DE69613840T2

DE69613840T2 - Orale dosierungsform und verfahren zur behandlung von schmerzzuständen in dermundhöhle

Info

Publication number: DE69613840T2
Application number: DE69613840T
Authority: DE
Inventors: C. Anthony; C. Dong; M. Marks; Danusia Szumowski
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-05-24
Publication date: 2002-04-04
Anticipated expiration: 2016-05-25
Also published as: EP0831774A1; EP0831774B1; JP2001515456A; DE69613840D1; JP3973684B2; US5713852A; WO1996040050A1; ATE202923T1; AU5876596A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Schmerzzuständen in der Mundhöhle. Insbesondere betrifft die Erfindung eine verbesserte orale Verabreichungsform mit einem anästhesierenden Überzug zur sofortigen Freisetzung an die Verabreichungsstelle an der Wange und mit einer langzeitwirkenden Formulierung eines nützlichen Wirkstoffes zur Behandlung des Schmerzzustandes.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Eine der häufigsten Mundschleimhautkrankheiten ist die rezidivierende aphtöse Ulzera (RAU), die im allgemeinen als Aphthen bezeichnet werden. Es ist nicht ungewöhnlich, daß der stark Leidende auf der Wangenschleimhaut und unter der Zunge mehrere Entzündungen hat. Diese Entzündungen dauern 1 bis 4 Wochen an und sind äußerst schmerzhaft. Lichen planus ist eine weitere relativ häufige, chronische, entzündliche Hautkrankheit mit intraoralen Infektionsherden. Bei dieser letztgenannten Krankheit sind es in einigen Fällen die ulzerierenden Epithele, welche die lokalisierten Schmerzen verursachen. Übliche Verfahren zur Behandlung dieser beispielhaften Schmerzzustände in der Mundhöhle schließen Salben, Gele, Pasten und Spülungen/Mundwässer ein, die Anästhetika und/oder Corticosteroide enthalten.
Die Speicheleinwirkung und ein Schlucken des Patienten verringert effektiv die Konzentration des nützlichen Wirkstoffes des Arzneimittels an den Wangenmembranen der Mundhöhle und führt ferner dazu, daß einer großer Teil des nützlichen Wirkstoffes geschluckt wird, wodurch der nützliche Wirkstoff von der Stelle, an der er benötigt wird, entfernt wird. Dies ist ein besonderes Problem bei der Behandlung von Schmerzzuständen in der Mundhöhle, die eine kontinuierliche lokale Verabreichung eines nützlichen Wirkstoffes erfordern. Wenn also die nützlichen Wirkstoffe zur Behandlung von Aphthen auf die oben beschriebene Weise verabreicht werden, werden die Wirkstoffe in ein paar Minuten aus der Mundhöhle entfernt. Während die Dauer der Verabreichung des nützlichen Wirkstoffes durch das Verwenden von sich langsam auflösenden Pastillen oder Tabletten etwas erhöht wird, geben diese Verabreichungsformen den nützlichen Wirkstoff für nur etwa 15 bis 20 Minuten frei. Demzufolge erfordern diese Verabreichungsformen sich häufig wiederholende Dosierungen (z.B. ein Gurgeln in fünfminütigem Abstand oder die Einnahme von 3 bis 4 Tabletten pro Stunde), um den Zustand wirksam zu behandeln. Als Folge hiervon besteht ein Bedarf an einem Mittel zur kontinuierlichen Behandlung von Schmerzzuständen in der Mundhöhle über einen längeren Behandlungszeitraum.
Eine Lösung, die für das Problem der kurzen Dauer der Wirkstoffverabreichung aus Spülungen, Pastillen und Tabletten vorgeschlagen wurde, ist eine orale Verabreichungsform, die aus einem hydrophilen Polymer besteht, in dem ein nützlicher Wirkstoff verteilt ist. Wird diese zwischen die Wange und das Zahnfleisch eines Patienten gelegt, absorbiert das hydrophile Polymer Feuchtigkeit aus der Wangenschleimhaut und haftet sich schließlich selbst an die Membranoberfläche. Während es vom Gesichtspunkt der Behaglichkeit und der Annehmlichkeit für den Patienten wünschenswert ist, die Verabreichungsplattform direkt auf die Wangenmembran zu haften, kann beim Verabreichen eines Wirkstoffes, der zu einer Irritation führt, ein Problem auftreten. Wenn ein Wirkstoff verabreicht wird, der eine Reizung erzeugt, neigen diese Verabreichungsformen dazu, die Irritation zu vergrößern, da sie an der Wangenmembran haften und eine hohe Konzentration des reizenden Wirkstoffes an einer einzelnen Membranstelle aufrechterhalten. Dieses Problem wird sogar noch schlimmer, wenn die Behandlungsstelle eine schmerzhafte Entzündung ist, wie im Falle von RAU, da ein Berühren der Entzündung durch die Verabreichungsform den Schmerz erhöht, den der Patient erfährt. Es besteht also ein Bedarf an einer Verabreichungsform, welche die Beschwerden, die mit der Behandlung von Schmerzzuständen in der Mundhöhle einhergehen, verringert.
Eine weitere Lösung, die zur Behandlung von Schmerzzuständen in der Mundhöhle vorgeschlagen wurde, ist die Verwendung von osmotischen Verabreichungsformen zur langzeitwirkenden Verabreichung von Wirkstoffen an die Behandlungsstelle. Vergleiche hierzu die US-Patente Nr. 5,021,053, erteilt an Barclay et al., Nr. 5,248,310, erteilt an Barclay et al. und Nr. 5,200,195, erteilt an Dong et al., die in diese Beschreibung durch Bezugnahme aufgenommen werden. Diese Verabreichungsformen enthalten eine die Wirkstofformulierung umschließende, halbdurchlässige Membran mit einem Austrittskanal sowie ein ausdehnfähiges Antriebselement. Das Antriebselement besteht aus einem hydrophilen Polymer, das Wasser aufsaugt und sich innerhalb des festgelegten Volumens der halbdurchlässigen Membran ausdehnt und dabei den nützlichen Wirkstoff durch den Austrittskanal nach außen drückt. Das an Edgren et al. erteilte US- Patent Nr. 5,200,194 beschreibt eine orale, osmotische Verabreichungsform mit einer einen hohen Fluß ermöglichenden, wenn auch zerbrechlichen osmotischen Membran. Ein faseriges Trägermaterial ist vorgesehen, so daß die Membran den Anwendungsbedingungen einer Mundhöhle standhalten kann. Wenn derartige Verabreichungsformen jedoch im Mund verwendet werden, kann die Behandlungsstelle durch die hohen Konzentrationen des nützlichen Wirkstoffes, der verabreicht wird, gereizt werden. Wenn es sich bei der Behandlungsstelle darüber hinaus um ein Geschwür oder um Aphthen handelt, kann das Positionieren der Verabreichungsform auf der Entzündung äußerst unangenehm oder schmerzhaft sein. Die frühere europäische Anmeldung EP-A-0 731 679 (WO 95/15137) fällt unter Artikel 54(3) EPC und beschreibt eine Vorrichtung, die entweder a) eine an der Schleimhaut haftende Polymerschicht, die auf einer Schutzschicht haftet, oder b) eine Tablette mit einem an der Schleimhaut haftenden Polymergemisch enthält. In beiden Ausführungsbeispielen enthält die genannte Vorrichtung ferner ein Anästhetikum, das mit anderen Arzneimitteln gleichmäßig in der gesamten an der Schleimhaut haftenden Schicht oder Tablette verteilt ist, mit der Wirkung, die Behandlungsstelle zu betäuben. Jedoch läßt die gleichzeitige Freisetzung von Haftmittel, Wirkstoff und Anästhetikum immer noch zu, daß es zu einem schmerzhaften Kontakt des Wirkstoffes mit der Entzündung oder Irritation kommt, ehe die Behandlungsstelle betäubt ist. Es besteht also ein Bedarf daran, die Behandlungsstelle zu betäuben, bevor eine langzeitwirkende Verabreichungsform bereitgestellt wird.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Demgemäß ist ein Ziel der Erfindung, eine Verabreichungsform bereitzustellen, die in der Lage ist, die Behandlungsstelle in der Mundhöhle zu betäuben und an diese einen langzeitwirkenden nützlichen Wirkstoff zu verabreichen.
Ferner ist es ein Ziel der Erfindung, die sofortige Freisetzung eines topischen Anästhetikums an eine orale Behandlungsstelle vorzusehen und gleichzeitig für eine langzeitwirkende Freisetzung eines nützlichen Wirkstoffes zu sorgen, um dieselbe Stelle zu behandeln.
Ferner ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine langzeitwirkende Verabreichungsform für die gesteuerte Verabreichung eines nützlichen Wirkstoffes an die Mundhöhle eines Lebewesens und insbesondere eines Menschen für einen Zeitraum bereitzustellen, der mit den Wirkungen eines topischen Anästhetikums vereinbar ist.
Diese und weitere Ziele der Erfindung werden von Vorrichtungen, wie sie in den Ansprüchen dargelegt sind, bereitgestellt.
Weitere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden für einen Fachmann auf diesem Gebiet aus der folgenden detaillierten Beschreibung in Verbindung mit den Figuren und beigefügten Ansprüchen deutlich werden.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

