions described, ie the heat treatment of the epoxide in the presence of a catalytic amount of lithium iodide, actually led to the formation of a product completely different from the desired ketone. Thus, when the process described in WO 95/33735 was applied to the epoxide of formula (A) with Ra = pentyl and Rb = CH₃, we obtained a completely different lactone instead of the 3-oxo-2-pentyl-1-cyclopentaneacetate expected according to the description of this document, which, according to its spectroscopic data, has the structure
aufweisend identifiziert wurde, nämlich cis-Perhydro-6a-pentyl-2- cyclopenta[b]furanon.was identified as containing cis-perhydro-6a-pentyl-2-cyclopenta[b]furanone.
Es handelt sich in der Tat um ein Lakton, das in unseren Laboratorien seit langem bekannt ist und einen wäßrig-metallischen, chemischen, auch etwas animalischen Geruch besitzt. In diesem Produkt war andererseits keine Spur des gewünschten cyclischen Ketons zu entdecken. Das gleiche Ergebnis war in dem Fall festzustellen, in dem Ra = Hexyl und Rb = Methyl oder Ethyl.It is in fact a lactone that has been known in our laboratories for a long time and has a watery-metallic, chemical and even somewhat animal smell. On the other hand, no trace of the desired cyclic ketone was found in this product. The same result was observed in the case where Ra = hexyl and Rb = methyl or ethyl.
Zusammenfassend ergibt sich aus dem oben gesagten, daß das genannte Dokument des Standes der Technik kein Verfahren beschreibt, mit dem sich die Epoxide der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung herstellen oder auch überführen ließen, und aufgrunddessen kein irgendwie geartetes Interesse an den Verbindungen mit der besonderen angegebenen Stereochemie, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, erkannt hat. Wir haben nun herausgefunden, daß sich die Verbindungen (I) als von großer Nützlichkeit als Ausgangsprodukte für die Herstellung im Reinzustand von optisch aktiven Riechstoffen, die von Parfümeuren insbesondere geschätzt sind, herausstellen.In summary, it follows from the above that the cited prior art document does not describe a process by which the epoxides of formula (I) according to the present invention could be prepared or converted and, as a result, has not recognized any interest in the compounds with the particular stereochemistry indicated which are the subject of the present invention. We have now found that the compounds (I) prove to be of great use as starting materials for the preparation in the pure state of optically active fragrances which are particularly valued by perfumers.
Es ist des weiteren anzumerken, daß, wie aus den weiter unten dargestellten Vergleichsbeispielen hervorgeht, das Dokument des genannten Standes der Teechnik auch nicht die reinen Racemate beschreibt, die den Epoxiden (I) entsprechen, nämlich den Epoxiden der Formel It should also be noted that, as can be seen from the comparative examples presented below, the document of the above-mentioned state of the art does not describe the pure racemates corresponding to the epoxides (I), namely the epoxides of the formula
in der die Epoxy- und Carboxy-Substituentengruppen eine relativ strenge cis- Relativkonfiguration aufweisen und die Symbole R und R¹ die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen, bei denen es sich um äquimolare Mischungen eines Epoxids (I) und seines jeweiligen Enantiomers handelt, sind somit ebenfalls Verbindungen mit einer neuen Struktur. Es erweist sich, daß sie für die Herstellung der entsprechenden Ketone nützlich sind, welche eine strenge cyclanische cis-Konfiguration besitzen, für die das für die Parfümherstellung interessanteste Beispiel cis-Hédione® bzw. cis-3-Oxo-2-pentyl-1cyclopentanessigsäuremethylester ist.in which the epoxy and carboxy substituent groups have a relatively strict cis relative configuration and the symbols R and R¹ have the meaning given in formula (I). These compounds, which are equimolar mixtures of an epoxide (I) and its respective enantiomer, are thus also compounds with a new structure. They prove to be useful for the preparation of the corresponding ketones, which have a strict cyclic cis configuration, for which the The most interesting example is cis-Hédione® or cis-3-oxo-2-pentyl-1cyclopentaneacetate methyl ester.
Gemäß der Erfindung sind die optisch aktiven Epoxide der Formel (I) bevorzugte Verbindungen, wobei als insbesondere bevorzugt (+)-(1R,2S,3R)-2,3- Epoxy-2-pentyl-1-cyclopentanessigsäuremethylester zu nennen ist. Die Überführung dieser Verbindung gemäß dem nachstehend beschriebenen, originalen Verfahren gestattet die Herstellung von (+)-cis-Hédione® bzw. (+)-(1R)-cis-3-Oxo-2-pentyl-1- cyclopentanessigsäuremethylester, d. h. des Isomers, von dem bekannt ist, daß es die Geruchscharakteristiken, die für dieses berühmte cyclische Keton typisch sind, insbesondere die jasminähnliche Note, am besten besitzt.According to the invention, the optically active epoxides of formula (I) are preferred compounds, with (+)-(1R,2S,3R)-2,3-epoxy-2-pentyl-1-cyclopentaneacetate being particularly preferred. The conversion of this compound according to the original process described below allows the preparation of (+)-cis-Hédione® or (+)-(1R)-cis-3-oxo-2-pentyl-1-cyclopentaneacetate, i.e. the isomer known to best possess the olfactory characteristics typical of this famous cyclic ketone, in particular the jasmine-like note.
Somit betrifft die Erfindung auch die Verwendung der Epoxide der Formel (I) für die Herstellung der entsprechenden cyclischen Ketone der Formel Thus, the invention also relates to the use of the epoxides of formula (I) for the preparation of the corresponding cyclic ketones of formula
mit einer cyclanischen (IR)-cis-Konfiguration gemäß einem originalen Verfahren zur Überführung, gekennzeichnet durch die Behandlung des Epoxids in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem sauren Mittel, welches aus einer geeigneten Lewis-Säure oder einer sauren Tonerde besteht.having a cyclic (IR)-cis configuration according to an original process for conversion, characterized by treating the epoxide in an inert organic solvent with an acidic agent consisting of a suitable Lewis acid or an acidic clay.
Wir haben mit Überraschung entdeckt, daß diese Reaktionsbedingungen es ermöglichten, die optisch aktiven Ketone der Formel (II) auf selektive Weise und mit ausgezeichneten Ausbeuten zu erhalten, wie aus den weiter unten dargestellten Beispielen hervorgeht. Dieses Resultat ist entgegengesetzt zu demjenigen, das bei dem in dem oben genannten Dokument beschriebenen Verfahren des Standes der Technik zu beobachten war, gmeäß dem das Epoxid einer Wärmebehandlung in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes einer Säure mit einem niedrigen Molekulargewicht unterzogen wurde.We have discovered with surprise that these reaction conditions made it possible to obtain the optically active ketones of formula (II) in a selective manner and with excellent yields, as shown in the examples presented below. This result is opposite to that observed in the prior art process described in the above-mentioned document, according to which the epoxide was subjected to a heat treatment in the presence of an alkali metal or alkaline earth metal salt of an acid with a low molecular weight.
Die Reaktion, die das erfindungsgemäße Verfahren kennzeichnet, findet bei sehr unterschiedlichen Temperaturen statt, die von den verwendeten Reagenzien und insbesondere von der Reaktivität des sauren Mittels abhängt. Somit, und anders als bei dem in der WO 95/33735 beschriebenen Verfahren, gestattet das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung die Verwendung von gemäßigten Temperaturbedingungen von typischerweise weniger als 120ºC.The reaction which characterizes the process according to the invention takes place at very different temperatures, depending on the reagents used and in particular on the reactivity of the acidic agent. Thus, and unlike the process described in WO 95/33735, the process according to the present invention allows the use of moderate temperature conditions, typically less than 120°C.
