DE69636724T2 - Drei verschiedene polymertypen enthaltende formulierung mit verzögerter freigabe - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft Formulierungen zur Herstellung von Medikamentenformen mit verzögerter Freisetzung, die zur Freisetzung von Pharmazeutika in kontrollierten Raten im Allgemeinen in den Magen und/oder Gastrointestinaltrakt von Wirten nützlich sind. Insbesondere betrifft die Erfindung eine verbesserte Depot-Medikamentenform, die in Verbindung mit der Herstellung von Tabletten mit verzögerter Freisetzung von Nutzen ist.
- Hintergrund der Efindung
- Ein Freisetzungsprofil nullter Ordnung für ein Medikament aus seiner Dosisform mit kontrollierter Freisetzung ist manchmal in der klinischen Anwendung erwünscht. Die zur Formulierung von Freisetzungsdosisformen nullter Ordnung verwendete Technologie ist gut dokumentiert. Das Einschließen eines Medikaments in einer Matrix ist ein üblicher Ansatz, um Tabletten mit verzögerter Freisetzung mit einem Freisetzungsprofil nullter Ordnung zu formulieren.
- Es ist berichtet worden, dass Depot-Medikamentenformulierungen für die kontrollierte Freisetzung von pharmazeutischen Medikamenten mittels Alginaten allein (siehe US-Patent Nr. 5,132,295), mittels einer Kombination aus Alginaten und Polyacrylaten (siehe US-Patent Nr. 5,230,901) und mittels Kombinationen aus Alginaten und einem pH-unabhängigen Kohlenwasserstoff-Geliermittel, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose (siehe US-Patent Nr. 4,792,452), hergestellt werden können. Es ist auch bekannt, dass die Verwendung nur von Alginaten für diesen Zweck oft Schwierigkeiten bei der Tablettierung, beim Beschichten des Films und bei der Lagerung führt.
- Durch die Zugabe von Polyacrylaten zur Alginatformulierung werden diese Schwierigkeiten in gewisser Weise überwunden; allerdings haben Tabletten, die mittels Alginaten und Polyacrylaten gebildet werden, oft ein pH-abhängiges Lösungsprofil. In einer Umgebung mit niedrigem pH-Wert quellen Alginate und Polyacrylate nicht und/oder werden nicht in geeigneter Weise gelöst. Dies führt zu einer Medikamentenfreisetzung mit einem Diffusionsmechanismus durch nicht visköse Kapillaren, was zu einer anderen Lösungsrate als bei einer Umgebung mit hohem pH-Wert führt. Andererseits quellen Alginate in einer Umgebung mit hohem pH-Wert und werden löslich, während Polyacrylate dasselbe tun können oder auch nicht. Dies führt zu einer Medikamentenfreisetzung sowohl durch Erosion als auch Diffusion mit einer Rate, die sich von der Freisetzungsrate bei niedrigem pH-Wert unterscheidet.
- Bei Formulierungen, die ein Alginat und ein pH-unabhängiges Gelierpolymer, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, aufweisen, hydratisieren solche Polymere bei niedrigen pH-Niveaus, um für die Medikamentenfreisetzung eine visköse Gelschicht zu erzeugen. Allerdings werden die Tabletten bei hohen pH-Niveaus während der Medikamentenfreisetzung aufgrund von Polymererosion immer kleiner und dies führt zu einer Verringerung der Oberfläche, was die Auflösungsrate beeinträchtigen kann.
- Die Neuheit der vorliegenden Erfindung beruht auf der Bereitstellung einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung, die diese Probleme reduziert und möglicherweise vollständig beseitigt. Insbesondere stellt die Erfindung eine Medikamentenformulierung mit kontrollierter Freisetzung zur Verfügung, die eine Alginatverbindung, ein enterisches Polymer, wie beispielsweise Polyacrylat, und ein Gelierpolymer, wie beispielsweise Hoydroxypropylmethylcellulose, umfasst. Eine solche Kombination von Bestandteilen erleichtert die Herstellungsverfahren und verbessert das Medikamentenlösungsprofil.