In den Figuren zeigen:
Fig. 1 eine seitliche Schnittansicht durch ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel einer osmotischen Verabreichungsform zum Verabreichen eines nützlichen Wirkstoffes in die Mundhöhle eines Lebewesens,
Fig. 2 einen Querschnitt durch die Verabreichungsform der Fig. 1,
Fig. 3 einen Querschnitt durch die Verabreichungsform der Fig. 1, bei der die Dosierung der oralen Verabreichungsform im Betriebszustand ist und ein geflocktes hydrophiles Polymer über seiner unteren kritischen Lösungstemperatur aufweist,
Fig. 4 ein Diagramm, das die kumulative Menge an Benzocain aufzeigt, die aus der Überzugschicht einer erfindungsgemäßen Vorrichtung freigesetzt wird,
Fig. 5 ein Diagramm, das die kumulative Menge an Wirkstoff aufzeigt, die von einer erfindungsgemäßen Vorrichtung freigesetzt wird, und
Fig. 6 ein Diagramm, das die kumulative Menge an Benzocain aufzeigt, die von einer erfindungsgemäßen Vorrichtung freigesetzt wird.

AUSFÜHRUNGSBEISPIELE DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft eine verbesserte orale Verabreichungsform für eine gesteuerte und langzeitwirkende Freisetzung eines nützlichen Wirkstoffes zur Behandlung von Schmerzzuständen in der Mundhöhle eines Lebewesens, wie beispielsweise eines Menschen. Ein betäubender Überzug zur sofortigen Freisetzung sorgt für eine erste Schmerzlinderung an der zur Erkrankung gehörenden Behandlungsstelle und verringert die Beschwerden, die während der Behandlung auftreten. Vorzugsweise umfaßt der langzeitwirkende Kern eine osmotisch angetriebene Verabreichungsform und hat im bevorzugtesten Fall ein ausdehnfähiges Antriebselement und eine Schicht aus einem nicht anästhesierenden nützlichen Wirkstoff.
Auch wenn der langzeitwirkende Anteil der oralen Verabreichungsform aus jeder beliebigen, auf diesem Gebiet bekannten langzeitwirkenden Zusammensetzung gebildet werden kann, werden osmotische Verabreichungsformen aufgrund ihrer genauen Steuerung der Verabreichungsrate und -dauer bevorzugt. Unter Bezugnahme auf die Zeichnungen ist in den Fig. 1 bis 3 ein Ausführungsbeispiel einer bevorzugten oralen osmotischen Vorrichtung gezeigt und durch das Bezugszeichen 10 gekennzeichnet. Wie dies in den Fig. 1 und 2 am besten gezeigt ist, enthält die orale Verabreichungsform 10 ein topisches Anästhetikum zur sofortigen Freisetzung, das in einem Überzug 8 verteilt ist und die Stelle schmerzhafter Zustände in der Mundhöhle betäuben soll. Der Überzug 8 umschließt einen langzeitwirkenden Kern 9 (dargestellt in den Fig. 2 und 3), der für eine langanhaltende gesteuerte Verabreichung eines nützlichen Wirkstoffes sorgt. Der Beginn der Verabreichung des langzeitwirkenden Kerns erfolgt während des Betäubungszeitraumes, der von dem Anästhetikum bereitgestellt wird.
Der betäubende Überzug 8 zur sofortigen Freisetzung enthält ein topisches, lokales Anästhetikum und ein Bindemittel zum Haften des Anästhetikums an den langzeitwirkenden Kern. Der anästhesierende Überzug 8 stellt eine Dosis eines Anästhetikums zur sofortigen Freisetzung bereit, das schnell an den Patienten verabreicht wird, wenn es an der Stelle der Entzündung in der Mundhöhle angeordnet wird. Im allgemeinen löst sich der Überzug 8 durch das Lutschen des Patienten innerhalb von 15 bis 30 Minuten völlig auf und führt zu einer sofortigen und kontinuierlichen Betäubung der Behandlungsstelle über einen Betäubungszeitraum. Unter "sofortiger" Betäubung versteht man das Bereitstellen einer Schmerzlinderung zwischen 0,1 Minuten und 10 Minuten ab dem Einsetzen in den Mund. Vorzugsweise wird die Schmerzlinderung innerhalb von 1 bis 8 Minuten bereitgestellt und noch bevorzugter zwischen 1 und 5 Minuten. Der Zeitpunkt des Beginns und die Dauer der Linderung wird mit der Art des verwendeten Anästhetikums und der Konzentration des in dem Überzug 8 vorgesehenen Anästhetikums variieren. Vorzugsweise wird eine ausreichende Menge an Anästhetikum vorgesehen, um eine Betäubung für die Dauer der Freisetzung des nützlichen Wirkstoffes aus dem langzeitwirkenden Kern 9 aufrechtzuerhalten. Noch bevorzugter wird eine ausreichende Menge an Anästhetikum vorgesehen, um eine Betäubung für mindestens 15 Minuten bis hin zu 90 Minuten aufrechtzuerhalten. Am bevorzugtesten wird eine ausreichende Menge an Anästhetikum vorgesehen, um eine Betäubung für mindestens den Anlaufzeitraum der langzeitwirkenden Vorrichtung aufrechtzuerhalten.
Das in dem Überzug 8 verwendete topische Anästhetikum kann ein beliebiger bekannter lokaler anästhetischer Wirkstoff sein, einschließlich Lidocain, Procain, Bupivacain, Mepivacain, Etidocain, Dibucain, Chlorprocain, Xylocain, Prilocain, Benzocain, Tetracain, Cocain, Dyclonin und Pramocain und Kombinationen dieser. Von diesen werden die hydrophoben lokalen Anästhetika, die in Wasser schlecht löslich sind und folglich im allgemeinen langsam absorbiert werden, am meisten bevorzugt. Diese hydrophoben Anästhetika können direkt auf den Entzündungen angewandt werden. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel können sie auch für lange Zeiträume lokalisiert bleiben, um eine langanhaltende anästhetische Wirkung hervorzurufen. Chemisch gesehen, wird bei einem Ausführungsbeispiel ein Ester von Paraaminobenzoesäure verwendet, der durch erhöhte Hydrophobie und somit durch Unlöslichkeit des Wirkstoffes gekennzeichnet ist. Ein bevorzugtestes lokales Anästhetikum ist Benzocain (Ethylaminobenzoat). Ein weiterer Vorteil der Verwendung von Estern von Paraaminobenzoesäuren ist ein herabgesetztes Potential für allergische Reaktionen. Die tatsächliche Menge an Anästhetikum in dem anästhesierenden Überzug wird mit dem spezifischen Anästhetikum, das verwendet wird, variieren.
Geeignete Bindemittel für den Überzug 8 sind auf diesem Gebiet allgemein bekannt und können aufgrund ihrer Fähigkeit ausgewählt werden, einen glatten Überzug und Sprüheigenschaften bereitzustellen, für den Fall, daß der Überzug 8 während des Herstellungsprozesses aufgesprüht wird. Beispielhafte Bindemittel schließen Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylmethylcellulose ein.
In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel enthält der Überzug 0 bis 60 Gew.-% Benzocain, 40 bis 90 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC 603) und 10 % bis 12,5% Hydroxypropylcellulose (Klucel EF). In einem bevorzugteren Ausführungsbeispiel enthält der Überzug 40 Gew.-% bis 50 Gew.-% Benzocain, 37,5 Gew.-% bis 45 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC 603) und 10% bis 12,5% Hydroxypropylcellulose (Klucel EF). Ein Gewicht des Überzuges zwischen 25 bis 30 mg/Verabreichungsform wird bevorzugt. Ein Beispiel für eine bevorzugte orale osmotische Verabreichungsform ist in dem US-Patent Nr. 5,200,195 beschrieben, das hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Der Überzug hat eine bevorzugte Dicke von 1 bis 4 Mil.
