DE69717759T2 - Benzo(6)Thiophen-Verbindungen, Zwischenprodukte, Zusammensetzungen und Verfahren dafür - Google Patents
Benzo(6)Thiophen-Verbindungen, Zwischenprodukte, Zusammensetzungen und Verfahren dafürInfo
- Publication number
- DE69717759T2 DE69717759T2 DE69717759T DE69717759T DE69717759T2 DE 69717759 T2 DE69717759 T2 DE 69717759T2 DE 69717759 T DE69717759 T DE 69717759T DE 69717759 T DE69717759 T DE 69717759T DE 69717759 T2 DE69717759 T2 DE 69717759T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- phenyl
- compound
- thien
- formula
- piperidinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 title 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 54
- 125000003870 2-(1-piperidinyl)ethoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- -1 methyl-1-pyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N osmium dioxide Inorganic materials O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 47
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QKGDEFQFEHPNRU-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl]-1-benzothiophen-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2S1 QKGDEFQFEHPNRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical class O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical group FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- YYSIXGNGLSNJGQ-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-6-hydroxy-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 YYSIXGNGLSNJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010046782 Uterine enlargement Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XKACGXPVHYYEAZ-UHFFFAOYSA-N [2-(2,3-dichlorophenyl)-3-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoyl]-1-benzothiophen-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=1C=CC(Cl)=C(Cl)C=1C=1SC2=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C2C=1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 XKACGXPVHYYEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYCNVFDVAZQOO-UHFFFAOYSA-N [2-(4-chloro-3-methylphenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl]-1-benzothiophen-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(C2=C(C3=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C3S2)C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)=C1 ANYCNVFDVAZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUCGKLNEYWQKMR-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3-[[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]-1-benzothiophen-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(CC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2S1 RUCGKLNEYWQKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBKRUNJYUXCEKF-UHFFFAOYSA-N [2-[2,3-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]phenyl]-3-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoyl]-1-benzothiophen-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=C(C=CC=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=C(C2=C(S1)C=C(C=C2)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)C1=CC=C(C=C1)OCCN1CCCC1 QBKRUNJYUXCEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXTAYLJFBLQOFI-UHFFFAOYSA-N [2-[2,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]phenyl]-3-[[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]-1-benzothiophen-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=C(C=CC(=C1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=C(C2=C(S1)C=C(C=C2)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CC1=CC=C(C=C1)OCCN1CCCCC1 VXTAYLJFBLQOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWRDZJJPODOIFS-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl]-1-benzothiophen-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2S1 VWRDZJJPODOIFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYZKDTNPIKEUOJ-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-fluorophenyl]-3-[[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]-1-benzothiophen-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=C(F)C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC(C2=C(C3=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C3S2)CC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)=C1 DYZKDTNPIKEUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOXOQDGBFPFPQS-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-methylphenyl]-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl]-1-benzothiophen-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2S1 DOXOQDGBFPFPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMXBKBJOWILHT-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-chlorophenyl]-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl]-1-benzothiophen-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=C(Cl)C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2S1 JKMXBKBJOWILHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTVAQIPJVNKSIC-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-fluorophenyl]-3-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-1-benzothiophen-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=C(F)C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2S1 CTVAQIPJVNKSIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOBULIKXSUOKS-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-3-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoyl]-1-benzothiophen-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2S1 RLOBULIKXSUOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUZOBXAORKIME-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-3-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-1-benzothiophen-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2S1 ATUZOBXAORKIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGHOCVHQGADDJU-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-3-[[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]-1-benzothiophen-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C1=C(CC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2S1 BGHOCVHQGADDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N cholest-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N cholestenone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940050169 povidone k29-32 Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001008 quinone-imine dye Substances 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
- C07F9/655354—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft Gebiet der pharmazeutischen organischen Chemie und liefert Benzo[b]thiophenverbindungen, Zwischenprodukte, Formulierungen und Verfahren.
- Osteoporose beschreibt eine Krankheitsgruppe, die aus unterschiedlichen Ätiologien hervorgeht, die aber durch den Nettoverlust an Knochenmasse pro Volumeneinheit gekennzeichnet ist. Die Konsequenz dieses Verlusts an Knochenmasse und die daraus resultierende Knochenfraktur ist das Versagen des Skeletts, eine angemessene Unterstützung für den Körper bereitzustellen. Einer der bekanntesten Typen der Osteoporose ist der, der mit der Menopause zusammenhängt. Die meisten Frauen verlieren etwa 20% bis etwa 60% der Knochenmasse im Trabekelkompartiment des Knochens innerhalb von 3 bis 6 Jahren nach dem Einstellen der Menstruation. Dieser rapide Verlust geht im allgemeinen mit einer Erhöhung der Knochenresorption und Bildung einher. Jedoch ist der resorptive Zyklus dominanter und das Ergebnis ist ein Nettoverlust an Knochenmasse. Osteoporose ist eine bekannte und ernste Erkrankung bei postmenopausalen Frauen.
- Es gibt alleine in den Vereinigten Staaten geschätzte 25 Millionen Frauen, die von dieser Erkrankung betroffen sind. Die Folgen von Osteoporose sind für die Person schwerwiegend und sind für einen großen ökonomischen Verlust aufgrund ihrer chronischen Erscheinung und dem Bedarf für eine ausgiebige und langanhaltende Versorgung (Krankenhausaufenthalt und Heimpflege) dieser Krankheitsfolgen verantwortlich. Dies trifft insbesondere für ältere Patienten zu. Dazu kommt, obwohl Osteroporose im allgemeinen nicht als lebenbedrohender Zustand angesehen wird, daß die Sterblichkeitsrate von 20% bis 30% mit Hüftfrakturen bei älteren Frauen zusammenhängt. Ein großer Prozentsatz dieser Sterblichkeitsrate kann direkt mit postmenopausaler Osteoporose zusammenhängen.
- Die am allgemeinsten akzeptierte Methode zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose ist die Östrogenersatztherapie. Obwohl die Therapie allgemein erfolgreich ist, ist die Patientenakzeptanz der Therapie gering, da die Östrogenbehandlung häufig unerwünschte Nebenwirkungen hervorruft. Eine zusätzliche Behandlungsmethode wäre die Verabreichung einer Bisphosphonatverbindung, beispielsweise Fosomax® (Merck & Co., Inc.).
- Die EP 0 729 964 A beschreibt Phosphor enthaltende Benzothiophene, die zur Behandlung von verschiedenen medizinischen Indikationen brauchbar sind, die mit dem postmenopausalen Syndrom assoziiert sind.
- Die EP 0 693 285 A beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Biophosphorat und ein antiresorptives Mittel zur Hemmung des Knochenverlusts enthalten.
- Vor der Menopause weisen die meisten Frauen eine geringere Häufigkeit für kardiovaskuläre Erkrankungen auf, als gleichaltrige Männer. Nach der Menopause erhöht sich jedoch langsam die Rate der kardiovaskulären Erkrankung bei Frauen, um die beim Mann beobachtete zu erreichen. Dieser Schutzverlust wurde dem Verlust an Östrogen und insbesondere dem Verlust der Fähigkeit des Östrogens zugeschrieben, die Serumlipidspiegel zu regulieren. Die Art der Fähigkeit des Östrogens, die Serumlipidspiegel zu regulieren, ist nicht gut verstanden, aber Erkenntnisse deuten darauf hin, daß Östrogen die Rezeptoren für Lipid niedriger Dichte (LDL) in der Leber hochregulieren kann, um überschüssiges Cholesterin zu entfernten.
