DE69528608T2 - Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend Amoxicillin und Clavulanate, die mit einem Polymerfilm auf Wasserbasis versehen sind - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend Amoxicillin und Clavulanate, die mit einem Polymerfilm auf Wasserbasis versehen sind

Info

Publication number
DE69528608T2
DE69528608T2 DE69528608T DE69528608T DE69528608T2 DE 69528608 T2 DE69528608 T2 DE 69528608T2 DE 69528608 T DE69528608 T DE 69528608T DE 69528608 T DE69528608 T DE 69528608T DE 69528608 T2 DE69528608 T2 DE 69528608T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
film coating
tablet
amoxycillin
aqueous
clavulanate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Revoked
Application number
DE69528608T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69528608D1 (de
Inventor
Creighton Pierce Conley
Nigel Philip Mccreath Davidson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10754044&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69528608(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Application granted granted Critical
Publication of DE69528608D1 publication Critical patent/DE69528608D1/de
Publication of DE69528608T2 publication Critical patent/DE69528608T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Revoked legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Medikamenten zur oralen Verabreichung bei der Behandlung von Bakterieninfektionen, umfassend Amoxycillin und Salze von Clavulansäure.
  • Amoxycillin und seine Derivate, z. B. Amoxycillintrihydrat, sind als antibakterielle Stoffe, die bei der Behandlung von gram-negativen und gram-positiven Bakterieninfektionen nützlich sind, bekannt (z. B. GB 1 241 844). Clavulansäure und seine Derivate, z. B. seine Salze, wie zum Beispiel Kaliumclavulanat, sind als β-Lactamase Inhibitoren, welche die Aktivität der β-Lactamase-Enzyme, die von Bakterien hergestellt werden, inhibieren und die Antibiotika-Resistenz durch Zerstören der β-Lactamantibiotika, wie zum Beispiel Amoxycillin, verleihen, bekannt (z. B. GB 1 508 977). Die Ausdrücke "Amoxycillin" und "Clavulanat" schließen, so wie sie hier verwendet werden, wenn nicht anders angegeben, sowohl die freien Stammsäuren als auch die Derivate, wie zum Beispiel Salze davon ein. Die Verwendung von Clavulanat in Kombination mit Amoxycillin steigert folglich die Wirksamkeit von Amoxycillin.
  • Die Verwendung von Kaliumclavulanat in Kombination mit Amoxycillintrihydrat innerhalb der Verhältnisse Amoxycillin: Clavulansäure 1 : 1 bis 6 : 1, (bezogen auf das Gewicht der Stammverbindung Amoxycillin oder Clavulansäure, wird diese Terminologie überall in dieser Beschreibung verwendet, wenn nicht anders angegeben), wird in GB 2 005 538 beschrieben. Kaliumclavulanat ist ein außerordentlich schwierig zu formulierendes Material, das extrem hygroskopisch und feuchtigkeitsempfindlich ist. Degradierung erfolgt leicht in Anwesenheit von Wasser und wässrigen Medien.
  • Bekannte Formulierungen von Amoxycillin und Clavulanat werden zur Verabreichung drei Mal täglich (z. B. "tid" Dosierung) bereitgestellt. Es ist unter anderem für die Bequemlichkeit der Patienten und für die Befolgung durch die Patienten wünschenswert, dass solche Formulierungen zur Verabreichung zweimal täglich (z. B. "bd" Dosierung) bereitgestellt werden. Es ist auch höchst wünschenswert, dass solche Formulierungen eine gleichmäßige Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe Clavulanat und Amoxycillin haben sollten.
  • Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Dekker, Inc. 1990, Vol. 3, S. 93-97) stellt eine allgemeine Diskussion von Filmbeschichtungstechniken für Tabletten bereit und bemerkt unter anderem, dass die Verwendung von organischen Lösungsmitteln durch die Verwendung von auf Wasser basierenden Beschichtungsformulierungen überflüssig wird. Tondachi et al. (Drug Development and Industrial Pharmacy, 3(3) 227-240, 1977) beschreiben die Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) als eine Tabletten-Beschichtung in einem wässrigen System, einschließlich der Anwendung davon auf eine "feuchtigkeitsempfindliche Tablette" Penicillin-Tablette.
  • Repertorio Farmaceutico Italiano (Cedof Editore, Mailand, Italien, 1989, S. A-106-A-108) beschreibt eine beschichtete Tablette, die 875 mg Amoxycillin und 125 mg Kaliumclavulanat umfasst. Es erscheint, als ob die Beschichtung Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Propylenglykol und Titandioxid umfassen würde. Es wird jedoch nicht erwähnt, wie die Beschichtung aufgetragen wird. Die Tablette ist für eine zwei- oder dreimal tägliche Dosierung bestimmt.
  • Eine Amoxycillin/Clavulanat Formulierung, die "bd" Dosierung ermöglicht, ist hergestellt worden, und hat auch den unerwarteten Vorteil einer besonders gleichmäßigen Bioverfügbarkeit, insbesondere von Clavulanat. In einigen Fällen kann die Formulierung auch eine erhöhte Bioverfügbarkeit zeigen.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Tablettenformulierung bereit, umfassend ein verdichtetes Gemisch aus Amoxycillin und Clavulanat und eine Polymer-Filmbeschichtung, wobei das Verfahren als letzten Schritt die Beschichtung des Tablettenkerns mit einer in einem wässrigen Lösungsmittelsystem gebildeten Filmbeschichtung umfasst.