Die orale Verabreichungsform 10 verabreicht kontinuierlich therapeutisch wirksame Mengen eines nützlichen Wirkstoffes 17 an die betäubte orale Behandlungsstelle über längere Zeiträume. Bei einem Ausführungsbeispiel stellt eine orale Verabreichungsform 10 ein T&sub9;&sub0; von einer bis drei Stunden bereit.
Zusätzlich zu dem betäubenden Überzug 8 hat die orale Verabreichungsform 10 eine halbdurchlässige Membranwand 12, die ein Fach 14 umgibt, welches den nützlichen Wirkstoff 17 und die ausdehnfähige Antriebsschicht 16 enthält. Ein Austrittskanal 13 ist zur Verabreichung einer Lösung oder Suspension eines Wirkstoffes 17 in die Anwendungsumgebung, d.h. die Mundhöhle, vorgesehen. Wenn die Verabreichungsform 10 in den Mund eines Patienten gelegt wird, dringt Wasser (z.B. Speichel) durch die halbdurchlässige Membran und hinein in das innere Fach 14 und verursacht dadurch, daß das ausdehnfähige Antriebselement 16 anquillt und sich ausdehnt und dadurch den Wirkstoff 17 aus der Verabreichungsform drückt.
Der Ausdruck nützlicher Wirkstoff schließt hier jede physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanz ein, die eine lokale oder systemische Wirkung hervorruft, wenn sie in die Mundhöhle eines Menschen verabreicht wird, und schließt insbesondere eine Substanz ein, die bei der Behandlung von Schmerzzuständen in der Mundhöhle wirksam ist.
Zur Behandlung von Schmerzzuständen in der Mundhöhle werden unlösliche oder schlecht lösliche nützliche Wirkstoffe bevorzugt, da sich die Behandlungsstelle auf der Oberfläche der Schleimhaut befindet. Außerdem wird das Anästhetikum um so länger anhalten, je hydrophober der Wirkstoff ist. Entzündungshemmende nützliche Wirkstoffe, wie beispielsweise topische Corticosteroide, werden bevorzugt. Übliche Corticosteroide schließen Hydrocortison, Hydrocorticosteronacetat, Cortisonacetat, Triamcinolon und Budesonid ein. Beispielhafte nützliche Wirkstoffe, die in Wasser schlecht löslich sind und durch die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung verabreicht werden können, schließen Beclomethason, Analoge, Homologe, Agonisten, Antagonisten und andere Verbindungen ein, die mit Beclomethason-Dipropionat verwandt sind. Zahlreiche Analoge, Homologe, Agonisten, Antagonisten und andere Verbindungen, die mit Beclomethason verwandt sind, einschließlich derjenigen, die in den britischen Patenten Nr. 912,378 und 901,093 beschrieben sind und die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen werden, und Salze und Ester davon. Zum Zwecke der Erfindung bezieht sich der Ausdruck "unlöslicher Wirkstoff" auf einen Wirkstoff, der sich in der Größenordnung von 0,01-25 mg Wirkstoff pro ml auflöst. Ein "schlecht löslicher Wirkstoff' ist ein Wirkstoff, der sich in der Größenordnung von etwa 25 mg bis 150 mg Wirkstoff pro ml Fluid auflöst. Auch wenn die derzeit bevorzugten Ausführungsbeispiele im Zusammenhang mit unlöslichen oder schlecht löslichen Wirkstoffen beschrieben worden sind, gilt es als vereinbart, daß die Vorrichtung dazu verwendet werden kann, andere Wirkstoffe zu verabreichen.
Übliche Verfahren, die zur Messung der Löslichkeit verwendet werden, sind die chemische und die elektrische Leitfähigkeit. Einzelheiten verschiedener Verfahren zum Bestimmen von Löslichkeiten sind in United States Public Health Service Bulletin, Nr. 67 des Hygienic Laboratory, Encyclopedia of Science and Technolopy, Band 12, Seiten 542 bis 556, 1971, veröffentlicht von McGraw-Hill, Inc. und Encyclopedia Dictionary of Physics, Band 6, Seiten 547 bis 557, 1962, veröffentlicht in Pergamon Press, Inc., beschrieben.
Die orale Verabreichungsform 10 der Fig. 1 bis 3 ist zur oralen Verwendung ausgelegt, d.h. zum Freisetzen eines lokal therapeutischen Wirkstoffes in der Mundhöhle eines Lebewesens, wie z.B. eines Menschen, über einen längeren Zeitraum. Da die Vorrichtung darauf ausgerichtet ist, in dem Mund für Zeiträume in der Größenordnung von etwa 0,5 bis 3 Stunden zu bleiben, muß die Vorrichtung eine äußere Form haben, die bequem im Mund gehalten wird. Es hat sich herausgestellt, daß eine länglich oder elliptisch geformte orale Verabreichungsform 10 vom Standpunkt des Komforts bevorzugt wird. Wie in den Fig. 1 und 2 gezeigt, hat die orale Verabreichungsform 10 eine Länge I, eine Breite w und eine Höhe h. Es hat sich herausgestellt, daß eine orale Verabreichungsform 10 mit einem Seitenverhältnis, wobei dieses Verhältnis das Verhältnis von I : w ist, von etwa 1, 2 : 1 bis etwa 3 : 1 am bequemsten in den Mündern von Menschen gehalten wird. Vorzugsweise hat die orale Verabreichungsform 10 ein Seitenverhältnis von etwa 1,3 : 1 bis etwa 2 : 1 und am bevorzugtesten von etwa 1,5 : 1 bis etwa 1,7 : 1. Um bequem zwischen die Wange und das Zahnfleisch zu passen, hat die Vorrichtung darüber hinaus vorzugsweise eine Hauptachse von 1,0 bis 1,5 cm und am bevorzugtesten zwischen 1,27 und 1,30 cm und eine Nebenachse von 0,5 cm bis 1 cm und am bevorzugtesten zwischen 0,70 und 0,73 cm. Die orale Verabreichungsform 10 zur osmotischen Verabreichung kann mit einer Wand 12 hergestellt werden, die aus einem Material gebildet ist, das den Wirkstoff 17 (z.B. ein nützlicher Wirkstoff) und den osmotischen Wirkstoff, falls dieser vorhanden ist, nicht abträglich beeinflußt. Das die Wand 12 bildende Material sollte auch die Wangengewebe des Patienten nicht abträglich beeinflussen und sollte in Fluiden, die auf natürliche Weise in der Mundhöhle vorhanden sind, unlöslich sein. Darüber hinaus ist das die Wand 12 bildende Material gegenüber dem Durchtritt von wäßrigen Fluiden, d.h. Wasser und biologische Fluide, die auf natürliche Weise in der Mundhöhle vorhanden sind (z.B. Speichel), durchlässig, während es im wesentlichen gegenüber dem Durchtritt von Wirkstoffen, einschließlich nützlicher Wirkstoffe, osmotischer Wirkstoffe und dergleichen, undurchlässig bleibt.
