DE69716769T2

DE69716769T2 - Zubereitungen zur behandlung von verbrennungen und externen ulcera sowie verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE69716769T2
Application number: DE69716769T
Authority: DE
Inventors: Karoly Lukacs
Original assignee: HUMAN OLTOANYAGTERMELOE ES GYO
Current assignee: Teva Pharmaceutical Works PLC
Priority date: 1997-04-04
Filing date: 1997-04-04
Publication date: 2003-06-12
Anticipated expiration: 2017-04-05
Also published as: AU2173697A; ATE226818T1; SI0971707T1; PT971707E; WO1998044914A1; DK0971707T3; DE69716769D1; EP0971707B1; EP0971707A1; ES2185922T3

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen zum Behandeln von Verbrennungen und äußerlichen Geschwüren und auf ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Hinterrund der Erfindung

Jedes Jahr kommt es weltweit zu Millionen von Verbrennungen. Deren Behandlung hängt von der Ausbreitung und Tiefe der Wunde, dem Alter des Patienten und den zusätzlichen Erkrankungen oder Verletzungen ab. Die anfängliche Aufmerksamkeit ist auf die Kühlung und die Aufnahme von Flüssigkeit gerichtet. Der nächste Schritt besteht in der Infektionsverhinderung, gefolgt vom Schutz der spontan epithelisierenden Verbrennung vor einer Austrocknung und einer weiteren Verletzung. Bereiche, die nicht zu einer spontanen Epithelbildung fähig sind, sollten herausgeschnitten werden, und eine Hauttransplantation sollte durchgeführt werden (Modern Medical Diagnostics and Therapy, herausgegeben von: Schroder, Steven A.; Krupp, Marcus A.; Tierney, Lawrence M. Jr., und MCPhee, Stephen J.; Officina Nova Kiadö (Publishing House), 1990, S. 1160-1166).
Eine Infektion kann durch Anwendung von Antibiotika vermieden werden. Antibiotika, die vollständig in die Wunde eindringen, sowohl gegen gramnegative als auch gegen grampositive Bakterien sowie gegen Candida wirken, keine Schmerzen verursachen und keine Nebenwirkungen haben, existieren zur Zeit allerdings nicht. Silbersulfadiazin wird weitgehend verwendet, obwohl dessen Nachteile an der Tatsache liegen, dass es nicht gegen alle Pseudomonas-Stämme wirksam ist, Leukopenie und Fieber verursachen kann und auch die Epithelbildung verzögern könnte. Mafenid ist wirksamer gegen Pseudomonas, obwohl es die Epithelbildung verzögert und Schmerzen hervorrufen kann. Povidoniod ist besonders wirksam gegen Candida, gramnegative oder grampositive Krankheitserreger, es dringt jedoch kaum durch die Kruste, trocknet den Wundbereich aus, und seine Anwendung ist schmerzhaft.
Schmerz ist ein signifikanter Faktor in der ersten Phase der Heilung, d. h., wenn sich die Wunde schließt, daher ist die Anwendung von Schmerzmitteln notwendig, allerdings muss bei der Bestimmung der ausreichenden Dosierung besondere Sorgfalt angewendet werden.
Es gibt mehrere in Apotheken erhältliche Sprays und Salben zur Behandlung von Verbrennungen, z. B. Panthenol-Spray, Phlogosam-Salbe oder Irix-Spray. Ihr gemeinsamer Nachteil besteht darin, dass eine zusätzliche Schmerzlinderung unerlässlich ist, sie zur Behandlung von ausgedehnten Verletzungen ungeeignet sind und sie keinen Schutz gegen Bakterien bieten.
Der optimale Weg, eine Wunde zu heilen, wäre, dass die Verbrennung von innen ausheilte und dann möglicherweise ohne Schmerzen oder Vernarbungen epithelisierte. Das Ziel der Erfindung besteht in der Schaffung eines derartigen Produkts.