- Es wurde in der Literatur berichtet, daß die Serumlipidkonzentrationen bei postmenopausalen Frauen mit einer Östrogenersatztherapie auf die Konzentrationen des prämenopausalen Zustands zurückkehren. Daher scheint Östrogen eine sinnvolle Behandlung für diesen Zustand zu sein. Jedoch sind die Nebenwirkungen der Östrogenersatztherapie nicht für jede Frau akzeptabel, was die Verwendung dieser Therapie limitiert. Eine ideale Therapie für diesen Zustand wäre ein Mittel, das die Serumlipidspiegel auf eine ähnliche Weise reguliert, wie dies Östrogen tut, dem aber die Nebenwirkungen und Risiken fehlen, die mit einer Östrogentherapie zusammenhängen.
- Östrogen-abhängige Krebsarten sind Haupterkrankungen, die sowohl Frauen als auch in einem geringeren Ausmaß Männer betreffen. Krebszellen dieses Typs sind auf eine Östrogenquelle angewiesen, um den ursprünglichen Tumor aufrechtzuerhalten als auch zu proliferieren und an anderen Stellen zu metastasieren. Die bekanntesten Formen des Östrogen-abhängigen Krebses sind Brust- und Uteruscarzinome. Die derzeitige Chemotherapie dieser Erkrankungen beruht primär auf der Verwendung von Antiöstrogenen, vorwiegend Tamoxifen. Die Verwendung von Tamoxifen ist trotz der Wirksamkeit nicht ohne unerwünschte Nebenwirkungen, beispielsweise Östrogenagonisteigenschaften, wie Uterushypertrophie und karzinogenem Potential. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch ein geringeres Potential für eine Östrogenagonistaktivität, während sie dasselbe oder ein besseres Potential bezüglich der Antikrebsaktivität zeigen.
- Daher wäre es ein signifikanter Beitrag zum Stand der Technik, neue Verbindungen bereitzustellen, die beispielsweise zur Behandlung oder Prävention der hierin angegebenen Krankheitszustände brauchbar sind.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
- worin
- R¹ für -P(O)(OR&sup6;)&sub2; steht
- R² für -H, -Cl, -F, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, -OH, -O(C&sub1;-C&sub4; Alkyl), -OCO(C&sub1;-C&sub6; Alkyl), -O-CO-O(C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, -O-CO-AR, -OSO&sub2;(C&sub2;-C&sub6; Alkyl) oder -O-CO-OAR steht, worin AR für wahlweise substituiertes Phenyl steh,
- R³ und R&sup4; unabhängig für R² stehen,
- R&sup5; für 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Methyl-1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidino, 4-Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino oder 1-Hexamethylenimino steht,
- R&sup6; für -H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
- X für -CO- oder -CH&sub2;- steht, und
- n für 2 oder 3 steht,
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel I enthalten und Verfahren zur therapeutischen Verwendung solcher Verbindungen und Zusammensetzungen.
- Die vorliegende Erfindung liefert ferner Zwischenproduktverbindungen der Formel II, die neu und zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen der vorliegenden Erfindung geeignet sind und diese sind im folgenden gezeigt.
- worin
- R2a, R3a und R4a unabhängig für -H, -Cl, -F, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder -OR&sup7; stehen, worin R&sup7; für eine Hydroxylschutzgruppe steht, und
- R&sup5;, X und n ihre vorherigen Bedeutungen haben.
- Eine bevorzugte Verbindung der Formel II ist [2-[4-(t-Butyldimethylsilyloxy)phenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl] methanon.
- Allgemeine Ausdrücke, die in der Beschreibung der Verbindungen verwendet werden, haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen. Beispielsweise steht "C&sub1;-C&sub6; Alkyl" für gerade oder verzweigte aliphatische Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich Resten wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl.
- Ähnlich steht der Ausdruck "-O-C&sub1;-C&sub4; Alkyl" für eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, die an den Rest des Moleküls über ein Sauerstoffatom gebunden ist und umfaßt Reste, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und Isopropoxy. Von diesen Alkoxygruppen ist in den meisten Fällen Methoxy besonders bevorzugt.
- Wahlweise substituiertes Phenyl umfaßt Phenyl und Phenyl, das ein oder zweimal substituiert ist mit C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor und Trichlor- oder Trifluormethyl.
- Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe (R&sup7;)" umfaßt mehrere Funktionalitäten, die in der Literatur zum Schutz einer Hydroxylfunktion während einer chemischen Sequenz verwendet werden, und die unter Bildung eines Phenols entfernt werden können. In dieser Gruppe befinden sich Acyle, Mesylate, Tosylate, Benzyl, Alkvlsilyloxy, und -O-C&sub1;-C&sub4; Alkyle. Es sind mehrere Reaktionen zur Bildung und Entfernung solcher Schutzgruppen in mehreren Standardwerken beschrieben, einschließlich beispielsweise Protective Groups in Organic Chemistry. Plenum Press (London und New York, 1973), T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley (New York. 1981) und The Peptides, Band I, Schrooder und Lubke, Academic Press (London und New York, 1965). Eine bevorzugte Hydroxylschutzgruppe ist für die vorliegende Erfindung tert-Butyldimethylsilyloxy (TBDMS) (siehe folgende Beispiele und Präparationen).
- Der Ausdruck "hemmen" umfaßt die allgemein anerkannte Bedeutung, die die Verhinderung, Vermeidung, Unterdrückung; Lindenrung, Besserung und Verlangsamung, das Anhalten oder die Umkehr des Fortschreitens, der Schwere oder eines entstehenden Symptoms umfaßt. Daher beinhaltet das vorliegende Verfahren die medizinisch therapeutische und/oder prophylaktische Verabreichung, wie dies geeignet ist.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden als Derivate des zentral liegenden Kohlenstoffs benannt, das heißt dem "-CO-" oder -CH&sub2;-" Rest der Formel I, und daher sind die Derivate Methanone oder Methane, wobei beispielsweise eine Verbindung A-CO-B als [A][B] Methanon bezeichnet wird. Ferner sind die Verbindungen der Formel I Derivate von Benzo[b]thiophen, das gemäß dem Ring Index. The American Chemical Society folgendermaßen benannt und nummeriert wird:
- Das Ausgangsmaterial zur Herstellung der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel III oder IIIa
- worin R2a, R3a, R4a, R&sup5; und n ihre vorherigen Bedeutungen haben.
- Die Verbindungen der Formel III sind allgemein in der Technik bekannt und werden im wesentlichen hergestellt, wie dies in US 4 400 543 A und US 4 418 068 A beschrieben ist. Siehe auch Jones et al., J. Med. Chem. 27, Seiten 1057-1066 (1984). Die Verbindungen der Formel IIIa werden hergestellt, wie dies in Bryant et al in US 5 484 798 A und US 5 492 921 A beschrieben ist, die beide hiermit eingeführt sind. Die Verbindungen der Formel III oder IIIa, worin R2a-4a für -OR&sup7; stehen, können durch die Umsetzung ihrer Hydroxyvorläufer mit der geeigneten Anzahl an Äquivalenten des Schutzreagenzes hergestellt werden, das es erlaubt, daß die C&sub6; Hydroxylgruppe ungeschützt bleibt. Diese Schutzgruppenanbringung führt gewöhnlich zu einer statistischen Verteilung der Schutzgruppen auf die verschiedenen Hydroxylfunktionen. Diese Produkte können durch chromatographische Techniken unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel III oder IIIa aufgetrennt werden, das heißt einer Verbindung mit einer ungeschützten 6-Hydroxylgruppe. Ein Beispiel für diese Herstellung unter Verwendung der bevorzugten TBDMS Schutzgruppe ist im folgenden angegeben.