Übliche Materialien zum Ausbilden der Wand 12 schließen halbdurchlässige Polymere ein, die auf diesem Gebiet als Membranen für Osmose und Umkehrosmose bekannt sind, wie z.B. Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Agaracetat, Amylosetriacetat, β-Glucan-Acetat, Azetaldehyddimethylacetat, Celluloseacetatethylcarbamat, Polyamide, Polyurethane, sulfonierte Polystyrole, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatmethylcarbamat, Celluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatdimethylaminacetat, Celluloseacetatethylcarbamat, Celluloseacetatchloracetat, Cellulosedipalmatat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedicaprylat, Cellulosedipentanlat, Celluloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Methylcellulose, Celluloseacetat-P-Toluensulfonat, Celluloseacetatbutyrat, vernetzte selektiv halbdurchlässige Polymere, die durch die Mitfällung eines Polyanions und eines Polykations gebildet werden, wie dies in den US-Patenten Nr. 3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006 und 3,546,142 beschrieben wird, und halbdurchlässige Polymere, wie sie von Loeb und Sourirajan in dem US-Patent Nr. 3,133,132 beschrieben werden, leicht vernetzte Polystyrolderivate, vernetztes Poly(Natriumstyrensulfonat), Poly(Vinylbenzyltrimethylammoniumchlorid), Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad von bis zu 1 und einem Acetylgehalt von bis zu 21 04 Cellulosediacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulosetriacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8%, wie dies im US-Patent Nr. 4,160,020 beschrieben ist.
Gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung besteht die Wand 12 aus einem einen relativ hohen Fluß ermöglichenden Membranmaterial. Die Hochfluß-Membranen sind nützlich, wenn die orale Verabreichungsform 10 darauf ausgerichtet ist, einen nützlichen Wirkstoff über einen relativ kurzen Zeitraum (z.B. von bis zu etwa drei Stunden) zu verabreichen. Im allgemeinen haben Materialien für halbdurchlässige Hochfluß-Membranen eine Dicke von etwa 1 bis 10 Mil; eine Porosität von etwa 30 bis 70 Volumen-% und eine Fluidpermeabilität von über etwa 2 · 10&supmin;&sup4; cm·Mil/atm·h. Materialien für halbdurchlässige Hochfluß-Membranen verkürzen indirekt den Verabreichungszeitraum des nützlichen Wirkstoffes, indem sie das Aufsaugen von Fluid durch die Membran hindurch verstärken und somit die Ausdehnungsrate des ausdehnfähigen Antriebselementes.
Halbdurchlässige Hochfluß-Membranen unterliegen einer erhöhten Bruchgefahr, wenn sie normalen Verabreichungsbedingungen in der Mundhöhle ausgesetzt werden, wie z.B. Kauen und Beißen. Ein Verringern der Viskosität des nützlichen Wirkstoffes verringert jedoch den Druck, der auf die Membran ausgeübt wird, da weniger Druck erforderlich ist, um das Durchtreten durch den Austrittskanal zu bewirken als im Falle von Wirkstofformulierungen mit höherer Viskosität. Als weiterer Faktor zum Verringern des Auftretens eines Brechens der Membran stellte sich ein Verringern der Größe des langzeitwirkenden Kerns von einer Hauptachsenlänge von 1,50 auf 1,27 und einer Nebenachsenlänge von 0,79 auf 0,70 heraus.
Das innere Fach 14 enthält einen zweischichtigen Kern, der sich aus einer den nützlichen Wirkstoff enthaltenden Schicht 15 und einem ausdehnfähigen Antriebselement bzw. einer hydrophilen Schubschicht 16 zusammensetzt. Die erste Schicht 15 enthält einen nützlichen Wirkstoff 17, der durch Punkte dargestellt und in der Schicht 15 in einer therapeutisch wirksamen Menge vorhanden ist, um eine beabsichtigte Therapie durchzuführen. Die Schicht 15 enthält im allgemeinen 10 Nanogramm, ng, bis 1200 Milligramm, mg, eines nützlichen Wirkstoffes 17, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen.
Die Schicht 15, die den nützlichen Wirkstoff enthält, umfaßt zwischen 15 Gew.-% und 60 Gew.-% eines hydrophilen Polymers 18, das durch Striche dargestellt ist und eine untere kritische Lösungstemperatur hat. In einem zum Zwecke der Erfindung durchführbaren Ausführungsbeispiel besitzt das hydrophile Polymer im allgemeinen eine untere kritische Lösungstemperatur von 35ºC bis 50ºC, wobei jedoch auch andere Temperaturen im Schutzumfang der Erfindung liegen. Die Bezeichnung "untere kritische Lösungstemperatur", wie sie zum Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bezeichnet die Temperatur, bei der das hydrophile Polymer 18 eine In-situ-Ausflockung erfährt, um einen Flock bereitzustellen, wobei der nützliche Wirkstoff 17 in dem Flock fein verteilt ist. Der Begriff "Ausflockung", wie hier verwendet, bedeutet, daß das Polymer 18 in der Lösung bei der unteren kritischen Lösungstemperatur in situ aggregiert oder präzipitiert. Der Begriff "Flock" bezieht sich auch auf die flockenartige Masse, die als Aggregat oder Niederschlag gebildet wird und den nützlichen Wirkstoff 17 bei der unteren kritischen Lösungstemperatur enthält.
Die Verwendung eines Flocks mit einem dispergierten nützlichen Wirkstoff 17 verringert die Viskosität der Wirkstofformulierung 17, wodurch der Druck auf die halbdurchlässige Wand 12 herabgesetzt wird, verglichen mit Verabreichungssystemen, bei denen Polyoxyethylenpolymer verwendet wird. Suspensionsmittel sind besonders wertvoll, wenn der nützliche Wirkstoff ein hydrophober nützlicher Wirkstoff ist, wie z.B. Beclomethason-Dipropionat, um das Ablagern des nützlichen Wirkstoffes in der Formulierungsschicht zu verringern.
Die Schicht 15, die den nützlichen Wirkstoff enthält, umfaßt ein Dehydratisierungsmittel 19, das durch Wellenlinien dargestellt ist. Das Dehydratisierungsmittel 19 verschiebt die Löslichkeitstemperatur des hydrophilen Polymers, so daß ein Polymer, das ansonsten bei 37ºC löslich sein kann, bei dieser Temperatur unlöslich ist. Verglichen mit dem hydrophilen Polymer 18 mit einer unteren kritischen Lösungstemperatur besitzt das Dehydratisierungsmittel 19 eine größere Affinität zu Wasser. Das Dehydratisierungsmittel 19 kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus einem Elektrolyt und einem Nichtelektrolyt besteht, die die untere kritische Lösungstemperatur des Polymers 18 durch Dehydratisieren des Polymers 18 auf eine Temperatur unter der Körpertemperatur von 32ºC senken und folglich die Polymer-Polymer-Wechselwirkung und In-situ-Ausflockung verstärken. Die senkende Eigenschaft eines Elektrolyts hängt von der Fähigkeit seiner Ionen ab, bei Vorhandensein von Wasser zu hydrieren, und je höher seine Affinität zu Wasser ist, um so höher ist die senkende Wirkung des Elektrolyts. Beispielsweise können Kationen und Anionen in einer lyotropen Reihe abnehmender Dehydratisierungsfähigkeit wie folgt angeordnet werden: Mg&spplus;&spplus; > Ca&spplus;&spplus; > Sr&spplus;&spplus; > Ba&spplus;&spplus; > Li&spplus; > Na&spplus; > K&spplus; > NH&sub4;&spplus; > Rb&spplus; > Cs&spplus; > Citrat³&submin; > So&sub4;²&supmin; Cl&supmin;> NO&sub3;&supmin; > I&supmin; > CNS&supmin;, wie in Introduction fo Colloid Surface Chemistry, dritte Auflage, von D.J. Show, Butterworths, London (1980) berichtet. Die Affinität eines Dehydratisierungsmittels zu Wasser kann durch Löslichkeitsparameterbestimmungen ermittelt werden, wie dies in CRC Handbook of Chemistry and Physics, 69. Auflage (1988- 1989), veröffentlicht von CRC Press, Inc. und in Chemical Technician's Ready Reference Handbook, zweite Auflage, Seiten 413 bis 415 (1981), veröffentlicht von McGraw-Hill, Inc., berichtet wird. Die Nichtelektrolyten zum Senken der unteren kritischen Lösungstemperatur schließen eine Polyhydroxyverbindung und ein Saccharid ein. Beispielhafte Polyhydroxyverbindungen umfassen Mannitol, Sorbitol, Maltit, Lactisol, Maltotriitol, Maltotetraitol, Maltopentaitol, Maltohexaitol, Maltoheptaitol, Hexan-1,2,6-triol, Pentaerythritol, 1,2,5-Pentantriol und 1,2,4-Butantriol. Die Polyhydroxyverbindungen enthalten Diole, Triole, Tetraole, Pentanole, Hexanole, Heptanole und Octanole. Beispielhafte Saccharide umfassen Pentosen und Hexosen, wie z.B. Glukose, Fructose, Mannose, Galaktose, Aldohexose, Aldopentose, Allose, Altrose, Talose, Gulose, Idose und Glucoson. Im allgemeinen enthält die erste Zusammensetzung 15 zwischen 10 Gew.-% und 45 Gew.-% an Dehydratisierungsmittel 19 und im einem derzeit bevorzugten Ausführungsbeispiel zwischen 25 und 40 Gew.-%.
Die Schicht 15 enthält vorzugsweise zwischen 0,1 Gew.-% und 10 Gew.-% einer grenzflächenaktiven Substanz 20. Die grenzflächenaktiven Substanzen wirken als Emulgierungs- oder Suspensionsmittel. Die grenzflächenaktiven Substanzen umfassen Propylenglycolalginat, Propylenglycolagarose, Propylenglycolghatti, Propylenglycoltragant, Propylenglycolpektin, Propylenglycolpalmitat, Propylenglycololeat, Propylenglycolstearat, Propylenglycollactat, Propylenglycolmaleat, Propylenglycolmalat und Propylenglycoltartrat. Die erste Schicht 15 enthält zwischen 0,01 Gew.-% und 22 Gew.-% eines Bindemittels 21, das Dextrin, Polyvinylpyrrolidon, Stärkeleim oder Gelatine umfaßt. Die Schicht 15 enthält bevorzugterweise ein Schmiermittel zum Verringern des Haftvermögens der Zusammensetzung an der Oberfläche von Preßformen und Stanzen. Das Schmiermittel kann aus Aluminiumstearat, Sterinsäure, Calciumoleat, Magnesiumstearat, Glycerylbehenat, Kaliumstearylfumarat und/oder Natriumstearylfumarat ausgewählt werden.
Die Schicht 16 enthält ein hydrophiles Polymer 23. Das hydrophile Polymer hat die Fähigkeit, bei Vorhandsein von aufgesaugtem Wasser und biologischem Fluid aufzuguellen und sich um das 2 bis 60-fache auszudehnen und dadurch die in der Schicht 15 vorhandenen Materialien aus der Verabreichungsform 10 herauszudrücken. Die hydrophilen Polymere halten ein beträchtliches Volumen an Wasser oder biologischem Fluid innerhalb der Polymerstruktur. Die hydrophilen Polymere können nicht vernetzt oder leicht vernetzt sein. Die Vernetzungen können kovalent, physikalisch (mikrokristallin), Wasserstoffbindungen oder Ionenbindungen sein, wobei das Polymer bei Vorhandensein von Fluid quellfähig ist, und, für den Fall, daß es vernetzt ist, wird es sich in dem Fluid nicht auflösen. Das Polymer kann pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sein. Polymere Materialien, die für den vorliegenden Zweck von Nutzen sind, umfassen Poly(hydroxyalkylmethacrylat) mit einem Molekulargewicht von 5 000 bis 5 000 000, Poly(vinylpyrrolidon) mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 360 000, anionische und kationische Hydrogele, Polyelektrolytkomplexe, Poly(-vinylalkohol) mit einem geringen Acetatrest, ein wasserquellfähiges Copolymer, hergestellt durch eine Dispersion von fein verteiltem Copolymerisat von Maleinsäureanhydrid mit Styren, Ethylen, Propylen oder Isobutylen, wasserquellfähiges Polymer von N- Vinyllactam, Poly(vinylalkohol) vernetzt mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd, Cyanamer® Polyacrylamid vernetzt mit Indenmaleinsäureanhydrid, Carbopol® säurebildendes Carboxypolymer und seine Salzderivate, Polyacrylamide, wasserquellfähige Indenmaleinsäureanhydrid-Polymere, Good-rite® Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80 000 bis 200 000, Polyox® Polyethylenoxidpolymere mit einem Molekulargewicht von 100 000 bis 7 000 000 und mehr, Stärkepfropfcopolymere, Polyanionen und Polycationen-Austausch-Polymere, Stärke-Polyacrylnitril-Copolymere, Aqua-Keep® Acrylatpolymere mit einer Wasserabsorbierbarkeit von etwa 400 mal ihres ursprünglichen Gewichtes, Diester von Polyglucan, eine Mischung von vernetztem Polyvinylalkohol und Poly(N-Vinyl-2- Pyrrolidon), Zein, das als Prolamin erhältlich ist, Poly(ethylenglycol) mit einem Molekulargewicht von 4 000 bis 100 000, Kopolymere von N-Vinyllactam mit N- Vinyl-Piperidon, Water-Lock® Stärke-Pfropf-Poly(iodinacrylat-co-acrylamid), Natrium-Carboxymethylcellulose und dergleichen.
Bei einer bevorzugten Herstellung umfaßt das hydrophile Polymer 23 ein Hydrogel mit einem Molekulargewicht von 15 000 bis 7 500 000, und bevorzugterweise ein Polysaccharid. Die Polysaccharid-Hydrogele, die zum Herstellen einer ausdehnfähigen, zweiten Zusammensetzung mit Schubwirkung von Nutzen sind, umfassen Naturgummis, Meeresalgenextrakt, Pflanzenexsudat, Agar, Agarose, Algin, Natriumalginat, Kaliumalginat, Carrageen, Kappa-Carrageen, Lambda- Carrageen, Fucoidan, Furcellaran, Laminarin, Hypnea, Eucheuma, Gummiarabikum, Gummighatti, Karayagummi, Tragantgummi, Guaran, Johannisbrotgummi, Quittenpsylliumsamen, Leinsamen, Okragummi, Arabino-Prolaktin, Pektin, Xanthanlösung, Skleroglucan, Dextran, Amylose, Amylopektin, Dextrin, Akazin, Karaya, Guaran, eine quellfähige Mischung aus Agar und Carboxymethylcellulose, eine quellfähige Zusammensetzung aus Methylcellulose vermischt mit einem begrenzt vernetzten Agar, eine Mischung aus Natriumallginat und Johannisbrotgummi, und dergleichen. Die hydrophilen Polymere 23, welche die Hydrogele umfassen, sind aus dem Stand der Technik in den US-Patenten Nr. 3,865,108; 4,002,173; 4,169,066; 4,207,893; 4,211,681; 4,271,143; 4,277,366; 4,327,725; 4,449,983 und 4,800,056 und dem Handbook of Common Polymers von Scott und Roff, veröffentlicht von der Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio bekannt. Die in der zweiten Zusammensetzung vorhandene Menge an hydrophilem Polymer 23 beträgt zwischen 20 Gew.-% und 85 Gew.-%.