Offenbarung der Erfindung

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass bei Kombination eines Sulfonamids mit einem Makrolid-Antibiotikum oder Chloramphenicol oder Thiamphenicol, sowie Zinkoxid, Kamillenöl und Azulen, die somit erhaltene Mischung Verbrennungen von innen abheilt, diese dabei fortwährend epithelisiert, so dass sich keine "Narbenlinie" um die Wunde bildet, der Vorgang ohne Schmerzen stattfindet und das Risiko einer Infektion auf ein Minimum reduziert wird. Ein hervorragendes Ergebnis wird erzielt, wenn die Mischung mehr als ein verschiedenes Sulfonamid enthält.
Als Sulfonamid kann vorzugsweise Sulfadimidin oder Sulfamethoxazol verwendet werden.
Die Anforderungen, welche Makrolid-Antibiotika erfüllen sollten, sind wie folgt: schlechte oder keine Löslichkeit in Wasser, sie sollten auch im Fall von zerfetzten Geweben wirksam sein, sollten die Zellteilung nicht behindern, sollten keine Zellwucherung verursachen und sollten chemisch stabil sein, d. h., sie sollten durch die Körperflüssigkeiten nicht abgebaut werden. Als Makrolid-Antibiotikum wird vorzugsweise Primycinsulfat verwendet.
Die Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung zum Behandeln von Verbrennungen und äußerlichen Geschwüren, die als Wirkstoff die Mischung aus einem oder mehreren Sulfonamiden, insbesondere Sulfadimidin, einem Makrolid-Antibiotikum, insbesondere Primycinsulfat oder Chloramphenicol oder Thiamphenicol, sowie Zinkoxid, Kamillenöl und Azulen enthält. Das Gewichtsverhältnis des Sulfonamids, des Makrolid- Antibiotikums, von Zinkoxid, Kamillenöl und Azulen beträgt vorzugsweise 0,1-15,0 : 0,1- 1,0 : 0,1-25,0 : 0,3-5,0 : 0,01-1,0, insbesondere 2,0-10,0 : 0,5-2,0 : 1,5-8,3 : 0,3-3,28 : 0,01- 0,12. Wenn anstelle des Makrolid-Antibiotikums Chloramphenicol oder Thiamphenicol in der obenstehenden Mischung verwendet wird, so beträgt ihr bevorzugtes Gewichtsverhältnis 0,01-7,0.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen zum Behandeln von Verbrennungen und äußerlichen Geschwüren durch Mischen eines oder mehrerer Sulfonamide, insbesondere Sulfadimidin, mit einem Makrolid-Antibiotikum, insbesondere Primycinsulfat, Zinkoxid, Kamillenöl und Azulen, vorzugsweise im Gewichtsverhältnis von 0,1-15,0 : 0,1-1,0 : 0,1-25,0 : 0,3-5,0 : 0,01-1,0, insbesondere im Gewichtsverhältnis von 2,0-10,0 : 0,5-2,0 : 1,5-8,3 : 0,3-3,28 : 0,01-0,12, und die Mischung wird in einer bekannten Weise mit einem oder mehreren Zusätzen in ein pharmazeutisches Produkt formuliert. Wenn anstelle des Makrolid-Antibiotikums Chloramphenicol oder Thiamphenicol verwendet wird, so beträgt ihr bevorzugtes Gewichtsverhältnis in der obenstehenden Mischung 0,01-7,0.
Eine beispielhafte Zusammensetzung enthält die folgenden Bestandteile:
Chloramphenicol 0,5-2,0 g
Sulfadimidin 2,0-10,0 g
Zinkoxid 1,5-8,3 g
Kamillenöl 0,3-3,28 g
Azulen 0,01-0,12 g
Cetylstearylalkohol 0,0-5,0 g
Bienenwachs 2,5-5,5 g
Vaseline zur ophthalmologischen Anwendung 60,0-85,0 g
Lanalculom 1,58-5,12 g
Eine weitere bevorzugte Zusammensetzung enthält die folgenden Bestandteile:
Primycinsulfat 0,1-1,0 g
Sulfamethoxazol 2,0-10,0 g
Zinkoxid 1,5-8,3 g
Cetylstearylalkohol 0,0-5,0 g
Bienenwachs 2,5-5,5 g
Lanalculom 1,58-5,12 g
Azulen 0,01-0,12 g
Kamillenöl 0,3-3,28 g
Vaseline zur ophthalmologischen Anwendung 60,0-85,0 g
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann Azulen auch in Form von Azulen enthaltenden flüchtigen Ölen, z. B. in Form von Blutwurz(Achillea)öl, verwendet werden.
Da während der Verbrennung die Gewebe auf der Oberfläche in verschiedenen Ausmaßen geschädigt werden und die sensorischen Nervenenden einer schockartigen Wirkung ausgesetzt werden, ist die Verletzung extrem schmerzhaft. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung bedeckt den verwundeten Bereich und isoliert ihn von seiner Umgebung. Die Wirkstoffe dringen in die Verletzung ein, wobei sie die gesunden Gewebeteile intakt lassen. Sauerstoff oder Luft, das von den schmerzempfindlichen Rezeptoren unter dem Einfluss der Hitze aufgenommen wird, und die während der Verbrennung gebildeten, eine Reizung hervorrufenden Gewebebestandteile werden von den Rezeptoren entfernt, wodurch deren ständige Reizung aufhört und der Schmerz somit verringert wird. Daher ist bei Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine Schmerzlinderung nur in extremen Fällen notwendig. Die Zusammensetzung schafft eine "gewebefreundliche" Umgebung, behindert nicht die Bewegungen des Patienten, und eine Epidermis bildet sich, die noch nicht verhornt oder pigmentiert ist. In Folge einer allmählichen Anpassung an Licht beginnt spontan eine Pigmentierung und tritt auch eine Hornhautbildung auf. Die Oberfläche der Haut zeigt im Vergleich zu ihrem Zustand vor der Verletzung nur einen geringen Unterschied, als Folge davon ist kein plastischer Eingriff erforderlich.
Im Allgemeinen wäre nach einer 20-tägigen Anwendung eine leichte allergische Reaktion zu erwarten, was bedeutet, dass ausgedehnte oder vollständige Verbrennungen nicht behandelt werden können, bis eine vollständige Heilung stattgefunden hat. In solchen Fällen - da keine intensive Wucherung oder Epithelbildung erforderlich ist - ist eine Nachbehandlung ratsam, wobei eine abgeschwächte Version der Zusammensetzung angewendet wird.
Die für eine Nachbehandlung geeignete Zusammensetzung enthält als Wirkstoff Zinkoxid, Kamillenöl und Azulen, vorzugsweise im Gewichtsverhältnis von 3,2-5,0 : 0,5- 3,2 : 0,01-0,12. Diese Zusammensetzung wird durch Formulierung der obenstehenden Mischung in einer bekannten Weise mit einem oder mehreren Zusätzen in eine pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt.
Eine beispielhafte Zusammensetzung für eine Nachbehandlung enthält die folgenden Bestandteile:
Zinkoxid 3,2-6,0 g
Kamillenöl 0,1-3,2 g
Azulen 0,01-0,12 g
Cetylstearylalkohol 1,65-3,0 g
Bienenwachs 3,2-5,5 g
Vaseline zur ophthalmologischen Anwendung 65,0-90,0 g
Lanalculom 3,0-6,0 g
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden aus Bestandteilen von pharmakopöischer Qualität hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch wirksam zum Heilen von langsam heilenden Wunden und äußerlichen Geschwüren, die in traditioneller Weise behandelt werden, eingesetzt werden.
Die Erfindung ist durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1