- Die Verbindungen der Formel III oder IIIa werden in ihre Triflatanaloga, das heißt die Verbindungen der Formel II, durch die Umsetzung des Phenols mit einem Trifluormethylsulfonoylierungsmittel in Gegenwart eines Säurefängers umgewandelt. Herkömmlich verwendete Sulfonoylierungsmittel wären Halogenide, beispielsweise Trifluormethylsulfonoyl-chlorid, -bromid oder -iodid, gemischte oder homogene Anhydride, beispielsweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder Imide, beispielsweise N-Alkyl- oder Aryltriflurmethylsulfonylimid. Ein bevorzugtes Reagenz ist N-Phenyltrifluormethansulfonimid.
- Säurefänger, die bei der Synthese der Verbindungen der Formel II verwendet werden, umfassen Alkalimetallbase, beispielsweise Na&sub2;CO&sub3;, K&sub2;CO&sub3; usw oder organische tertiäre Amine, beispielsweise Trimethylamin, Pvridin, Lutidin, Triethylamin usw. Ein bevorzugter Säurefänger ist Triethylamin.
- Diese Reaktion kann in einer Vielzahl an inerten Lösemitteln ausgeführt werden, wie Ether, THF, Dioxan und Methylenchlorid. Von diesen ist THF bevorzugt und speziell bevorzugt ist die wasserfreie Form von THF.
- Die Sulfonoylierungsreaktion kann bei Temperaturen zwischen 0-50ºC ausgeführt werden, wobei Umgebungstemperatur angemessen und am bequemsten ist. Unter diesen Reaktionsbedingungen ist die Reaktion im allgemeinen innerhalb von etwa 1 bis 20 Stunden vollständig. Die optimale Zeit kann durch Verfolgen des Fortschritts der Reaktion durch herkömmliche chromatographische Techniken bestimmt werden, wie DC.
- Die Anwendung der oben beschriebenen Chemie ermöglicht die Herstellung der Verbindungen der Formel II. Beispiele der Verbindungen der Formel II umfassen unter anderem:
- [2-[4-(t-Butyldimethylsilyloxy)phenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-[4-(t-Butyldimethylsilyloxy)phenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenyl]methan
- [2-[4-(t-Butyldimethylsilyloxy)phenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-[2-(t-Butyldimethylsilyloxy)phenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-[4-(t-Butyldimethylsilyloxy)phenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-[4-(t-Butyldimethylsilyloxy)phenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[3-(1- piperidinyl)propoxy]phenyl]methanon
- [2-[3-Chlor-4-(t-butyldimethylsilyloxy)phenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-[3-(t-Butyldimethylsilyloxy)-4-fluorphenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenyl]methan
- [2-[2-Methyl-4-(t-butyldimethylsilyloxy)phenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-[4-(t-Butyldimethylsilyloxy)phenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1- hexamethylenimino)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-[4-(t-Butyldimethylsilyloxy)phenyl]-6-trifluormethylsulfonoxwbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(N,N- dimethylamino)ethoxy]phenyl]methan
- [2-[3-Fluor-4-(t-butyldimethylsilyloxy)phenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[3-(1- piperidinyl)propoxy]phenyl]methanon
- [2-[3,4-Di-(t-butyldimethylsilyloxy)phenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1- piperidinyl)propoxy]phenyl]methanon
- [2-[2,4-Di-(t-butyldimethylsilyloxy)phenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenyl]methan
- [2-[2,3-Di-(t-butyldimethylsilyloxy)phenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-[2,3-Di-chlorphenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-[4-Fluorphenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-pyrridinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-[2-Methyl-3-fluorphenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1- pyrridinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-[3-Methyl-4-chlorphenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-[3,4-Dimethoxyphenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1- pyrridinyl)etltoxy]phenyl]methanon
- [2-[d-Metoxyphenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-[4-Methoxyphenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methan
- Die Triflatverbindungen der Formel II werden durch eine Übergangsmetallkupplungsreaktion in die Verbindungen der Formel Ia umgewandelt. Es werden im allgemeinen Übergangsmetalle in verschiedenen Oxididationzuständen verwendet, wie unter anderem Palladium und Nickel. Typischerweise werden diese Reaktionen in inerten Lösemitteln ausgeführt, die Toluol, DMF und Acetonitril umfassen. Es werden katalytische Mengen an Phosphortragenden Liganden verwendet, um diese Reaktionen zu erleichtern, wie Triarylphosphine, Bisdiphenylphosphoalkane, und Bisdiphenylphosphinoferrocene. Ein bevorzugter Phospholigand/Übergangsmetallkatalysator ist Pd(O)(PPh&sub3;)&sub4;. Organische Basen werden auch verwendet, um die Umsetzung zu erleichtern, wie beispielsweise Trialkylamine. Pyridin usw. Eine bevorzugte Base ist Triethylamin. Die verwendete Temperatur in dieser Kupplung ist die, welche zur Vervollständigung der Umsetzung ausreicht und liegt allgemein im Bereich von 50-100ºC. Die Zeitspanne, die bis zur vollständigen Umsetzung erforderlich ist, beträgt typischerweise 4 bis 72 Stunden. Jedoch kann die optimale Zeit durch die Verfolgung des Fortschritts der Reaktion durch herkömmliche chromatographische Techniken bestimmt werden.
- Wenn die bevorzugte Hydroxylschutzgruppe (R&sup7;), das heißt TBDMS in einer Verbindung der Formel II vorhanden ist, wird diese Schutzgruppe während der Kupplungsreaktion und der anschließenden Aufarbeitung abgespalten. Daher werden die Produkte (Ia) als freie Hydroxylderivate isoliert. Diese Chemie ist im folgenden Schema I gezeigt. Schema I
- worin R2b, R3b und R4b, unabhängig für -H, -Cl, -F, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder -OH stehen, Rad für C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht und R2a, R3a, R4a, R&sup5;, n und X die vorherigen Bedeutungen haben.