Die Schicht 16 enthält optional einen osmotischen Wirkstoff 24, der auch als osmotisch wirksamer gelöster Stoff oder als osmotisch wirksame Verbindung bekannt ist. Der osmotische Wirkstoff 24 kann homogen oder heterogen mit dem quelllfähigen Polymer 23 vermengt werden, um ein Schubelement auszubilden. Die osmotisch wirksamen gelösten Stoffe sind in dem Fluid löslich, das in das quellfähige Polymer aufgesaugt wurde, und weisen ein osmotisches Druckgefälle durch die halbdurchlässige Wand gegenüber einem äußeren Fluid auf. Osmotisch wirksame osmotische Wirkstoffe, die für den vorliegenden Zweck nutzbar sind, schließen feste Verbindungen ein, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Mannitol, Harnstoff, Sorbitol, Inositol, Sucrose, Glukose und dergleichen besteht. Der in Atmosphären, atm, gemessene osmotische Druck der osmotischen Wirkstoffe, die für die Erfindung geeignet sind, wird größer als null atm sein und im allgemeinen von null atm bis hin zu 500 atm und mehr betragen. Die Menge des mit dem hydrophilen Polymer 23 vermengten osmotischen Wirkstoffes liegt zwischen 0 Gew.-% und 65 Gew.-% und bei einer Herstellung zwischen 7,5 Gew.-% und 35 Gew.-%.
Die Schicht 16 enthält vorzugsweise 0 bis 4,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 Gew.- % bis 4,5 Gew.-% eines Schmiermittels 25, wie beispielsweise Sterinsäure und dergleichen, 0 Gew.-% bis 1 Gew.-% einer Farbe 26, wie z.B. D&C Yellow Nr. 10, und/oder 0 Gew.-% bis 1 Gew.-% einer zweiten Farbe, wie z.B. FD&C Blue Nr. 1, und 2,5 Gew.-% bis 30 Gew.-% eines Bindemittels 27, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Gelatine, Dextrose, Lactose, Melasse, Mucilago, Wachse und Polyethylenglycol.
Eine Austrittsöffnung (bzw. ein Austrittsmittel) 13 ist in der Wand 12 angrenzend an die den nützlichen Wirkstoff enthaltende Schicht 15 vorgesehen, um das Arzneimittel in der Verabreichungsform 10 in den Mund abzugeben. Der Ausdruck "Austrittsmittel", wie er hier verwendet wird, umfaßt Mittel und Verfahren, die für die gesteuerte, dosierte Freisetzung des nützlichen Wirkstoffes 17 aus dem Fach 14 der Verabreichungsform 10 geeignet sind. Das Austrittsmittel enthält mindestens einen Durchgang oder dergleichen durch die Wand 12 zur Verbindung mit dem Fach 14. Die Ausdrücke "mindestens ein Durchgang" schließt eine Öffnung, eine Mündung, eine Bohrung, eine Pore, ein poröses Element, eine hohle Faser, eine Kapillare, einen porösen Überzug, einen porösen Einsatz und dergleichen ein. Der Ausdruck umfaßt auch ein Material, das von der Wand in einer Fluid-Anwendungsumgebung erodiert oder sich aus dieser herauslöst, um mindestens einen Durchgang in der Wand auszubilden. Beispielhafte Materialien, die zum Ausbilden mindestens eines Durchganges oder einer Vielzahl von Durchgängen geeignet sind, schließen erosionsanfällige Polymere, wie z.B. Polyglycolsäure oder ein Polymilchsäureelement in der Wand, eine gelatinöse Faser, Polyvinylalkohol, herauslösbare Materialien, wie z.B. durch Fluid entfernbare, Poren ausbildende Polysaccharide, Salze, Oxide oder dergleichen ein. Eine Vielzahl von Durchgängen kann dadurch ausgebildet werden, daß ein Material, wie z.B. Sorbitol, Lactose oder dergleichen aus der Wand herausgelöst wird. Der Durchgang kann beliebig geformt sein, wie z.B. rund, dreieckig, viereckig, elliptisch, schlitzförmig und dergleichen. Die Verabreichungsform 10 kann mit einem oder mehreren Durchgängen, die zueinander beabstandet sind, oder mehr als einem Durchgang mit Abstand zueinander oder mehr als einem Durchgang auf einer einzelnen Oberfläche der Verabreichungsform 10 ausgebildet sein. Durchgänge und Vorrichtungen zum Ausbilden von Durchgängen sind in Theeuwes et al., US-Patent Nr. 3,845,770, erteilt November 1974, Theeuwes et al., US-Patent Nr. 3,916,899, erteilt November 1975, Saunders et al., US-Patent Nr. 4,063,064, erteilt Dezember 1977, und Theeuwes et al., US-Patent Nr. 4,088,864, erteilt Mai 1978, beschrieben. Durchgänge in osmotischen Systemen, die durch Herauslösen ausgebildet wurden, um Bohrungen mit gesteuerter Freisetzung vorzusehen, sind in Ayer et al., US-Patent Nr. 4,200,098, erteilt April 1980, Ayer et al., US-Patent Nr. 4,285,987, erteilt August 1981, Theeuwes, US-Patent Nr. 4,309,996, erteilt Januar 1982 und Theeuwes, US-Patent Nr. 4,320,759, erteilt März 1982, beschrieben.
Die zweischichtige Tablette 15/16 der Verabreichungsform 10 wird durch Standardherstellungsverfahren hergestellt. Bei einer Herstellung werden beispielsweise der nützliche Wirkstoff und andere Inhaltsstoffe, die in der ersten Schicht 15 enthalten sind, die zu den Austrittsmitteln zeigt, miteinander vermischt und zu einer festen Schicht gepreßt. Der nützliche Wirkstoff und andere Inhaltsstoffe können auch mit einem Lösungsmittel vermengt werden und mit Hilfe von herkömmlichen Verfahren, wie z.B. einer Verarbeitung in einer Kugelmühle, durch Kalandern, Verarbeitung mit einem Rührer oder in einem Walzwerk, zu einer festen oder halbfesten Form vermischt und dann in eine zuvor gewählte Form gedrückt werden. Die erste Schicht hat Abmessungen, die den inneren Abmessungen des Bereiches entsprechen, den die Schicht in der Verabreichungsform einnehmen soll und hat ferner Abmessungen, die der zweiten Schicht entsprechen, um mit dieser eine in Kontakt stehende Anordnung auszubilden. Anschließend wird die zweite Schicht, die ein Osmopolymer oder Hydrogel enthält, mit der ersten Schicht in Kontakt gebracht, die den nützlichen Wirkstoff enthält. Die Schichtung aus der den nützlichen Wirkstoff enthaltenden Schicht und der Osmopolymerschicht kann durch herkömmliche Preßschichtungsverfahren hergestellt werden. Zum Abschluß werden die beiden geschichteten, ein Fach ausbildenden Elemente, welche die erste und die zweite Zusammensetzung darstellen, von einer äußeren Wand umgeben und mit dieser überzogen. Mit Hilfe eines Lasers wird ein Durchgang durch die Wand gebohrt, um mit der den nützlichen Wirkstoff enthaltenden Schicht in Kontakt zu kommen, wobei die Verabreichungsform von dem Lasergerät automatisch optisch ausgerichtet wird, um den Durchgang auf der zuvor ausgewählten Fläche auszubilden.