  • Die Materialien der Filmbeschichtung werden vorzugsweise durch ein wässriges Filmbeschichtungsverfahren aufgebracht, da sich bei dieser Auftragung ein Film bildet mit einer Beschaffenheit, die auch zur verbesserten Beständigkeit in der Bioverfügbarkeit beizutragen scheint.
  • Geeignete Derivate von Amoxycillin sind Amoxycillintrihydrat, wasserfreies Amoxycillin und Alkalimetallsalze von Amoxycillin, wie zum Beispiel Natriumamoxycillin. Geeignete Derivate von Clavulansäure sind Alkalimetallsalze von Clavulansäure, wie zum Beispiel Kaliumclavulanat. Es ist bevorzugt, Amoxycillintrihydrat und Kaliumclavulanat in Kombination in einer erfindungsgemäßen Tablettenformulierung zu verwenden, die beide beinhaltet, wobei diese Kombination die Arzneimittelzulassung beachtet und besonders vorteilhaft ist.
  • Geeigneterweise enthält die Tablette nominal 875 mg Amoxycillin ± 10% und 125 mg Clavulanat = 10%, d. h. in einem Verhältnis Amoxycillin: Clavulanat von nominal 7 : 1. Die erfindungsgemäße Tablette kann geeigneterweise 50 Gew.-% oder mehr, zum Beispiel etwa 65-75 Gew.-% der Kombination aus Amoxycillin und Clavulanat, z. B. typischerweise 70 Gew.-% ±2 Gew.-% enthalten.
  • Die erfindungsgemäße Tablettenformulierung kann zur Behandlung von Bakterieninfektionen im Allgemeinen bereitgestellt werden, zum Beispiel unter anderem von einer oder mehreren Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen der unteren Atemwege. Infektionen des urogenitalen Traktes und Haut- und Weichteilinfektionen. Diese erfindungsgemäße Tablettenformulierung ist im Allgemeinen zur Behandlung von Infektionen durch Mikroorganismen, die für β-Lactamantibiotika empfindlich sind, geeignet und kann auch Wirksamkeit gegen einige Penicillin-resistente Mikroorganismen haben.
  • Die erfindungsgemäße Tablettenformulierung kann einen oder mehrere zusätzliche Exzipienten etc. einschließen, was bei der besagten Dosierungsform allgemeinen üblich ist. Zum Beispiel können Tablettendosierungsformen ein oder mehrere übliche Verdünnungsmittel enthalten, wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose (das auch als Kompressionshilfe agieren kann), z. B. etwa 20-35 Gew.-% der Tablette, z. B. 25-30 Gew.-%, umfassend; Sprengmittel, wie zum Beispiel Natriumstärkeglykolat, z. B. etwa 0,5-3,5 Gew.-%, z. B. 1,75-2,25 Gew.-% der Tablette enthaltend; Schmiermittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat z. B. 0,5-1,5 Gew.-% der Tablette, z. B. 0,75-1,25 Gew.-% umfassend und Gleitmittel, wie zum Beispiel kolloidales Siliciumdioxid, z. B. 0,25-1,0 Gew.-% der Tablette, z. B. 0,5-0,9 Gew.-% umfassend. Obwohl die vorstehend aufgelisteten Klassen und Beispiele von Exzipienten, zusammen mit den Wirkstoffen bis zu 100% des Gewichts des unbeschichteten Tablettenkerns ausmachen können, können die Tablettenformen, üblich bei der besagten Dosierungsform, Geschmackstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Trockenmittel etc. enthalten, bis zu 100% des Gewichts des unbeschichteten Tablettenkerns.
  • Erfindungsgemäße Tabletten können durch übliche Tablettenherstellungstechniken gefertigt werden, z. B. Mischen der Inhaltsstoffe, gefolgt von trockener Verdichtung, Granulierung, dann Verdichtung der Granula, um den verdichteten Tablettenkern zu bilden. Geeignete Granula können zum Beispiel durch Stoß- oder Walzenverdichtung hergestellt werden.
  • Im Allgemeinen bezieht das Verfahren der Walzenverdichtung einen Siebeschritt ein, der zu engeren Teilchengrößeverteilungen führen kann, mit weniger Teilchen an beiden Enden des Größenbereichs. Die Walzenverdichtung kann auch besser für größere Ansätze und für die Kontinuität der Granula geeignet sein, bei der die erfindungsgemäße Tablette gebildet wird, da obwohl das pharmazeutische Stoßen und die Walzenverdichtung als gänzlich gleichwertige Techniken betrachtet werden, wird in den erfindungsgemäßen Tabletten Walzenverdichtung ein unerwarteter Anstieg der Beständigkeit der Bioverfügbarkeit festgestellt und wird deshalb bevorzugt. Eine geeignete Methode für die Walzenverdichtung ist durch die Benutzung des bekannten "Chilsonator"-Walzenverdichters gegeben. Eine Beschreibung eines solchen Walzenverdichters ist in zum Beispiel in "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" Lachan et al., dritte Auflage, Lea & Febiger, (1986) Seiten 318-320, eingeschlossen. Es wird auch bevorzugt, dass die Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen unter Bedingungen geringer Feuchtigkeit durchgeführt wird, z. B. weniger als 30% relative Feuchtigkeit, besser geeignet weniger als 20% relative Feuchtigkeit, idealerweise so gering wie möglich, um bei der Erhaltung des stark feuchtigkeitsempfindlichen Clavulanats, insbesondere des Kaliumclavulanats mitzuwirken.