Salbe zum Behandeln von Verbrennungen und äußerlichen Geschwüren

Bestandteile:
1,28 g Chloramphenicol
6,60 g Sulfadimidin
3,20 g Zinkoxid
2,50 g Aetheroleum chamomillae
0,04 g Azulen in Form von Aetheroleum millefolii
1,65 g Cetylstearylalkohol
3,18 g weißes Wachs
78,30 g Vaselinum album ophthalmicum
3,45 g Lanalcolum
Eine kleine Menge der Mischung aus Bienenwachs, Wollwachs, Cetylstearylalkohol und Vaseline zur ophthalmologischen Anwendung, die auf einem Wasserbad geschmolzen und unter fortwährendem Rühren auf 40ºC abgekühlt wurde, wird mit der Mischung aus Chloramphenicol, Sulfadimidin und Zinkoxid homogenisiert. Die homogene Masse wird mit dem Rest der Bestandteile vermischt und 12 Stunden lang abkühlen gelassen, woraufhin sie noch einmal homogenisiert wird. Danach werden das Aetheroleum chamomillae (Kamillenöl) und das Aetheroleum millefolii (Blutwurzöl), welche die definerte Menge an Azulen enthalten, der Salbe beigegeben.
Die somit erhaltene Salbe kann direkt auf die Wunde aufgetragen werden, im Fall von empfindlichen und schmerzhaften Wunden wird jedoch bevorzugt, sie auf einer dünnen Mullschicht auszubreiten und diese danach auf die Wunde zu geben.

Beispiel 2

Salbe zum Behandeln von Verbrennungen und äußerlichen Geschwüren

Die Salbe wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
0,20 g Primycinsulfat
3,50 g Sulfamethoxazol
3,20 g Zinkoxid
1,65 g Cetylstearylalkohol
3,18 g weißes Wachs
3,45 g Lanalcolum
0,04 g Azulen
0,60 g Aetheroleum chamomillae
84,20 g Vaselinum album ophthalmicum

Biologische Tests

Behandlung von Verbrennungen

Sechsundvierzig Patienten, die Verbrennungen erlitten hatten, wurden mit der im Beispiel 1 beschriebenen Salbe behandelt. Das Alter der Patienten lag zwischen 11 Monaten und 68 Jahren. Die Größe der Verletzungen schwankte zwischen 5 cm² und 2000 cm², die meisten von ihnen waren Verbrennungen zweiten oder dritten Grades. Verbrühungen waren die hauptsächlichen Ursachen der Wunden.
100% der Fälle verheilten ohne Narben. Die untenstehende Tabelle zeigt die Heilungszeiten und die Anzahl an Fällen. Tabelle

Behandlung von äußerlichen Geschwüren

Achtundzwanzig Patienten, die an äußerlichen Geschwüren litten, welche hauptsächlich an einer ungenügenden Blutzirkulation lagen, wurden behandelt. Sie hatten schwitzende, schmerzhafte Wunden, die durch nekrotische Gewebelemente verunreinigt waren, variierende Tiefen hatten (zwischen 5 und 20 mm), an den Rändern leicht geschwollen waren, unterschiedliche Größen hatten (zwischen 4 cm² und, 700 cm²) und seit einigen Jahren offen waren. Das Vorhandensein von zwei Wunden - wobei eine venös und die andere arteriell war - an einer Gliedmaße war oft der Fall.
Nach der Behandlung mit der im Beispiel 1 beschriebenen Salbe hörte der Schmerz am ersten Tag auf und verringerte sich das Schwitzen. Mit dem Auswechseln des Verbands alle 24 Stunden wurden die nekrotischen Gewebelemente entfernt und wurde die Wunde sauberer. In den folgenden Tagen begannen sich die tiefen Geschwüre aufzufüllen und begann an den Rändern der Epithelisierungsvorgang. Das fortdauernde Auffüllen der Wunde führte nicht zu einer Wucherung, die Epidermis bildete keine Falten, sondern haftete am Hautuntergrund. Die Zusammensetzung stellte sicher, dass die Wunde bakterienfrei und steril war, womit keine Infektion feststellbar war. In allen Fällen konnte im Vergleich zu traditionellen Heilmethoden eine beträchtliche Genesung beobachtet werden.

Claims

1. Zusammensetzung zum Behandeln von Verbrennungen und äußerlichen Geschwüren, die als Wirkstoff die Mischung aus einem oder mehreren Sulfonamiden, einem Makrolid-Antibiotikum oder Chloramphenicol oder Thiamphenicol, zusammen mit Zinkoxid, Kamillenöl und Azulen, enthält.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Sulfonamid Sulfadimidin ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Makrolid-Antibiotikum Primycinsulfat ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die das Sulfonamid, das Makrolid- Antibiotikum, Zinkoxid, Kamillenöl und Azulen in einem Gewichtsverhältnis von 0,1-15,0 : 0,1-1,0 : 0,1-25,0 : 0,3-5,0 : 0,01-1,0, insbesondere von 2,0-10,0 : 0,5-2,0 : 1,5-8,3 : 0,3- 3,28 : 0,01-0,12, enthält.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ein Sulfonamid, Chloramphenicol oder Thiamphenicol, Zinkoxid, Kamillenöl und Azulen in einem Gewichtsverhältnis von 0,1- 15,0 : 0,01-7,0 : 0,1-25,0 : 0,3-5,0 : 0,01-1,0, insbesondere von 2,0-10,0 : 0,5-2,0 : 1,5-8,3 0,3-3,28 : 0,01-0,12, enthält.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Azulen ein azulenhaltiges flüchtiges Öl ist.

7. Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen zum Behandeln von Verbrennungen oder äußerlichen Geschwüren, das ein Mischen eines oder mehrerer Sulfonamide mit einem Makrolid-Antibiotikum oder Chloramphenicol oder Thiamphenicol und Zinkoxid, Kamillenöl und Azulen umfasst.

8. Verfahren nach Anspruch 7, das ein Formulieren der Mischung mit einem oder mehreren Zusätzen in ein pharmazeutisches Produkt umfasst.