Bei einer anderen Herstellung wird die Verabreichungsform durch das Naßgranulierungsverfahren hergestellt. Bei dem Naßgranulierungsverfahren werden der nützliche Wirkstoff und die Zusatzstoffe, aus denen die erste Schicht besteht, miteinander vermengt, wobei ein organisches oder anorganisches Lösungsmittel, wie z.B. Isopropylalkohol-Methylendichlorid 80/20 v/v, als Granulierfluid verwendet wird. Weitere Granulierfluide, wie z.B. Wasser oder denaturierter Alkohol 100%, können zu diesem Zweck verwendet werden. Die Inhaltsstoffe, welche die erste Schicht enthält, werden einzeln durch ein Sieb der Maschenweite 40 mesh gedrückt und anschließlich gründlich in einem Mixer vermengt. Anschließend werden weitere Inhaltsstoffe, welche die erste Schicht enthält, in einem Teil des Granulierfluids aufgelöst, wie z.B. das oben beschriebene Hilfslösungsmittel. Daraufhin wird die zuletzt hergestellte nasse Mischung langsam unter kontinuierlichem Mischen in der Mischvorrichtung der Mischung aus nützlichem Wirkstoff zugefügt. Das Granulierfluid wird so lange hinzugefügt, bis eine nasse Mischung erzeugt ist, wobei die nasse Masse anschließend durch ein Sieb der Maschenweite 20 mesh hindurch auf Ofenbleche gedrückt wird. Die Mischung wird für 12 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 30ºC bis 50ºC getrocknet. Die Trockenkörnchen werden dann mit einem Sieb der Maschenweite 20 mesh dimensioniert. Daraufhin wird ein Schmiermittel durch ein Sieb der Maschenweite 80 mesh gedrückt und der trockenen, gesiebten Granulatmischung zugefügt. Die Granulierung wird in Mahltöpfe gegeben und in einer Kugelmühle 10 bis 15 Minuten lang gemahlen. Die Zusammensetzung wird zu Schichten gepreßt, beispielsweise in einer Manesty® Preßschichtpresse. Die zweite Schicht wird auf ähnliche Weise gepreßt.
Ein weiteres Herstellungsverfahren, das zum Bereitstellen der das Fach bildenden Zusammensetzung verwendet werden kann, ist das Vermengen der pulverförmigen Inhaltsstoffe in einem Fließbettgranulator. Nachdem die pulverförmigen Inhaltsstoffe in dem Granulator trockenvermischt worden sind, wird ein Granulierfluid, beispielsweise Poly(vinylpyrrolidon) in Wasser, auf die Pulverteilchen gesprüht. Die überzogenen Pulverteilchen werden dann in einem Granulator getrocknet. Dieses Verfahren granuliert alle darin vorhandenen Inhaltsstoffe, während das Granulierfluid zugegeben wird. Nachdem die Körnchen getrocknet wurden, wird ein Schmiermittel, wie z.B. Sterinsäure oder Magnesiumstearat, wie oben beschrieben in das Gemisch gemengt. Dann werden die Körnchen in der oben beschriebenen Weise gepreßt.
Die Wand 12 der osmotischen Verabreichungsform 10 kann dadurch ausgebildet werden, daß man die Zusammensetzung, welche die Wand 12 bildet, auf die zweischichtigen Tabletten (d.h. die Tabletten, welche die Schichten 15 und 16 enthalten) sprüht, die durch Trommeln in einem Heißlufttrockner suspendiert werden, bis die Wand 12 ausgebildet ist. Das Sprüh- und Suspendierverfahren ist in dem US-Patent Nr. 2,799,241, in J.Pharm.Assoc., Band 48, Seiten 451 bis 459 (1959) und in ibid, Band 49, Seiten 82 bis 84 (1960), beschrieben. Die Verabreichungsform 10 kann ebenso mit einer eine Wand bildenden Zusammensetzung in einer Wurster® Luftsuspensions-Beschichter, unter Verwendung eines Aceton- Wasser-Hilfslösungsmittels, 90 : 10 Gew. : Gew., unter Verwendung von 2,5 bis 4 Gew.-% Feststoffen überzogen werden. Der Aeromatic® Luftsuspensions-Beschichter, der ein Methylendichlorid-Methanol-Hilfslösungsmittel, 87 : 13 Vol. : Vol. einsetzt, kann ebenfalls zum Auftragen der Wand verwendet werden. Andere Verfahren zum Ausbilden der Wand, wie z.B. die Pfannenbeschichtung, können zum Bereitstellen der Verabreichungsform 10 verwendet werden. Bei dem Pfannenbeschichtungssystem werden die Zusammensetzungen, welche die Wand bilden, aufgebracht, indem die Zusammensetzung sukzessive auf die zweischichtige Tablette aufgesprüht wird, begleitet von einem Trommeln in einer rotierenden Pfanne. Ein Pfannenbeschichter wird verwendet, um dickere Wände zu erzeugen. Ein größeres Volumen an Methanol kann in einem Hilfslösungsmittel verwendet werden, um eine dünnere Wand herzustellen. Schließlich werden die mit einer Wand überzogenen Fächer in einem Druckluftofen bei 30ºC bis 50ºC für bis zu einer Woche getrocknet, um die Verabreichungsform von Lösungsmittel zu befreien. Im allgemeinen haben die durch diese Verfahren ausgebildeten Wände eine Stärke von 2 bis 20 Mil, mit einer derzeit bevorzugten Stärke von 4 bis 10 Mil.
Beispielhafte Lösungsmittel, die sich zum Herstellen der Wand, der Laminate und der dünnen Schichten eignen, schließen inakaive anorganische und organische Lösungsmittel ein, die den Materialien und der Endwand der endgültigen laminierten Wand nicht schaden. Die Lösungsmittel enthalten allgemein Elemente, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, Cycloaliphaten, Aromaten, heterocyclischen Lösungsmitteln und Gemischen hiervon besteht. Übliche Lösungsmittel schließen Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, N-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, Hexan, Heptan, Ethylenglycolmonoethylether, Ethylenglycolmonoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Toluol, Naphta, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglycoldimethylether, wäßrige und nichtwäßrige Gemische hiervon, wie z.B. Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol sowie Ethylendichlorid und Methanol ein.
Bei einem Ausführungsbeispiel zur Behandlung von Schmerzzuständen in der Mundhöhle ist der in der oralen Verabreichungsform 10 verwendete Wirkstoff 17 Beclomethason-Dipropionat. Die orale Verabreichungsform 10 kann bei diesem Ausführungsbeispiel 200 ug bis 250 ug Beclomethason-Dipropionat enthalten, 0,15 Gew.-% der Wirkstofformulierung. Bei der Behandlung von Schmerzzuständen in der Mundhöhle setzt die Vorrichtung vorzugsweise Beclomethason mit einer Rate von etwa 0,1 mg/h bis 1 mg/h über den ausgedehnten Verabreichungszeitraum frei. Am bevorzugtesten setzt die Vorrichtung Beclomethason mit einer Rate von 50-100 ug/h für drei Stunden frei. Eine Vorrichtung, die Beclomethason-Dipropionat enthält, kann ein- bis dreimal pro Tag für ungefähr 7 bis 14 Tage verabreicht werden.
Am bevorzugtesten haben die Schicht, welche die Formulierung aus nützlichem Wirkstoff enthält, und das ausdehnfähige Antriebselement eine Länge zwischen 1,27 cm und 1,30 cm entlang der Hauptachse und eine Länge zwischen 0,70 cm und 0,73 cm entlang der Nebenachse. Größere Abmessungen, wie z.B. 1,58 cm, neigen zu Membranwänden, die zwar adäquate Flüsse haben, jedoch ohne ausreichende strukturelle Integrität sind, was wiederum zu einem Brechen führt. Kleinere Abmessungen (0,953 cm) neigen dazu, verschluckt zu werden. Die Wand kann durch Formen, Sprühen, Eintauchen aufgebracht werden oder durch Luftsuspension der gepreßten Formen in einem eine Wand bildenden Material.
Die Ausdrücke "ausgedehnter Zeitraum" und "ausgedehnter Verabreichungszeitraum", wie hier verwendet, beziehen sich um allgemeinen auf Zeiträume von mehr als etwa 0,5 h, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Stunden und am bevorzugtesten etwa 3 Stunden.
Die folgenden Beispiele sind rein zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung gewählt und sollten in keiner Weise als den Schutzumfang der Erfindung einschränkend ausgelegt werden.

