DE69628458T2

DE69628458T2 - 25-hydroxy-16-ene-26,27-bishome-cholecalceriferol derivate

Info

Publication number: DE69628458T2
Application number: DE69628458T
Authority: DE
Inventors: Anthony Jerome IACOBELLI; Radoje Milan USKOKOVIC
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: Bioxell SpA
Priority date: 1995-11-22
Filing date: 1996-11-13
Publication date: 2004-03-18
Anticipated expiration: 2016-11-14
Also published as: HUP9903715A3; PT874814E; NZ322035A; MY116582A; BR9611741A; JP2000500476A; CZ157298A3; MX9803966A; KR19990071535A; EA002772B1; CN1202885A; PL326837A1; JP3917184B2; ES2198501T3; EP0874814B1; EA199800468A1; CN1076347C; NO982304D0; PL186845B1; AU7570296A

Description

Die Erfindung betrifft 25-Hydroxy-16-en-26,27-bis-homo-cholecalciferol-Derivate der Formel
in der A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung mit der stereochemischen Konfiguration E oder Z darstellt oder A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung darstellt, Et eine Ethylgruppe darstellt und R ein Fluoratom darstellt und R¹ eine Gruppe =CH₂ darstellt.
Verbindungen der Formel I stimulieren HL-60-Zelldifferentiation und sind folglich als Mittel für die Behandlung von neoplastischen Erkrankungen, wie Leukämie, verwendbar.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Niederalkyl" eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl und dergleichen. Der Begriff "Ar-Niederalkyl" bedeutet p-Tolyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl und dergleichen. Der Begriff "Aryl" bedeutet eine von einem aromatischen Kohlenwasserstoff abgeleitete Gruppe, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Niederalkylgruppen substituiert sein kann. Beispiele für "Aryl" sind Phenyl und p-Methylphenyl.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein Gemisch von zwei oder mehreren Verbindungen der Formel I, sowie die Verwendung von diesen Verbindungen für die Herstellung von Arzneimitteln zum Stimulieren der Differentiation von HL-60-Zellen und für die Behandlung von neoplastischen Erkrankungen, wie Leukämie.
Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel I als Mittel zum Behandeln der vorstehend erwähnten Krankheitszustände. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel I und dabei auftretende Zwischenprodukte.
Die Verbindungen der Formel I und verwandte Verbindungen, worin A-C=C- darstellt, werden, wie nachstehend beschrieben, mit besonderem Bezug auf Formelschema I und die nachstehenden Beispiele hergestellt. FORMELSCHEMA I
worin R¹ wie vorstehend beschrieben ist, B -C≡CC(Et)₂- darstellt, Y -OSi(R⁴,R⁵,R⁶) darstellt, Et Ethyl darstellt, R⁴ und R⁶ Niederalkyl darstellen und R⁵ Niederalkyl, Aryl oder Ar-Niederalkyl darstellt.
In dem vorstehend angeführten Formelschema I wird die Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel III durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel, wie 2,2'-Bipyridiniumchlorchromat oder Pyridiniumdichromat, bei Raumtemperatur in einem aprotischen Lösungsmittel, wie trockenes Tetrahydrofuran, oder bevorzugter trockenes Methylenchlorid, umgewandelt. Die Verbindung der Formel III wird durch herkömmliche Mittel, wie Extraktion, gefolgt von Chromatographie, aufgearbeitet.
Die Verbindung der Formel III wird durch Reaktion mit beispielsweise einem (Trialkylsilyl)imidazol, wie 1-(Trimethylsilyl)imidazol, in einem aprotischen, organischen Lösungsmittel, wie trockenem Tetrahydrofuran, oder bevorzugter trockenem Methylenchlorid zu einer Verbindung der Formel IV umgewandelt. Die Verbindung der Formel IV wird durch herkömmliche Mittel, wie Extraktion, gefolgt von Chromatographie, aufgearbeitet.
Die Verbindung der Formel IV wird zu einer Verbindung der Formel Va, Vb oder Vc durch Reaktion mit der entsprechenden Verbindung der Formel
worin Ph Phenyl darstellt; R⁷ Wasserstoff, Fluor oder Y darstellt; und Y und R¹ wie vorstehend beschrieben sind, umgewandelt.
Die Reaktion wird bei –60°C bis –90°C, vorzugsweise –78°C, in einem polaren, aprotischen, organischen Lösungsmittel, wie trockenem Ether oder bevorzugter trockenem Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkyl lithium, wie Butyllithium, ausgeführt. Die Verbindung der Formel Va, Vb oder Vc wird durch herkömmliche Mittel, wie Extraktion, gefolgt von Chromatographie, aufgearbeitet.