  • Polymere, die durch wässrige Filmbeschichtung aufgetragen werden können, können das Aufbringen der Filmbeschichtung durch Techniken der wässrigen Filmbeschichtung erleichtern und vermeiden so die Verwendung von organischen Lösungsmitteln. Geeignete Polymere schließen Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose (zum Beispiel Ethylcellulose in einer Latexzusammensetzung, wie bei der Firma FMC als "Aqua-Coat" (Schutzmarke) erhältlich), Methylhydroxyethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon ("PVP", z. B. wie unter dem Namen Povidone (Schutzmarke) erhältlich, Natriumcarboxymethylcellulose und Acrylat-Polymere (z. B. die bekannten Methacrylsäureester erhältlich unter dem Handelsnamen "Eudragit" (Schutzmarke)).
  • Ein bevorzugtes Polymer ist Hydroxypropylmethylcellulose ("HPMC") geeignet in Kombination mit einem Polyethylenglykol ("PEG"). PEG'e mit niedrigen Molekulargewichten (Serie 200 bis 600) sind bei Raumtemperatur flüssig und finden als Weichmacher Verwendung. PEG'e mit hohen Molekulargewichten (900 bis 8000) sind bei Raumtemperatur wachsartige Feststoffe und werden in Kombination mit niedrigmolekularen PEG'en und anderen Polymeren wie zum Beispiel HPMC verwendet, um die Filmeigenschaften zu verändern und um zum Tablettenglanz beizutragen.
  • Ein bevorzugtes Polymer, das durch Techniken der wässrigen Filmbeschichtung aufgetragen werden kann, ist ein oder mehrere Hydroxypropylmethylcellulosen in Kombination mit einem oder mehreren PEG'en. HPMC-Polymere haben die Vorteile der Löslichkeit in physiologischen Flüssigkeiten ebenso wie in Wasser, Nichtbeeinflussung des Tablettenzerfalls, der Löslichkeit oder der Arzneistoffverfügbarkeit, Bildung eines elastischen Films, Freiheit von unangenehmen Geschmack oder Geruch. Stabilität gegenüber Hitze. Licht, Luft, Feuchtigkeit, Verträglichkeit gegenüber Stabilisatoren, färbenden Trübungsmitteln und Glanz. Die Hydroxypropylmethylcellulose agiert als Filmbildner und das Polyethylenglykol agiert als Weichmacher. Das Verhältnis Hydroxypropylmethylcellulose: Polyethylenglykol in der Filmbeschichtung liegt geeigneterweise zwischen 7,5 : 1 bis 5,5 : 1, z. B. ungefähr 6,5 : 1 ± 10%. Geeigneterweise wird die Hydroxypropylmethylcellulose in Form eines Gemischs aus Hydroxypropylmethylcellulose 6 mPa s (cps) und 15 mPa s (cps), in einem Verhältnis von ungefähr 2 : 1 bis 4 : 1, z. B. ungefähr 3 : 1 ± 10% angewendet. Geeigneterweise wird das Polyethylenglykol in Form eines Gemischs aus Polyethylenglykol 4000* und 6000* in einem Verhältnis zwischen ungefähr 1 : 2 bis 2 : 1, z. B. ungefähr 1 : 1 verwendet (* in den USA sind diese Stoffe als Polyethylenglykole 3350 beziehungsweise 6000 erhältlich). Die Filmbeschichtung kann geeigneterweise auch ein Trübungsmittel einschließen, zum Beispiel Titandioxid (weiß). Geeigneterweise kann das Trübungsmittel mit der Hydroxypropylmethylcellulose der Filmbeschichtung in einem Anteil von ungefähr 1 : 1 ± 10% anwesend sein.
  • Eine geeignete Feststoff-Beladung für die wässrige Filmschicht beträgt ungefähr 10-30 Gew./Vol.%, typischerweise 10-20% z. B. 15% ± 2%.
  • Geeigneterweise wird die Filmbeschichtung so aufgetragen, dass das Gewicht des sich ablagernden Trockenfilmmaterials ungefähr 1,0-4.0 Gew.-% des Gesamtgewichts der beschichteten Tablette entspricht.
  • Vorzugsweise wird die Dosierungsform des erfindungsgemäßen Medikaments in einen Behälter, der den Eintritt der Feuchtigkeit aus der Atmosphäre verhindert. z. B. Blisterpackungen oder fest verschließbare Flaschen etc., wie auf dem Fachgebiet üblich, abgepackt. Vorzugsweise schließen die Flaschen ein Trockenmittel ein, um das Clavulanat zu erhalten.