Als für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Lewis-Säure sind insbesondere gegebenenfalls (z. B. als Etherat) komplexiertes Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid und Magnesiumiodid zu nennen.Suitable Lewis acids for the process according to the invention include, in particular, optionally complexed (e.g. as etherate) boron trifluoride, aluminum trichloride and magnesium iodide.
Als saure Tonerden können Tone auf Basis von Aluminosilicaten verwendet werden, die zu der unter der Bezeichnung FILTROL® (Herkunft: Harshaw/Filtrol) bekannten Produktfamilie gehören, solche, die unter Bezeichnungen wie GK (Herkunft: Georgia Kaolin Co.) erhältlich sind, die unter der Bezeichnung Katalysatoren bekannten Montmorillonite, z. B. K10, KP10, KSF und KSF/O (Herkunft: Süd-Chemie AG), Bentonite, oder auch jegliche andere derzeit gebräuchliche saure Tonerde. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird beispielsweise Filtrol® G24 verwrendet.Acid clays that can be used are clays based on aluminosilicates belonging to the product family known under the name FILTROL® (origin: Harshaw/Filtrol), those available under names such as GK (origin: Georgia Kaolin Co.), the montmorillonites known under the name catalysts, e.g. K10, KP10, KSF and KSF/O (origin: Süd-Chemie AG), bentonites, or any other currently common acid clay. According to a preferred embodiment of the invention, for example, Filtrol® G24 is used.
Der Anteil bezogen auf das Ausgangsepoxid, in dem das saure Mittel eingesetzt werden kann, variiert in einem sehr breiten Bereich von Konzentrationen. Wir haben beobachtet, daß das Verhältnis zwischen den beiden Reagenzien beispielsweise stöchiometrisch sein kannte, daß aber auch durchaus brauchbare Ergebnisse mit katalytischen Mengen von saurem Mittel bezogen auf das Epoxid erzielt wurden.The proportion of the starting epoxide in which the acidic agent can be used varies over a very wide range of concentrations. We have observed that the ratio between the two reagents can be stoichiometric, for example, but that quite useful results can also be achieved with catalytic amounts of acidic agent relative to the epoxide.
Als erfindungsgemäß verwendbares Lösungsmittel kann ein gebräuchliches Lösungsmittel eingesetzt werden, das unter den Bedingungen der Reaktion inert ist. Insbesondere sind cyclische oder acyclische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Cyclohexan, Xylol und Toluol, Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder auch chlorhaltige Lösungsmittel, insbesondere Dichlormethan zu nennen. Ganz besonders nützliche Resultate wurden mit Toluol oder Dichlormethan erzielt.A conventional solvent that is inert under the conditions of the reaction can be used as the solvent that can be used according to the invention. In particular, cyclic or acyclic hydrocarbons, in particular cyclohexane, xylene and toluene, ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or also chlorine-containing solvents, in particular dichloromethane, are to be mentioned. Particularly useful results have been achieved with toluene or dichloromethane.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsweise des Verfahrens wird als Ausgangsprodukt (+)-(1R,2S,3R)-2,3-Epoxy-2-pentyl-1- cyclopentanessigsäuremethylester verwendet. Diese Ausführungsweise erweist sich als insbesondere vorteilhaft, denn wie obenstehend erwähnt gestattet es die Herstellung des bevorzugten Isomers von Hédione®, nämlich (+)-(1R)-cis-3-Oxo-2- pentyl-1-cyclopentanessigsäuremethylester.According to a preferred embodiment of the process, methyl (+)-(1R,2S,3R)-2,3-epoxy-2-pentyl-1-cyclopentaneacetate is used as the starting product. This embodiment proves to be particularly advantageous because, as mentioned above, it allows the preparation of the preferred isomer of Hédione®, namely methyl (+)-(1R)-cis-3-oxo-2-pentyl-1-cyclopentaneacetate.
Wohlgemerkt erhält man, wenn man gemäß dem obenstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren ein racemisches Epoxids der obenstehend definierten Formel (I') verwendet, die entsprechenden racemischen cyclischen Ketone, welche die racemischen Äquivalente mit der strengen cyclanischen cis-Konfiguration der Ketone der Formel (III) sind. Somit erhält man, beispielsweise unter Verwendung von c-2,3-Epoxy-2-pentyl-r-1-cyclopentanessigsäuremethylester, erfindungsgmeäß racemisches cis-Hédione® im Reinzustand.It should be noted that when a racemic epoxide of formula (I') defined above is used according to the inventive process described above, the corresponding racemic cyclic ketones are obtained, which are the racemic equivalents with the strict cyclic cis configuration of the ketones of formula (III). Thus, using, for example, methyl c-2,3-epoxy-2-pentyl-r-1-cyclopentaneacetate, racemic cis-Hédione® is obtained in the pure state according to the invention.
Die Erfindung betrifft des weiteren ein Verfahren zur Herstellung der Epoxide der obenstehend definierten Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der Formel The invention further relates to a process for the preparation of the epoxides of the formula (I) defined above, characterized in that an ester of the formula
mit einer (1R)-Cyclankonfiguration, in der die Symbole R und R¹ die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einer starken Persäure in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt wird.having a (1R)-cyclane configuration in which the symbols R and R¹ have the meaning given in formula (I), is reacted with a strong peracid in an inert organic solvent.
Die optisch aktiven Ester der Formel (III) sind neue Verbindungen, die gemäß einem weiter unten beschriebenen, originalen Verfahren hergestellt werden. Obgleich aus dem Artikel von T. Kitahara et al. in Agric. Biol. Chem. 50, 1867 (1986) der racemische 2-Pentyl-2-cyclopenten-1-essigsäuremethylester bekannt ist, findet sich in diesem Artikel keinerlei Erwähnung des einen oder anderen der in dieser racemischen Verbindung vorliegenden Enantiomere, insbesondere desjenigen mit der (1R)-Konfiguration gemäß der Formel (III). Wie nun weiter unten zu sehen ist, stellt die vorliegende Erfindung ein originales Verfahren für die Herstellung der gewünschten Enantiomere der Formel (III) mit der absoluten (1R)-Konfiguration, und insbesondere von (+)-(1R)-2-Pentyl-2-cyclopenten-1-essigsäuremethylester zur Verfügung.The optically active esters of formula (III) are new compounds prepared according to an original process described below. Although the racemic methyl 2-pentyl-2-cyclopentene-1-acetate is known from the article by T. Kitahara et al. in Agric. Biol. Chem. 50, 1867 (1986), this article makes no mention of one or the other of the enantiomers present in this racemic compound, in particular the one with the (1R) configuration according to formula (III). As will be seen below The present invention provides an original process for the preparation of the desired enantiomers of formula (III) having the absolute (1R) configuration, and in particular of (+)-(1R)-2-pentyl-2-cyclopentene-1-acetic acid methyl ester.