Verbindungen der Formel VI sind bekannt oder können gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Schutzgruppen der Verbindung der Formel Va, Vb oder Vc werden durch Reaktion mit einem Fluorsalz, wie Tetrabutylammoniumfluorid, in einem polaren, organischen Lösungsmittel, wie trockenem Ether, oder vorzugsweise trockenem Tetrahydrofuran, unter Gewinnung einer entsprechenden Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic entfernt.
Das wie vorstehend beschriebene Zwischenprodukt der Formel II wird, wie nachstehend beschrieben, mit besonderer Bevorzugung für Formelschema II und nachstehende Beispiele hergestellt. FORMSCHEMA II
worin Y und B wie vorstehend beschrieben sind.
In dem vorstehend genannten Formelschema II wird die Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII durch Reaktion mit 3-Pentanon umgewandelt. Diese Reaktion wird bei –60°C bis –90°C, vorzugsweise –78°C, in einem polaren, aprotischen, organischen Lösungsmittel, wie trockenem Ether oder bevorzugter trockenem Tetrahydrofuran, in Gegen wart einer starken Base, wie einem Alkyllithium, wie Butyllithium, ausgeführt. Die Verbindung der Formel VIII wird durch herkömmliche Mittel, wie Extraktion, gefolgt von Chromatographie, aufgearbeitet.
Die Verbindung der Formel VII ist aus US-Patent Nr. 5 087 619 und US-Patent Nr. 5 145 846 bekannt.
Die Verbindung der Formel VIII wird zu der Verbindung der Formel II durch Reaktion mit einem Fluorsalz, wie Tetrabutylammoniumfluorid, in einem polaren, organischen Lösungsmittel, wie trockenem Ether oder bevorzugter durch Tetrahydrofuran, umgewandelt. Die Verbindung der Formel II wird durch herkömmliche Mittel, wie Extraktion, gefolgt von Chromatographie, aufgearbeitet.
Die Verbindungen der Formel I und verwandte Verbindungen, worin A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung mit E-Konfiguration darstellt, wird, wie nachstehend beschrieben, mit besonderer Bevorzugung für Formelschema III und die nachstehenden Beispiele hergestellt. FORMELSCHEMA III
worin Y, B und R¹ wie vorstehend beschrieben sind.
In dem vorstehenden Formelschema III wird die Verbindung der Formel II zur Gewinnung einer Verbindung der Formel IX teilweise reduziert durch Reaktion mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids, wie Natriummethoxid, in einem aprotischen, organischen Lösungsmittel, wie trockenem Ether oder vorzugsweise trockenem Tetrahydrofuran, bei der Rückflusstemperatur (etwa 80°C für Tetrahydrofuran) für etwa 24 Stunden und auf etwa 0°C gekühlt. Die Verbindung der Formel IX wird durch herkömmliche Mittel, wie Extraktion, gefolgt von Chromatographie, aufgearbeitet.
Die erhaltene Verbindung der Formel IX wird zu der Verbindung der Formel X durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel, wie 2,2'-Bipyridiniumchlorochromat oder Pyridiniumdichromat, bei Raumtemperatur in einem aprotischen Lösungsmittel, wie trockenem Tetrahydrofuran oder bevorzugter trockenem Methylenchlorid, oxidiert. Die Verbindung der Formel X wird durch herkömmliche Mittel, wie Extraktion, gefolgt von Chromatographie, aufgearbeitet.
Die Verbindung der Formel X wird zu einer Verbindung der Formel XI durch Reaktion mit beispielsweise einem (Trialkylsilyl)imidazol, wie 1-(Trimethylsilyl)imidazol, in einem aprotischen, organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, oder bevorzugter trockenem Methylenchlorid umgewandelt. Die Verbindung der Formel XI wird durch herkömmliche Mittel, wie Extraktion, gefolgt von Chromatographie, aufgearbeitet.
Die Verbindung der Formel XI wird zu einer Verbindung der Formel XIIa, XIIb oder XIIc durch Reaktion mit der entsprechenden Verbindung der Formel VI umgewandelt. Die Reaktion wird bei –60°C bis –90°C, vorzugsweise –78°C, in einem polaren, aprotischen, organischen Lösungsmittel, wie trockenem Ether oder vorzugsweise trockenem Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkyllithium, wie Butyllithium, ausgeführt. Die Verbindungen der Formel XIIa, XIIb oder XIIc werden durch herkömmliche Mittel, wie Extraktion, gefolgt von Chromatographie, aufgearbeitet.
Die Schutzgruppen der Verbindung der Formel XIIa, XIIb oder XIIc werden durch Reaktion mit einem Fluorsalz, wie Tetrabutylammoniumfluorid, in einem organischen Lösungsmittel, wie trockenem Ether oder bevorzugter durch Tetrahydrofuran, unter Gewinnung einer entsprechenden Verbindung der Formel Id, Ie oder If entfernt.