  • Die Einheitsdosierungsform(en) des erfindungsgemäßen Medikaments können für eine orale Anwendung geeignet sein, zum Beispiel für Zeitintervalle, die 6 oder mehr Stunden voneinander getrennt sind. z. B. getrennt für 8 oder mehr Stunden, z. B. getrennt bis zu ungefähr 12 Stunden. Obwohl insbesondere für eine bd Dosierung geeignet, kann die erfindungsgemäße Tablettenformulierung mit größerer Häufigkeit verabreicht werden, z. B. tid Dosierung, bei angemessenen Indikationen und innerhalb der zugelassenen Dosierungsgrenzen.
  • Geeignete tägliche Gesamtdosierungen von Amoxycillin liegen im Bereich 900-1800 mg täglich, vorzugsweise einschließlich 1000-1750 mg täglich. Geeignete tägliche Gesamtdosierungen von Clavulansäure liegen im Bereich 200-300 mg täglich, vorzugsweise einschließlich 250 ± 10 mg täglich. Innerhalb der vorstehend angegebenen täglichen Gesamtdosierung, bei oraler bd Verabreichung, kann die erfindungsgemäße Tablette in Intervallen, die durch ungefähr 8-12 Stunden getrennt sind, verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird nun nur anhand von Beispielen beschrieben.
    • Beispiel 1
  • Eine Tablettenformulierung mit der folgenden Zusammensetzung wurde hergestellt:
  • ¹ Diese Mengen sind von der verwendeten Stärke der Aktivität abhängig und basieren auf 86% für Amoxycillin und 82% für Kaliumclavulanat (Clavulanat-Kalium 41% ist Teil einer 1 : 1 Mischung mit mikrokristalliner Cellulose). Konstantes Tablettengewicht wird durch Abstimmung der Menge an mikrokristalliner Cellulose gemäß der Stärke der Aktivitäten erhalten.
  • ² Die Bestandteile der Filmschicht können als eine trockene Pulver-Mischung, entweder aus Colorcon, als Opadry Weiß YS-1-7700 in den USA oder Opadry Weiß OY-S-7300 in Europa bereitgestellt werden. Gew.-% der Filmschichtbestandteile werden als Prozentangabe des Opadryfilm-Gewichts ausgedrückt.
  • ³ Polyethylenglykole 3350 und 8000 werden in Europa als Polyethylenglykole 4000 beziehungsweise 6000 bereitgestellt.
  • &sup4; Das gereinigte Wasser wird während der Verarbeitung entfernt.
  • Die Filmschicht wird auf 100% des Kerngewichts angewendet.
  • Die Tabletten wurden gefertigt durch Mischen des Amoxycillins, Kaliumclavulanats und Portionen aus mikrokristalliner Cellulose und Magnesiumstearat, Walzenverdichtung (Chilsonating) dieser Mischung, dann Mischen mit den anderen Bestandteilen, vor der Tablettierung auf einer üblichen Tablettenpresse und Beschichtung. Das Verfahren wird nachstehend ausführlicher beschrieben.
  • Alle Komponenten werden auf den Mixer durch einen Schwingdosierer, der mit einem Filtersieb Maschenzahl 4 ausgestattet ist oder durch ein Mixerfiltersieb Maschenzahl 14, und durch eine Mühle gesiebt oder geladen, wenn nicht anders angegeben. Die Mühle wird bei 1500 U/min betrieben, die Messer nach vorne gerichtet, mit einer 0,093 Inch Lochplatte.
  • Eine etwa 2/3 Portion der mikrokristallinen Cellulose wird in einen geeigneten Mixer geladen. Eine etwa 1/5 Portion des Amoxycillintrihydrats wird in den Mixer geladen. Die Hälfte des Magnesiumstearats wird durch ein Filtersieb Maschenzahl 14 in den Mixer geladen. Die Mischung wird zwei Minuten lang gemischt. Eine andere 2/5 Portion des Amoxycillintrihydrats und 1/2 der Mischung aus Kaliumclavulanat/ mikrokristalliner Cellulose wird in den Mixer geladen. Die Mischung wird drei Minuten lang gemischt. Der Rest des Amoxycillintrihydrats und die Mischung aus Kaliumclavulanat/mikrokristalliner Cellulose werden dann in den Mixer geladen. Die Mischung wird fünf Minuten lang gemischt.
  • Der gemischte Inhalt wird durch einen Chilsonator mit der passenden Kapazität unter einem Druck von 1000 psi durchgelassen, dann durch eine Fitzmühle, die bei 1800 U/min betrieben wird, entladen, die Messer nach vorne gerichtet, mit einer 0,079"-0,109" Lochplatte, gefolgt von Sieben über einem Schwingsieb, das mit einem oberen Sieb Maschenzahl 14 und einem unteren Sieb Maschenzahl 18 befestigt ist, Recycling und Wiederverdichten der übergroßen und der zu kleinen Granulation bis der annehmbare Trennfaktor des Siebes 98% der Beladung beträgt.
  • Eine etwa 10% Portion der Granulation wird unter Umgehung der Mühle in den Mixer geladen. Das kolloidale Siliciumdioxid, Natriumstärkeglykolat und die restlichen Portionen von Magnesiumstearat und mikrokristalliner Cellulose werden in den Mixer geladen, und die Mischung wird 5 Minuten lang gemischt. Die restliche Granulation wird unter Umgehung der Mühle in den Mixer geladen und 15 Minuten lang gemischt.