- Bei der Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung stellt das Gelierpolymer ausgezeichnete Bindungs- und kontrollierte Freisetzungs-Charakteristika zur Verfügung, wodurch die Herstellungsverfahren vereinfacht werden. Während des Lösens hydratisiert Hydroxypropylmethylcellulose zu einer Gelschicht und steuert so die Medikamentenfreisetzung bei niedrigen pH-Niveaus. Bei hohen pH-Niveaus erhöht das enterische Polymer die Erosionsrate, um so eine konstante Lösungsrate ungeachtet der Tablettengröße aufrechtzuerhalten. Daher reduziert eine Verringerung der Tablettengröße nicht die Freisetzungsrate. Auf diese Weise stellen die Formulierungen der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu den oben beschriebenen, bekannten Formulierungen verbesserte Medikamentenfreisetzungsprofile zur Verfügung.
- Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
- Die vorliegende Erfindung stellt Tabletten mit verzögerter Freisetzung zur Verfügung, die mit einem Gemisch aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung, einem Alginat, einem enterischen Polymer und einem pH-unabhängigen Gelierpolymer formuliert werden und aus denen die pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Rate freigesetzt werden kann. In einer besonders bevorzugten Form der Erfindung kann die Formulierung verwendet werden, um eine Depot-Medikamentenform für die kontrollierte Freisetzung einer Verapamil enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen. Allerdings ist die Formulierung auch in Verbindung mit einer Vielzahl von anderen pharmazeutischen Zusammensetzungen von Nutzen und die Erfindung sollte nicht als durch die genaue Zusammensetzung und/oder Beschaffenheit der pharmazeutischen Zusammensetzung, die daraus unter kontrollierten Bedingungen freigesetzt wird, eingeschränkt angesehen werden.
- In einer bevorzugten Form kann die Formulierung der Erfindung 1) einen Alginatbestandteil in Form eines wasserlöslichen Salzes einer Alginsäure mit einer Viskosität im Bereich von 0,06 to 10 Pa s (60 bis 10.000 Centipoise) und vorzugsweise von 0,1 bis 6 Pa s (100 bis 6.000 Centipoise) in einer 2 Gew.-%igen Wasserlösung bei 25°C, wie mit einem Brookfield LV Viskometer gemessen; 2) einen enterischen Polymerzusammensetzungsbestandteil, wie beispielsweise ein Cellulosederivat oder ein Methacrylsäurecopolymer (vorzugsweise Eudragit L/S); und 3) einen pH-unabhängigen Gelierpolymerbestandteil, wie beispielsweise ein Cellulosederivat oder Polyethylenoxid, mit einer Viskosität im Bereich von 0,01 bis 100 Pa s (10 bis 100,000 Centipoise) und vorzugsweise von 0,05 bis 15 Pa s (50 bis 15.000 Centipoise) in einer 2 Gew.-%igen Wasserlösung bei 20°C enthalten.
- Die gesamte Tablettenformulierung sollte den Alginatbestandteil in einer solchen Menge enthalten, dass ein Gewichtsverhältnis von Alginat:wirksames Medikament von 0,5:1 bis 3:1 und vorzugsweise von 0,7:1 bis 1,5:1 in der Formulierung erzielt wird. Weiterhin sollte die gesamte Tablettenformulierung auch das enterische Polymer, wie beispielsweise den Polyacrylatzusammensetzungsbestandteil, in einer solchen Menge aufweisen, dass ein Gewichtsverhältnis von enterischem Polymer:wirksames Medikament von 0,1:1 bis 2:1 und vorzugsweise von 0,2:1 bis 1:1 in der Formulierung erzielt wird. Außerdem sollte die gesamte Tablettenformulierung auch den pH-unabhängigen Gelierpolymerbestandteil in einer solchen Menge aufweisen, dass ein Gewichtsverhältnis von Gelierpolymer:wirksames Medikament von 0,03:1 bis 2:1 und vorzugsweise von 0,1:1 bis 1:1 in der Formulierung erzielt wird.