Die Verbindungen der Formel I, worin A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung mit Z-Konfiguration darstellt, wird, wie nachstehend hierin beschrieben, mit besonderer Bevorzugung für Formelschema IV und die nachstehenden Beispiele hergestellt. FORMELSCHEMA IV
worin Y, B und R¹ wie vorstehend beschrieben sind und D eine Gruppe -CH=CHC(Et)₂- mit Z-Konfiguration darstellt und Et Ethyl darstellt.
In dem vorstehend angeführten Formelschema IV wird die Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel XIII durch Reaktion mit Wasserstoff und einem Lindlarkatalysator in einem organischen Lösungsmittel, wie einer Kombination von Essigsäureethylester, Hexan und Ethanol, in Gegenwart von Chinolin hydriert. Die Verbindung der Formel XIII wird durch herkömmliche Mittel, wie Extraktion, gefolgt von Chromatographie, aufgearbeitet.
Die erhaltene Verbindung der Formel XIII wird zu der Verbindung der Formel XIV durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel, wie 2,2'-Bipyridiniumchlorochromat oder Pyridiniumdichromat, bei Raumtemperatur in einem aprotischen Lösungsmittel, wie trockenem Tetrahydrofuran oder vorzugsweise trockenem Methylenchlorid, oxidiert. Die Verbindung der Formel XIV wird durch herkömmliche Mittel, wie Extraktion, gefolgt von Chromatographie, aufgearbeitet.
Die Verbindung der Formel XIV wird zu einer Verbindung der Formel XV durch Reaktion mit beispielsweise einem (Trialkylsilyl)imidazol, wie 1-(Trimetlzylsilyl)imidazol, in einem aprotischen, organischen Lösungsmittel, wie trockenem Tetrahydrofuran, oder bevorzugter trockenem Methylenchlorid, umgewandelt. Die Verbindung der Formel XV wird durch herkömmliche Mittel, wie Extraktion, gefolgt von Chromatographie, aufgearbeitet.
Die Verbindung der Formel XV wird zu einer Verbindung der Formel XVIa, XVIb oder XVIc durch Reaktion mit der entsprechenden Verbindung der Formel VI umgewandelt. Die Reaktion wird bei –60°C bis –90°C, vorzugsweise –78°C, in einem polaren, aprotischen, organischen Lösungsmittel, wie trockenem Ether oder bevorzugter trockenem Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkyllithium, wie Butyllithium, ausgeführt. Die Verbindungen der Formel XVIa, XVIb oder XVIc werden durch herkömmliche Mittel, wie Extraktion, gefolgt von Chromatographie, aufgearbeitet.
Die Schutzgruppen der Verbindung der Formel XVIIa, XVIIb, XVIIc werden durch Reaktion mit einem Fluorsalz, wie Tetrabutylammoniumfluorid, in einem organischen Lösungsmittel, wie trockenem Ether oder bevorzugter durch Tetrahydrofuran, unter Gewinnung einer entsprechenden Verbindung der Formel Ig, Ih oder Ii entfernt.
Die vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I können oral für die Behandlung von neoplastischen Erkrankungen, wie Leukämie, für Warmblüter bei. Bedarf einer solchen Behandlung verabreicht werden. Insbesondere können die wie vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I oral an einen erwachsenen Menschen in Dosierungen, die im Bereich von etwa 0,05 bis 50 μg pro Tag für die Behandlung von neoplastischen Erkrankungen, wie Leukämie, liegen, verabreicht werden.
Die verwendbare Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I als Mittel für die Behandlung von neoplastischen Erkrankungen kann durch die nachstehenden Testverfahren gezeigt werden.
HL-60-Zelldifferentiation
Die Induktion von Differentiation von HL-60-Zellen wurde durch Messen von dessen oxidativem Zerfallspotential über die Reduktion von Nitroblautetrazolium (NBT) bewertet.