- Die Verbindungen der Formel Ia, worin das Triflat durch ein Phosphonat (Ester oder Säure) ersetzt wurde, werden durch die Ausführung der Metallkupplungsreaktion in Gegenwart eines Phosphits (R6aO)&sub2;P(O)H hergestellt. Ein spezifisches Beispiel dieser Reaktion, das die Herstellung der Verbindung Ia ermöglicht, ist im folgenden angegeben. Weitere Information bezüglich dieser Chemie kann in Thurieau et al., J, Med. Chem., 37, 625-629 (1994) erhalten werden. Die Anwendung der oben beschriebenen chemischen Synthese ermöglicht die Herstellung der Verbindung der Formel Ia. Die Verbindungen der Formel Ia umfassen unter anderem:
- [2-(4-Hydroxyphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-[1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(4-Hydroxyphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-[1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methan
- [2-(4-Hydroxyphenyl)-6-dimethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-[1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(4-Chlorphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-[1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(4-Fluorphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-[1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(3-Hydroxyphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-[1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(2-Hydroyphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-[1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(4-Hydroxyphenyl)-6-dipropylphosphonoylbenzo(b]thien-3-yl][4-[2-[1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(4-Hydroxyphenyl)-6-di-i-butylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-[1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(2-Methyl-4-hydroxyphenyl)-6-diethylplosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-[1-piperidinyl)ethoxy]phenylmethanon
- [2-(4-Hydroxyphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[3-(1-piperidinyl)propoxy]phenyl]methanon
- [2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-[1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon und
- [2-(4-Hydroxyphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(N,N-diethyl)ethoxy]phenyl]methanon
- Die Verbindungen der Formel Ia werden zur Synthese der Phosphonsäuren der Formel Ib verwendet, worin R&sup6; für -OH steht. Die Umwandlung wird durch die Hydrolyse der Esterreste einer Verbindung der Formel Ia erreicht. Diese Chemie ist in der Technik gut bekannt und wird gewöhnlich unter basischen Bedingungen ausgeführt. Basen, die herkömmlich für diese Hydrolyse verwendet werden, sind NaOH, KOH und Na&sub2;CO&sub3;. Solche Reaktionen werden in einem gemischten wäßrigen Lösemittel ausgeführt, wie beispielsweise wäßrigen Alkoholgemischen und biphasischen Systemen aus Wasser und organischem Lösemittel. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei Raumtemperatur zwischen 50 und 100ºC für 2 bis 24 Stunden ausgeführt. Die Anwendung der oben beschriebenen chemischen Synthese ermöglicht die Herstellung der Verbindungen der Formel Ib. Die Verbindungen der Formel Ib sind unter anderem:
- [2-(4-Hydroxyphenyl)-6-phosphononatobenzo[b]thien-3-yl][4-[2-[1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(4-Hydroxyphenyl)-6-phosphononatobenzo[b]thien-3-yl][4-[2-[1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methan
- [2-(3-Hydroxyphenyl)-6-phosphononatobenzo[b]thien-3-yl][4-[2-[1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(2-Methyl-4-hydroxyphenyl)-6-phosphononatobenzo[b]thien-3-yl][4-[2-[1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(4-Hydroxyphenyl)-6-phosphononatobenzo[b]thien-3-yl][4-[2-[1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(4-Hydroxyphenyl)-6-phosphononatobenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-N,N-dimethyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(4-Hydroyphenyl)-6-phosphononatobenzo[b]thien-3-yl][4-[3-(1-piperidinyl)propoxy]phenyl]methanon
- [2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-6-phosphononatobenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(4-Dihydroxyphenyl)-6-phosphouonatobenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(4-Fluorphenyl)-6-phosphononatobenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon und
- [2-Phenyl-6-phosphononatobenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon.
- Andere Verbindungen der Formel I, das heißt die der Formel Ic, worin die Hydroxylfunktionen (R2b-4b), wenn sie vorhanden sind, mit Acyl- oder Sulfonoylresten substituiert sind, sind ebenfalls Teil der Erfindung. Die Verbindungen der Formel Ic werden durch Ersetzen der Hydroxyreste an der Position 2', 3' und/oder 4' der Verbindungen der Formel Ia oder Ib, wenn diese vorkommen, durch einen Rest der Formel -O-CO-(C&sub1;-C&sub6; Alkyl), -O-CO-Ar oder -O-SO&sub2;-(C&sub2;-C&sub6; Alkyl) durch gut bekannte Verfahren hergestellt. Siehe beispielsweise US 5 393 763 A oder US 5 482 949 A.
- Wenn beispielsweise eine -O-CO(C&sub1;-C&sub6; Alkyl)- oder -O-CO-Phenylgruppe gewünscht wird, wird eine Mono-, Di- oder Trihydroxyverbindung der Verbindung der Formel Ia oder Ib mit einem Mittel, wie einem Acylchlorid, -bromid, -cyanid oder -azid oder mit einem geeigneten Anhydrid oder gemischten Anhydrid umgesetzt. Die Reaktionen werden bequemerweise in einem basischen Lösemittel ausgeführt, wie Pyridin, Lutidin, Chinolin oder Isochinolin, oder in einem tertiären Aminlösemittel, wie Triethylamin, Tributylamin und Methylpiperidin. Die Reaktion kann auch in einem inerten Lösemittel ausgeführt werden, wie Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Dimethoxyethan, Acetonitril, Aceton und Methylethylketon, zu dem mindestens ein Äquivalent eines Säurefängers zugegeben wurde, wie ein tertiäres Amin. Falls erwünscht, können Acylierungskatalysatoren verwendet werden, wie 4-Dintethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin. Sielte beispielsweise Haslam et al., Tetrahedron, 36: 2409-233 (1980).
- Die vorliegenden Reaktionen werden bei moderaten Temperaturen im Bereich von etwa -25ºC bis etwa 100ºC häufig unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt, wie Stickstoffgas. Jedoch ist gewöhnlich Umgebungstemperatur zur Durchführung der Reaktion geeignet.
- Die Acylierung einer Hydroxygruppe an der Position 2', 3' und/oder 4' kann auch durch säurekatalysierte Reaktionen der geeigneten Carbonsäuren in inerten organischen Lösemitteln durchgeführt werden. Säurekatalysatoren, wie Schwefelsäure. Polyphosphorsäure und Methansulfonsäure werden verwendet.
- Wenn eine Verbindung der Formel I gewünscht wird, worin die Hydroxygruppe an der Position 2', 3' und/oder 4' einer Verbindung der Formel Ia oder Ib in eine Gruppe der Formel -O-SO&sub2;-(C&sub2;-C&sub6; Alkyl) ungewandelt wird, wird die Mono-, Di- oder Trihydroxyverbindung beispielsweise mit einem Sulfonsäureanhvdrid oder einem Derivat der geeigneten Sulfonsäure umgesetzt, wie einem Sulfonylchlorid, -bromid oder Sulfonylannnoniumsalz, wie dies von King und Monoir, J, Am. Chein. Soc., 97: 2566-2567 (1975) beschrieben wurde. Die Hvdroxyverbindungen können auch mit dem geeigneten Sulfonsäureanhydrid oder gemischten Sulfonsäureanhydriden umgesetzt werden. Solche Reaktionen werden unter Bedingungen durchgeführt, wie sie oben bei der Diskussion der Reaktion mit Säurehalogeniden beschrieben wurden.
- Durch die Anwendung der obigen Syntheseschemata können die Verbindungen der Formel Ic hergestellt werden und solche Verbindungen sind unter anderem:
- [2-(4-Acetoxyphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(4-Benzoyloxyphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(4-Butanoyloxyphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(4-Hexanoyloxyphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methan
- [2-(4-Benzoyloxyphenyl)-6-dincthylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(2-Acetoxy-4-chlorphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(3-Benzoyloxy-4-fluorphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(3-Benzoyloxyphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(2-Butanoyloxyphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- 2-(4-n-Butylsulfonoyloxyphenyl)-6-dipropylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(4-n-Butylsulfonoyloxyphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(4-Acetoxyphenyl)-6-di-i-butylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(2-Methyl-3-acetyl-4-hydroxyphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon
- [2-(4-Benzoyloxyphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[3-(1-piperidinyl)propoxy]phenyl]methanon und
- [2-(3,4-Diacetoyphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon.
- Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist [2-(4-Hydroxyphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon.
- Zusammen umfassen die Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic die Gattung der Verbindungen der Formel I, sind neu und für die hierin beschriebenen pharmakologischen Methoden brauchbar.