- Geeignete enterische Polyacrylatmaterialien werden beispielsweise vollständig im US-Patent Nr. 5,230,901 beschrieben. Daher wird der Begriff Polyacrylat hier so verwendet, dass er die Polyacrylate, die Polymethacrylate und die Copolymere der Acryl- und Methacrylsäure, die im Patent 5,230,901 offenbart sind, umfasst. Diese Materialien werden auch zum Beispiel in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme-Verlag, Stutt., 1961 beschrieben. Produkte, die im Handel unter dem Namen Eudragit® erhältlich sind, sind besonders geeignet. Andere geeignete enterische Polymere umfassen beispielsweise Cellulosederivate, wie zum Beispiel Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylether, Polyvinylacetatphthalat usw.
- Andere Inhaltsstoffe, die wahlweise in der Formulierung der Erfindung enthalten sein können, umfassen 1) ein oder mehr Bindemittel, wie beispielsweise Providon (Polyvinylpyrrolidon), modifizierte Stärke, Hydroxypropylmethylcellulose mit niedriger Viskosität usw.; 2) ein oder mehr Füllstoffe, wie beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Stärke, Calciumsulfat usw.: 3) ein oder mehr Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure usw.; 4) ein oder mehr Überzugsfilmbildner, wie beispielsweise Opadry (ein Überzugssystem auf der Basis von Hydroxypropylmethylcellulose); und 5) ein oder mehr Farbmittel, wie beispielsweise Farbstoff FD&C grün. Die Bindemittelmaterialien können in einer Menge bis etwa 10 Gew.-% der gesamten Formulierung vorhanden sein und die Gleitmittelmaterialien können in einer Menge im Bereich von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 5,0 Gew.-% der gesamten Formulierung vorhanden sein.
- In den speziellen, nachfolgend angeführten Beispielen sind drei bestimmte Ausführungsformen der Erfindung veranschaulicht. Diese Ausführungsformen sind als A, B und C bezeichnet worden.
- Die oben angeführten Artikel 1 bis 7 werden in einem Mischer, wie beispielsweise einem Mischer-Granulierer mit hoher Scherkraft oder Planetenmischer gemischt, um Homogenität zu erhalten. Das Gemisch wird dann in Wasser oder anderen geeigneten Granulationsflüssigkeiten granuliert und in einem Trockner getrocknet. Die getrocknete granulierte Masse wird dann gemahlen und anschließend wird Artikel 8 (ein Gleitmittel) während des Mahlens zugesetzt. Die vorangehenden Schritte sind herkömmliche Schritte, die in der Tablettenherstellungsindustrie verwendet werden.
- Bei den oben angeführten, bevorzugten Ausführungsformen sind die Formulierungen der Erfindung besonders zur Herstellung von Verapamil-Tabletten mit verzögerter Freisetzung von Nutzen. Allerdings ist die Erfindung nicht auf die Verwendung in Verbindung mit diesem Medikament allein beschränkt. Tabletten, die andere, eine verzögerte Freisetzung erfordernde Medikamente enthalten, liegen auch im geplanten Umfang der Erfindung. Zum Beispiel wird davon ausgegangen, dass die Formulierungen mit verzögerter Freisetzung der Erfindung in Verbindung mit Medikamenten, wie beispielsweise Propafenon, Barucainid, Nesapidil, Gallopamil und Biperiden, von Nutzen sind. Andere geeignete pharmazeutische Medikamente, die eine verzögerte Freisetzung erfordern können und die daher im Umfang der vorliegenden Erfindung liegen, sind im US-Patent Nr. 4,792,452 von Howard u.a. aufgeführt.
Claims (10)
- Formulierung mit verzögerter Freigabe, welche eine Mischung aus einer wirksamen Menge eines über eine Zeitspanne freizugebenden Medikaments, eine Alginatverbindung, ein enterisches Polymer und ein pH-unabhängiges Gelierpolymer aufweist.
- Formulierung mit verzögerter Freigabe gemäß Anspruch 1, wobei das pH-unabhängige Gelierpolymer ein Cellulosederivat, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyethylenoxid aufweist.
- Formulierung mit verzögerter Freigabe gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das enterische Polymer ein Methacrylsäurecopolymer oder ein Cellulosederivat aufweist.