HL-60-Zellen wurden in RPMI 1640 Medium, ergänzt mit 10%igem fötalem Kalbsserum (FCS), 2 mM L-Glutamin, 1 mM Natriumpyruvat, 1% nicht-essentiellen Aminosäuren, 50 U/ml Penicillin und 50 μg/ml Streptomycin, gehalten. HL-60-Zellen (30000 Zellen in 90 μl ergänztem RPMI-Medium) wurden in flachbödige Mikroliter-Vertiefungen beimpft. Unmittelbar nach Beimpfen wurden 10 μl der nachstehend in Tabelle I angeführten Testverbindungen, verdünnt mit ergänztem RPMI-Medium, zu den Vertiefungen gegeben, um die Endkonzentrationen von zwischen 10^–11 und 10^–6 M (ausgehend von Stammlösungen von 10^–2 M in Ethanol, gelagert bei –20°C und vor Licht geschützt) zu ergeben. Nach 3 Tagen wurde das Medium von den Zellen mit einer Mehrkanalpipette entfernt und mit 100 μl NBT-Lösng (1 mg/ml phosphatgepufferter Salzlösung mit 200 nM Phorbolmyristatacetat) ersetzt. Nach einer weiteren Stunde Inkubation bei 37°C wurde die NBT-Lösung entfernt und 100 μl 10% Natriumdodecylsulfat in 0,01 N HCl zugegeben. Die Menge an reduziertem NBT wurde photometrisch bei 540 nm unter Verwendung eines automatisierten Plattenlesers quantifiziert. Der Mittelwert von 3 Vertiefungen wurde berechnet. S.E.M. waren zwischen 5 und 10%. Die Werte wurden als Prozent an maximaler Differentiation, erreicht mit 100–1000 nM Calcitriol (Verbindung X) in dem gleichen Versuch, ausgedrückt. Die Konzentration (nM), die zu 50% dieses Maximumwerts führte, wird graphisch bestimmt und nachstehend in der Tabelle als ED₅₀ angegeben.
Aus den vorstehend genannten Ergebnissen kann ersichtlich werden, dass Verbindungen von Beispielen 5, 9 und 13 Differentiation von HL-60-Zellen einleiten und dabei diese Tumorzellen beim Wachstum stoppen. Folglich sind die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von neoplastischen Erkrankungen, wie Leukämie, verwendbar.
Calciumtoleranztest an Mäusen
Profunde Veränderungen der Calciumhomöostase beeinflussen stark die Gewichtsentwicklung bei der Maus.
Mäuse (25–30 g Körpergewicht) empfingen täglich subcutane Verabreichungen der Testverbindung für 4 aufeinanderfolgende Tage. Das Körpergewicht wurde kurz vorher und am Ende eines 5-Tage-Behandlungszeitraums registriert. Die "höchs te tolerierte Dosis" (HTD) ist die Dosis, die während dieses Behandlungszeitraums einen Null-Gewichtsgewinn ergibt, Die Ergebnisse werden in der vorstehenden Tabelle angegeben.
Aus den vorstehend genannten Ergebnissen kann ersichtlich werden, dass die Verbindungen der Formel I Fresser toleriert werden als 1,25-Dihydroxycholecalciferol.
Orale Dosierungsformen, umfassend Verbindungen der Formel I der Erfindung, können hierin in Kapseln, Tabletten und dergleichen mit pharmazeutisch verträglichen Trägermaterialien eingearbeitet werden. Erläuternd für die pharmazeutisch verträglichen Trägermaterialien, die in Kapseln und dergleichen eingearbeitet werden können, sind die nachstehenden: ein Bindemittel, wie Tragacanthgummi, Acacia, Maisstärke oder Gelatine; ein Exzipient, wie Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; ein Süßungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin; ein Aromamittel, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirsche. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtung oder, um die physikalische Form der Dosierungseinheit andererseits zu modifizieren, vorliegen. Beispielsweise können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet werden. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff Saccharose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und ein Geschmacksmittel, wie Kirsch- oder Orangengeschmack, enthalten.
Die nachstehenden Beispiele werden bereitgestellt, um die Synthese von 26,27-Bishomo-cholecalciferol-Verbindungen weiter zu erläutern, und sind nicht vorgesehen, sie in irgendeiner Weise zu begrenzen.
BEZUGSBEISPIEL 1
[1(R*),3aR*(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3-heptinyl)-7a-methyl-4-[(trimethylsilyl)-oxy]-3H-inden
Zu einer Lösung von 1,02 g (3,51 mMol) [3aS-[1(R*), 3aβ,7β,7aα]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-3-[1-methyl-3-butinyl]-3a-methyl-7-[(trimethylsilyl)oxy]-1H-inden in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei –78°C wurden langsam 2,5 ml (3,861 mMol) 1,6M n-Butyllithium in Hexan gegeben. Nach Rühren bei –78°C für eine Stunde wurden 2,5 ml 3-Fentanon zugegeben und das Rühren wurde für weitere 15 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit 4 × 50 ml Hexan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknete und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie gereinigt unter Gewinnung von 273 mg des gewonnenen Ausgangsmaterials und 1 g (75%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,06 (s, 9H, 3CH₃), 1,02 (t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH₃), 1,02 (s, 3H, CH₃), 1,10 (d, 3H, J = 6 Hz, CH₃), 1,62 (m, 4H, 2CH₂), 2,08–2,57 (m, 4H, CH, CH₂, CH von CH₂), 4,08 (brs, 1H, CH), 5,32 (brs, 1H, CH).