  • Die Mischung wird unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse, die mit 0,3937" · 0,8465" kapselförmigen Stempeln befestigt ist, verdichtet, um Tabletten mit einem Gewicht von 1,450 g mit Härte- und Dickewerten innerhalb der Herstellungsrichtlinien für pharmazeutische Tabletten zu bilden.
  • Die Tablettenkerne werden dann mit der wässrigen Filmschicht bei einer 300 kg Chargengröße in einem 60" (150 cm) Beschichtungstiegel beschichtet. Das bevorzugte Beschichtungsverfahren erfordert eine getrocknete Druckluftzufuhr bei einer Temperatur, die ausreicht, um eine relativ entleerte Feuchtigkeit von weniger als 12% während des Arbeitsgang des Sprühens herstellen zu können.
  • In einem klinischen Versuch zeigte die Tablette von Beispiel I eine verringerte Schwankung unter den Testpersonen. Obwohl ausdrücklich durch das Beispiel I veranschaulicht, kann dieser Effekt auch mit pharmazeutisch äquivalenten Tabletten mit einer Zusammensetzung, bei denen sich die Proportionen der Inhaltsstoffe innerhalb von zum Beispiel + 10%, z. B. + 5% der Werte, die in Beispiel 1 gegeben sind, unterscheiden, erzielt werden.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung einer Tablettenformulierung, umfassend ein verdichtetes Gemisch aus Amoxycillin und Clavulanat und eine Polymer-Filmbeschichtung, wobei das Verfahren als letzten Schritt die Beschichtung des Tablettenkerns mit einer in einem wässrigen Lösungsmittelsystem gebildeten Filmschicht umfasst.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel des wässrigen Beschichtungssystems im Wesentlichen aus gereinigtem Wasser besteht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, wobei die Feststoff-Beladung der wässrigen Film- Beschichtung 10 bis 30 Gew./Vol. % beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Feststoff-Beladung der wässrigen Film- Beschichtung 10 bis 20 Gew./Vol. % beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Feststoff-Beladung der wässrigen Film- Beschichtung 15 ± 2 Gew./Vol. % beträgt.
6. Verfahren nach einem vor vorhergehenden Ansprüche, wobei die Filmbeschichtung Hydroxypropylcellulose, Hydroxyproplymethylcellulose, Ethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Polyvinlypyrrlidon, Natriumcarboxymethylcellulose oder Acrylat-Polymere umfasst.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Filmbeschichtung Hydroxypropylmethylcellulose mit 6 mPa s (cps) und 15 mPa s (cps) in einem Verhältnis von 2 : 1 bis 4 : 1 umfasst.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei die Filmbeschichtung Hydroxypropylmethylcellulose in Kombination mit einem Polyethylenglykol umfasst.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Polyethylenglykol in Form eines Gemisches aus Polyethylenglykol 4000 und 6000 in einem Verhältnis zwischen 1 : 2 bis 2 : 1 aufgetragen wird.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Filmbeschichtung so aufgetragen wird, dass das Gewicht des sich ablagernden Trockenfilmmaterials 1,0 bis 4,0% des Gesamtgewichts der beschichteten Tablette entspricht.
DE69528608T 1994-04-23 1995-04-19 Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend Amoxicillin und Clavulanate, die mit einem Polymerfilm auf Wasserbasis versehen sind Revoked DE69528608T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9408117A GB9408117D0 (en) 1994-04-23 1994-04-23 Pharmaceutical formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69528608D1 DE69528608D1 (de) 2002-11-21
DE69528608T2 true DE69528608T2 (de) 2003-06-26

Family

ID=10754044

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69519093T Expired - Fee Related DE69519093T2 (de) 1994-04-23 1995-04-19 Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend Amoxicillin und Clavulanate, die mit einem Polymerfilm auf Wasserbasis versehen sind
DE29522153U Expired - Lifetime DE29522153U1 (de) 1994-04-23 1995-04-19 Polymerbeschichtete Tablette umfassend Amoxycillin und Clavulanat
DE69528608T Revoked DE69528608T2 (de) 1994-04-23 1995-04-19 Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend Amoxicillin und Clavulanate, die mit einem Polymerfilm auf Wasserbasis versehen sind
DE69521799T Expired - Lifetime DE69521799T2 (de) 1994-04-23 1995-04-19 Polymer umhüllte tablette enthaltend amoxicillin und clavulanat
DE69528204T Expired - Lifetime DE69528204T2 (de) 1994-04-23 1995-04-19 Tabletten enthaltend Amoxicillin und Clavulanate, die mit einem Polymerüberzug versehen sind

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69519093T Expired - Fee Related DE69519093T2 (de) 1994-04-23 1995-04-19 Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend Amoxicillin und Clavulanate, die mit einem Polymerfilm auf Wasserbasis versehen sind
DE29522153U Expired - Lifetime DE29522153U1 (de) 1994-04-23 1995-04-19 Polymerbeschichtete Tablette umfassend Amoxycillin und Clavulanat