- Obwohl die Verbindungen der Formel I in Form der freien Base in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, ist es bevorzugt, eine pharmazeutisch annehmbare Salzform herzustellen und zu verwenden. So bilden die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen primär pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze mit einer großen Vielzahl an organischen und anorganischen Säuren und umfassen die physiologisch annehmbaren Salze, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Solche Salze sind ebenfalls Teil der Erfindung. Typische anorganische Säuren, die zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind unter anderem Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor- und Hypophosphorsäure, Salze, die von organischen Säuren stammen, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher unter anderem Acetat, Phenytacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxbenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, β-Hydroxybutyrat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,4-dioat, Caprat, Caprylat, Chlorid, Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hippurat, Lactat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Terephthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Sulfat, Bisulfat, Pyrosulfat, Sulfit, Bisulfit, Sulfonat, Benzolsulfonat, p-Bromphenylsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p- Toluolsulfonat, Xylolsulfonat und Tartrat. Bevorzugte Salze sind die Hydrochlorid- und die Oxalatsaze.
- Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden typischerweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge einer Säure gebildet. Die Reaktanden werden im allgemeinen in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Diethylether oder Ethylacetat. Das Salz fällt normalerweise innerhalb von einer Stunde bis 10 Tagen aus der Lösung aus und kann durch Filtration isoliert werden oder das Lösemittel kann durch herkömmliche Verfahren abgezogen werden.
- Die pharmazeutisch annehmbaren Salze weisen im allgemeinen erhöhte Löslichkeitseigenschaften verglichen mit der Verbindung, von der sie stammen, auf, und sind daher bei der Formulierung als Flüssigkeiten oder Emulsionen oft beliebter.
- Der Ausdruck "Solvat" steht für ein Aggregat, das ein oder mehrere Moleküle des Soluts, wie einer Verbindung der Formel I, und ein oder mehrere Lösemittelmoleküle umfaßt.
- Die folgenden Beispiele werden zur weiteren Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen aufgeführt. Es ist nicht beabsichtigt, daß die Erfindung durch eines der folgenden Beispiele im Schutzumfang beschränkt wird.
- Die NMR Daten für die folgenden Beispiele werden auf einem GE 300 MHz NMR Gerät erzeugt und es wird wasserfreies d&sub6;-DMSO als Lösemittel verwendet, falls nichts anderes angegeben ist.
- Es wird eine Lösung hergestellt, die aus 10 g (21,1 mmol) [2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxybenzo[b]thien- 3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon und 6 g (49,1 mmol) Dimethylaminoypridin in 700 ml THF- DMF (6 : 1) (V : V) besteht. Diese Lösung wird für eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 2,9 g (19,3 mmol) tert-Butyldimethylsilylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach 72 Stunden wird die Reaktion durch die Zugabe einer gesättigten Lösung aus wäßrigem NH&sub4;Cl gestoppt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und schließlich mittels Filtration durch wasserfreies Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird mit. CH&sub2;Cl&sub2; behandelt, kann für 3 Stunden stehen und wird zur Entfernung von nicht reagiertem Ausgangsmaterial filtriert. Das entstehende Produkt ist ein Gemisch aus Isomeren, die durch eine Chromatographie auf einer Silicagelsäule aufgetrennt werden, welche mit einem linearen Gradienten eluiert wird, der mit CHCl&sub3; beginnt und mit CHCl&sub3;-MeOH (19 : 1) (V : V) endet. Die gewünschten Fraktionen werden durch DC bestimmt, vereinigt und zur Trockne eingedampft. Dies ergibt 5,1 g der Titelverbindung, die als gelber, kristalliner Feststoff isoliert wird.
- ¹H NMR: δ 0,12 (s, 6H), 0,92 (s, 9H), 1,46 (m, 2H), 1,67 (m, 41H), 2,56 (m, 5H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,07 (t, J) = 5,7 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,77 (dd, J&sub1; = 8,7 Hz, J&sub2; = 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 2H).
- MS: m/e = 587 (M) FD
- EA: Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub1;NO&sub4;SSi: C 69,47, H 7, 03, N 2,38
- Gefunden: C 69,19, H 6,98, N 2, 57,
- Es wird eine Lösung aus 10 g (17,5 mmol) [2-[4-(t-Butyldimethylsilyloxy)phenyl]-6-hydroxybenzo[b]- thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; hergestellt, die unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt und in einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt wird. Triethylamin (5 ml, 3,6 g, 35,9 mmol) wird gefolgt von der Zugabe von 7 g (19,5 mmol) N-Phenyltrifluormethansulfonimid zugegeben. Die Reaktion kann sich langsam über einen Zeitraum von 16 Stunden auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und zu einem roten Öl eingedampft. Das Rohprodukt wird auf einer Silicagelchromatographiesäule chromatographiert, die mit CH&sub2;Cl&sub2; eluiert wird. Dies ergibt 11 g der Titelverbindung, die als hellbrauner, amorpher Feststoff isoliert wird.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 0,05 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,35 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 2,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,65 (m, 4H), 7,20 (m, 3H), 7,65 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,75 (m, 2H).
- MS: m/e = 720 (M) FD
- Es wird eine Lösung aus 2 g (2,8 mmol) [2-[4-(t-Butyldimethylsilyloxy)phenyl]-6-trifluormethylsulfonoyloxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon, 0,58 g (0,54 ml, 4,2 mmol) Diethylphosphit und 5 ml Triethylamin in 15 ml MeCN hergestellt. Die Reaktion wird für 15 Minuten mit Stickstoff gespült und 100 mg Pd(O)(Ph&sub3;P)&sub4; werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wechselt zu einer hellgelben Farbe. Das Reaktionsgemisch wird für 36 Minuten auf 75ºC erhitzt. Die Reaktion kann sich abkühlen, wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in 100 ml THF resuspendiert und filtriert. Das Rohprordukt wird zwischen 100 ml EtOAc und 100 ml 1 N HCl aufgeteilt und für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur stark gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und durch Filtration durch wasserfreies Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Dies ergibt 800 mg der Titelverbindung als gelben Feststoff Smp. 75-78ºC.
- ¹H NMR: δ 1,25 (t, J = 4 Hz, 6H), 1,40 (s, br, 2H), 1,50 (s br, 4H), 2,45 (s br, 4H), 2,70 (t, J = 3 Hz, 2H), 4,05-4,25 (m, 6H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,55 (d, J = 15 Hz, 1H), 10,05 (s br, 1H).
- MS: m/e = 594 FD
- EA: Berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;NO&sub6;PS · 1,5 H&sub2;O: C 63,47, H 6,21, N 2,31.
- Gefunden: C 63,10, H 6,08, N 2,20
- In den Beispielen, die die Verfahren erläutern, wird ein postmenopausales Modell verwendet, worin die Wirkungen der unterschiedlichen Behandlungen auf die zirkulierenden Lipide bestimmt werden.
- Fünfundsiebzig Tage alte weibliche Sprague Dawley Ratten (Gewichtsbereich 200 bis 225 g) erhält man von den Charles River Laboratories (Portage, MI). Die Tiere werden entweder beidseitig ovarektomiert (OVX) oder einem operativen Scheinverfahren bei den Charles River Laboratories unterzogen und dann nach einer Woche geliefert. Nach der Ankunft werden sie in Metallhängekäfigen in Gruppen von 3 oder 4 pro Käfig gehalten und haben für eine Woche freien Zugang zu Futter (Calciumgehalt etwa 0,5%) und Wasser. Die Raumtemperatur wird bei 22,2ºC ± 1,7ºC mit einer minimalen relativen Luftfeuchte von 40% gehalten. Die Lichtperiode im Raum beträgt 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit.