BEZUGSBEISPIEL 2
[1(R*),3aR*(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3-heptinyl)-7a-methyl-3H-inden-4-ol
Zu einer gerührten Lösung von 1,178 g (3,12 mMol) [1(R*),3aR*(3aβ,7β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1-[1-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3-heptinyl)-7a-methyl-4-[(trimethylsilyl)-oxy]-3H-inden in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 6 ml (6 mMol) 1M Tetrabutylammoniumfluorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht in einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann mit 150 ml Wasser-Salzlösung 1 : 1 verdünnt und mit Essigsäureethylester sorgfältig extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 × 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie gereinigt unter Gewinnung von 900 mg (4,5%) der Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff.
[α]_D ²⁵ –20,5° (c 0,2, EtOH); ¹H-NMR (CDCl₃): ? 1,01 (t, 6H, J = 7,3 Hz, 2CH₃), 1,07 (s, 3H, CH₃), 1,10 (d, 3H, J = 6 Hz, CH₃), 140 (dt, 1H, Jvic = 3, 5 und 12,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH von CH₂), 1,63 (m, 4H, 2CH₂), 1,98 (ddd, 1H, Jvic = 3 , 5 und 5,5 Hz, Jgem = 15 Hz, CH von CH₂), 2,20–2,45 (m, 4H, CH₂, 2CH von CH₂), 4,19 (brs, 1H, CH), 5,39 (s, 1H, CH). Analyse berechnet für C₂₀H₃₂O₂: C 78,90, H 10,59. Gefunden: C 78,92, H 10,30.
BEZUGSBEISPIEL 3
[1(R*),3aR*(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3-heptinyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 253 mg (0,83 mMol) [1(R*),3aR*(3aβ,7β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3-heptinyl)-7a-methyl-3H-inden-4-ol in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur in Argonatmosphäre 1 g (2,65 mMol) Pyridiniumdichromat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden gerührt, 0,5 g 3A Molekularsiebe wurden zugegeben und das Rühren eine Stunde fortgesetzt. Nach Zugabe von 25 ml Ether und Rühren für 15 Minuten wurde es durch eine Lage Celite filtriert. Die Lage wurde mit 3 × 50 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit 2N Kaliumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie gereinigt unter Gewinnung von 157 mg (62%) der Titelverbindung.
BEZUGSBEISPIEL 4
[1(R*),3aR*(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-[(trimethylsilyl)oxy]-3-heptinyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on
Zu einer Lösung von 223 mg (0,737 mMol) [1(R*),3aR*(3aα,7aβ)]-3,3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1(1-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3-heptinyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 0,67 ml (4,42 mMol) 1-(Trimethylsilyl)imidazol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht in Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gestoppt und mit Hexan extrahiert. Die Hexanextrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester 10 : 1 gereinigt unter Gewinnung von 272 mg (98%) der Titelverbindung. ¹H-NMR (CDCl₃): ? 0,15 (s, 9H, 3CH₃), 0,83 (s, 3H, CH₃), 0, 91 (t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH₃), 1,16 (m, 3H, CH₃), 1,57 (q, 4H, J = 7,5, 2CH₂), 2,85 (dd, 1H, Jvic = 7 Hz, Jgem = 10 Hz, CH von CH₂), 5,37 (brs, 1H, CH).
BEZUGSBEISPIEL 5
1,25-Dihydroxy-16-en-23-in-26,27-bishomo-cholecalciferol
Zu einer gerührten Lösung von 694 mg (1,19 mMol) [3S-(1Z,3α,5β)-[2-[3,5-Bis[[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy]-2-methylen-cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei –78°C 0,75 ml (1,2 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan gegeben. Das Reaktionsgemisch änderte sich sofort und die Farbe verblieb während der Zugabe von 270 mg (0,72 mMol) [1(R*),3aR*(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-[(trimethylsi-lyl)oxy]-3-heptinyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 90 min. gerührt und dann mit Salzlösung gestoppt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe Zwischenprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester 40 : 1 gereinigt unter Gewinnung von 498 mg trisilyliertem Zwischenprodukt.