Als erfindungsgemäß bei der Herstellung der Epoxide der Formel (I) verwendete starke Persäure können stark elektronenanziehende Persäuren verwendet werden, die unter den bei Oxidationsreaktionen gebräuchlichen Peroxiden ausgewählt sind (s. z. B. Kapitel III in Org. Chem., 5, ed. W. S. Trahanovsky, Academic Press, 1978). In diesem Zusammenhant sind bevorzugt Permalein-, Perphthal-, m-Chlorperbenzoesäure oder auch die Säuren der Formel CX&sub3;CO&sub2;OH zu nennen, wobei X typischerweise für ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Fluor steht. Vorzugsweise wird Permaleinsäure oder Trifluorperessigsäure verwendet.As the strong peracid used according to the invention in the preparation of the epoxides of formula (I), strongly electron-attracting peracids can be used which are selected from the peroxides commonly used in oxidation reactions (see, for example, Chapter III in Org. Chem., 5, ed. W. S. Trahanovsky, Academic Press, 1978). In this context, preference is given to permaleic, perphthalic, m-chloroperbenzoic acid or also the acids of the formula CX₃CO₂OH, where X typically represents a halogen atom, in particular chlorine or fluorine. Preferably, permaleic acid or trifluoroperacetic acid is used.
Als geeignetes Lösungsmittel bei diesem Verfahren wird vorzugsweise ein chlorhaltiges Lösungsmittel verwendet. Sehr nützliche Resultate wur·den insbesondere mit Dichlormethan erzielt.A chlorine-containing solvent is preferably used as a suitable solvent in this process. Very useful results have been achieved in particular with dichloromethane.
Die bei dem oben beschriebenen Verfahren als Ausgangsprodukte verwendeten Ester der Formel (III) sind neue Verbindungen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Unter diesen Estern ist insbesondere (+)-(1R)-2-Pentyl-2- cyclopenten-1-essigsäuremethylester zu nennen, dessen Überführung gemäß der Erfindung die Herstellung des bevorzugten Isomers von Hédione® ermöglicht.The esters of formula (III) used as starting materials in the process described above are new compounds which are also the subject of the invention. Among these esters, particular mention should be made of (+)-(1R)-2-pentyl-2-cyclopentene-1-acetic acid methyl ester, the conversion of which according to the invention enables the preferred isomer of Hédione® to be prepared.
Die Erfindung betrifft des weiteren ein originales Verfahren zur Herstellung der Ester der Formel (III) ausgehend von im Handel verfügbaren oder mittels gängiger Reaktionen herstellbaren Produkten. Die Reaktionen, welche das Verfahren zur Herstellung der Ester (III) kennzeichnen, sind nachfolgend schematisch dargestellt: The invention further relates to an original process for preparing the esters of formula (III) starting from products that are commercially available or can be prepared by means of conventional reactions. The reactions that characterize the process for preparing the esters (III) are shown schematically below:
Erfindungsgemäß besteht die erste Reaktion in diesem Schema aus einer enantioselektiven Reduktion des Ausgangs-Cyclopentenons, durchgeführt mit Hilfe eines Systems vom Typ Oxazaborolidin-Boran, das bezogen auf das Substrat in stöchiometrischen oder katalytischen Mengen eingesetzt werden kann. Es handelt sich um ein System zur enantioselektiven Reduktion von Ketonen, das in mehreren Veröffentlichungen (s. z. B. E. J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 1987, 109, 7925; S. Itsuno et al., Bull. Chem. Soc. Jpn, 1987, 60, 395; D. J. Mathre et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 751; V. K. Singh, Synthesis 1992, 605) beschrieben ist, jedoch unseren Wissens noch nie bei der Reduktion von Cyclopentenonen wie oben genannt eingesetzt worden ist. Es umfaßt die Verwendung von Oxazaborolidin der Formel According to the invention, the first reaction in this scheme consists of an enantioselective reduction of the starting cyclopentenone, carried out using an oxazaborolidine-borane type system which can be used in stoichiometric or catalytic amounts with respect to the substrate. This is a system for the enantioselective reduction of ketones which has been described in several publications (see BEJ Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 1987, 109, 7925; S. Itsuno et al., Bull. Chem. Soc. Jpn, 1987, 60, 395; DJ Mathre et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 751; VK Singh, Synthesis 1992, 605) but has, to our knowledge, never been used in the reduction of cyclopentenones as mentioned above. It includes the use of oxazaborolidine of the formula
oder (S)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2- c][1,3,2]oxazaborol als Reduktionskatalysator, wobei die Reduktion mit Hilfe von BH&sub3; (in komplexleiter Form) durchgeführt wird. Die Reduktionsreaktion erzeugt neben dem gewünschten Alkohol (IV) (S)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinmethanol, das wiedergewonnen und auf an sich bekannte Weise (s. D. J. Mathre, a.a.O.) in das genannte Oxazaborolidin rücküberführt werden kann.or (S)-tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2- c][1,3,2]oxazaborole as reduction catalyst, whereby the reduction is carried out with the aid of BH₃ (in complex form). The reduction reaction produces in addition to the desired alcohol (IV) (S)-α,α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol, which can be recovered and converted back into the oxazaborolidine mentioned in a manner known per se (see D. J. Mathre, op. cit.).
Gemäß einer vorteilhafteren Ausführungsweise wird das genannte Oxazaborolidin in katalytischen Mengen bezogen auf das Cyclopentenon (V) eingesetzt, um Alkohole (IV) mit einer optischen Reinheit von mindestens 90% Enantionmerenüberschuß zu liefern. Die Reaktionsbedingungen dieser Reaktionen sind weiter unten im Detail beschrieben.According to a more advantageous embodiment, the said oxazaborolidine is used in catalytic amounts relative to the cyclopentenone (V) in order to provide alcohols (IV) with an optical purity of at least 90% enantiomeric excess. The reaction conditions of these reactions are described in detail below.
Es ist uns des weiteren gelungene, ein neues Katalysatorsystem für die erwähnte Reduktion herzustellen gemäß der folgenden Formel: We have also succeeded in producing a new catalyst system for the mentioned reduction according to the following formula:
in der, bezogen auf die Katalysatoren vom Typ der bekannten und vorausgehend beschriebenen Oxazaborolidine, eine der Phenylgruppen durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird. In der obenstehenden Formel kann das substituierende Aryl eine substituierte oder nicht substituierte Phenylgruppe wie z. B. Toluol, Xylol, Di-tert-butylbenzol oder Mesitylen, oder auch eine kondensierte Arylgruppe wie Naphthalin sein.in which, based on the catalysts of the type of the known and previously described oxazaborolidines, one of the phenyl groups is replaced by a hydrogen atom. In the above formula, the substituting aryl can be a substituted or unsubstituted phenyl group such as toluene, xylene, di-tert-butylbenzene or mesitylene, or also a condensed aryl group such as naphthalene.
Das neue Katalysatorsystem kann durch eine Reaktion synthetisiert werden, die analog zur der für die Herstellung der bekannten Oxazaborolidin-Katalysatoren ist, welche zwei Phenylgruppen tragen, wobei diese Reaktion als Ausgangsprodukt den Aminoalkohol der Formel The new catalyst system can be synthesized by a reaction analogous to that used for the preparation of the known oxazaborolidine catalysts bearing two phenyl groups, this reaction using as starting product the amino alcohol of the formula
verwendet, in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat. Die Aminoalkohole werden gemäß einem bekannten Verfahren (s. A. Ookawa, K. Soai, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 1465) bereitet und anschließend mit Trimethylboroxin (BOMe)&sub3; umgesetzt, um den gewünschten Katalysator zu erhalten.used, in which Ar has the meaning given above. The amino alcohols are prepared according to a known method (see A. Ookawa, K. Soai, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 1465) and then reacted with trimethylboroxine (BOMe)₃ to obtain the desired catalyst.
Diese Katalysatoren sind neue chemische Gebilde, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.These catalysts are new chemical entities that are also the subject of the invention.