- Nach einer Woche Akklimatisierungszeit (daher zwei Wochen nach OVX) wird die tägliche Dosierung mit der Testverbindung begonnen. 17α-Ethinylöstradiol oder die Testverbindung werden als Suspension 1% Carboxymethylcellulose oder gelöst in 20% Cyclodextrin oral verabreicht, falls nichts anderes angegeben ist. Die Tiere erhalten die Dosen 4 Tage lang. Nach dem Dosierungsplatt werden die Tiere gewogen und mit einem Gemisch aus Ketamin : Xylazin (2 : 1, V : V) betäubt und es wird eine Blutprobe durch eine cardiale Punktion entnommen. Die Tiere werden dann durch Erstickung mit CO&sub2; getötet, der Uterus wird durch eine Mittellinienincision entfernt und das Naßgewicht des Uterus wird bestimmt.
- Die Blutproben können bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerinnen und das Serum wird nach der Zentrifugation für 10 Minuten bei 3000 Upm erhalten. Das Serumcholesterin wird mittels eines Hochleistungscholesterintests von Boehringer Mannheim Diagnostics bestimmt. Kurz gesagt wird das Cholesterin zu Cholest-4- en-3-on und Wasserstoffperoxid oxidiert. Das Wasserstoffperoxid wird dann mit Phenol und 4-Aminophenazon in Gegenwart von Peroxidase unter Bildung eines p-Chinoniminfarbstoffs umgesetzt, der spektrophotomettisch bei 500 tun ausgelesen wird. Die Cholesterinkonzentration wird dann aus einer Standardkurve errechnet.
- Die Uteri werden bis zur enzymatischen Analyse bei 4ºC aufbewahrt. Die Uteri werden dann in 50 Volumina 50 mM Tris-Puffer (pH 8,0) homogenisiert, worin 0,005% Triton-X 100 enthalten sind. Nach der Zugabe von 0,01% Wasserstoffperoxid und 10 mM o-Phenylendiamin (Endkonzentrationen) in Tris-Puffer, wird die Absorptionszunahme für eine Minute bei 450 nm verfolgt. Die Anwesenheit von Eosinophilen im Uterus ist ein Zeichen für die östrogene Aktivität einer Verbindung. Die maximale Geschwindigkeit eines 15 Sekunden langen Intervalls wird über den anfänglichen, linearen Teil der Reaktionskurve bestimmt.
- 17α-Ethinylöstradiol erhält man von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
- Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verfahren, das heißt der Verbindungen der Formel I, ist in der folgenden Tabelle I dargestellt.
- Durch Befolgen des oben beschriebenen allgemeinen Präparationsverfahrens werden die Ratten täglich für 35 Tage (6 Ratten pro Behandlungsgruppe) behandelt und durch Erstickung mit Kohlendioxid am 36. Tag getötet. Die 35 Tage dauernde Periode reicht aus, um eine maximale Reduktion der Knochendichte zu erhalten, wobei dies wie hierin beschrieben gemessen wird. Zum Tötungszeitpunkt werden die Uteri entfernt, von andersartigem Gewebe befreit und der Flüssigkeitsinhalt wird vor der Bestimmung des Naßgewichts entleert, um die mit der vollständigen Ovarektomie zusammenhängende Östrogendefizienz zu bestätigen. Das Uterusgewicht wird routinemäßig in Reaktion auf die Ovarektomie um etwa 75% verringert. Die Uteri werden dann in neutral gepufferte 10% Formalinlösung gegeben, mn die anschließende histologische Untersuchung zu ermöglichen.
- Die rechten Femuren werden entnommen und digitalisierte Röntgenstrahlen werden an der distalen Metaphyse erzeugt und durch ein Bildanalyseprogramm (NIH image) analysiert. Der proximale Bereich der Tibia aus diesen Tieren wird auch durch quantitative Computertomographie gescannt.
- Gemäß den obigen Verfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen und Ethinylöstradiol (EE&sub2;) in 20% Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oral an Testtiere verabreicht. Tabelle 1
- * p < 0,05
- a mg/kg PO
- b Prozentuale Uterusgewichtszunahme gegenüber den ovarektomierten Kontrollen
- c Eosinophilenperosidase Vmax
- d Serumcholesterinabnahme gegenüber den ovarektomierten Kontrollen
- e 17-α-Ethinylöstradiol
- Als Nachweis, daß die vorliegende Erfindung Östrogen-abhängigen Krebs behandeln kann, wird der folgende Test ausgeführt.
- MCF-7 Brustadenocarzinomzellen (ATCC HTB 22) werden in MEM (Minimal Essential Medium, Phenolrot-frei, Sigma, St. Louis, MO) gehalten, das mit 10% fetalem Rinderserum (FBS) (V/V), L-Glutamin (2 mM), Natriumpyruvat (1 mM), HEPES {(N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure] 10 mM}, nicht essentiellen Aminosäuren und Rinderinsulin (1 ug/mi) supplementiert ist (Erhaltungsmedium). Zehn Tage vor dem Test werden die MCF-7 Zellen in Erhaltungsmedium überführt, das mit 10% mit dextranbeschichteter Aktivkohle behandeltem fetalem Rinderserum (DCC-FBS) (Testmedium) anstelle von 10% FBS supplementiert ist, um die internen Steroidvorräte abzubauen. Die MCF-7 Zellen werden aus dem Erhaltungskolben mittels Zelldissoziationsmedium entfernt (Ca²&spplus;/ Mg²&spplus; freies HBSS (Phenolrot-frei), das mit 10 mM HEPES und 2 mM EDTA supplementiert ist). Die Zellen werden zweimal mit Testmedium gewaschen und auf 80 000 Zellen/ml eingestellt. Etwa 100 ul (8000 Zellen) werden in Flachbodenmikrotiterkulturplatten (Costar 3596) gegeben und bei 37ºC in einem befeuchteten Inkubator mit 5% CO&sub2; für 48 Stunden inkubiert, um die Zellhaftung und die Äquilibrierung nach dem Transfer zu ermöglichen. Es werden serielle Verdünnungen der Arzneimittel oder von DMSO als Verdünnungskontrolle in Testmedium hergestellt und 50 ul werden in dreifach angelegten Mikrokulturen gefolgt von 50 ul Testmedium auf ein Endvolumen von 200 ul überführt. Nach weiteren 48 Stunden bei 37ºC in einem befeuchteten Inkubator mit 5 % CO&sub2; werden die Mikrokulturen mit Tritium-versetztem Thymidin für 4 Stunden markiert (1 uCi/Vertiefung). Die Kulturen werden durch Einfrieren bei -70ºC für 24 Stunden gefolgt von einem Auftauen und Ernten der Mikrokulturen mittels eines Skatron Semiautomatic Cell Harvester beendet. Die Proben werden durch Flüssigscintillation mittels eines Wallac BetaPlace β-Zählgeräts gemessen. Die Verbindungen der Formel I sind wirksam und stark bei der Hemmung des Tumorzellwachstums.
- Die Verbindung von Beispiel 1 hat eine HK&sub5;&sub0; von 100 nM zur Hemmung der MCF-7 Tumorzellinie.