Zu der Lösung des trisilylierten Zwischenprodukts (498 mg) in 10 mg wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 5,04 ml (5,04 mMol) von 1M Tetrabutylammoniumfluorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon für 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester 1 : 3 und präparativer HPLC mit Hexan-Essigsäureethylester 1 : 4 gereinigt unter Gewinnung von 267 mg (89,5%) der Titelverbindung, [α]_D ²⁵ +6° (c 0,2, EtOH); UV ?max : 262/3 nm (? 19100);
¹H-NMR CDCl₃): δ 0,72 (s, 3H, CH₃), 1,01 (t, 6H, J = 6,8 Hz, 2CH₃), 1,14 (d, 3H, J = 6,2 Hz, CH₃), 1,62 (m, 4H, 2CH₂), 1,92 (ddd, 1H, Jvic = 3,5 und 8,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH von CH₂), 2,61 (br dd, 1H, Jvic = 3, 5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH von CH₂), 2,82 (dd, 1H, Jvic = 4 Hz, Jgem = 12 Hz, CH von CH₂), 4,24 (brm, 1H, CH), 4,45 (brm, 1H, CH), 5,02, 5,34 (2s, 2H, CH₂), 5,38 (s, 1H, CH), 6,11, 6,38 (AB; 2H, J = 11,4 Hz, CH CH).
BEZUGSBEISPIEL 6
[1(R*),3aR*(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3E-heptenyl)-7a-methyl-3H-inden-4-ol
Zu einer gerührten Suspension von 190 mg (5 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gekühlt in einem Eisbad, wurden zuerst vorsichtig 270 mg (5 mMol) festes Natriummethoxid gegeben, gefolgt von der Zugabe von 252 mg (0,852 mMol) [1(R*),3aR*(3αa,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3-heptinyl)-7a-methyl-3H-inden-4-ol und das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen in einem Eisbad wurde die Reaktion durch vorsichtige Zugabe von 1 ml Wasser gestoppt, gefolgt von Zugabe von 1 ml 2N NaOH. Nach Zugabe von 20 ml Ether wurde es 0,5 h gerührt; 2,2 g MgSO₄ wurden zugegeben und weitere 0,5 h gerührt. Es wurde dann filtriert, mit Ether gewaschen, und die vereinigten Etherfiltrate wurden zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie und präparative HPLC mit Hexan-Essigsäureethylester 2 : 1 gereinigt unter Gewinnung von 133 mg (53%) der Titelverbindung. ¹H-NMR (CDCl₃): ? 0,84 (t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH₃), 0,99 (d, 3H, J = 6 Hz, CH₃), 1,03 (s, 3H, CH₃), 1,51 (q, 4H, J = 7,5 Hz, 2CH₂), 4,17 (brs, 1H, CH), 5,32 (brs, 1H, CH), 5,38 (d, 1H, Jtrans = 16,5 Hz, CH), 5,52 (dt, 1H, Jvic = 6,5 Hz, Jtrans = 16,5 Hz, CH).
BEZUGSBEISPIEL 7
[1(R*),3aR*(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3E-heptenyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on
Zu gerührten 133 mg (0,434 mMol) [1(R*),3aR*(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3E-heptenyl)-7a-methyl-3H-inden-4-ol in 4 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 950 mg (2,527 mMol) Pyridiniumdichromat bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden gerührt. Dann wurden 25 ml Ether zugegeben und 15 Minuten gerührt, durch eine Celite-Lage filtriert und die Lage wurde mit 3 × 40 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester 5 : 2 gereinigt unter Gewinnung von 111 mg (84%) der Titelverbindung.
BEZUGSBEISPIEL 8
[1(R*),3aR*(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-[(trimethylsilyl)oxy]-3E-heptenyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on
Zu einer Lösung von 111 mg (0,365 mMol) [1(R*),3aR*(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3E-heptenyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on in 4 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 0,375 ml (2,56 mMol) 1-(Trimethylsilyl)imidazol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einer Argonatmosphäre 23 Stunden gerührt. Es wurde dann durch Zugabe von 10 ml Wasser gestoppt, das Rühren 15 Minuten fortgesetzt, Zugabe von 20 ml Salzlösung und Extraktion mit 3 × 90 ml Essigsäureethylester. Die organischen Schichten wurden fünfmal mit Wasser-Salzlösung 1 : 1 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester 10 : 1 gereinigt unter Gewinnung von 131 mg (95%) der Titelverbindung.
BEZUGSBEISPIEL 9
1,25-Dihydroxy-16,23E-dien-26,27-bishomo-cholecalciferol
Zu einer gerührten Lösung von 405 mg (0,695 mMol) [3S-(1Z,3α,5β)]-[2-[3,5-Bis[[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-methylen-cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei –78°C 0,434 ml (0,694 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan tropfenweise in einer Argonatmosphäre gegeben. Nach 5 Minuten Rühren wurde die so erhaltene rote Lösung tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten mit einer Lösung von 131 mg (0,348 mMol) [1(R*),3aR*(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-[(trimethylsilyl)oxy]-3E-heptenyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden bei –78°C gerührt. Es wurde durch Zugabe von 10 ml 2N Rochelle-Salzlösung und Erwärmen auf Raumtemperatur gestoppt, dann mit 3 × 90 ml Es sigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden dreimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester 30 : 1 gereinigt unter Gewinnung von 220 mg des trisilylierten Zwischenprodukts.