Unter Verwendung des neuen Katalysatorsystems, in dem Ar = Phenyl, nämlich (S)-Tetrahydro-1-methyl-3-phenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol bei der enantioselektiven Reduktion der vorliegenden Erfindung, haben wir Resultate erzielt, die ebensogut wie die mit den oben genannten bekannten Oxazaborolidinen erhaltenen waren. Wie diese letzteren können die neuen Katalysatoren in stöchiometrischen oder katalytischen Mengen bezogen auf die Cyclopentenone (V) eingesetzt werden.Using the new catalyst system in which Ar = phenyl, namely (S)-tetrahydro-1-methyl-3-phenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole in the enantioselective reduction of the present invention, we have obtained results as good as those obtained with the above-mentioned known oxazaborolidines. Like the latter, the new catalysts can be used in stoichiometric or catalytic amounts based on the cyclopentenones (V).
Ein weiterer Syntheseweg für eine enantioselektive Reduktion der Cyclopentenone der Formel (V) in Alkohole (IV) umfaßt einen Biotechnologie- Schritt. Die Ketone können auf herkömmliche Weise in die entsprechenden racemischen Acetate umgesetzt werden, und diese unter Verwendung einer Lipase enantioselektiv zu den gewünschten und optisch aktiven Alkoholen (IV) verseift werden.Another synthesis route for an enantioselective reduction of the cyclopentenones of formula (V) into alcohols (IV) involves a biotechnology step. The ketones can be converted into the corresponding racemic acetates in a conventional manner, and these can be saponified enantioselectively using a lipase to give the desired and optically active alcohols (IV).
Für eine Verwendung in diesem Reaktionsschritt geeignete Lipasen sind dem Fachmann bekannt und umfassen beispielsweise Candida antarctica, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas Amano, Humicola lang., Candida cylindracea, Mucor Miehei, Chromabacterium viscosum, Aspergillus niger, Mucor javanicus und Rhisopus arrhizus.Lipases suitable for use in this reaction step are known to the person skilled in the art and include, for example, Candida antarctica, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas Amano, Humicola lang., Candida cylindracea, Mucor Miehei, Chromabacterium viscosum, Aspergillus niger, Mucor javanicus and Rhisopus arrhizus.
Die Überführung der Ketonfunktion in eine Acetatgruppe kann unter Verwendung von Mitteln durchgeführt werden, deren Verwendung auf diesem Fachgebiet gängig ist. In diesem Zusammenhang ist das System LiAlH&sub4;/Essigsäureanhydrid zu nennen, jedoch können auch weitere Systeme verwendet werden. Desgleichen können andere Ester als das Acetat in dem Verfahren verwendet werden.The conversion of the ketone function into an acetate group can be carried out using agents that are common in this field. In this context, the LiAlH4/acetic anhydride system should be mentioned, but other systems can also be used. Likewise, esters other than acetate can be used in the process.
Die Claisen-Umlagerung der allylischen Alkohole (III) ermöglichte die Herstellung der Ester der Formel (III) unter vollständiger Beibehaltung der Enantiomerenkonfiguration. Es handelt sich hierbei um ein ziemlich überraschendes Ergebnis, da über die reversible Dehydrierung, begünstigt durch die sauren Bedingungen und die erhöhten Temperaturbedingungen des Reaktionsmilieus, ein beträchtlicher Racemisierungsgrad des Ausgangs-Cyclopentenols zu erwarten war. Wir haben nun praktisch keinerlei Verlust (weniger als 1% Racemisierung) bei der optischen Reinheit des hergestellten Produktes in bezug auf diejenige des Ausgangs- Pentenols beobachtet.The Claisen rearrangement of the allylic alcohols (III) made it possible to prepare the esters of formula (III) with complete retention of the enantiomeric configuration. This is a rather surprising result since a considerable degree of racemization of the starting cyclopentenol was to be expected via the reversible dehydrogenation, favored by the acidic conditions and the high temperature conditions of the reaction medium. We have now observed practically no loss (less than 1% racemization) in the optical purity of the product prepared with respect to that of the starting pentenol.
Die Bedingungen dieser Veresterungsreaktionen sind weiter unten im Detail beschrieben.The conditions of these esterification reactions are described in detail below.
Zusammenfassend gestattet die vorliegende Erfindung die Herstellung von neuen Epoxiden, die wiederum für die Herstellung von wertvollen Riechstoffen nützlich sind und deren Herstellung mit sehr nützlichen Ausbeuten und einer ausgezeichneten diastereochemischen und enantiomerischen Reinheit gestatten, und zwar überdies unter Verwendung auf Reaktionen, die im industriellen Maßstab anwendbar sind, ohne Risiko und Gefahr für die Umwelt.In summary, the present invention allows the preparation of new epoxides which in turn are useful for the preparation of valuable fragrances and allows their preparation with very useful yields and an excellent diastereochemical and enantiomeric purity, and moreover using reactions which are applicable on an industrial scale, without risk and danger for the environment.
Die Erfindung wird nun mit Hilfe der nachfolgenden Beispiel ausführlicher beschrieben, in denen die Temperaturen in Grad Celsius angegeben sind, und die Abkürzungen die auf diesem Fachgebiet übliche Bedeutung besitzen.The invention will now be described in more detail with the aid of the following examples, in which the temperatures are given in degrees Celsius and the abbreviations have the meaning customary in this field.
Eine Lösung von 2-Pentyl-2-cyclopenten-1-on (9,12 g, 60 mMol) in 140 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde mit dem oben dargestellten Oxazaborolidin, nämlich (S)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrol [1,2-c][1,3,2] oxazaborol (16,7 ml; 0,36 M in Toluol, 6,0 mMol; s. D. J. Mathre, a.a.O.), behandelt. Bei 0º wurde eine Lösung von BH&sub3;·S(CH&sub3;)&sub2; (3,30 ml = 2,64 g, 34,8 mMol) in THF (60 ml) über 1 h zugetropft. Die Reaktion wurde mit 3 ml Methanol (Freisetzung von H&sub2;) angehalten, gefolgt von Ethylether und HCl 5%. Die organische Phase wurde abgetrennt, zur Neutralität gewaschen (2x mit Wasser und einmal mit Salzlösung) und eingeengt. Man erhielt 9,5 g Rohprodukt, das im Kugelofen (Ofentemperatur 60º/11 Pa) destilliert wurde, wodurch 8,1 g (+)-(1R)-2-Pentyl-2-cyclopenten-1-ol erhalten wurden (Ausbeute 89%).A solution of 2-pentyl-2-cyclopenten-1-one (9.12 g, 60 mmol) in 140 mL of tetrahydrofuran (THF) was treated with the oxazaborolidine prepared above, namely (S)-tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrole[1,2-c][1,3,2]oxazaborole (16.7 mL; 0.36 M in toluene, 6.0 mmol; see D. J. Mathre, supra). At 0° a solution of BH3·S(CH3)2 (3.30 mL = 2.64 g, 34.8 mmol) in THF (60 mL) was added dropwise over 1 h. The reaction was quenched with 3 mL of methanol (release of H2) followed by ethyl ether and HCl 5%. The organic phase was separated, washed to neutrality (2x with water and once with brine) and concentrated to give 9.5 g of crude product, which was distilled in a bulb furnace (oven temperature 60º/11 Pa) to give 8.1 g of (+)-(1R)-2-pentyl-2-cyclopenten-1-ol (yield 89%).
Diese Verbindung wies die folgenden Analysedaten auf.This compound had the following analytical data.