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69521799T Expired - Lifetime DE69521799T2 (de) 1994-04-23 1995-04-19 Polymer umhüllte tablette enthaltend amoxicillin und clavulanat
DE69528204T Expired - Lifetime DE69528204T2 (de) 1994-04-23 1995-04-19 Tabletten enthaltend Amoxicillin und Clavulanate, die mit einem Polymerüberzug versehen sind

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6051255A (de)
EP (5) EP0758235B1 (de)
JP (1) JP3622975B2 (de)
CN (1) CN1134258C (de)
AP (2) AP564A (de)
AT (6) ATE203161T1 (de)
AU (1) AU684949B2 (de)
BG (1) BG62842B1 (de)
BR (1) BR9507502A (de)
CA (1) CA2188496A1 (de)
CZ (2) CZ294168B6 (de)
DE (5) DE69519093T2 (de)
DK (4) DK0978276T3 (de)
DZ (1) DZ1876A1 (de)
ES (4) ES2152485T3 (de)
FI (1) FI964249A (de)
GB (1) GB9408117D0 (de)
GR (2) GR3035031T3 (de)
HK (5) HK1036404A1 (de)
HU (1) HU228399B1 (de)
IL (1) IL113433A (de)
MA (1) MA23528A1 (de)
MY (1) MY115351A (de)
NO (1) NO310703B1 (de)
NZ (1) NZ285080A (de)
OA (1) OA10377A (de)
PL (1) PL316966A1 (de)
PT (4) PT978276E (de)
RO (1) RO116997B1 (de)
RU (1) RU2152213C1 (de)
SA (1) SA95160343B1 (de)
SI (1) SI0758235T1 (de)
SK (1) SK282594B6 (de)
WO (1) WO1995028927A1 (de)
ZA (1) ZA953236B (de)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9407386D0 (en) 1994-04-14 1994-06-08 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
GB9408117D0 (en) * 1994-04-23 1994-06-15 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical formulations
DZ2028A1 (fr) * 1995-05-03 2002-10-23 Smithkline Beecham Plc Médicaments destinés au traitement d'infections bactériennes en pédiatrie.
US20030109503A1 (en) * 1995-06-06 2003-06-12 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics
NZ337247A (en) 1995-09-07 2001-05-25 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical tablet formulation comprising 875mg amoxycillin
TWI225402B (en) * 1996-03-13 2004-12-21 Biochemie Gmbh Auxiliary-free agglomerates
AT407701B (de) * 1996-08-12 2001-05-25 Biochemie Gmbh Zur direkttablettierung geeignete mischung, die als wesentliche komponenten amoxicillin-trihydrat und das kaliumsalz der clavulansäure enthält und verfahren zur herstellung dieser mischung
GB9613470D0 (en) 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
GB9616536D0 (en) 1996-08-06 1996-09-25 Quadrant Holdings Cambridge Co-amoxiclav dosage form
GB9617780D0 (en) 1996-08-24 1996-10-02 Smithkline Beecham Plc Method of treatment
WO1998034598A2 (en) * 1997-02-07 1998-08-13 Gist-Brocades B.V. Homogeneous granulated formulations for dose sipping technology
US20030124187A1 (en) * 1997-02-14 2003-07-03 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate
TR199901961T2 (xx) * 1997-02-14 1999-11-22 Smith Kline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Amoksosilin ve klav�lanat i�eren ispen�iyariler.
AU9540898A (en) * 1997-08-29 1999-03-22 Dsm N.V. Granules free of excipients
WO1999022769A1 (en) 1997-10-31 1999-05-14 Monsanto Company Gellan gum tablet coating
WO2000041478A2 (en) 1999-04-01 2000-07-20 Dsm N.V. Agglomerates by crystallisation
US7250176B1 (en) * 1999-04-13 2007-07-31 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection
US6878386B1 (en) 1999-04-13 2005-04-12 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate
OA11926A (en) * 1999-04-13 2006-04-12 Beecham Pharmacueticals Pte Lt Novel method of treatment
US6294199B1 (en) 1999-04-13 2001-09-25 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin
US20040038948A1 (en) * 1999-12-07 2004-02-26 Uhrich Kathryn E. Therapeutic compositions and methods
GB9930578D0 (en) * 1999-12-23 2000-02-16 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2001279284A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-14 Capricorn Pharma, Inc Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and methods of using same
US6375982B1 (en) * 2000-07-05 2002-04-23 Capricorn Pharma, Inc. Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and method of using same
AU2001292185A1 (en) * 2000-10-12 2002-04-22 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Formulation containing amoxicillin
US6756057B2 (en) 2000-10-12 2004-06-29 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
US20030070584A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
AU4061702A (en) * 2001-05-15 2003-04-03 Mcneil-Ppc, Inc. Dip coating compositions containing starch or dextrin
US8309118B2 (en) * 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
WO2003066053A1 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Rutgers, The State University Antibiotic polymers
GB0203528D0 (en) * 2002-02-14 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Process and composition
MXPA04007857A (es) * 2002-02-14 2004-10-15 Glaxo Group Ltd Composicion farmaceutica que comprende n-((1-butil -4-piperidinil) metil)-3, 4-dihidro-2h -(1, 3)oxazino (3, 2-a)indol -10-carboxamida o sal de la misma, y procedimiento para la misma que comprende granulacion en seco.