Zu der Lösung des trisilylierten Zwischenprodukts (220 mg) in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 3,2 ml (3,2 mMol) 1M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben und dieses Reaktionsgemisch wurde in Argonatmosphäre 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 5 ml Wasser wurden dann zugegeben, 15 Minuten gerührt, mit 20 ml Salzlösung verdünnt und mit 3 × 90 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser-Salzlösung 1 : 1 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie und durch präparative HPLC mit Hexan-Essigsäureethylester 1 : 5 gereinigt unter Gewinnung von 126 mg (82%) kristalliner Titelverbindung, Fp. 133–135°C (4 : 6 Tetrahydrofuran-Ameisensäuremethylester). [α]_D ²⁵ +26° (c 0,2, EtOH); UV λmax (EtOH): 263 nm (ε 18200); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,69 (s, 3H, CH₃), 0,85 (t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH₃), 1,02 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH₃), 1,52 (m, 4H, 2CH₂), 1,68 (m, 1H, CH von CH₂), 1,91 (ddd, 1H, Jvic = 3,5 und 8,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH von CH₂), 2,60 (dd, 1H, Jvic = 3, 5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH von CH₂), 2,82 (m, 1H, CH von CH₂), 4,24 (m, 1H, CH), 4,45 (m, 1H, CH), 5,02, 5,34 (2s, 2H, CH₂), 5, 32 (brs, 1H, CH), 5,38 (d, 1H, Jtrans = 15,5 Hz, CH), 5, 52 (dt, 1H, Jvic = 7 Hz, Jtrans = 15, 5 Hz, CH), 6,11, 6,38 (AB, 2H, J = 11,5 Hz, CH CH); Analyse: berechnet für C₂₉H₄₄O₃: C 79,04, H 10,06; gefunden: C 78,78, H 10,21.
BEZUGSBEISPIEL 10
[1(R*),3aR*(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3Z-heptenyl)-7a-methyl-4H-inden-4-ol
Ein Gemisch von 215 mg (0,71 mMol) [1(R*),3aR*(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3-heptinyl)-7a-methyl-3-inden-4-ol, 5 ml Essigsäure, 12,5 ml Hexan, 0,35 ml absolutem Ethanol, 0,0175 ml Chinolin und 35 mg Lindlar-Katalysator wurde bei Raumtemperatur und Normaldruck 1,5 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Lage Celite filtriert und die Lage wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit 1N HCl, Wasser, 2H Kaliumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC (YMC-Säule) gereinigt unter Gewinnung von 200 mg (92,5% der Titelverbindung). ¹H-NMR (CDCl₃): ? 0,90 (t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH₃), 1,01 (d, 3H, J = 6,5 Hz, CH₃), 1,05 (s, 3H, CH₃), 1,57 (q, 4H, J = 7, 5 Hz, 2CH₂), 4, 17 (brs, 1H, CH), 5, 22 (br dt, 1H, Jvic = 1,5 Hz, Jcis = 12 Hz, CH), 5, 38 (dt, 1H, Jvic = 7 Hz, Jcis = 12 Hz, CH).
BEZUGSBEISPIEL 11
[1(R*),3aR*-(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3Z-heptenyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 200 mg (0,652 mMol) [1(R*),3aR*(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3Z-heptenyl)-7a-methyl-3H-inden-4-ol in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 1,286 g (3,301 mMol) Pyridiniumdichromat bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden gerührt. 25 ml Ether wurden zugegeben und 15 Minuten gerührt, durch eine Lage Celite filtriert und die Lage wurde mit 3 × 25 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester 3 : 1 ge reinigt unter Gewinnung von 182 mg (91,5%) der Titelverbindung. ¹H-NMR (CDCl₃): 0,81 (s, 3H, CH₃), 0,88 (t, 6H, J = 7, 5 Hz, 2CH₃), 1,06 (d, 3H, J = 6,5 Hz, CH₃), 1,56 (q, 4H, J = 7,5 Hz, 2CH₂), 2,84 (dd, 1H, Jvic = 6,5 Hz, Jgem = 10 Hz, CH von CH₂), 5,22 (d, 1H, Jcis = 12 Hz, CH), 5,33 (s, 1H, CH), 5,35 (dt, 1H, Jvic = 6,5 Hz, Jcis = 12 Hz, CH).