[α]²&sup0;D = + 28,3 (c = 2,7; CHCl&sub3;)[α]²⁰D = + 28.3 (c = 2.7; CHCl₃)
Enantionmerenüberschuß = 91% (gemessen auf einer chiralen Säule vom Typ Megadex®5 oder CD-Chirasil® DEX CB auf der Grundlage des entsprechenden Trimethylsilylethers)Enantiomer excess = 91% (measured on a chiral column of the type Megadex®5 or CD-Chirasil® DEX CB based on the corresponding trimethylsilyl ether)
NMR (¹H, 360 MHz): 0,89(t, J = 7, 3H); 1,20-1,40(m, 4H); 1,40-1,57(m, 3H; mit D&sub2;O = 2H); 1,69(m, 1H); 2,02-2,47(m, 5H); 4,64(breit, 1H); 5,53(breites s, 1H) δ ppm.NMR (¹H, 360 MHz): 0.89(t, J = 7, 3H); 1.20-1.40(m, 4H); 1.40-1.57(m, 3H; with D2 O = 2H); 1.69(m, 1H); 2.02-2.47(m, 5H); 4.64(wide, 1H); 5.53(wide s, 1H) δ ppm.
NMR (¹³C): 146,7(s); 126,9(s); 78,9(d); 34,1(t); 31,9(t); 29,7(t); 28,1(t); 27,5(t); 22,6(t); 14,1 (q) δ ppm.NMR (¹³C): 146.7(s); 126.9(s); 78.9(d); 34.1(t); 31.9(t); 29.7(t); 28.1(t); 27.5(t); 22.6(t); 14.1 (q) δ ppm.
MS: 154(M&spplus;, 2), 97(30), 83(100), 79(12), 67(7), 55(11), 41(9).MS: 154(M+, 2), 97(30), 83(100), 79(12), 67(7), 55(11), 41(9).
Unter Verwendung eines weiteren Oxazaborolidins, nämlich (S)-Tetrahydro-1- methyl-3phenyl-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (s. Beispiel 7) als Katalysator bei der asymmetrischen Reduktion, und in einem Verhältnis von 10% bezogen auf das Substrat, wurde das gleiche chirale Cyclopentenol mit einer Ausbeute von 68% und einem Enantionmerenüberschuß von 90% erhalten.Using another oxazaborolidine, namely (S)-tetrahydro-1-methyl-3phenyl-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborole (see Example 7) as a catalyst in the asymmetric reduction, and in a ratio of 10% based on the substrate, the same chiral cyclopentenol was obtained in a yield of 68% and an enantiomeric excess of 90%.
Eine Mischung des gemäß Beispiel 1 hergestellten Cyclopentenols (5 g, 32,5 mMol) mit Orthoessigsäuretriethylester (47,2 ml = 42,1 g, 260 mMol, 8 Äq.) wurde unter Stickstoffstrom auf 145º erhitzt (Ölbadtemperatur 160º), in einem Reaktor, der mit einer Vigreux-Kolonne und einer Kondensiereinrichtung ausgerüstet war, während über 4 h kontinuierlich Pivalinsäure (232 mg, 2,28 mMol, 7 Mol-%) in Orthoessigsäuretriethylester (5,9 ml = 5,26 g, 32,5 mMol, 1 Äq.) zugegeben wurde. Während der Reaktion wurde das freigesetzte Ethanol wie auch Ethylacetat und ein wenig Orthoacetat mittels Destillation entnommen. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang erhitzt, daraufhin auf 20º gekühlt, mit Hilfe von verdünntem wäßrigen NaHCO&sub3; hydrolysiert, und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und eingeengt, wodurch 15,4 g Rohprodukt erhalten wurden. Nach Destillieren der Köpfe (6,6 g, 50º/1,1 · 10² Pa) wurden 5,30 g (95º11,1 · 10² Pa) (+)- (1R)-2-Pentyl-2-cyclopenten-1-essigsäureethylester (Ausbeute 73%) mit einer enantiomerischen Reinheit von 90% Enantionmerenüberschuß (chirale Kolonne vom Typ Megadex® 5) erhalten.A mixture of cyclopentenol prepared according to Example 1 (5 g, 32.5 mmol) with triethyl orthoacetate (47.2 ml = 42.1 g, 260 mmol, 8 eq.) was heated to 145° under a nitrogen flow (oil bath temperature 160°) in a reactor equipped with a Vigreux column and a condenser, while pivalic acid (232 mg, 2.28 mmol, 7 mol%) in triethyl orthoacetate (5.9 ml = 5.26 g, 32.5 mmol, 1 eq.) was added continuously over 4 h. During the reaction, the ethanol released, as well as ethyl acetate and a little orthoacetate, were removed by distillation. The reaction mixture was heated for 1 h, then cooled to 20°, hydrolyzed using dilute aqueous NaHCO3, and extracted with ether. The organic phase was washed twice with water and once with brine, dried over Na2SO4, and concentrated to give 15.4 g of crude product. After distillation of the heads (6.6 g, 50°/1.1 x 102 Pa), 5.30 g (95°/11.1 x 102 Pa) of (+)-(1R)-2-pentyl-2-cyclopentene-1-acetic acid ethyl ester (yield 73%) were obtained with an enantiomeric purity of 90% enantiomeric excess (chiral column type Megadex® 5).
[a]²&sup0;D = + 23,6 (c = 3,9; CHCl&sub3;)[a]²⁰D = + 23.6 (c = 3.9; CHCl₃)
NMR (¹H 360 MHz): 0,89(t, J = 7, 31-1); 1,26(t, J = 7,3H); 1,22-1,63(m, 7H); 1,86-2,36(m, 6H); 2,53(dd, J = 15 und 4,1H); 2,95(breit, 1H); 4,14(q, J = 7, 2H); 5,37(breit, s, 1H) δ ppm.NMR (¹H 360 MHz): 0.89(t, J = 7, 31-1); 1.26(t, J = 7.3H); 1.22-1.63(m, 7H); 1.86-2.36(m, 6H); 2.53(dd, J = 15 and 4.1H); 2.95(wide, 1H); 4.14(q, J = 7, 2H); 5.37(wide, s, 1H) δ ppm.
RMN(¹³C): 14,1(q); 14,3(q); 22,6(t); 27,4(t); 28,9(t); 30,4(t); 30,5(t); 31,8(t); 38,8(t); 43,7(d); 60,2(t); 124,3(d); 146,3(s); 173,4(s) δ ppm.RMN(¹³C): 14.1(q); 14.3(q); 22.6(t); 27.4(t); 28.9(t); 30.4(t); 30.5(t); 31.8(t); 38.8(t); 43.7(d); 60.2(t); 124.3(d); 146.3(s); 173.4(s) δ ppm.
MS: 224(M&spplus;, 24), 176(5), 150(31), 136(68), 121(20), 107(30), 93(56), 80(100), 79(92), 67(58); 55(18), 41(46), 29(63).MS: 224(M+, 24), 176(5), 150(31), 136(68), 121(20), 107(30), 93(56), 80(100), 79(92), 67(58); 55(18), 41(46), 29(63).
Das beschriebene Cyclopentenol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, vorausgehend jedoch unter Verwendung von Orthoessigsäuretrimethylester (27 Äq.) und 10 Mol-% Pivalinsäure umgesetzt. Die Reaktion wurde bei einer Temperatur von ca. 115º mit einer Dauer von ca. 6 h durchgeführt. Nach der üblichen Behandlung wurde der gewünschte (+)-(1R)-2- Pentyl-2-cyclopenten-1-essigsäuremethylester mit 43% Ausbeute und einer enantiomerischen Reinheit von 90% Enantiomerenüberschuß (chirale Kolonne Megadex® 5) erhalten.The described cyclopentenol was reacted in a similar manner to that described in Example 2, but using trimethyl orthoacetate (27 eq.) and 10 mol% pivalic acid beforehand. The reaction was carried out at a temperature of about 115° for about 6 h. After the usual treatment, the desired (+)-(1R)-2-pentyl-2-cyclopentene-1-acetic acid methyl ester was obtained in 43% yield and an enantiomeric purity of 90% enantiomeric excess (chiral column Megadex® 5).
Es wies die folgenden Analysedaten auf:It had the following analysis data:
[α]²&sup0;D = + 25,3 (c = 3,6; CHCl&sub3;)[α]²⁰D = + 25.3 (c = 3.6; CHCl₃)
NMR (¹H 360 MHz): 0,89(t, J = 7, 3H); 1,20-1,60(m, 7H); 1,85-2,35(m, 6H); 2,54(dd, J = 15 und 4, 1H); 2,93 (breit, 1H); 3,67(s, 3H); 5,37(breites s, 1H) δ ppm.NMR (1H 360 MHz): 0.89(t, J = 7, 3H); 1.20-1.60(m, 7H); 1.85-2.35(m, 6H); 2.54(dd, J = 15 and 4, 1H); 2.93 (broad, 1H); 3.67(s, 3H); 5.37(broad s, 1H) δ ppm.
RMN(¹³C): 14,1 (q); 22,6(t); 27,4(t); 28,9(t); 30,4(t); 30,5(t); 31,8(t); 38,5(t); 43,6(d); 51,5(q); 124,4(d); 146,2(s); 173,8(s) δ ppm.RMN(¹³C): 14.1 (q); 22.6(t); 27.4(t); 28.9(t); 30.4(t); 30.5(t); 31.8(t); 38.5(t); 43.6(d); 51.5(q); 124.4(d); 146.2(s); 173.8(s) δ ppm.
MS: 210(M&spplus;, 32), 178(3), 150(16), 136(59), 121(13), 107(23), 93(43), 80(100), 67(42), 41(36), 29(31).MS: 210(M+, 32), 178(3), 150(16), 136(59), 121(13), 107(23), 93(43), 80(100), 67(42), 41(36), 29(31).
Dieser Ester wurde ebenfalls mit einer identischen chemischen und optischen Reinheit mittels Transesterifizierung seines in Beispiel 2 beschriebenen Homologs hergestellt (Ausbeute 85%), oder Verseifung des gleichen Homologs zum Bilden der entsprechenden Säure, die anschließend verestert wurde (Ausbeute global 85%; herkömmliche Bedingungen).This ester was also prepared with identical chemical and optical purity by transesterification of its homologue described in Example 2 (yield 85%), or saponification of the same homologue to form the corresponding acid, which was subsequently esterified (overall yield 85%; conventional conditions).
Die intermediäre (+)-(1R)-2-Pentyl-2-cyclopenten-1-essigsäure (Ausbeute 89%) wies eine enantiomerische Reinheit von 90% Enantionmerenüberschuß sowie die folgenden Analysedaten aufThe intermediate (+)-(1R)-2-pentyl-2-cyclopentene-1-acetic acid (yield 89%) had an enantiomeric purity of 90% enantiomeric excess and the following analytical data
[a]²&sup0;D = + 32,5 (c = 6,0; CHCl&sub3;)[a]²⁰D = + 32.5 (c = 6.0; CHCl₃)
NMR (¹H 360 MHz): 0,89(t, J = 7, 3H); 1,20-1,65(m, 7H); 1,86-2,36(m, 6H); 2,60(dd, J = 15,5 und 4, 1H), 2,95(breit, 1H); 5,39(breit s, 1H); -10,3-11,3 (breit, 1H) δ ppm.NMR (1H 360 MHz): 0.89(t, J = 7, 3H); 1.20-1.65(m, 7H); 1.86-2.36(m, 6H); 2.60(dd, J = 15.5 and 4, 1H), 2.95(broad, 1H); 5.39(broad s, 1H); -10.3-11.3 (broad, 1H) δ ppm.
NMR (¹³C): 14,1(q); 22,6(t); 27,4(t); 28,9(t); 30,4(t); 30,5(t); 31,8(t); 38,5(t); 43,4(d); 124,6(d); 146,0(s); 180,2(s) δ ppm.NMR (¹³C): 14.1(q); 22.6(t); 27.4(t); 28.9(t); 30.4(t); 30.5(t); 31.8(t); 38.5(t); 43.4(d); 124.6(d); 146.0(s); 180.2(s) δ ppm.
MS: 196(M&spplus;, 31), 136(56), 125(10), 121(12), 107(20); 93(49), 91(41), 79(100), 77(62), 67(40); 53(21), 41(48), 29(39).MS: 196(M+, 31), 136(56), 125(10), 121(12), 107(20); 93(49), 91(41), 79(100), 77(62), 67(40); 53(21), 41(48), 29(39).
Eine Lösung des in Beispiel 3 beschriebenen Esters (2,10 g, 10,0 mMol) und Maleinsäureanhydrid (1,46 g, 15,0 mMol, 1,5 Äq.) in CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) wurde tropfenweise bei 10º mit 70%igem H&sub2;O&sub2; behandelt (0,58 g, 12 mMol, 1,2 Äq.). Nach 4 h bei 10º wurde die Reaktionsmischung auf eine gesättigte wäßrige Lösung von NaHCO&sub3; gegossen. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und evapore, um 2,35 g Rohprodukt zu erhalten. Destillation im Kugelofen (Ofentemperatur 70º18 Pa) lieferte das Titelepoxid im Reinzustand (1,95 g, 86%) mit einem Diastereomerenüberschuß von 100% und einer enantiomerischen Reinheit von 90% Enantionmerenüberschuß (Megadex® 5-Kolonne).A solution of the ester described in Example 3 (2.10 g, 10.0 mmol) and maleic anhydride (1.46 g, 15.0 mmol, 1.5 eq.) in CH2Cl2 (15 mL) was treated dropwise at 10° with 70% H2O2 (0.58 g, 12 mmol, 1.2 eq.). After 4 h at 10°, the reaction mixture was poured onto a saturated aqueous solution of NaHCO3. The product was extracted with ether, washed with water and brine, dried over Na2SO4 and evaporated to give 2.35 g of crude product. Distillation in a bulb furnace (furnace temperature 70º18 Pa) afforded the title epoxide in pure form (1.95 g, 86%) with a diastereomeric excess of 100% and an enantiomeric purity of 90% enantiomeric excess (Megadex® 5 column).
Ein identisches Resultat wurde erhalten, wenn 70%iges H&sub2;O&sub2; (360 mg, 7,5 mMol) verwendet wurde, das einer Lösung von (CF&sub3;CO)&sub2;O (2,31 g = 1,53 ml, 11,0 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) bei 0º zugegeben wurde. Nach 30 min wurde diese Lösung bei -50º in eine Suspension des in Beispiel 3 beschriebenen Ethers (1,05 g, 5,0 mMol) und von Na&sub2;CO&sub3; (1,59 g, 15 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) eingetropft. Nach beendeter Zugabe (15 min) war die Reaktion abgeschlossen. Die Lösung wurde wie obenstehend beschrieben behandelt und das Produkt destilliert, wodurch 863 mg (Ausbeute 76%) reiner (+ )-(1R,2S,3R)-2,3-Epoxy-2-pentyl-1-cyclopentanessigsäuremethylester erhalten wurde, welcher die gleichen Merkmale wie die oben beschriebenen aufwies.An identical result was obtained using 70% H2O2 (360 mg, 7.5 mmol) added to a solution of (CF3CO)2O (2.31 g = 1.53 mL, 11.0 mmol) in CH2Cl2 (20 mL) at 0°. After 30 min, this solution was added dropwise at -50° to a suspension of the ether described in Example 3 (1.05 g, 5.0 mmol) and Na2CO3 (1.59 g, 15 mmol) in CH2Cl2 (10 mL). After the addition was complete (15 min), the reaction was complete. The solution was treated as described above and the product distilled to give 863 mg (yield 76%) of pure (+ )-(1R,2S,3R)-2,3-epoxy-2-pentyl-1-cyclopentaneacetate, which had the same characteristics as those described above.
[α]²&sup0;D = + 13,3 (c = 3,7; CHCl&sub3;)[α]²⁰D = + 13.3 (c = 3.7; CHCl₃)
NMR (¹H 360 MHz): 0,89(t, J = 7, 31-1); 1,11(m, 1H); 1,22-1,40(m, 6H); 1,48- 1,66(rn, 2H); 1,76-1,91(m, 2H); 1,95(dd, J = 14 und 8, 1H); 2,22-2,38(m, 2H); 2,60(dd, 15,5 und 4, 1H); 3,29(s, 1H); 3,66(s, 3H) δ ppm.NMR (¹H 360 MHz): 0.89(t, J = 7, 31-1); 1.11(m, 1H); 1.22-1.40(m, 6H); 1.48-1.66(rn, 2H); 1.76-1.91(m, 2H); 1.95(dd, J = 14 and 8, 1H); 2.22-2.38(m, 2H); 2.60(dd, 15.5 and 4, 1H); 3.29(s, 1H); 3.66(s, 3H) δ ppm.
NMR (¹³C): 14,0(q); 22,6(t); 24,7(t); 26,5(t); 26,7(t), 29,2(t); 31,9(t); 34,5(t); 37,6(d); 51,6(q); 62,6(d); 68,3(s); 173,6(s) δ ppm.NMR (¹³C): 14.0(q); 22.6(t); 24.7(t); 26.5(t); 26.7(t), 29.2(t); 31.9(t); 34.5(t); 37.6(d); 51.6(q); 62.6(d); 68.3(s); 173.6(s) δ ppm.
MS: 226(M&spplus;, 3), 211(12), 183(26), 167(35), 152(42), 138(22), 123(37), 109(51), 96(89), 81(100), 67(56), 55(72), 41(88), 29(49).MS: 226(M+, 3), 211(12), 183(26), 167(35), 152(42), 138(22), 123(37), 109(51), 96(89), 81(100), 67(56), 55(72), 41(88), 29(49).
Darüber hinaus wurden auch noch andere Reaktionsbedingungen angewendet. Die nachfolgende Tabelle faßt die obenstehend beschriebenen Resultate zusammen und vergleicht sie mit denjenigen, die unter Variieren der Epoxidierungsbedingungen erhalten wurden. Die verschiedenen, im Reaktionsprodukt (Gew.-%) vorliegenden Verbindungen (absolute Konfigurationen) sowie ihre Haltezeit auf einer Kolonne vom Typ DB-WAX [100º (3 min), daraufhin 30º/min] sind in der Tabelle angegeben. TABELLE I Other reaction conditions were also used. The following table summarizes the results described above and compares them with those obtained by varying the epoxidation conditions. The different compounds (absolute configurations) present in the reaction product (wt%) and their holding time on a DB-WAX type column [100º (3 min), then 30º/min] are given in the table. TABLE I
Dieses Epoxid wurde unter ähnlichen Bedingungen wie den in Beispiel 4 beschriebenen hergestellt, jedoch ausgehend von dem in Beispiel 2 beschriebenen Ester. Die nachfolgende Tabelle faßt die bei den verschiedenen Reaktionsbedingungen erhaltenen Resultate zusammen. TABELLE II This epoxide was prepared under similar conditions to those described in Example 4, but starting from the ester described in Example 2. The following table summarizes the results obtained under the various reaction conditions. TABLE II
Eine Mischung des in Beispiel 4 beschriebenen Epoxids (1,0 g, 4,42 mMol), 4 Å-Molekularsiebe (0,50 g) und Toluol (10 ml) wurde bei 23º mit Trifluorboretherat BF&sub3;·OEt&sub2; (56 ul= 63 mg, 0,44 mMol, 0,1 Äq.) behandelt. Nach 8 min bei 20-25º wurde die Reaktion durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Lösung von geeistem Natriumbicarbonat angehalten und das Produkt mit Ether extrahiert, zweimal in Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt, wodurch 1,09 g Rohprodukt erhalten wurden. Dessen Destillation im Kugelofen (Ofentemperatur 60-85º/7 · 10² Pa) lieferte 824 g (+)-(1R)-cis-Hédione®, das zu 80% rein war (Ausbeute 66%, 87% Diastereomerenüberschuß, 90% Enantionmerenüberschuß). Eine zweite fraktionierte Destillation lieferte (+)-(1R)- cis-Hédione®, das 5 Gew.-% des Isomers mit der (-)-(1 S)-trans-Konfiguration enthielt, sowie 5 Gew.-% eines sekundären Diens, nämlich (2-Pentyl-2-cyclopenten- 1-yliden)essigsäuremethylester.A mixture of the epoxide described in Example 4 (1.0 g, 4.42 mmol), 4 Å molecular sieves (0.50 g) and toluene (10 mL) was treated with trifluoroboretherate BF3·OEt2 (56 µL = 63 mg, 0.44 mmol, 0.1 eq.) at 23°. After 8 min at 20-25°, the reaction was stopped by the addition of a saturated aqueous solution of iced sodium bicarbonate and the product was extracted with ether, washed twice in water and once with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give 1.09 g of crude product. Distillation of this in a bulb furnace (furnace temperature 60-85º/7 · 10² Pa) gave 824 g of (+)-(1R)-cis-Hédione® which was 80% pure (yield 66%, 87% diastereomeric excess, 90% enantiomeric excess). A second fractional distillation gave (+)-(1R)-cis-Hédione® which contained 5% by weight of the isomer with the (-)-(1 S)-trans configuration and 5% by weight of a secondary diene, namely (2-pentyl-2-cyclopenten-1-ylidene)acetic acid methyl ester.
Bei Verwendung stöchiometrischer Mengen BF&sub3;·OEt&sub2; gemäß dem gleichen Verfahren wurde (+)-(1R)-cis-Hédione® erhalten, das zu 90% (90% Diastereomerenüberschuß, 90% Enantionmerenüberschuß) rein war, mit einer Ausbeute von 70%.Using stoichiometric amounts of BF3·OEt2 according to the same procedure, (+)-(1R)-cis-Hédione® was obtained which was 90% pure (90% diastereomeric excess, 90% enantiomeric excess) in a yield of 70%.
Des weiteren wurde auf analoge Weise vorgegangen, jedoch unter Verwendung von Reaktionen, die von den oben erwähnten verschieden waren. Die nachfolgende Tabelle faßt die genannten Ergebnisse zusammen und vergleicht sie mit denjenigen, die mit anderen Reaktionsbedingungen erhalten wurden. Die verschiedenen Verbindungen (Absolutkonfigurationen), die im Reaktionsprodukt vorhanden waren (Gew.-%), sowie ihre Rückhaltezeit auf einer Kolonne vom Typ DB-WAX (100º (3 min), daraufhin 30º/min) sind in der Tabelle angegeben. TABELLE III The same procedure was followed but using reactions different from those mentioned above. The following table summarizes the results obtained and compares them with those obtained with other reaction conditions. The various compounds (absolute configurations) present in the reaction product (% by weight) and their retention time on a DB-WAX type column (100º (3 min), then 30º/min) are given in the table. TABLE III
Eine Lösung von (1R,2'S)-1-Phenyl-2'-pyrrolidinmethanol (hergestellt gemäß Ookawa et al., a.a.O.) (0,554 g, 3,1 mMol) und Trimethylboroxin (0,226 g, 2,1 mMol) in Toluol wurde bei 25ºC gerührt. Nach 45 min wurde die Lösung langsam 2 h am Rückfluß erhitzt, und gebildetes Wasser und Borsäure wurden mittels azeotroper Destillation mit Toluol entfernt. Nach Einengen der Mischung auf die Hälfte wurde frisches Toluol (ca. S ml) zugegeben (während der Reaktion war es nötig, 3 oder 4 Volumen Toluol zuzugeben). Man ließ die Reaktionsmischung über Nacht auf Umgebungstemperatur abkühlen, und die gewünschte Lösung von Oxazaborolidin (5,2 ml, ca. 0,59 M) wurde unter Verwendung einer Spritze in eine Flasche übertragen und unter Argon gelagert. Die Lösung konnte in den vorausgehend beschriebenene Reduktionsreaktionen unverändert eingesetzt werden.A solution of (1R,2'S)-1-phenyl-2'-pyrrolidinemethanol (prepared according to Ookawa et al., supra) (0.554 g, 3.1 mmol) and trimethylboroxine (0.226 g, 2.1 mmol) in toluene was stirred at 25°C. After 45 min, the solution was slowly heated to reflux for 2 h and the water and boric acid formed were removed by azeotropic distillation with toluene. After the mixture was concentrated to half, fresh toluene (ca. 5 ml) was added (during the reaction it was necessary to add 3 or 4 volumes of toluene). The reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature overnight and the desired solution of oxazaborolidine (5.2 mL, ca. 0.59 M) was transferred to a bottle using a syringe and stored under argon. The solution could be used as is in the reduction reactions described above.
MS: 201(M&spplus;, 100), 200(94), 186(12), 172(92), 158(20), 130(42), 104(19), 91(78), 77(18), 70(18), 67(18), 51(13), 39(15).MS: 201(M+, 100), 200(94), 186(12), 172(92), 158(20), 130(42), 104(19), 91(78), 77(18), 70(18), 67(18), 51(13), 39(15).
A. Die Epoxidierung von 2-Pentyl-2-cyclopenten-1-essigsäuxemethylester wurde unter den in dem oben genannten Dokument beschriebenen Bedingungen, Beispiel 1 (Na&sub2;SO&sub4;, HCOOH, HCOONa, H&sub2;O&sub2; 70%, 40º, 6 h) vorgenommen. Nach Extrahieren mit Ether und Destillation im Kugelofen des Reaktionsproduktes wurde im wesentlichen der Ausgangsester erhalten, wie er der weiter oben gegebenen Tabelle I zu entnehmen ist (s. Versuch 4), wobei die Ausbeute an gewünschtem Epoxid nur ca. ~20% beträgt.A. The epoxidation of 2-pentyl-2-cyclopentene-1-acetic acid methyl ester was carried out under the conditions described in the above-mentioned document, Example 1 (Na₂SO₄, HCOOH, HCOONa, H₂O₂ 70%, 40°, 6 h). After extraction with ether and distillation of the reaction product in a bulb furnace, the starting ester was essentially obtained as shown in Table I given above (see Experiment 4), with the yield of the desired epoxide being only about ~20%.
B. Der c-2,3-Epoxy-2-pentyl-r-1-cyclopentanessigsäuremethylester (analog zu der in Beispiel 4 beschriebenen Weise hergestellt, jedoch ausgehend von racemischer 2-Pentyl-2-cyclopenten-1-essigsäuremethylester) wurde analog zu der in Beispiel 2 der WO 95/33735 beschriebenen Weise überführt.B. Methyl c-2,3-epoxy-2-pentyl-r-1-cyclopentaneacetate (prepared analogously to the method described in Example 4, but starting from racemic 2-Pentyl-2-cyclopentene-1-acetic acid methyl ester) was converted analogously to the manner described in Example 2 of WO 95/33735.
Eine Mischung von 400 mg dieses Epoxids (1,80 mMol) und 19 mg LiI (0,14 mMol) wurde in einem Kugelofen angeordnet, der auf 190º vorgeheizt worden war. Nach 10 min wurde die schwarze Mischung unter Vakuum (8 Pa) destilliert. Das Destillat (277 mg) bestand im wesentlichen aus dem Ausgangsepoxid (82% rein). Es wurde erneut mit dem Rückstand (68 mg) kombiniert und 30 min lang bei 190º erhitzt, gekühlt, und im Kugelofen destilliert (Ofentemperatur 90º/8 Pa), um 110 mg Destillat zu erhalten. Redistillation dieses Produktes (Ofentemperatur 110º/11 Pa) lieferte 85 mg eines zu 90% reinen Produktes, welches die folgenden Analysedaten aufwies:A mixture of 400 mg of this epoxide (1.80 mmol) and 19 mg of LiI (0.14 mmol) was placed in a ball furnace preheated to 190º. After 10 min, the black mixture was distilled under vacuum (8 Pa). The distillate (277 mg) consisted essentially of the starting epoxide (82% pure). It was recombined with the residue (68 mg) and heated at 190º for 30 min, cooled, and ball furnace distilled (oven temperature 90º/8 Pa) to yield 110 mg of distillate. Redistillation of this product (oven temperature 110º/11 Pa) yielded 85 mg of a 90% pure product which had the following analytical data:
IR (rein): 2950, 2920, 2855, 1760, ~1735 (Absatz), ~1705 (Absatz), 1450, 1215, 1185 cm&supmin;¹.IR (neat): 2950, 2920, 2855, 1760, ~1735 (detail), ~1705 (detail), 1450, 1215, 1185 cm-1.
NMR (¹H 360 MHz): 0,87(t, J = 7, 3H); -1,2-1,8(m, 12H); 1,90(m, 1H); 2,05(m, 1H); 2,28(dd, J = 17,5 und 3,5, 1H); 2,51 (m, 1H); 2,85(dd, J = 17,5 und 10, 1H) δ ppm.NMR (¹H 360 MHz): 0.87(t, J = 7, 3H); -1.2-1.8(m, 12H); 1.90(m, 1H); 2.05(m, 1H); 2.28(dd, J = 17.5 and 3.5, 1H); 2.51 (m, 1H); 2.85(dd, J = 17.5 and 10, 1H) ? ppm.
NMR (¹³C): 177,5(s); 98,3(s); 42,1(d); 39,4(t); 38,1(t); 37,1(t); 34,4(t); 32,1(t); 24,0(t); 23,9(t); 22,5(t); 14,0(q) δ ppm.NMR (¹³C): 177.5(s); 98.3(s); 42.1(d); 39.4(t); 38.1(t); 37.1(t); 34.4(t); 32.1(t); 24.0(t); 23.9(t); 22.5(t); 14.0(q) δ ppm.
MS: 196(M&spplus;, 6), 167(6), 153(10), 140(17), 125(100), 97(70), 81(18), 71(26), 69(30), 55(50), 41(69).MS: 196(M+, 6), 167(6), 153(10), 140(17), 125(100), 97(70), 81(18), 71(26), 69(30), 55(50), 41(69).
Diese Spektraldaten entsprechen dem Lakton mit der weiter oben im Text genannten Struktur.These spectral data correspond to the lactone with the structure mentioned above in the text.
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