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
KR100456833B1 (ko) * 2002-08-01 2004-11-10 주식회사 대웅 아목시실린 및 클라불라네이트를 함유하는 유핵정
US7429619B2 (en) * 2002-08-02 2008-09-30 Mcneil Consumer Healthcare Polyacrylic film forming compositions
CA2406592C (en) * 2002-10-04 2003-09-30 Duchesnay Inc. Method of preparing pharmaceutical dosage forms containing multiple active ingredients
US7405210B2 (en) 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
WO2005009368A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009365A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2533358C (en) * 2003-07-21 2014-03-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1653925A1 (de) * 2003-08-11 2006-05-10 Advancis Pharmaceutical Corporation Robustes pellet
AU2004264356B2 (en) 2003-08-12 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1658034A4 (de) * 2003-08-29 2011-06-22 Middlebrook Pharmaceuticals Inc Antibiotisches produkt, seine verwendung und formulierung
DE10341264A1 (de) * 2003-09-04 2005-03-24 Grünenthal GmbH Schmelzformulierte, multipartikuläre orale Darreichungsform
CA2538064C (en) * 2003-09-15 2013-12-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
US20050142187A1 (en) * 2003-12-24 2005-06-30 Treacy Donald J.Jr. Enhanced absorption of modified release dosage forms
ES2353309T3 (es) 2004-03-08 2011-03-01 Prosidion Ltd. Hidrazidas del ácido pirrolopiridin-2-carboxílico como inhibidores de glucógeno fosforilasa.
CA2572292A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
KR100638315B1 (ko) * 2004-07-23 2006-10-25 주식회사 대웅제약 다중 필름 코팅된 코어층을 갖는 클라불라네이트 및아목시실린-함유 유핵정
WO2006123765A1 (ja) 2005-05-20 2006-11-23 Daiichi Sankyo Company, Limited フィルムコーティング製剤
KR100780553B1 (ko) * 2005-08-18 2007-11-29 한올제약주식회사 메트포르민 서방정 및 그의 제조방법
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) * 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
CL2008003230A1 (es) * 2007-11-01 2009-11-27 Sanofi Aventis Healthcare Pty Ltd Composicion de recubrimiento de tableta que comprende polimero celulosico, plastificante, edulcorante y composicion de sabor en polvo la que comprende saborizante asociado con portador solido; fluido de recubrimiento de tableta que comprende dicha composicion; tableta farmaceutica; proceso de preparacion de dicha tableta.
AU2010297357B2 (en) * 2009-09-18 2013-11-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluormethylphenyl)-amide tablet formulations with improved stability
TR200909787A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Üçüncü kuşak bir sefalosporin ve klavulanik asit içeren farmasötik formülasyonlar.
TR201000688A2 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Aktif madde olarak sefaklor ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar.
TR201000687A1 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif madde olarak sefiksim ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar
TR201000686A1 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde suda çözünebilir sefdinir ve klavulanik asit formülasyonları.@
JP6041591B2 (ja) * 2011-09-13 2016-12-14 大日本住友製薬株式会社 イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する安定化された医薬組成物
US9387250B2 (en) 2013-03-15 2016-07-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compositions for bone repair

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1241844A (en) 1968-08-23 1971-08-04 Beecham Group Ltd Penicillins
GB1508977A (en) 1974-04-20 1978-04-26 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
US4098897A (en) * 1975-04-14 1978-07-04 Beecham Group Limited Anti bacterial agents
JO984B1 (en) 1977-10-11 1979-12-01 بيتشام غروب ليمتد A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration
NZ198241A (en) * 1980-09-27 1983-12-16 Beecham Group Ltd Tablet containing amoxycillin and potassium clavulanate
DE3266580D1 (en) * 1981-12-02 1985-10-31 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics
GB9408117D0 (en) * 1994-04-23 1994-06-15 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical formulations
OA11926A (en) * 1999-04-13 2006-04-12 Beecham Pharmacueticals Pte Lt Novel method of treatment
AU2001292185A1 (en) * 2000-10-12 2002-04-22 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Formulation containing amoxicillin

Also Published As

Publication number Publication date
RO116997B1 (ro) 2001-09-28
CA2188496A1 (en) 1995-11-02
IL113433A (en) 2003-06-24
CZ294168B6 (cs) 2004-10-13
FI964249A0 (fi) 1996-10-22
CN1134258C (zh) 2004-01-14
CZ309096A3 (en) 1997-04-16
BR9507502A (pt) 1997-09-02
ZA953236B (en) 1995-12-27
DE69521799T2 (de) 2002-06-13
DK0758235T3 (da) 2001-10-29