BEISPIEL 1

Eine orale Verabreichungsform, die in Form einer oralen Verabreichungsvorrichtung zur Verabreichung von Beclomethason-Dipropionat in die Mundhöhle zur Behandlung von Schmerzzuständen in der Mundhöhle, wie z.B. Aphten, hergestellt wird, wurde wie folgt hergestellt: zunächst wurde eine 150 mg-Zusammensetzung aus 0,15% Beclomethason-Dipropionat, 43,75% Hydroxypropylcellulose (Klucel EF), 40,69% Mannitol, 5,00% Polyvinylpyrrolidon K29-32, 5,00% Propylenglycolalginat (PGA) und 0,50% Magnesiumstearat durch Standard-Naßgranulierung hergestellt, indem die Inhaltsstoffe zu einer homogenen Mischung vermengt und die Mischung anschließend in einer im Handel erhältlichen Manesty® Tablettiermaschine leicht zu einer festen Masse gedrückt wurden.
Daraufhin wurde eine 100 mg-Zusammensetzung aus 55,0% Kappa-Carrageen, 15,0% Polyvinylpyrrolidon K29-32, 28,0% Sorbitol, 0,3% FD&C Blue #1, 0,07% D&C Yellow #10 und 1,0% Stearatsäure miteinander vermischt und der Tablettiermaschine zugefügt. Das Antriebselement und die Beclomethason-Dipropionat-Formulierung wurden aufeinandergeschichtet, so bemessen, daß sie in die Presse paßten und dann durch eine ovale 1/2 Zoll-Presse mit einem Druckkopf von 2 Tonnen zusammengepreßt, um die Tablette auszubilden.
Anschließend wurde die zweischichtige Masse in einem Freud Hi-coater, einem Pfannenbeschichter mit einer halbdurchlässigen polymeren Membranwand bespritzt, die aus einer 4% Feststoff-Lösung bestehend aus 70 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39.8%, in einer Lösung aus 95% Aceton und 5% Wasser, und 30 Gew.-% Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3,350 gebildet wurde. Die sich daraus ergebende halbdurchlässige Wand hatte eine Dicke von 3 Mil (0,076 mm). Ein osmotischer Durchgang mit einem Durchmesser von 20 Mil wurde durch die Wand gebohrt, die zur Schicht zeigte, welche das Beclomethason-Dipropionat enthielt, um dieses aus der Vorrichtung zu verabreichen. Das Membrangewicht pro Kern beträgt etwa 27 mg.
Die Vorrichtung wurde mit einer Zusammensetzung aus 40 Gew.-% Benzocain, 45 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC 603) und 10 Gew.-% Hydroxypropylcellulose (Klucel EF) überzogen, wobei Ethanol/Wasser (67/33% Gew./Gew.) als gemischtes Lösungsmittel verwendet wurde. Das Gewicht des Überzugs pro System betrug etwa 37,5 mg, und der Überzug war im allgemeinen etwa 3 Mil dick.
Das System verabreicht Benzocain schnell in vitro, wobei 15 mg Benzocain in etwa 15 Minuten freigesetzt werden (Fig. 4). Die Freisetzungsrate von Beclomethason über einen vierstündigen Zeitraum bei einer Anordnung in Wasser bei 37ºC ist in Fig. 5 gezeigt, wobei im allgemeinen 90% des nützlichen Wirkstoffes innerhalb von drei Stunden mit einer Durchschnittsrate von 66 ug/h verabreicht werden.

BEISPIEL 2

Bei diesem Beispiel wird das Verfahren des Beispiels 11 wiederholt, um die folgende orale Wirkstoff abgebende Verabreichungsform 10 bereitzustellen:
Eine orale Verabreichungsform 10 besteht aus dem langzeitwirkenden Kern 9, der in bezug auf Beispiel 1 beschrieben wurde. Darüber hinaus hat bei dem vorliegenden Beispiel der Überzug 8 eine Zusammensetzung aus 50% Benzocain, 37,5% HPMC 606 und 12,5% HPC (Klucel EF). Der Überzug wog 30 mg. Das Freisetzungsprofil von Benzocain aus dem Überzug ist in Fig. 6 gezeigt.

Claims

1. Vorrichtung zur Behandlung einer schmerzhaften Stelle in der Mundhöhle eines Lebewesens, wie beispielsweise eines Menschen, wobei die Vorrichtung eine orale Verabreichungsform enthält, die an die schmerzhafte Stelle gebracht werden kann, wobei die Verabreichungsform einen nicht anästhesierenden Wirkstoffkern mit Langzeitwirkung enthält, um für eine andauernde, gesteuerte Abgabe des nicht anästhesierenden Wirkstoffes an die schmerzhafte Stelle zu sorgen, und wobei der Kern mit einem anästhesierenden Überzug zur sofortigen Freisetzung versehen ist, um die schmerzhafte Stelle zu anästhesieren, wenn die Verabreichungsform an diese Stelle gelegt wird.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichungsform dazu geeignet ist, den nicht anästhesierenden Wirkstoff an die anästhesierte Stelle innerhalb einer T&sub9;&sub0; von 1,0 bis 3 Stunden ab Anwendung abzugeben.

3. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichungsform dazu geeignet ist, ab Anwendung an der schmerzhaften Stelle für 0,1 bis 10 Minuten für Schmerzlinderung zu sorgen.

4. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der äußerliche anästhesierende Überzug dazu geeignet ist, sich bei Gebrauch innerhalb von 15 bis 30 Minuten aufzulösen.

5. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern eine osmotische Verabreichungsvorrichtung ist, die eine halbdurchlässige Wand enthält, die einen Wirkstoff und ein ausdehnfähiges Antriebselement einschließt.

6. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung dazu geeignet ist, den nicht anästhesierenden Wirkstoff mit einer Rate von zwischen 50 bis 100 ug/h kontinuierlich über den Abgabezeitraum zu verabreichen.

7. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein entzündungshemmender Wirkstoff ist.

8. Osmotische Verabreichungsform zur Behandlung von Aphten durch die gesteuerte, schnelle Abgabe eines Wirkstoffes an eine Mundhöhle eines Lebewesens über einen Abgabezeitraum von ungefähr 1 bis 3 Stunden, wobei die osmotische Verabreichungsform enthält:

eine entzündungshemmende Wirkstofformulierung, wobei die Formulierung einen Flock enthält, der aus einer flockenartigen Masse besteht, die als ein Aggregat oder Niederschlag eines hydrophilen Polymers bei der unteren kritischen Lösungstemperatur dieses Polymers gebildet wird, wobei der Wirkstoff in dem Flock dispergiert ist, sowie eine therapeutische Menge an Beclometason-Dipropionat,

ein ausdehnfähiges Antriebselement, wobei die Formulierung und das ausdehnfähige Antriebselement so ausgebildet sind, daß sie eine Hauptachsenlänge von zwischen 1,27 und 1,30 cm und eine Nebenachsenlänge von zwischen 0,70 und 0,73 cm haben,

eine halbdurchlässige Wand, welche die Wirkstofformulierung und das ausdehnfähige Antriebselement umgibt,

einen Austrittskanal, um die Wirkstoffschicht mit der Mundhöhle eines Lebewesens zu verbinden, und

eine anästhesierende Schicht, die sofort freigesetzt wird und die halbdurchlässige Wand umgibt.

9. Orale Verabreichungsform nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstofformulierung 100 ug bis 250 ug eines entzündungshemmenden Wirkstoffes enthält.

10. Orale Verabreichungsform nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die halbdurchlässige Wand zwischen 24 mg und 30 mg einer Mischung aus 70% Zelluloseacetat und 30% Polyethylenglycol enthält.

11. Orale Verabreichungsform nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Flock eine hydrophiles Kopolymer und ein Dehydratisierungsmittel enthält.