BEZUGSBEISPIEL 12
[1(R*),3aR*(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-[(trimethylsilyl)oxy-3Z-heptenyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on
Zu einer Lösung von 182 mg (0,597 mMol) [1(R*),3aR*-(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3Z-heptenyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 0,542 ml (3,58 mMol) 1-(Trimethylsilyl)imidazol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Hexan verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester 10 : 1 gereinigt unter Gewinnung von 218 mg (97%) der Titelverbindung. ¹H-NMR (CDCl₃): ? 0,12 (s, 9H, 3CH₃) , 0,80 (s, 3H, CH₃), 0, 86 (t, 6H, J = 7, 5 Hz, 2CH₃), 1,05 (d, 3H, J = 6,5 Hz, CH₃), 1,55 (q, 4H, J = 7,5 Hz, 2CH₂), 2,84 (dd, 1H, Jvic = 6, 5 Hz, Jgem = 10 Hz, CH von CH₂), 5,08 (br dt, 1H, Jvic = 1,5 Hz, Jcis = 11,5 Hz, CH), 5,25 (dt, 1H, Jvic = 6,5 Hz, Jcis = 11,5 Hz, CH), 5,31 (brs, 1H, CH).
BEZUGSBEISPIEL 13
1,25-Dihydroxy-16,23Z-dien-26,27-bishomo-cholecalciferol
Zu einer gerührten Lösung von 578 mg (0,992 mMol) [3S-(1Z,3α,5β)]-[2-[3,5-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-methylen-cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei –78°C 0,62 ml (0,992 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan tropfenweise in einer Argonatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch änderte sich auf rot und die rote Farbe verblieb während der Zugabe von 218 mg (0,578 mMol) [1(R*),3aR*(3aα,7aβ)-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-[(trimethylsilyl)oxy]-3Z-heptenyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt, dann mit Wasser gestoppt und sorgfältig mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe Zwischenprodukt wurde durch FLASH-Chromatographie mit Hexan-Essigsäureethylester 20 : 1 gereinigt unter Gewinnung von 328 mg des trisilylierten Zwischenprodukts.
Zu der Lösung des trisilylierten Zwischenprodukts (328 mg) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 4 ml (4 mMol) 1M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC (YMC-Säule) mit Hexan-Essigsäureethylester 1 : 4 gereinigt unter Gewinnung von 191 mg (75%) der Titelverbindung als einen weißen Schaum. [α]_D ²⁵ +20,5° (c 0,2, EtOH); UVλ (EtOH): 262–263 nm (ε = 14450); ¹H-NMR (CDCl₃): ? 0,7 (s, 3H, CH₃), 0,9 (t, 6H, J = 7, 3 Hz, 2 CH₃), 1,05 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH₃), 1,57 (m, 4H, 2CH₂), 1,91 (ddd, 1H, Jvic = 3,5 und 8,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH von CH₂), 2,48 (m, 2H, CH₂), 2,61 (br d, 1H, Jgem = 12,5 Hz, CH von CH₂), 2,82 (br m, 1H, CH von CH₂), 4,24 (br m, 1H, CH), 4,45 (br m, 1H, CH), 5, 02, 5,34 (2s, 2H, CH₂), 5,23 (d, 1H, Jcis = 12,3 Hz, CH), 5,35 (s, 1H, CH), 5, 37 (dt, 1H, Jvic = 7 Hz, Jcis = 12,3 Hz, CH), 6,11, 6,38 (AB, 2H, J = 11,3 Hz, CH CH).
BEISPIEL a Orale Dosierungsform Weichgelatinekapsel
BEISPIEL b Orale Dosierungsform Weichgelatinekapsel

1. Man suspendiere BHT und BHA (Beispiel a) oder α-Tocopherol (Beispiel b) in Myglyol^®-812. Erwärme auf etwa 50°C und rühre, bis es gelöst ist.
2. Man löst die Verbindung von Beispiel 9 in der Lösung von Schritt 1.
3. Man füllt die Lösung von Schritt 2 in einen Weichgelatinebecher.

Alle Schritte wurden unter einer Stickstoffatmosphäre und vor Licht geschützt ausgeführt.

Claims

25-Hydroxy-16-en-26,27-bishomocholecalciferolderivate der Formel
in der A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung mit der stereochemischen Konfiguration E oder Z darstellt, oder A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung darstellt, Et eine Ethylgruppe darstellt, R ein Fluoratom darstellt und R¹ eine Gruppe =CH₂ darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1α-Fluar-25-hydroxy-16,23E-dien-26,27-bishomocholecalciferol.
Verbindung einer der Formeln
Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen wie Leukämie, umfassend eine wirksame Menge einer, zweier oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1 oder 2 und einen inerten Träger.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung als Mittel zur Stirnulierung der HL-60-Zelldifferentiation, insbesondere zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen wie Leukämie.
Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen wie Leukämie.