- Wie hierin verwendet, meint der Ausdruck "effektive Menge" eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Linderung der Symptome von verschiedenen pathologischen Zuständen fähig ist, wie sie hierin beschrieben sind. Die spezifische Dosis einer erfindungsgemäß verabreichten Verbindung wird natürlich von den besonderen den Fall umgebenden Umständen bestimmt, wie beispielsweise der verabreichten Verbindung, des Verabreichungswegs, des Zustands des Patienten und des zu behandelnden pathologischen Zustands.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Diese Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert, wobei die Auswahl hiervon durch den behandelnden Arzt entschieden wird. Daher ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon enthält.
- Die Gesamtwirkstoffe umfassen in solchen Formulierungen 0,1 bis 99,9 Gewichtsprozent der Formulierung. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, daß der Träger, das Verdünnungsmittel, die Hilfsstoffe und das Salz mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sind.
- Erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierungen können durch in der Technik bekannte Verfahren mittels gut bekannten und leicht verfügbaren Inhaltsstoffen hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel 1 mit oder ohne einer Östrogen- oder Progestinverbindung mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten, Kapseln, Suspensionen und Pulvern geformt werden. Beispiele für Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Träger, die für solche Formulierungen geeignet sind, beinhalten die folgenden: Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zuckerarten, Mannit und Kieselsäurederivate, Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Netzmittel, wie Glycerin, Desintegrationsmittel, wie Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, Mittel zur Verzögerung der Auflösung, wie Paraffin, Resorptionsbeschleuniger, wie quarternäre Ammoniumverbindungen, oberflächenaktive Mittel, wie Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, adsorptive Träger, wie Kaolin und Bentonit und Gleitmittel, wie Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglycole.
- Die Verbindungen können auch formuliert werden als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung oder als Lösungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, beispielsweise auf intramuskulärem, subkutanem oder intravenösem Weg. Zusätzlich sind die Verbindungen gut geeignet zur Formulierung als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen. Die Formulierungen können so gestaltet werden, daß sie den Wirkstoff nur oder vorzugsweise an einem bestimmten physiologischen Ort möglicherweise über eine bestimmte Zeitspanne freisetzen. Die Beschichtungen, Umhüllungen und Schutzmatrizes können beispielsweise aus polymeren Substanzen oder Wachsen hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel I werden im allgemeinen alleine oder in Kombination mit einem weiteren pharmazeutischen Mittel in einer bequemen Formulierung verabreicht. Eine typische Dosismenge beträgt etwa 5 mg bis etwa 600 mg ein- bis dreimal am Tag. Typischer beträgt die Dosis etwa 15 mg bis etwa 80 mg/Tag. Die Dauer der Verabreichung beträgt mindestens 2 Monate. Typischer dauert die Verabreichung mindestens 6 Monate oder ist chronisch.
- Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht beschränken.
- In den folgenden Formulierungen meint "Wirkstoff" eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Solvat hiervon.
- Hartgelatinekapseln werden folgendermaßen hergestellt:
- Bestandteil Menge (mg/Kapsel)
- Wirkstoff 0,1-1000
- Stärke, NF 0-650
- Stärke, fließfähiges Pulver 0-650
- Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 0-15
- Die obige Formulierung kann in Übereinstimmung mit den angegebenen sinnvollen Variationen verändert werden.
- Mittels der folgenden Bestandteile wird eine Tablettenformulierung hergestellt:
- Bestandteil Menge (mg/Tablette)
- Wirkstoff 2,5-1000
- Cellulose, mikrokristallin 200-650
- Siliciumdioxid, pyrogen hergestellt 10-650
- Stearinsäure 5-15
- Die Komponenten werden gemischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt.
- Alternativ dazu werden Tabletten, die jeweils 2,5-1000 mg Wirkstoff enthalten, folgendermaßen hergestellt:
- Bestandteil Menge (mg/Tablette)
- Wirkstoff 25-1000
- Stärke 45
- Cellulose, mikrokristallin 35
- Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4
- Natriumcarboxymethylcellulose 4,5
- Magnesiumstearat 0,5
- Talkum 1
- Der Wirkstoff die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und gründlich gemischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Nr. 14 Mesh US Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50ºC-60ºC getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh US Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylcellulose, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein Nr. 60 Mesh US Sieb gegeben wurden, werden dann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt werden.
- Suspensionen, die jeweils 0,1-1000 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
- Bestandteil Menge (mg/5 ml)
- Wirkstoff 0,1-1000 mg
- Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
- Sirup 1,25 mg
- Benzoesäurelösung 0,10 ml
- Geschmacksstoff q.v.
- Farbstoff q.v.
- gereinigtes Wasser auf 5 ml
- Das Arzneimittel wird durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.
- Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:
- Bestandteil Menge (Gewichtsprozent)
- Wirkstoff 0,25
- Ethanol 25,75
- Propellant 22 (Chllordifluormethan) 70,00
- Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf -30ºC abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
- Zäpfchen werden folgendermaßen hergestellt:
- Bestandteil Menge (mg/Zäpfchen)
- Wirkstoff 250
- Gesättigte Fettsäureglyceride 2000
- Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh US Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
- Eine intravenöse Formulierung wird folgendermaßen hergestellt:
- Bestandteil Menge
- Wirkstoff 50 mg
- Isotonische Kochsalzlösung 1000 ml
- Die Lösung der obigen Bestandteile wird einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.
- Bestandteil Menge (mg/Kapsel)
- Wirkstoff 50
- Premarin 1
- Avicel pH 101 50
- Stärke 1500 117.50
- Siliconöl 2
- Tween 80 0,50
- Cab-O-Sil 0,25
- Bestandteil Menge (mg/Kapsel)
- Wirkstoff 50
- Norethylnodrel 5
- Avicel pH 101 82,50
- Stärke 1500 90
- Siliconöl 2
- Tween 80 0,50
- Bestandteil Menge (mg/Kapsel)
- Wirkstoff 50
- Premarin 1
- Maisstärke NF 50
- Povidon K29-32 6
- Avicel pH 101 41,50
- Avicel pH 102 136,50
- Crospovidon XL 10 2,50
- Magnesiumstearat 0,50
- Cab-O-Sil 0,50
Claims (17)
1. Verbindung der Formel I
worin
R¹ für -P(O)(OR&sup6;)&sub2; steht
R² für -H, -Cl, -F, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, -OH, -O(C&sub1;-C&sub4; Alkyl), -OCO(C&sub1;-C&sub6; Alkyl), -O-CO-O(C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, -O-CO-AR,
-OSO&sub2;(C&sub2;-C&sub6; Alkyl) oder -O-CO-AR steht, worin AR für wahlweise substituiertes Phenyl steht,
R³ und R&sup4; unabhängig für R² stehen,
R&sup5; für 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Methyl-1-pyrrolidinyl, Dimethyl-1-pyrrolidino, 4-Morpholino, Dimethylamino,
Diethylamino, Diisopropylamino oder 1-Hexamethylenimino steht,
R&sup6; für -H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
X für -CO- oder -CH&sub2;- steht, und
n für 2 oder 3 steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X für -CO- steht.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R² für Methoxy steht.
4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R² für Hydroxy steht.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup6; für Methyl steht.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese Verbindung [2-(4-Hydroxyphenyl)-6-diethylphosphonoylbenzo[b]-
thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon
zur Verwendung in der Medizin.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung
des Knochenverlusts bei einem Menschen.
9. Verwendung nach Anspruch 8, worin der Mensch eine postmenopausale Frau ist.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung
einer cardiovaskulären Erkrankung.