EP1243267A3 (de) 2002-10-30
MY115351A (en) 2003-05-31
DK0978276T3 (da) 2003-01-20
EP1093813B1 (de) 2002-10-16
PL316966A1 (en) 1997-03-03
AP564A (en) 1996-11-21
DE69528204D1 (de) 2002-10-17
HK1027024A1 (en) 2001-01-05
SA95160343B1 (ar) 2005-05-04
EP1243267A2 (de) 2002-09-25
DE69519093D1 (de) 2000-11-16
HK1036404A1 (en) 2002-01-04
RU2152213C1 (ru) 2000-07-10
SI0758235T1 (en) 2001-10-31
AT5350U1 (de) 2002-06-25
BG100933A (en) 1997-07-31
ES2161288T3 (es) 2001-12-01
CN1149829A (zh) 1997-05-14
ATE223706T1 (de) 2002-09-15
MA23528A1 (fr) 1995-12-31
CZ11376U1 (cs) 2001-07-12
EP0758235A1 (de) 1997-02-19
ES2182754T3 (es) 2003-03-16
EP0761218B1 (de) 2000-10-11
GB9408117D0 (en) 1994-06-15
ES2180251T3 (es) 2003-02-01
ATE226074T1 (de) 2002-11-15
HU228399B1 (en) 2013-03-28
WO1995028927A1 (en) 1995-11-02
ATE203161T1 (de) 2001-08-15
NO964488L (no) 1996-12-17
NO964488D0 (no) 1996-10-22
EP1093813A2 (de) 2001-04-25
EP0978276B1 (de) 2002-09-11
DE69519093T2 (de) 2001-07-19
DZ1876A1 (fr) 2002-02-17
EP0978276A3 (de) 2000-04-12
BG62842B1 (bg) 2000-09-29
HUT76335A (en) 1997-08-28
NZ285080A (en) 1998-05-27
ATE196845T1 (de) 2000-10-15
DE29522153U1 (de) 2000-04-06
HK1009936A1 (en) 1999-06-11
AU684949B2 (en) 1998-01-08
DK1093813T3 (da) 2003-02-17
GR3035031T3 (en) 2001-03-30
PT758235E (pt) 2001-10-31
ES2152485T3 (es) 2001-02-01
US6051255A (en) 2000-04-18
NO310703B1 (no) 2001-08-20
DE69528608D1 (de) 2002-11-21
JPH09512027A (ja) 1997-12-02
DE69521799D1 (de) 2001-08-23
HK1050992A1 (zh) 2003-07-18
EP0758235B1 (de) 2001-07-18
OA10377A (en) 2001-11-21
JP3622975B2 (ja) 2005-02-23
HK1021860A1 (en) 2000-07-07
DK0761218T3 (da) 2000-12-18
EP0761218A1 (de) 1997-03-12
PT1093813E (pt) 2003-02-28
PT978276E (pt) 2003-01-31
PT761218E (pt) 2001-03-30
EP1093813A3 (de) 2001-05-30
EP0978276A2 (de) 2000-02-09
AP9600868A0 (en) 1996-10-31
SK135496A3 (en) 1997-05-07
GR3036844T3 (en) 2002-01-31
AP9500733A0 (en) 1995-04-30
IL113433A0 (en) 1995-07-31
SK282594B6 (sk) 2002-10-08
AU2406895A (en) 1995-11-16
DE69528204T2 (de) 2003-08-07
FI964249A (fi) 1996-10-22
AT5349U1 (de) 2002-06-25
HU9602922D0 (en) 1996-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69528608T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend Amoxicillin und Clavulanate, die mit einem Polymerfilm auf Wasserbasis versehen sind
DE69434479T2 (de) Tramadolhaltiges Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe
DE69720995T2 (de) Granulate für die vorbereitung von schnellzerfallende und schnelllösendezubereitungen mit hohem anteil an wirkstoff
DE60221691T2 (de) Tamsulosin tabletten ohne nahrungsmitteleffekt
DE69225421T2 (de) Sumatriptan enthaltende Arzneimittel
DE69738089T2 (de) Feste orale Dosierungsformen enthaltend Valsartan
DE69405752T2 (de) Filmbeschichtete tablette von astemizol und pseudoephedrin mit verlängerter freigabe
DE69735093T2 (de) ARZNEIMITTEL ZUR GESTEUERTEN FREISETZUNG VON beta LACTAM ANTIBIOTIKA
DE69432121T2 (de) Bupropion enthaltendes stabilisiertes arzneimittel
EP0646374B1 (de) Doppelt beschichtete Oxcarbazepin-Tabletten
DE60025536T2 (de) Beschichtung von tablettenkernen
EP2477660B1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung mit den wirkstoffen metformin und sitagliptin oder vildagliptin
EP0068191A2 (de) Orale Dipyridamolformen
DD270245A5 (de) Verfahren zur herstellung einer darreichungsform mit elastischem filmueberzug
DE69530759T2 (de) Filmbeschichtete tablette, die paracetamol und domperidone enthält
DE69814850T2 (de) Paracetamol enthaltende schlickbare tablette
WO2006099865A2 (de) Tablettenförmige retardzubereitung enthaltend cinnarizin und dimenhydrinat gegen schwindel
DE69225979T2 (de) Orale zubereitung zur freisetzung im unteren verdauungstract
DE69108007T2 (de) Verfahren zur herstellung einer einen wärme-, licht- und feuchtigkeit empfindlichen wirkstoff mit einer monoklinisch kristallinen struktur enthaltenden tabletten oder dragee zusammensetzung.
WO1993000097A1 (de) Torasemid-haltige pharmazeutische zusammensetzungen
DE2251250A1 (de) Verfahren zur herstellung hochdosierter antibiotica-tabletten
DE602006000402T2 (de) Stabile Zubereitung enthaltend eine feuchtigkeitsemphindliche aktive Substanz und Verfahren zur Herstellung der Zubereitung.
DE69022251T2 (de) Niedrigdosiertes Aspirin mit gesteuerter Freigabe.
EP1663160B1 (de) Schmelzformulierte, multipartikuläre orale darreichungsform enthaltend clavulansäure
DE69103724T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen mit verzögerter freisetzung zur oralen verabreichung sowie deren herstellungsverfahren.

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8331 Complete revocation