- Formulierung mit verzögerter Freigabe gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Alginatverbindung ein wasserlösliches Salz der Alginsäure mit einer Viskosität im Bereich von 0,06 bis 10 Pa s (60 bis 10.000 Centipoise), vorzugsweise 0,1 bis 6 Pa s (100 bis 6.000 Centipoise) in einer 2 Gew.-%igen Wasserlösung bei 25°C aufweist, gemessen mit einem Brookfield LV Viskosimeter.
- Formulierung mit verzögerter Freigabe gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Bestandteil pH-unabhängiges Gelierpolymer eine Viskosität im Bereich von 0,01 bis 100 Pa s (10 bis 100.000 Centipoise), vorzugsweise 0,05 bis 15 Pa s (50 bis 15.000 Centipoise) in einer 2 Gew.-%igen Wasserlösung bei 20°C aufweist.
- Formulierung mit verzögerter Freigabe gemäß Anspruch 1, welche eine Menge des Bestandteils Alginat aufweist, die im Bereich von 0,5:1 bis 3:1, vorzugsweise 0,7:1 bis 1:1, als Verhältnis nach Gewicht basierend auf dem Verhältnis des Alginats zu dem Medikament liegt, eine Menge des Bestandteils enterisches Polymer, die im Bereich von 0,1:1 bis 2:1, vorzugsweise 0,2:1 bis 1:1, als Verhältnis nach Gewicht basierend auf dem Verhältnis des enterischen Polymers zu dem Medikament liegt, und eine Menge des Bestandteils pH-unabhängiges Gelierpolymer, die im Bereich von 0,03:1 bis 2:1, vorzugsweise 0,1:1 bis 1:1, als Verhältnis nach Gewicht basierend auf dem Verhältnis des pH-unabhängigen Gelierpolymers zu dem Medikament liegt.
- Formulierung mit verzögerter Freigabe gemäß Anspruch 6, wobei der Bestandteil Alginat ein wasserlösliches Salz einer Alginsäure mit einer Viskosität im Bereich von 0,06 bis 10 Pa s (60 bis 10.000 Centipoise) in einer 2 Gew.-%igen Wasserlösung bei 25°C, gemessen mit einem Brookfield LV Viskosimeter, ist, und der Bestandteil pH- unabhängiges Gelierpolymer eine Viskosität im Bereich von 0,01 bis 100 Pa s (10 bis 100.000 Centipoise) in einer 2 Gew.-%igen Wasserlösung bei 20°C aufweist.
- Formulierung mit verzögerter Freigabe gemäß Anspruch 7, welche aufweist entweder: (a) 240 Gewichtsteile Verapamil als Medikament, 250 Gewichtsteile Natriumalginat als Alginatverbindung, 50 Gewichtsteile Hydroxypropylmethylcellulose als pH-unabhängiges Gelierpolymer, 30 Gewichtsteile Methacrylsäurecopolymer als enterisches Polymer, 50 Gewichtsteile Polyvinylpyrrolidon, 60 Gewichtsteile mikrokristalline Cellulose und 5 Gewichtsteile Magnesiumstearat; oder (b) 120 Gewichtsteile Verapamil als Medikament, 80 Gewichtsteile Natriumalginat als Alginatverbindung, 15 Gewichtsteile Hydroxypropylmethylcellulose als pH-unabhängiges Gelierpolymer, 120 Gewichtsteile Methacrylsäurecopolymer als enterisches Polymer, 25 Gewichtsteile Polyvinylpyrrolidon, 80 Gewichtsteile mikrokristalline Cellulose und 2 Gewichtsteile Magnesiumstearat; oder (c) 240 Gewichtsteile Verapamil als Medikament, 200 Gewichtsteile Natriumalginat als Alginatverbindung, 60 Gewichtsteile Polyethylenoxid als pH-unabhängiges Gelierpolymer, 100 Gewichtsteile Methacrylsäurecopolymer als enterisches Polymer, 40 Gewichtsteile Polyvinylpyrrolidon, 80 Gewichtsteile mikrokristalline Cellulose und 5 Gewichtsteile Magnesiumstearat.
- Formulierung mit verzögerter Freigabe gemäß einem der vorausgegangenen Ansprüche, wobei das Medikament Verapamil ist.
- Tablette, welche die Formulierung mit verzögerter Freigabe gemäß einem der vorausgegangenen Ansprüche aufweist.
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