11. Verwendung nach Anspruch 10, worin die cardiovaskuläre Erkrankung Hyperlipidämie ist.
12. Verwendung nach Anspruch 10, worin der behandelte Mensch eine postmenopausale Frau ist.
13. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung
einer Östrogen-abhängigen Krebsart.
14. Verwendung nach Anspruch 13, worin der Östrogen-abhängige Krebs Brustkrebs ist.
15. Verwendung nach Anspruch 13, worin der Mensch eine Frau ist.
16. Verwendung nach Anspruch 13, worin der Östrogen-abhängige Krebs Uteruskrebs ist.
17. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und ein oder mehrere
pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2856096P | 1996-10-10 | 1996-10-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69717759D1 DE69717759D1 (de) | 2003-01-23 |
DE69717759T2 true DE69717759T2 (de) | 2003-07-17 |
Family
ID=21844132
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69717759T Expired - Fee Related DE69717759T2 (de) | 1996-10-10 | 1997-10-07 | Benzo(6)Thiophen-Verbindungen, Zwischenprodukte, Zusammensetzungen und Verfahren dafür |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5958969A (de) |
EP (1) | EP0835878B1 (de) |
JP (1) | JPH10147583A (de) |
AT (1) | ATE229535T1 (de) |
CA (1) | CA2217135A1 (de) |
DE (1) | DE69717759T2 (de) |
ES (1) | ES2188871T3 (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1395563B1 (de) * | 2001-05-22 | 2006-03-29 | Eli Lilly And Company | 2-substituierte 1,2,3,4-tetrahydrochinoline und derivate davon, zusammensetzungen und verfahren |
ES2236536T3 (es) * | 2001-05-22 | 2005-07-16 | Eli Lilly And Company | Derivados tetrahidroquinolino para la inhibicion de enfermedades asociadas con la privacion de estrogenos o con una respuesta fisiologica aberrante a estrogenos endogenos. |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3293263A (en) * | 1963-12-09 | 1966-12-20 | Upjohn Co | Diphenylbenzocycloalkenes |
US3394125A (en) * | 1965-10-23 | 1968-07-23 | Bristol Myers Co | 2-phenyl-3-tertiary-aminoalkoxy phenyl-and corresponding tertiaryaminoalkyl thio benzfurans substituted in the benzo nucleus with an alkoxy or tertiaryamino alkoxy or alkylthio group |
US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
US4230862A (en) * | 1975-10-28 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
GB8311678D0 (en) * | 1983-04-28 | 1983-06-02 | Ici Plc | Phenol derivatives |
GB8705174D0 (en) * | 1987-03-05 | 1987-04-08 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US5013761A (en) * | 1988-06-03 | 1991-05-07 | Eli Lilly And Company | Serotonin antagonists |
FR2665444B1 (fr) * | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
US5254568A (en) * | 1990-08-09 | 1993-10-19 | Council Of Scientific & Industrial Research | Benzopyrans as antiestrogenic agents |
DE4117512A1 (de) * | 1991-05-25 | 1992-11-26 | Schering Ag | 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
US5424334A (en) * | 1991-12-19 | 1995-06-13 | G. D. Searle & Co. | Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors |
US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
US5384332A (en) * | 1994-05-11 | 1995-01-24 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation and restenosis with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives |
UA41909C2 (uk) * | 1994-07-22 | 2001-10-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Використання комбінації сполук для інгібірування остеопорозу, фармацевтичний препарат |
US5510357A (en) * | 1995-02-28 | 1996-04-23 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents |
US6479517B1 (en) * | 1995-02-28 | 2002-11-12 | Eli Lilly And Company | Phosphorous-containing benzothiophenes |
-
1997
- 1997-09-03 US US08/923,071 patent/US5958969A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-01 CA CA002217135A patent/CA2217135A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-06 JP JP9272546A patent/JPH10147583A/ja not_active Withdrawn
- 1997-10-07 ES ES97307882T patent/ES2188871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-07 EP EP97307882A patent/EP0835878B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-07 DE DE69717759T patent/DE69717759T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-07 AT AT97307882T patent/ATE229535T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69717759D1 (de) | 2003-01-23 |
EP0835878A1 (de) | 1998-04-15 |
CA2217135A1 (en) | 1998-04-10 |
JPH10147583A (ja) | 1998-06-02 |
US5958969A (en) | 1999-09-28 |
ES2188871T3 (es) | 2003-07-01 |
ATE229535T1 (de) | 2002-12-15 |
EP0835878B1 (de) | 2002-12-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69526550T2 (de) | 2-(4-Hydroxyphenyl)-benzothiophen-Derivate, Zubereitungen und Methoden zur Milderung der Symptome des post-menopausalen Syndroms | |
DE69602638T2 (de) | Naphthylverbindungen, Zwischenprodukte, Zusammensetzungen und Methoden | |
DE69525699T2 (de) | Naphthyl-Derivate, Zwischenprodukte, Verfahren, Zusammensetzungen, die sie enthalten | |
DE69606566T2 (de) | Pharmazeutische Benzofuranverbindungen | |
DE69611015T2 (de) | Pentazyklische Verbindungen, Zwischenprodukte, Verfahren, Zubereitungen und Methode | |
DE69628246T2 (de) | Naphthyl- und Dihydronaphthylverbindungen als Arzneimittel | |
DE69532079T2 (de) | Benzofuranverbindungen, präparate und verfahren | |
DE69724733T2 (de) | Substituierte Benzo(b)thiophene als selektive Östrogenrezeptormodulatoren | |
DE69706386T2 (de) | 2-Aryl-3-Aminoaryloxynaphthylverbindungen, Zwischenverbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren | |
DE69707611T2 (de) | Dihydronaphthalen- und Naphthalenderivate, Zwischenverbindungen, Zusammensetzungen und deren Herstellungsverfahren | |
DE69731043T2 (de) | Benzo[B]thiophen-Verbindungen, Zwischenprodukte, Verfahren und Zusammensetzungen | |
DE69730796T2 (de) | Naphthylverbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren | |
DE69600709T2 (de) | Verbindungen mit N-Acyliertem Piperidin in der Seitenkette und Zusammensetzungen | |
DE69706338T2 (de) | Benzothiophene, selbige enthaltende Zusammensetzungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE69724062T2 (de) | Benzothiophenderivate, Zwischenprodukte, Verfahren, Zubereitungen und Methoden | |
DE69726513T2 (de) | Benzo[B]thiophenverbindungen,Zwischenprodukte,Verfahren,Zusammensetzungen und Methode | |
DE69609748T2 (de) | Benzothiophenderivat als Pharmazeutika | |
DE69708418T2 (de) | Naphthylverbindungen und Zusammensetzungen | |
DE69825381T2 (de) | Benzothiophene | |
DE69724548T2 (de) | Substituierte 2,3-Aryl-Benzothiophene und ihre östrogene Aktivität | |
DE69808169T2 (de) | Indene-Derivate mit SERM-Wirkung | |
DE69612686T2 (de) | Phosphor-enthaltende Benzothiophene | |
DE69711527T2 (de) | Benzofluorenverbindungen, Zwischenverbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren | |
DE69717759T2 (de) | Benzo(6)Thiophen-Verbindungen, Zwischenprodukte, Zusammensetzungen und Verfahren dafür | |
DE60210283T2 (de) | 2-substituierte 1,2,3,4-tetrahydrochinoline und derivate davon, zusammensetzungen und verfahren |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |