DE69526509T2

DE69526509T2 - Von indol abgeleitete aromatische ether als "5ht1-like" liganden

Info

Publication number: DE69526509T2
Application number: DE69526509T
Authority: DE
Inventors: Serge Halazy; Win John; Peter Pauwels; Michel Perez; Jean-Pierre Valentin
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1994-09-22
Filing date: 1995-09-22
Publication date: 2002-12-05
Anticipated expiration: 2015-09-23
Also published as: WO1996009288A1; EP0782568B1; FR2724933B1; ATE216695T1; EP0782568A1; ES2176337T3; FR2724933A1; AU3524795A; NZ292934A; JPH10505852A; DE69526509D1; US5852049A; CA2200722A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue aromatische Ether, die von Indolen abgeleitet sind, wie auch deren Herstellungsverfahren, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren Verwendung als Arzneimittel.
Serotonin oder 5-Hydroxytryptamin (5HT) spielt eine bedeutende Rolle sowohl auf der Ebene des Nervensystems als auch auf der kardiovaskulären Ebene und es wurden sowohl auf zentraler als auch peripherer Ebene serotoninerge Rezeptoren identifiziert. Es ist allgemein anerkannt, dass Serotonin bei verschiedenen Typen von pathologischen Zuständen, wie bestimmten psychiatrischen Störungen oder Erkrankungen (Angst, Depression, Agressivität, Panikattacken, obsessiv-kompulsiven Störungen, Schizophrenie, Suizidneigung), bestimmten neurodegenerativen Störungen oder Erkrankungen (Alzheimer'-Krankheit, Parkinsonismus), Migräne, Kopfschmerzen und den mit dem Alkoholismus in Verbindung stehenden Problemen, eine bedeutende Rolle spielen könnte (siehe E. Zifa und G. Fillion, Pharm. Reviews, 44, 401, 1992; A. Moulignier, Rev. Neuro. (Paris) 150, 3-15, 1994; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, "Serotonic receptors subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger, Hrsg.; 1992; B. E. Leonard, Int. Clin. Psychopharmacology, 7, 13-21, 1992; D. G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6, Suppl. 4, 6-13, 1992 E. Zifa, G. Fillion, Pharmacological Reviews, 44, 401-458, 1992; R. W. Fuller, J. Clin. Psychiatry, 53, 36-45, 1992).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue Verbindungen, die eine sehr hohe Affinität und eine sehr gute Selektivität für die allgemein als "5HT1-like" bezeichneten. Rezeptoren und insbesondere für die als 5HT1B und 5HT1D bezeichneten Rezeptoren gemäß der unlängst von P. Humphrey, P. Hartig und D. Hoyer (TIPS, 14, 233-236, 1993) vorgeschlagenen neuen Nomenklatur aufweisen.
Die Arzneimittel, die (allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln) die Wirkstoffe der Erfindung umfassen, finden ihre Anwendung bei der sowohl heilenden als auch präventiven Behandlung der Erkrankungen, die mit der Dysfunktion der "5HT1-like" Rezeptoren, die die Rezeptoren 5HT1B, 5HT1Dα und 5HT1Dβ umfassen, mit deren Deregulation oder Modifizierungen der Aktivität des endogenen Liganden (im allgemeinen Serotonin) verbunden sind.
Die Verbindungen der Erfindung sind starke und selektive Liganden der "5HT1-like" Rezeptoren, die als Agonisten, partielle Agonisten oder Antagonisten auf der Ebene dieser Rezeptoren wirken können, und können folglich eine Anwendung bei den oben erwähnten, mit Serotonin in Verbindung stehenden Störungen oder Erkrankungen finden.
Der Hauptteil der Verbindungen der Erfindung sind insbesondere starke (sowohl auf der Ebene von deren Affinität als auch auf der Ebene von deren Wirksamkeit oder ihnen innenwohnenden Aktivität) und selektive Agonisten der 5HT1B- und 5HT1D-Rezeptoren. Die Agonisten der "5HT1-like" Rezeptoren und insbesondere der 5HT1D-Rezeptoren weisen eine selektive vasokonstriktorische Aktivität auf und finden ihre Anwendung bei der Behandlung von Migräne und vasospastischen Störungen oder Erkrankungen [(siehe beispielsweise A. Doenicke et al., The Lancet, 1, 1309- 1311, 1988 M. D. Ferrari, P. R. Saxena, Cephalalgia, 13, 151- 165, 199 : 3; S. J. Peroutka, Headache, 30, 5-11, 1990 M. A. Moskowitz, TiPS, 13, 307-311, 1992; W. Feniu.k, P. P. Humphrey, M. S. Perren, H. E. Connor, E. T. Whalley, J. Neurol., 238, 557- 561, 1991; A. V. Deligonis, S. J. Peroutka, Headache, 31, 228- 231, 1991)].
Die Verbindungen der Erfindung, die für den Hauptteil starke und selektive Agonisten der "5HT1-like" Rezeptoren sind, finden folglich ihre Anwendung insbesondere bei cier heilenden und prophylaktischen Behandlung der Krisen von "klassischer" Migräne (mit Aura), "einfacher" Migräne (ohne Aura), von Gefäßschmerz des Gesichts, den chronischen vaskulären Kopfschmerzen und der vasospastischen Störungen oder Erkrankungen.
Der Stand der Technik in diesem Gebiet wird insbesondere veranschaulicht durch:
- die Patentanmeldungen EP-0303507-A2, WO 93/14087, WO 94/02460, WO 92/14708 und die Patente US 4,839,377, GB 2124210A und GB 2162532A, die von Tryptaminen abgeleitete Sulfonamide (einschließlich Sumatriptan) als Antimigränemittel beschreiben.
- die Patentanmeldungen GB 2191488A, GB 2185020A und GB 2168347A, die von Tryptamin abgeleitete Alkylamide beschreiben.
- die französischen Patentanmeldungen FR 2699918 (30.12.92) und FR 2707639 (30.6.93), die neue, von Piperazinen bzw. Arylaminen abgeleitete indolische Verbindungen als Liganden der 5HT1B-5HT1D-Rezeptoren beschreiben.
- die französische Patentanmeldung FR 2671971, die 5-O-carboxymethylierte Derivate von Tryptamin, die eine gute Affinität zu den 5HT1D-Rezeptoren haben, beschreibt.
- die Europäischen Patentanmeldungen 0313397, 0486666, 0494774-A1, 0494774, 0497512-A2, 0501568-A1, 0464558, 0548813-A1 und die Patentanmeldung WO 92/13856 und 93/11106, die von Tryptamin abgeleitete heterocyclische Derivate als Agonisten der "5HT1-like" Rezeptoren beschreiben.
Die Erfindung beschreibt eine neue Klasse von aromatischen, von Indol abgeleiteten Ethern, die sich von allen Derivaten des Standes der Technik, die diesen am nächsten stehen, durch ihre originelle und unterschiedliche chemische Struktur, aber auch durch deren biologisches Profil und deren therapeutisches Potential unterscheiden, denn zahlreiche erfindungsgemäße Verbindungen weisen eine sehr starke Affinität und Selektivität zu den "5HT1-like" Rezeptoren und eine bemerkenswerte agonistische Wirksamkeit auf. Diese biologischen und pharmakologischen Eigenschaften sind besonders auffällig, wenn zahlreiche Derivate der Erfindung mit Sumatriptan verglichen werden; die Derivate der Erfindung finden folglich, für den Hauptteil, insbesondere deren Nützlichkeit als Wirkstoffe von Arzneimittelzusammensetzungen für die Behandlung von Migräne und verschiedenen verwandten Problemen.
Die Erfindung betrifft Derivate der allgemeinen Formel (I)
in der
R1 einen aminierten Rest darstellt, der einer der Formeln (i) bis (v) entspricht:
in denen n eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt,
R4 Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder einen Rest der Art (CH&sub2;)mOR', in welchem m eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt und R' eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, darstellt,
R&sub5; Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, darstellt,
R&sub2; Wasserstoff darstellt oder R&sub1; und R&sub2; zusammen genommen einen Cyclus mit 6 Kohlenstoffatomen bilden, der durch eine Aminfunktion (NR&sub4;R&sub5;) substituiert ist,
mit der Bedingung dass, wenn R&sub1; einen aminierten Rest der Formel (i) darstellt, R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt,
R&sub3; Wasserstoff, einen Alkylrest, der 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, oder Phenyl darstellt,
X fehlen oder entweder eine lineare oder verzweigte Alkylkette, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, oder Phenyl, das verschieden in verschiedenen Positionen substituiert sein kann durch eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, ein Phenyl, ein Halogen, einen Alkohol (OH), ein Nitril (CN), ein Nitro (NO&sub2;), ein Thiol (SH), darstellen kann,
Y einen carbonylierten (COR&sub6;), sulfonylierten (SO&sub2;R&sub6;), oxygenierten (OR&sub7;), aminierten (NHR&sub8;) Rest, Nitril (CN), Nitro (NO&sub2;), Oxim (C=NOH) oder Hydroxylamin (NHOH) darstellt, in denen R&sub6; für R'&sub6;, OR'&sub6; oder NHR"&sub6; steht, worin R'&sub6; und R"&sub6; eine lineare oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Rest, wie Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, darstellen, R&sub7; für R'&sub6;, COR'&sub6;, COOR'&sub6; oder CONHR'&sub6; steht und R&sub8; Wasserstoff oder einen Rest, wie R"&sub6;, COR'&sub6;, CO&sub2;R'&sub6;, CONHR'&sub6;, SO&sub2;R'&sub6; oder SO&sub2;NR%R'&sub6;R"&sub6; darstellt, mit den folgenden Beschränkungen:
- wenn Y COR&sub6; darstellt, wenn X fehlt und wenn R&sub3; Wasserstoff darstellt, dann muss R&sub1; von CH&sub2;CH&sub2;N(R&sub4;R&sub5;) verschieden sein;
- wenn R"&sub6; einen aromatischen Rest darstellt, dann muss R&sub1; von CH&sub2;CH&sub2;N(R&sub4;R&sub5;) verschieden sein, und
- Y ist von einer Alkoxygruppe verschieden, ihre Salze, Hydrate, Solvate, die für die therapeutische Anwendung annehmbar sind.
Die Verbindungen der Formel (I), die ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten, bilden isomere Formen. Die Racemate und die reinen Enantiomere dieser Verbindungen sind ebenfalls Teil dieser Erfindung.
Unter den für die therapeutische Anwendung annehmbaren Salzen der Indole der allgemeinen Formel (I) wird man die durch Zusatz von organischen oder anorganischen Säuren gebildeten Salze aufführen und beispielsweise die Chlorhydrate, Bromhydrate, Sulfate, Fumarate und Maleate. Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) können andere Salze nützlich sein, beispielsweise die Addukte mit Creatininsulfat.
Die Verbindungen der Erfindung werden im allgemeinen hergestellt durch Kondensation eines Indolderivats der allgemeinen Formel (II)
in der R&sub2; wie zuvor definiert ist und R'&sub1; äquivalent zu R&sub1; oder einer Vorstufe von R&sub1; (das am Ende der Synthese durch eine geeignete Reaktion, wie beispielsweise das Abspalten einer Schutzgruppe, wiederhergestellt werden wird) sein kann, mit einem Derivat der allgemeinen Formel (III)
in der X, Y und R&sub3; wie zuvor definiert sind und L eine austretende Gruppe, wie ein Halogen (Iod, Brom oder Chlor), ein Mesylat, ein Tosylat oder ein Triflat, darstellt.
Die Herstellung der Derivate der Formel (I) durch Kondensation der Derivate der Formel (II) mit den Derivaten der Formel (III) kann, allgemein, in Gegenwart einer organischen Base (NaH, KH, Et&sub3;N, DBU, DBN, TMP, DIPEA, tBuOK) oder anorganischen Base (K&sub2;CO&sub3;, KHCO&sub3;, NaHCO&sub3;, Cs&sub2;OO&sub3;, KOH, NaOH, CaCO&sub3;...) in einem wasserfreien Lösemittel, wie THF, DMF, DMSO, Aceton, Diethylketon, Methylethylketon, Acetonitril oder DME, bei einer Temperatur zwischen 20º und 140ºC gegebenenfalls in Gegenwart eines Salzes als Katalysator und das KT, Bu&sub4;NI, LiI, AgBF&sub4;, Ag- ClO&sub4;, Ag&sub2;CO&sub3;, KF, Bu&sub4;NF oder CsF sein kann, ausgeführt werden. Die Wahl der experimentellen Bedingungen und der Reagenzien für die Ausführung der Kondensation zwischen den Derivaten der Formeln (II) und (III), um die Derivate der Formel (I) zu erhalten, hängt selbstverständlich von der Natur der Substituenten R'&sub1;, R&sub2;, X, Y, R&sub3; und L ab und wird gemäß den Verfahren und Techniken, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, ausgeführt werden.
Als Beispiel werden nachfolgend einige Verfahren und Variationen beschrieben:
a. In dem besonderen Falle der Derivate der Formel (I), in der R&sub2; = H und R&sub1; H&sub2; N-CH&sub2;-CH- darstellt, besteht eine geschätzte Herstellungsweise darin, ein Derivat des Serotonins der Formel (IIa)
mit einem Elektrophil der Formel (III) gemäß den Verfahren und Techniken, die zuvor beschrieben worden sind, zu kondensieren, gefolgt von der Entfernung der N-tert.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe durch Umsetzung in saurem Medium (CF&sub3;CO&sub2;H, HCl oder H&sub2;SO&sub4;)
b. In dem besonderen Falle der Derivate der Formel (Ib)
besteht ein geschätztes Herstellungsverfahren darin, ein Zwischenprodukt der Formel (IIb)
in der Pht ein Phthalimid darstellt, mit einem Elektrophil der Formel (III) gemäß den Verfahren und Techniken, die zuvor beschrieben worden sind, zu kondensieren, gefolgt von der Phthalimid-Schutzgruppenentfernung durch Umsetzung mit Hydrazin oder Ethylendiamin. Das Zwischenprodukt der Formel (IIb) (siehe J. Chem. Soc., Nr. 2, 325-326, 1970) wird durch selektive Demethylierung eines Zwischenprodukts der Struktur (IV) mit Hilfe von BBr&sub3; hergestellt.
a. In dem besonderen Falle der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)
besteht ein besonders geschätztes Herstellungsverfahren darin, ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (IIc)
mit einem Elektrophil der allgemeinen Formel (III) gemäß den Verfahren und Techniken, die zuvor beschrieben worden sind, zu kondensieren. Das Zwischenprodukt der Formel (IIc) wird durch Kondensation von 5-Hydroxyindol mit einem carbonylierten Derivat der Formel (V)
in Gegenwart von Natriummethylat in Methanol oder Kaliumhydroxid in einem Alkohol, gefolgt von der Reduktion der Doppelbindung durch katalytische Hydrierung auf PtO&sub2; durch Wasserstoff bei Atmosphärendruck in Methanol, hergestellt.
Es versteht sich, dass bei bestimmten chemischen Reaktionen oder Abfolgen chemischer Reaktionen, die zu der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führen, es notwendig oder wünschenswert sein kann, empfindliche Gruppen oder Funktionen in den Synthese-Zwischenprodukten zu schützen, um nicht wünschenswerte Nebenreaktionen zu vermeiden. Dies kann durch die Verwendung von herkömmlichen Schutzgruppen, wie jenen, die in "Protective groups in organic synthesis", T. W. Greene, J. Wiley & Jones, 1981, und "Proteoting groups" von P. J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994, beschrieben worden sind, realisiert werden. Die adäquaten Schutzgruppen werden folglich eingeführt, dann entfernt auf der Ebene der Synthese-Zwischenprodukte, die am besten geeignet sind, um dies zu tun, und unter Verwendung der Verfahren und Techniken, die in den zuvor zitierten Referenzen beschrieben werden.
Als integralen Teil der Erfindung müssen gleichfalls alle Verfahren angesehen werden, die es erlauben, ein Derivat der Formel (I) in ein anderes Derivat der Formel (I) durch die Techniken und Verfahren, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, umzuwandeln. So, und als Beispiel, können die Derivate der Formel (I), in der Y ein Nitril (CN) darstellt, in Derivate der Formel (I), in der Y CH&sub2;NH&sub2; darstellt, durch eine Reduktionsreaktion, die beispielsweise mit Hilfe von Raney-Nickel ausgeführt werden kann, umgewandelt werden.
Ebenso kann ein Derivat der Formel (I), in der Y einen Ester (COOR'&sub6;) darstellt, gleichfalls in ein Amid (Y=CONH&sub2;) durch Umsetzung mit Ammoniak in Gegenwart von Ammoniumchlorid in Methanol umgewandelt werden. Die Produkte der Formel (I), in der Y einen Ester (CO&sub2;R'&sub6;) darstellt, können gleichfalls in einen Alkohol durch Reduktion gemäß den Verfahren und Techniken, die für diesen Umwandlungstyp wohlbekannt sind, wie beispielsweise die Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösemittel, wie Ether oder THF, umgewandelt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Y NH&sub2; darstellt, sind besonders geschätzte Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der Y NHRR"&sub6;, NHCOR'&sub6;, NHCO&sub2;R'&sub6;, NHCONHR'&sub6;, NHSO&sub2;R'&sub6; oder NHSO&sub2;NR'&sub6;R"&sub6; darstellt, durch die Verfahren und Techniken, die wohlbekannt sind, um ein primäres Amin in ein sekundäres Amin, Amid, Carbamat, eine Harnstoffverbindung, ein Sulfonamid oder einen Sulfonharnstoff umzuwandeln.
Wenn man wünscht, eine erfindungsgemäße Verbindung im Salzzustand zu isolieren, beispielsweise von Salz durch Zugabe von einer Säure, kann man dahin gelangen, indem man die freie Base der allgemeinen Formel (I) mit einer passenden Säure vorzugsweise in äquivalenter Menge oder mit Creatininsulfat in einem geeigneten Lösemittel behandelt.
Wenn die oben zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung beschriebenen Verfahren Mischungen von Stereoisomeren ergeben, können diese Isomere durch herkömmliche Verfahren, wie die präparative Chromatographie, getrennt werden.
Wenn die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein oder mehrere Asymmetriezentren aufweisen, können sie in Form einer racemischen Mischung oder in Form von Enantiomeren entweder durch enantioselektive Synthese oder durch Auftrennung hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I), die mindestens ein Asymmetriezentrum aufweisen, können beispielsweise in ihre Enantiomere aufgetrennt werden durch die gewöhnlichen Techniken, wie die Bildung von Diastereomerenpaaren durch Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure, wie (-)-Dip-toluoyl-1-weinsäure, (+)-Dip-toluoyl-1-weinsäure, (+ )-Camphersulfonsäure, (-)-Camphersulfonsäure, (+ )-Phenylpropionsäure, (-)-Phenylpropionsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regeneration der freien Base. Die mindestens ein Asymmetriezentrum umfassenden Verbindungen der Formel (I), in denen R&sub1; Wasserstoff ist, können gleichfalls durch Bildung von diastereomeren Amiden, die durch Chromatographie getrennt und hydrolysiert werden, um die chirale Hilfsverbindung freizusetzen, aufgetrennt werden.
Die Erfindung betrifft gleichfalls die Salze, Hydrate, Solvate der nachfolgend exemplifizierten Verbindungen, Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne gleichwohl deren Umfang zu beschränken. Beispiel 1 - Chlorhydrat von Ethyl-4-[3-(2-aminoethyl)-1H- indol-5-yloxymethyl]benzoat

1A - 3-[2-N-(Tert.-Butoxycarbonyl)aminoethyl]-1H-indol-5-ol

Das Creatinsulfatmonohydrat-Salz von Serotonin (102 g, 252 mmol) wird mit Di-tert.-butyldicarbonat (82,6 g, 378 mmol) in Wasser (2,1l) in Gegenwart von 2 N Natriumhydroxidlösung (420 ml) bei Umgebungstemperatur behandelt. Nach 1 h wird die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (3 l) verdünnt und 10 min bewegt. Die gebildeten zwei Phasen werden durch Dekantation getrennt; die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, dann bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (20 : 1; Vol./Vol.) unterworfen. Die reine Verbindung wird in Form eines kastanienbraunen Sirups (65, 9 g; 95%) isoliert.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;), % berechnet: C 65,20; H 7,30; N 10,14; % gefunden: C64,15; H 7,47; N 9,77.
¹H-NMR, CDCl&sub3; (ppm): 1,44 s, 9H; 2,86 t, 2H; 3,45 m, 2H; 4,68 s, 1H; 5,59 s, 1H; 6,77-7,26 m, 4H; 7,99 s, 1H.

1B - Ethyl-4-[3-(2-N-(tert.-butoxycarbonyl)aminoethyl]-1H- indol-5-yloxymethyl]benzoat

Eine Mischung von Ethyl-4-brommethylbenzoat (950 mg; 3,9 mmol) und Verbindung 1A (600 mg; 2,17 mmol) in Methylethylketon (12 ml) in Gegenwart von Kaliumcarbonat (750 mg; 5,4 mmol) und Kaliumiodid (144 mg; 0,87 mmol) wird während einer Nacht unter Rückfluss erwärmt. Das Medium wird dann mit Dichlormethan verdünnt, durch Celite filtriert, mit Wasser, dann mit einer Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, dann bis zur Trockene eingedampft.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Chloroform/Ethylacetat- Mischung (15 : 1; Vol./Vol.) unterworfen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups (517 mg; 54%) erhalten.
¹H-NMR, CDCl&sub3; (ppm) : 1,41 t, 3H; 1,50 s, 9H; 2,91 t, 2H; 3,44 t, 2H; 4,41 q, 2H; 5,18 s, 2H; 6,93 dd, 1H; 7,03-8,13 m, 8H.

1. Chlorhydrat von Ethyl-4-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5- yloxymethyl]benzoat

Das Produkt 1B (370 mg; 0,843 mmol) wird in Lösung in Toluol (10 ml) mit Trifluoressigsäure (1,5 ml) behandelt. Nach 3 h bei Umgebungstemperatur wird das Medium mit Dichlormethan verdünnt, mit 2 N Natriumhydroxidlösung, dann Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (90 : 9,5 : 0,5; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups gewonnen, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 1 (250 mg, 79%) führt.
Elementaranalyse (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub3;Cl), % berechnet: C 64,08; H, 6,18; N 7,47; % gefunden: C 64,04; H 6,21; N 6,91.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,29 t, 3H, 2,98 m, 4H; 4,27 q, 2H; 5,19 s; 2H; 6,80 dd, 1H; 7,18 m, 3H; 7,58 d, 2H; 7,94 m, 5H; 10,82 s, 1H.
Schmelzpunkt: 195-196ºC Beispiel 2 -Chlorhydrat von Methyl-4-[3-(2-aminoethyl)-1H- indol-5-yloxymethyl]benzoat

2A - Methyl-4-[3-{2-N-(tert.-butoxycarbonyl)aminoethyl}-1H- indol-5-yloxymethyl]benzot

Das Produkt 2A wird ausgehend von Methyl-4-brommethylbenzoat (3,25 g; 14,18 mmol) und der Verbindung 1A (2,17 g; 7,88 mmol) gemäß der für die Herstellung des Produkts 1B beschriebenen Vorgehensweise hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethylacetat- Mischund (20 : 1 Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines blassgelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 1 (1,85 g; 55%) führt.
¹H-NMR, CDCl&sub3; (ppm): 1,43 s, 9H; 2,89 t, 2H; 3,40 t, 2H; 3,92 s, 3H; 5,17 s, 2H; 6,94 dd, 1H; 7,00-7,28 m, 3H; 7,53d, 2H; 8,04 m, 3H.

2 - Chlorhydrat von Methyl-4-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5- yloxymethyl]benzoat

Das Produkt 2 wird ausgehend von der Verbindung 2A (600 mg; 1,41 mmol) gemäß dem für die Herstellung des Beispiels 1 ausgehend von 1B beschriebenen Verfahren erhalten.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (90 : 9,5 : 0,5 Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines beigefarbenen Feststoffs isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 2 (367 mg; 71%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub3;Cl), % berechnet: C 63,24; H 5,87; N 7,76; % gefunden: C 64,29; H 6,00; N 7,69.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,94 m, 4H; 3,86 s, 3H; 5,21 s, 2H; 6,81 dd, 1H; 7,19-8,01 m, 108; 10,83 s, 1H.
Schmelzpunkt: 230ºC (Zersetzung). Beispiel 3 - Chlorhydrat von {4-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5- yloxymethyl]phenyl}methanol
Die Verbindung 2A (1,29 g; 3,03 mmol) in Lösung in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) wird bei 0ºC und unter Stickstoff mit Lithiumaluminiumhydrid (1 M in THF) (3,64 ml; 3,64 mmol) behandelt. Nach 1 h 30 Bewegung bei Umgebungstemperatur wird das Medium mit einer Natriumsulfat/Wasser-Mischung behandelt. Das gebildete Präzipitat wird mittels Celite abfiltriert und das Lösemittel wird unter verringertem Druck verdampft. Von dem erhaltenen Rohprodukt (1,2 g; 99%) wird dann die Schutzgruppe gemäß dem für die Herstellung des Beispiels 1 ausgehend von 1B beschriebenen Verfahren entfernt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (80 : 18,5 : 1,5; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 3 (466 mg; 46%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub2;Cl·0,15 H&sub2;O), % berechnet: C 64,43; H 6,40; H 8,35; % gefunden: C 64,46; H 6,41; N 8,06.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,99 s, 4H; 4,99 s, 2H; 5,08 s, 2H; 6,78 dd, 1H; 7,19-7,45 m, 7H; 8,04 s, 3H; 10,83 s, 1H.
Schmelzpunkt: 218ºC Beispiel 4 - Chlorhydrat von Propyl-4-[3-(2-aminoethyl)-1Hindol-5-yloxymethyl]benzoat
Eine Mischung von Propyl-4-brommethylbenzoat (1,6 g; 6,21 mmol) und Verbindung 1A (1,1 g; 4,14 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) in Gegenwart von Cäsiumcarbonat (2,16 g; 6,62 mmol) wird bei. Umgebungstemperatur während einer Nacht bewegt. Das Medium wird dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, dann einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethylacetat- Mischung (30 : 1; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines blassgelben Sirups (570 mg; 30%) isoliert. Von diesem Produkt werden dann die Schutzgruppen gemäß den für die Herstellung von Beispiel 1 ausgehend von 1B beschriebenen Bedingungen entfernt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (85 : 14 : 1; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether, zu der Verbindung 4 (401 mg; 82%) führt.
Elementaranalyse (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub2;O&sub3;Cl), % berechnet: C 69,86; H 6,48; N 7,20; Cl 9,12; % gefunden: C 64,56; H 6,42; N 7,17; Cl 9,53.
¹H-NMR, DMSC-d6 (ppm): 0,99 t, 3H; 1,67 m, 2H; 2,98 m, 2H; 4,22 t, 2H; 5,21 s, 2H; 6,82 dd, 1H; 7,21 m, 3H; 7,61d, 2H; 7,96 m, 5H; 10,84 s, 1H.
Schmelzpunkt: 205ºC. Beispiel 5 - Chlorhydrat von 2-[5-(4-Nitrobenzyloxy)-1H-indol- 3-yl]ethylamin
Die Verbindung 5 wird ausgehend von 4-Nitrobenzylchlorid (1 g; 5,8 mmol) und der Verbindung 1A (895 mg, 3,24 mmol) gemäß dem für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (80 : 19 : 1; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form von gelb-orangefarbenen Kristallen isoliert, das nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 5 (659 mg, 59%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub3;O&sub3;Cl), % berechnet: C 58,71; H 5,22; N 12,08; % gefunden: C 58,91; H 5,18; N 12,01.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 3,00 m, 4H; 5,3 s, 2H; 6,83 dd, 1H; 7,24 m, 3H; 7,80 d, 2H; 8,06 s, 3H; 8,24 d, 2H; 10,87 s, 1H.
Schmelzpunkt: 220ºC (Zersetzung) Beispiel 6 - Chlorhydrat von 2-[5-(4-Methyl-3-nitrobenzyloxy)- 1H-indol-3-yl]ethylamin
Die Verbindung 6 wird ausgehend von 4-Methyl-3-nitrobenzylchlorid (1 g; 5,38 mmol) und der Verbindung 1A (826 mg; 2,99 mmol) gemäß dem für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (80 : 19,5 : 0,5; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 6 (584 mg; 55%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub3;Cl), % berechnet: C 59,75; H 5,57; N 11,61; % gefunden: C 60,21; H 5,58; N 11,53.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,52 s, 3H; 3,00 m, 4H; 5,20 s, 2H; 6,83 dd, 1H; 7,20 m, 3H; 7,51 d, 1H; 7,72 d, 1H; 7,99 s, 3H; 8,10 d, 1H; 10,86 s, 1H.
Schmelzpunkt: 150ºC. Beispiel 7 - Chlorhydrat von Methyl-3-[3-(2-aminoethyl)-1H- indol-5-yloxymethyl]benzoat
Die Verbindung 7 wird ausgehend von Methyl-3-brommethylbenzoat (745 mg; 3,24 mmol) und der Verbindung 1A (500 mg; 1,80 mmol) gemäß dem für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (90 : 9,5 : 0,5; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 7 (383 mg, 59%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub3;Cl), % berechnet: C 63,24; H 5,87; N 7,76; % gefunden: C 63,15; H 5,82; N 7,74.
¹M-NMR, DMSO-d6 (ppm): 3,01 s, 4H; 3,86 s, 3H; 5,20 s, 3H; 6,82 dd, 1H; 7,20 m, 3H; 7,55 m, 1H; 7,75-8,12 m, 6H; 10,87 d, 1H.
Schmelzpunkt: 185-186ºC. Beispiel 8 - Chlorhydrat von 2-[5-(2-Nitrobenzyloxy)-1H-indol- 3-yl]-ethylamin.
Die Verbindung 8 wird ausgehend von 2-Nitrobenzylbromid (703 mg; 3,24 mmol) und der Verbindung 1A (600 mg; 2,16 mmol) gemäß dem für die Herstellung des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (90 : 9, 5 : 0,5; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines orangefarbenen Feststoffs isoliert, der nach. Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 8 (439 mg; 58%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub3;O&sub3;Cl), % berechnet: C 57,81; H 5,31; N 11,90; % gefunden: C 57,73; H 5,15; N 11,65.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 3,00 s, 4H; 5,44 s, 2H; 6,79 dd, 1H; 7,18-7,30 m, 3H; 7,57-8,11 m, 7H; 10,91 d, 1H.
Schmelzpunkt: 238ºC (Zersetzung). Beispiel 9 - Chlorhydrat von Ethyl-2-[3-(2-aminoethyl)-1H- indol-5-yloxymethyl]benzoat
Die Verbindung 9 wird ausgehend von Ethyl-2-brommethylbenzoat (4,1 g; 16,84 mmol) und der Verbindung 1A (2,6 g; 9,36 mmol) gemäß dem für die Herstellung des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (90 : 9,5 : 0,5; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 9 (1,84 g; 52%) führt.
Elementaranalyse (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub3;Cl), % berechnet: C 64,08; H 6,18; N 7,47; % gefunden: C 63,82; H 6,25; N 7,22.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,20 t, 3H; 2,97 s, 4H; 4,20 q, 2H; 5,38 s, 2H; 6,74 dd, 1H; 7,12-8,04 m, 10H; 10,86 s, 1H.
Schmelzpunkt: 235ºC (Zersetzung) Beispiel 10 - Chlorhydrat von 2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5- yloxymethyl)-1-phenylethanon
Die Verbindung 10 wird ausgehend von 2-Chlor--1-phenylethanon (1 g; 6,46 mmol) und der Verbindung 1A (993 mg; 3,59 mmol) gemäß dem für die Herstellung des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (80 : 19 : 1; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 10 (254 mg; 22%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub2;Cl), % berechnet: C 65,35; H 5,79; N 8,47; % gefunden: C 64,41. H 5,75; N 8,60
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,98 m, 4H; 5,52 s, 2H; 6,80 dd, 1H; 7,20 m, 3H; 7,52-7,68 m, 3H; 8,05 m, 5H; 10,87 s, 1H.
Schmelzpunkt: 131ºC. Beispiel 11 - Chlorhydrat von 2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5- yloxy]-1-(4-methoxyphenyl)ethanon
Die Verbindung 11 wird ausgehend von 4-Methoxyphenacylbromid (622 mg; 2,7 mmol) und der Verbindung 1A (500 mg; 1,81 mmol) gemäß dem für die Herstellung des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (80 : 18,5 : 1,5; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 11 (256 mg; 40%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub3;Cl, H&sub2;O), % berechnet: C 60,24; H 6,12; N 7,39; Cl 9,36; % gefunden: C 60,29; H 5,95; N 7,28; Cl 9,29.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 3,01 m, 4H; 3,85 s, 3H; 5,42 s, 2H; 6,78 dd, 1H; 7,05-7,27 m, 5H; 7,93-8,05 m, 5H; 10,83 s, 1H.
Schmelzpunkt: 144ºC Beispiel 12 - Chlorhydrat von Ethyl-4-[3-(2-aminoethyl)-1H- indol-5-yloxy)butyrat
Die Verbindung 12 wird ausgehend von Ethyl-4-brombutyrat (1,87 ml; 13,03 mmol) und der Verbindung 1A (2 g; 7,24 mmol) gemäß dem für die Herstellung des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (80 : 18,5 : 1,5; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 12 (1,14 g; 48%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub3;Cl), % berechnet: C 58,80; N 7,09; N 8,57; % gefunden: C 58,92; H 6,93; N 8,58.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,18 t, 3H; 1,94 m, 2H; 2,50 t, 2H; 2,99 s, 4H; 4,01 m, 4H; 6,71 dd, 1H; 7,06-7,26 m, 3H; 8,07 s, 1H; 10,82 s, 1H.
Schmelzpunkt: 173ºC (Zersetzung) Beispiel 13 - Chlorhydrat von Ethyl-5-[3-(2-aminoethyl)-1H- indol-5-yloxy]pentanoat
Die Verbindung 13 wird ausgehend von Ethyl-5-bromvalerat (3,1 ml; 19,54 mmol) und der Verbindung 1A (3 g; 10, 86 mmol) gemäß dem für die Herstellung des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (80 : 19 : 1; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines beigefarbenen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 13 (1,87 g; 51%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub2;O&sub3;Cl), % berechnet: C 59,91; H 7,39; N 8,22; % gefunden: C 59,51; H 7,27; N 8,01
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,16 t, 1,69 m, 4H; 2,32 t, 2H; 2,97 m, 4H; 2,98 m, 4H; 6,69 dd, 1H; 7,05-7,24 m, 3H; 8,05 s, 3H; 10,81 s, 1H.
Schmelzpunkt: 177ºC Beispiel 14 - Chlorhydrat von 6-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5- yloxy]hexanoat
Die Verbindung 14 wird ausgehend von Ethyl-6-bromhexanoat (1,3 ml, 7,24 mmol) und der Verbindung 1A (1 g; 3,62 mmol) gemäß dem für die Herstellung des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (80 : 19 : 1; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines blassgelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 14 (746 mg; 58%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub3;Cl), % berechnet: C 60,92; H 7,67; N 7,89; Cl 9,99; % gefunden: C 60,72; H 7,64; N 7,80; Cl 10,03.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,16 t, 3H; 1,38-1,78 m, 6H; 2,30 t, 2H; 2,98 s, 4H; 3,91-4,09 m, 4H; 6,69 dd, 1H; 7,05-7,24 m, 3H; 8,10 s, 3H; 10,81 s, 1H.
Schmelzpunkt: 170ºC. Beispiel 15 - Chlorhydrat von Benzyl-6-[3-(2-aminoethyl)-1H- indol-5-yloxy]hexanoat
Die Verbindung 15 wird ausgehend von Benzyl-6-bromhexanoat (929 mg; 3,25 mmol) und der Verbindung 1A (500 mg; 1,81 mmol) gemäß dem für die Herstellung des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (85 : 14 : 1; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 15 (479 mg; 64%) führt.
Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub2;O&sub3;Cl), % berechnet: C 66,26; H 7,01; N 6,72; Cl 8,50; % gefunden: C 66,05; H 6,95; N 6,65; Cl 8,40.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,44-1,76 m, 6H; 2,40 t, 2H; 2,99 s, 4H; 3,95 t, 2H; 5,09 s, 2H; 6,70 dd, 1H; 7,06-7,36 m, 8H; 8,05 s, 3H; 10,82 s, 1H.
Schmelzpunkt: 130ºC. Beispiel 16 - Chlorhydrat von Isopropyl-6-[3-(2-aminoethyl)- 1H-indol-5-yloxy]hexanoat.
Die Verbindung 16 wird ausgehend von Isopropyl-6-bromhexanoat (772 mg; 3,25 mmol) und der Verbindung 1A (500 mg; 1,81 mmol) gemäß dem für die Herstellung des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (80 : 19 : 1; Vol./Vol.) unterzogen, Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 16 (369 mg; 55%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;N&sub2;O&sub3;Cl), % berechnet: C 61,86; H 7,92; N 7,59; Cl 9,61; % gefunden: C 61,91; H 7,93; N 7,49; Cl 9,64.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,26d, 6H; 1,43-1,76 m, 6H; 2,28 t, 2H; 2,98 m, 4H; 3,95 t, 2H; 4,88 m, 1H; 6,70 dd, 1H; 7,05-7,26 m, 3H; 8,01 s; 3H; 10,80 s, 1H.
Schmelzpunkt: 137ºC Beispiel 17 - Chlorhydrat von 6-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5- yloxy]hexanitril

17A - 6-[3-(2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)aminoethyl)-1H-indol-5- yloxy]hexanitril

Die Verbindung 17A wird ausgehend von 6-Bromcapronitril (2,87 g, 16,29 mmol) und der Verbindung 1A (2,5 g; 9,04 mmol) gemäß dem für die Herstellung des Beispiels 1B beschriebenen Verfahren hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton- Mischung (20 : 1; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups (3,17 g; 94%) isoliert.

17 - Chlorhydrat von 6-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]- hexanitril

Von der Verbindung 17A (650 mg; 1,75 mmol) werden dann die Schutzgruppen gemäß dem für die Herstellung des Beispiels 1 ausgehend von 1B beschriebenen Verfahren entfernt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (80 : 19 : 1; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines blassgelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 17 (436 mg; 81%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub3;OCl, 0,5 H&sub2;O), % berechnet: C 60,65; H 7,32; N 13,29; Cl 11,18; % gefunden: C 60,67; H 7,03; N 12,92; Cl 11,54.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,56-1,73 m, 6H; 2,48 t, 2H; 2,96 s, 4H; 3,95 t, 2H; 6,70 dd, 1H; 7,05-7,24 m, 3H; 8,02 s, 3H; 10,80 s, 1H.
Schmelzpunkt: 124ºC Beispiel 18 - Chlorhydrat von 6-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5- yloxy]hexylamin.

18A - 6-{3-[2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)aminoethyl]-1H-indol-5- yloxy]hexylamin

Die Verbindung 17A (2,49 g; 6,69 mmol) in Lösung in Tetrahydrofuran (93 ml) wird in Gegenwart von Ammoniak (6,2 ml) und Raney-Nickel (2 Spatel) 25 h einem Atmosphärendruck von Wasserstoff unterworfen. Die Mischung wird dann durch Celite filtriert und das Lösemittel wird bis zur Trockene verdampft.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (80 : 19 : 1; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert (2,45 g; 97%).
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,37 m, 15H; 1,68 m, 2H; 2,49 m, 2H; 2,73 t, 2H; 3,14 m, 2H; 3,93 t, 2H; 6,67 dd, 1H; 6,87-7,24 m, 4H; 10,61 s, 1H.

18 - Chlorhydrat von 6-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5- yloxy]hexylamin

Von dem Produkt 18A (800 mg; 2,13 mmol werden dann die Schutzgruppen gemäß dem für die Herstellung von Beispiel 1 ausgehend von 1B beschriebenen Verfahren entfernt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (75 : 20 : 5; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 18 (556 mg; 75%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub7;N&sub3;OCl&sub2;, H&sub2;O), % berechnet: C 52,46; H 7,98; N 11,47; Cl 19,36; % gefunden: C 52,41; H 7,46; N 11,05; Cl 21,75.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,45-1,74 m, 8H; 2,76 m, 2H; 3,00 s, 4H; 3,99 t, 2H; 6,72 dd, 1H; 7,10-7,27 m, 3H; 8,17 m, 6H; 10,84 s, 1H.
Schmelzpunkt: 100ºC Beispiel 19 - Chlorhydrat von N-(6-{3-(2-Aminoethyl)-1H-indol- 5-yloxy]hexyl}methansulfonamid
Das Produkt 18A (900 mg, 2,39 mmol) in Lösung in Dichlormethan (25 ml) wird in Gegenwart von Triethylamin (500 ul; 3,59 mmol) bei Umgebungstemperatur und unter Stickstoff mit Mesylchlorid (223 ul; 2,87 mmol) behandelt. Nach einer Stunde Bewegung wird das Medium mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft.
Das erhaltene Rohprodukt wird in Dichlormethan (15 ml) wieder aufgenommen und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ether in Gegenwart von einigen Tropfen Wasser 12 h behandelt. Diese Methode erlaubt es, die Verbindung 19 direkt in Form von blassgrünen Kristallen (743 mg; 80%) zu erhalten.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub3;O&sub3;SCl), % berechnet: C 52,36; H 7,24; N 10,78; Cl 9,09; % gefunden: C 52,07; H 7,20; N 10,60; Cl 9,69.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,41-1,73 m, 8H; 2,88-2,99 m, 9H; 3,97 t, 2H; 6,72 dd, 1H; 6,97-7,26 m, 4H; 8,07 s, 3H; 10,82 s, 1H.
Schmelzpunkt: 160ºC Beispiel 20 - Chlorhydrat von 6-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5- yloxy]-N-ethylhexanamid
Die Verbindung 20 wird ausgehend von 6-Brom-N-ethylhexanamid (362 mg; 1,63 mmol) und der Verbindung 1A (300 mg; 1,09 mmol) gemäß dem für die Herstellung von Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Von dem erhaltenen Produkt werden die Schutzgruppen unter den für die Herstellung von Beispiel 19 beschriebenen Bedingungen entfernt. Die Verbindung 20 wird so in Form eines weißen Pulvers (217 mg; 56%) erhalten.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2;Cl, 0,5 H&sub2;O) % berechnet: C 59,58; H 8,05; N 11,58; Cl 9,77; % gefunden: C 59,52; H 7,84; N 11,32; Cl 11,13.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 0,96 t; 3H; 1,37-1,72 m, 6H, 2,05 t, 2H; 2,98 m, 6H; 3,92 t, 2H; 6,67 dd, 1H; 7,03-7,23 m, 3H; 7,81 s, 1H; 8,05 s, 3H; 10,79 s, 1H.
Schmelzpunkt: 195ºC. Beispiel 21 - Chlorhydrat von Isopropyl-5-[3-(2-aminoethyl)- 1H-indol-5-yloxy]pentanoat
Die Verbindung 21 wird ausgehend von Isopropyl-5-brompentanoat (727 mg; 3, 26 mmol) und der Verbindung 1A (500 mg; 1, 81 mmol) gemäß dem für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (85 : 14 : 1; Vol./Vol.) unterworfen. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 21 (159 mg; 25%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub3;Cl), % berechnet: C 60,94; H 7,67; N 7,89; Cl 9,99; % gefunden: C 61,06; H 7,80; N 7,57; Cl 9,50.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,16d, 6H; 1,71 m, 4H; 2,33 t, 2H; 2,98 m, 4H; 3,96 t, 2H; 4,89 m, 1H; 6,71 dd, 1H; 7,05-7,26 m, 3H; 7,96 s, 3H; 10,80 s, 1H.
Schmelzpunkt: 130ºC Beispiel 22 - Chlorhydrat von Benzyl-5-[3-(2-aminoethyl)-1H- indol-5-yloxy]pentanoat
Die Verbindung 22 wird ausgehend von Benzyl-5-brompentanoat (883 mg; 3,25 mmol) und der Verbindung 1A (500 mg; 1,81 mmol) gemäß dem für die Herstellung des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (85 : 14 : 1 Vol./Vol.) unterworfen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 22 (449 mg; 62%) führt.
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub3;Cl), % berechnet: C 65,58; H 6,75; N 6,95; Cl 8,79; % gefunden: C 65,15; H 6,77; N 6,90; Cl 8,92.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,72 m, 4H; 2,44 m, 2H; 2,99 m, 9H; 3,96 m, 2H; 6,69 dd, 1H; 7,06-7,34 m, 8H; 8,08 s, 3H; 10,83 s, 1H.
Schmelzpunkt: 162ºC. Beispiel 23 - Chlorhydrat von 4-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5- yloxy]butylacetat

23A - 4-[3-(2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)aminoethyl)-1H-indol-5- yloxy]butylacetat

Die Verbindung 23A wird ausgehend von Butyl-4-bromacetat (0,94 ml; 6,5 mmol) und der Verbindung 1A (1 g; 3,62 mmol) gemäß dem für die Herstellung des Produkts 1B beschriebenen Verfahren hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (20 : 1; Vol./Vol.) gereinigt. Das reine Produkt wird in Form eines blassgelben Sirups (1,26 g; 89%) isoliert.

23 - Chlorhydrat von 4-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5- yloxy]butylacetat

Von der Verbindung 23A (508 mg; 1,30 mmol) werden dann die Schutzgruppen gemäß dem für die Herstellung des Beispiels 1 ausgehend von 1B beschriebenen Verfahren entfernt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (80 : 18,5 : 1,5; Vol./Vol.) unterworfen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 23 (309 mg; 73%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub3;Cl), % berechnet: C 58,81; H 7,09; N 8,57; Cl 10,85; % gefunden: C 58,71; H 7,11; N 8,41; Cl 10,59.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,76 m, 4H; 2,01 s, 3H; 2,98 m, 4H; 3,99-4,08 m, 4H; 6,72 dd, 1H; 7,07-7,27 m, 3H; 7,99 s, 3H; 10,81 s, 1H.
Schmelzpunkt: 171ºC Beispiel 24 - Chlorhydrat von 4-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5- yloxy]butan-1-ol
Die Verbindung 23A (706 mg; 1,81 mmol) wird in Lösung in Ethanol (12,5 ml) mit Kaliumhydroxid (203 mg; 3,62 mmol) bei Umgebungstemperatur während 4 h 30 behandelt. Das Medium wird dann mit Wasser verdünnt und der pH wird durch Zugabe einer normalen Salzsäurelösung auf 2-3 erhöht. Diese Mischung wird dann mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Von dem erhaltenen Rohprodukt werden dann die Schutzgruppen gemäß dem für die Herstellung von Beispiel 1 ausgehend von 1B beschriebenen Verfahren entfernt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (85 : 14 : 1; Vol./Vol.) unterworfen. Das reine Produkt wird in Form eines blassgelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 24 (252 mg; 50%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub2;Cl, 0,2 H&sub2;O), % berechnet: C 58,31; H 7,48; N 9,71; Cl 12,29; % gefunden: C 58,15; H 7,19; N 9,49; Cl 12,26.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,59-1,77 m, 4H; 3,00 m, 4H; 3,49 m, 2H; 3,99 t, 2H; 4,49 t, 1H; 6,73d, 1H; 7,06-7,28 m, 3H; 7,93 s, 3H; 10,81 s, 1H.
Schmelzpunkt: 184ºC Beispiel 25 - Chlorhydrat von 5-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5- yloxy]-N-ethylpentanamid
Die Verbindung 25 wird ausgehend von 5-Brom-N-ethylpentanamid (339 mg; 1,62 mmol) und der Verbindung 32 (300 mg; 1,09 mmol) gemäß dem für die Herstellung von Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (80 : 18 : 2; Vol./Vol.) unterwarfen. Das reine Produkt wird in Form eines blassgelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 25 (179 mg; 48%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub2;Cl, 0,4 H&sub2;O), % berechnet: C 58,83; H 7,78; N 12,11; Cl 10,21; % gefunden: C 58,84; H 7,56; N 11,81; Cl 11,07.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 0,97 t, 3H; 1,65 m, 4H; 2,09 t, 2H; 2,96 m, 6H; 3,93 m, 2H; 6,68 dd, 1H; 7,04-7,23 m, 3H; 7,84 s, 1H; 8,03 s, 3H; 10,78 s, 1H.
Schmelzpunkt: 184ºC Beispiel 26 - Chlorhydrat von 5-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5- yloxy]pentannitril

26A - 5-{3-[2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)aminoethyl]-1H-indol-5- yloxy}pentannitril

Die Verbindung 26A wird ausgehend von 5-Bromvaleronitril (1,9 ml; 16,29 mmol) und der Verbindung 1A gemäß der für die Herstellung des Produkts 1B beschriebenen Vorgehensweise hergestellt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton- Mischung (40 : 1; Vol./Vol.) unterworfen. Das reine Produkt wird in Form eines blassgelben Sirups (2,94 g; 91%) isoliert.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,35 s, 9H; 1,74 m, 4H; 2,56 t, 2H; 2,72 t, 2H; 3,14 m, 2H; 3,97 t, 2H; 6,68 dd, 1H; 6,82-7,32 m, 4H; 10,60 s, 1H.

26 - Chlorhydrat von 5-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5- yloxy]pentannitril

Von der Verbindung 26A (600 mg; 1,67 mmol) werden dann die Schutzgruppen gemäß dem für die Herstellung von Beispiel 1 ausgehend von 1B beschriebenen Verfahren entfernt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (85 : 14 : 1; Vol./Vol.) unterwarfen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 26 (304 mg; 62%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub5;K&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub1;Cl), % berechnet: C 61,32; H 6,86; N 14,30; Cl 12,07; % gefunden: C 60,87; H 6,77; N 13,96; Cl 11,37.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,78 m, 4H; 2,61 t, 2H; 3,01 m, 4H; 4,02 t, 2H; 6,74 dd, 1H; 7,10-7,28 m, 3H; 8,06 s, 3H; 10,83 s, 1H.
Schmelzpunkt: 182ºC Beispiel 27 - Chlorhydrat von 5-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5- yloxy]pentylamin

27A - 5{3-[2-N-(tert.-Butoxycarbonyl)aminoethyl]-1H-indol-5- yloxy}pentylamin

Die Verbindung 26A (2,34 g; 6,55 mmol) in einer Lösung in Tetrahydrofuran (88 ml) wird in Gegenwart von Ammoniak (5,9 ml) und von Raney-Nickel (2 Spatel) 26 h einem Atmosphärendruck von Wasserstoff unterworfen.
Die Mischung wird dann durch Celite filtriert und das Lösemittel bis zur Trockene verdampft. Der erhaltene Sirup wird an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (80 : 18,5 : 1,5; Vol./Vol.) gereinigt.
Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups (1,27 g; 54%) erhalten.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,40-1,70 m, 15H; 2,56-3,25 m, 6H; 3,97 t, 2H; 6,70 dd, 1H; 7,01-7,28 m, 4H; 10,58 s, 1H.

27 - Chlorhydrat von 5-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5- yloxy]pentylamin

Von dem Produkt 27A (522 mg; 1,44 mmol) werden die Schutzgruppen gemäß dem für die Herstellung von Beispiel 1 ausgehend von 1B beschriebenen Verfahren entfernt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (75 : 20 : 5; Vol./Vol.) unterworfen. Das reine Produkt wird in Form von weißen Kristallen isoliert, die nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 27 (307 mg; 62%) führen.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub1;Cl&sub2;), % berechnet: C 52,21; H 7,65; N 12,18; Cl 20,55; % gefunden: C 52,07; H 7,30; N 11,83; Cl 19,27.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,48-1,73 m, 6H; 2,78 t, 2H; 2,98 m, 4H; 3,97 t, 2H; 6,71 dd, 1H; 7,09-7,26 m, 3H; 7,81 breites s, 6H; 10,83 s, 1H.
Schmelzpunkt: 123ºC Beispiel 28 - Chlorhydrat von N-{5-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol- 5-yloxy]pentyl}methansulfonamid
Das Produkt 28 wird ausgehend von der Verbindung 27A (559 mg; 1,54 mmol) gemäß dem für die Herstellung des Beispiels 19 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Dann werden die Schutzgruppen von dem Rohprodukt gemäß dem für die Herstellung von Beispiel 1 ausgehend von 1B beschriebenen Verfahren entfernt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (80 : 18,5 : 1,5; Vol./Vol.) unterworfen. Das reine Produkt wird in Form eines blassgelben Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 28 (396 mg; 68%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub3;S&sub1;Cl), % berechnet: C 51,12; H 6,97; N 11,18; Cl 9,43; % gefunden: C 51,23; H 6,97; N 10,78; Cl 9,69.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,52 m, 4H; 1,71 m, 2H; 2,88-2,99 m, 9H; 3,97 t, 2H; 6,72 dd, 1H; 6,98-7,27 m, 4H; 8,02 s, 3H; 10,81 s, 1H.
Schmelzpunkt: 147ºC Beispiel 29 - Chlorhydrat von (±)-Methyl-[3-(2-aminoethyl)-1H- indol-5-yloxy]phenylacetat

29A - (±)-Methyl-{3-[2-N-(tert.-butoxycarbonyl)aminoethyl)-1H- indol-5-yloxy)phenylacetat

Die Verbindung 29A wird ausgehend von (±)-Methyl-α-bromphenylacetat (5,1 ml; 32,56 mmol) und der Verbindung 1A (5 g, 18,09 mmol) gemäß dem für die Herstellung des Produkts 1B beschriebenen Verfahren erhalten.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (2 : 1, dann 1 : 1; Vol./Vol.) unterworfen. Das reine Produkt wird in Form eines rosafarbenen Schaums (5,95 g; 77%) isoliert.
¹H-NMR, CDCl&sub3; (ppm): 1,45 s, 9H; 2,87 t, 28; 3,40 m, 2H; 3,75 s, 3H; 5,70 s, 1H; 6,85-7,66 m, 9H; 8,14 s, 1H.

29 - Chlorhydrat von (±)-Methyl-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5- yloxy]phenylacetat

Van der Verbindung 29A (500 mg; 1,18 mmol) werden die Schutzgruppen gemäß dem für die Herstellung des Beispiels 1 ausgehend von 1B beschriebenen Verfahren entfernt.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (80 : 19,5 : 0,5; Vol./Vol.) unterworfen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 29 (237 mg; 60%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub3;Cl), % berechnet: C 63,24; H 5,87; N 7,76; % gefunden: C 63,21; H 5,81; N 7,78.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,98 m; 4H, 3,65 s, JE; 5,98 s, 1H; 6,82 dd, 1H; 7,11-7,62 m, 8H; 8,08 s, 3H; 10,89 s, 1H.
Schmelzpunkt: 193ºC (Zersetzung) Beispiel 30 - Chlorhydrat von (±)-2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol- 5-yloxy]-2-phenylethanol
Die Verbindung 29A (400 mg; 0,96 mmol) in Lösung in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wird unter Stickstoff und bei 0ºC mit Lithiumaluminiumhydrid (72 mg; 1,92 mmol) behandelt. Das Medium wird 3 h bei Umgebungstemperatur bewegt. Die Mischung wird dann mit einer Natriumsulfat/Wasser-Mischung behandelt, um den Überschuss an Reagens zu hydrolysieren. Die gebildete Paste wird durch Celite filtriert, dann wird diese mit Tetrahydrofuran und Ethylacetat gewaschen. Die Lösemittel werden unter verringertem Druck verdampft, was zu einem braunen Sirup führt. Dieser Sirup wird an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (15 : 1; Vol./Vol.) gereinigt. Das reine Produkt wird in Form eines braunen Sirups (398 mg; 84%) isoliert.
Dieser Sirup wird dann in Dichlormethan (5 ml) wieder aufgenommen und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ether in Gegenwart von einigen Tropfen Wasser behandelt. Nach 1 h werden die gebildeten weißen Kristalle isoliert, was zu der Verbindung 30 (150 mg; 46%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub2;Cl, 0,4 H&sub2;O), % berechnet: C 63,58; H 6,46; N 8,24; % gefunden: C 63,81; H 6,20; N 8,03.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,94 m, 4H; 3,57-3,83 m, 2H; 5,10 m, 1H; 6,74 dd, 1H; 7,04-7,46 m, 8H; 7,95 s, 3H; 10,76 s, 1H.
Schmelzpunkt: 200ºC Beispiel 31 - Chlorhydrat von (±)-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5- yloxy]phenylessigsäure

31A - (t) -{3-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)aminoethyl]-1H-indol-5- yloxy}phenylessigsäure

Die Verbindung 29A (600 mg; 1,41 mmol) in Lösung in Ethanol (6 ml) wird bei Umgebungstemperatur 1 h 30 mit Kaliumhydroxid (316 mg; 5,6 mmol) behandelt.
Das Medium wird dann mit Ethylacetat verdünnt und mit einer normalen Salzsäurelösung bis zu pH 3 gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft.
Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol- Mischung (5 : 1; Vol./Vol.) unterworfen. Das reine Produkt wird in Form eines Sirups isoliert, der beim Eindampfen einen beigefarbenen Schaum (578 mg; 99%) ergibt.
Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5;, 0,5 H&sub2;O), % berechnet: C 65,86; H 6,49; N 6,68; % gefunden: C 66,00; H 6,61; N 6,23.
¹H-NMR, CDCl&sub3; (ppm): 1,42 s, 9H; 2,81 t, 2H; 3,35 m, 2H; 5,68 s, 1H; 6,90-7,67 m, 9H; 8,03 s, 1H.

31 - Chlorhydrat von (±)-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5- yloxy]phenylessigsäure

Dieses Produkt wird in Dichlormethan (8 ml) wieder aufgenommen und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ether in Gegenwart von einigen Tropfen Wasser behandelt. Nach 20 min werden die gebildeten beigefarbenen Kristalle isoliert, was zu der Verbindung 31 (472 mg; 96%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub3;Cl, 0,5 H&sub2;O), % berechnet: C 60,76; H 5,67; N 5,87; % gefunden: C 60,63; H 5,65; N 7,48.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 2,97 m, 4H; 5,82 s, 1H; 6,80 dd, 1H; 7,15-7,62 m, 8H; 8,06 s, 3H; 10,88 s, 1H; 13,06 breites s, 1H.
Schmelzpunkt: 178ºC Beispiel 32 - Chlorhydrat von (±)-2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol- 5-yloxy]-2-phenylessigsäure
Die Verbindung 29A (600 mg; 1,41 mmol) in Lösung in Ethanol (4 ml) wird in Gegenwart von Ammoniak (6 ml) und Ammoniumchlorid (1 g) bei 65ºC 17 h erwärmt. Nach dieser Zeit werden erneut Ammoniak (2 ml) und Ammoniumchlorid (1 g) zugegeben und die Mischung wird weitere 20 h erwärmt.
Das Medium wird dann bis zur Trockene eingedampft; der Sirup wird in Ethylacetat wieder aufgenommen und mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (10 : 1; Vol./Vol.) gereinigt. Das reine Produkt wird in Form eines weißen Schaums (455 mg; 52%) isoliert.
Dieses Produkt wird dann in Dichlormethan (6 ml) wieder aufgenommen und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ether in Gegenwart von einigen Tropfen Wasser behandelt. Nach 20 min werden die gebildeten weißen Kristalle isoliert, was zu der Verbindung 32 (271 mg; 76%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub2;Cl, 0,8 H&sub2;O), % berechnet: C 60,02; H 6,04; N 11,66; % gefunden: C 60,10; H 5,83; N 11,42.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 3,01 m, 4H; 5,66 s, 1H; 6,84 dd, 1H; 7,18-7,87 m, 8H; 8,09 s, 3H; 10,86 d, 1H.
Schmelzpunkt: 130ºC Beispiel 33 - Chlorhydrat von (±)-Ethyl-[3-(2-aminoethyl)-1H- indol-5-yloxy]-phenylacetat
Die Verbindung 31A (200 mg; 0,487 mmol) in Lösung in Ethanol (3 ml) wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ether (Überschuss) behandelt. Nach 1 h Bewegung bei Umgebungstemperatur wird die Mischung bis zur Trockene eingedampft und zweimal mit Toluol (10 ml) koeingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Ethanol umkristallisiert, was zu der Verbindung 33 in Form von weißem Pulver (120 mg; 71%) führt.
Elementaranalyse (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub3;Cl), % berechnet: C 64,08; H 6,18; N 7,47; % gefunden: C 63,68; H 6,14; N 7,42.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,12 t, 3H; 2,96 m, 4H; 4,12 q, 2H; 5,93 s, 1H; 6,82 dd, 1H; 7,14-7,61 m, 8H; 7,99 s, 3H; 10,89 s, 1H.
Schmelzpunkt: 253ºC Beispiel 34 - Chlorhydrat von (+)-Ethyl-[3-(2-aminoethyl)-1H- indol-5-yloxy]phenylacetat und Chlorhydrat von (-)-Ethyl-[3- (2-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]phenylacetat
Die Trennung der zwei Enantiomere der Verbindung 33 wird durch Derivatisierung der Verbindung 31A durch (R)-(-)-2-Phenylglycinol, Trennung der Diastereomere und Bildung der enantiomerenreinen Ester ausgeführt.
Zu der Verbindung 31A (1 g; 2,44 mmol) in Lösung in Dichlormethan (2,4 ml) werden nacheinander PyBOP (1,40 g; 2,68 mmol), (R)-(-)-2-Phenylglycinol (367 mg; 2,68 mmol) und Diisopropylethylamin (0,64 ml; 3,66 mmol) zugesetzt. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 2 h bewegt, dann bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird in Dichlormethan wieder aufgenommen und mit Wasser gewaschen; die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft.
Die zwei erhaltenen Diastereomere werden an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethylacetat- Mischung (4 : 1; Vol./Vol.) getrennt.
Jedes der erhaltenen zwei Produkte wird dann in einer Ethanol/Dioxan-Mischung (1 : 5; Vol./Vol.) solubilisiert und mit konzentrierter Schwefelsäure (Überschuss) bei 100ºC 1 h behandelt.
Die Medien werden dann bis zur Trockene eingedampft, in Dichlormethan wieder aufgenommen, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft.
Die erhaltenen Sirupe werden an Kieselgelsäulen unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (80 : 18, 5 : 1,5; Vol./Vol.) gereinigt.
Das erste reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 34A (105 mg; 24%) führt.
Elementaranalyse (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub3;Cl), % berechnet: C 64,08; H 6,18; N 7,47; % gefunden: C 63,90; H 6,26; N 7,16.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,11 t, 3H; 2,96 m, 4H; 4,11 m, 2H; 5,92 s, 1H; 6,86 dd, 1H, 7,14-7,60 m, 8H; 7,93 breites s, 3H; 10,89 s, 1H.
Schmelzpunkt: 200ºC
Optisches Drehvermögen: [α]D + 62 (MeOH, c = 0,1)
Das zweite reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 34B (51 mg; 12%) führt.
Elementaranalyse (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub2;O&sub3;Cl), % berechnet: C 64,08; H 6,18; N 7,47; % gefunden: C 63,20; H 6,24; N 7,13.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,11 t, 3H; 2,97 m, 4H; 4,11 m, 2H; 5,92 s, 1H; 6,85 dd, 1H; 7,14-7,60 m, 8H; 8,06 s, 3H; 10,89 s, 1H.
Schmelzpunkt: 225ºC
Optisches Drehvermögen: [α]D -58º (MeOH, c = 0,12) Beispiel 35 - Chlorhydrat von Ethyl-5-[3-(1-methylpiperidin-4- yl)-1H-indol-5-yloxy]pentanoat

35A - 3-(N-tert.-Butoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl)-1H-indol-5-ol

Zu einer Lösung von Natrium (4,8 g; 210 mmol) in trockenem Methanol (130 ml) werden bei Umgebungstemperatur 5-Hydroxyindol (4 g; 30,04 mmol) und N-tert.-Butoxycarbonylpiperidon (8, 9 g; 45,1 mmol) zugesetzt.
Die Mischung wird 6 h unter Rückfluss erwärmt, dann wird die Lösung durch Eindampfen unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der erhaltene Sirup wird in Dichlormethan wieder aufgenommen, mit einer molaren Salzsäure-Lösung, dann Wasser gewaschen; die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (10 : 1; Vol./Vol.), dann Dichlormethan/Methanol (20 : 1; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines rosafarbenen Pulvers (6,35 g; 67%) isoliert.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,40 s, 9H; 2,46 m, 2H; 3,51 t, 2H; 3,99 m, 2H; 5,94 m, 1H; 6,58 dd, 1H; 7,10-7,29 m, 3H; 8,65 s, 1H; 10,84 s, 1H.
Schmelzpunkt: 224-226ºC

35B - 3-(N-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-ol

Die Verbindung 35A (5 g; 15,9 mmol) in Lösung in Methanol (100 ml) wird in Gegenwart einer katalytischen Menge Platinoxid (4 Spatel) unter 40 psi in einer Parr-Apparatur 1 Nacht hydriert.
Die Lösung wird dann durch Celite filtriert, dann bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (10 : 1; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der in Ether kristallisiert, wodurch ein weißes Pulver erhalten wird (4,17 g; 83%).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;), % berechnet: C 68,33; H 7,65; N 8,85; % gefunden: C 68,35; H 7,71; N 86.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,40-1,54 m, 11H; 1,84 m, 2H; 2,79 m, 3H; 4,00 m, 2H; 6,53 dd, 1H; 6,81d, 1H; 6,96d, 1H; 7,07 d, 1H; 8,53 s, 1H; 10,45 s, 1H.
Schmelzpunkt: 170ºC

35C - 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-ol

Die Verbindung 35B (1 g; 3,16 mmol) wird in Lösung in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) unter Stickstoff und bei Umgebungstemperatur mit einer molaren Lithiumaluminiumhydrid- Lösung (6,3 ml; 6,32 mmol) behandelt. Die Mischung wird bei 65ºC 3 h erwärmt, dann auf 0ºC abgekühlt und mit einer Natriumsulfat/Wasser-Mischung behandelt. Die gebildete Paste wird durch Celite filtriert und das Filtrat wird bis zur Trockene eingedampft, wodurch ein weißes Pulver (625 mg; 86%) erhalten wird. Dieses Produkt wird ohne Reinigung für den folgenden Schritt eingesetzt.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,58-2,07 m, 6H; 2,21 s, 3H; 2,58 m, 1H; 2,83d, 2H; 6,59 dd, 1H; 6,84d, 1H; 6,96d, 1H; 7,09d, 1H; 8,55 s, 1H; 10,44 s, 1H.

35 - Chlorhydrat von Ethyl-5-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H- indol-5-yloxy]pentanoat

Die Verbindung 35C (120 mg; 0,52 mmol) wird in Lösung in trockenem Dimethylformamid (3 ml) mit Cäsiumcarbonat (255 mg; 0,78 mmol) bei Umgebungstemperatur 15 min behandelt. Es wird dann Ethyl-5-bromvalerat (100 ul; 0,62 mmol) zugesetzt und die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 4 h bewegt. Das Medium wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (85 : 14 : 1; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines gelben Feststoffs isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 35 (98 mg; 48%) führt.
Elementaranalyse (C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;N&sub2;O&sub3;Cl, 1,5 H&sub2;O), % berechnet: C 59,78; H 8,12; N 6,64; Cl 8,40; % gefunden: C 59,98; H 7,88; N 6,43; Cl 9,00.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,18 t, 3H; 1,72 breites s, 4H; 2,08 breites s, 4H; 2,38 t, 2H; 2,78 s, 3H; 3,09 m, 3H; 3,45 m, 2H; 3,99-4,11 m, 4H; 6,71 dd, 1H; 7,09-7,26 m, 3H; 10,44 s, 1H; 10,74 s, 1H. Beispiel 36 - Chlorhydrat von Ethyl-5-(3-amino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-6-yloxy)pentanoat
Das N-Phthalimid von 3-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxycarbazol (Referenz: G.E.A. COOMBES et al., J. Chem. Soc., Nr. 2, 1970, 325-326) (1 g; 3,01 mmol) wird in Lösung in Dimethylformamid (6 ml) in Gegenwart von Cäsiumcarbonat (1,47 g; 4,5 mmol) bei 70ºC eine Nacht mit Ethyl-5-bromvalerat (0,86 ml; 5,4 mmol) behandelt.
Das Medium wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (100 : 1; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines grünen Sirups (850 mg; 61%) isoliert.
An diesem Produkt (212 mg; 0,46 mmol) werden die Schutzgruppen durch Erwärmen bei 90ºC in Ethylendiamin (3,3 ml) während 2 h entfernt. Das Medium wird 4-mal mit Toluol koeingedampft und die erhaltenen orangefarbenen Kristalle werden dann an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (90 : 9 : 1; Vol./Vol.) gereinigt. Das reine Produkt wird in Form von gelben Kristallen isoliert, die nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 36 (241 mg; 66%) führen.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub3;Cl, 0,7 H&sub2;O), % berechnet: C 60,13; H 7,54; 7,38; % gefunden: C 60,13; H 7,20; N 7,57.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,16 t, 3H; 1,68 in, 4H; 1,91 m, 1H; 2,15 m, 1H; 2,35 t, 2H; 2,58-2,79 m, 3H; 3,03 dd, 1H; 3,44 m, 1H; 3,92 t, 2H; 4,02 q, 2H; 6,61 dd, 1H; 6,82 d, 1H; 7,10 d, 1H; 8,37 s, 3H; 10,66 s, 1H.
Schmelzpunkt: 114ºC Beispiel 37 - Chlorhydrat von (R)-Ethyl-5-[3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol-5-yloxy]pentanoat

37A - (R)-5-Hydroxy-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol

(R)-5-Methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol (Referenz: J. E. Macor et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4503-4505) (800 mg; 3,27 mmol) wird in Lösung in wasserfreiem Dichlormethan (32 ml) unter Stickstoff und bei -78ºC mit einer 1 M Bortribromid-Lösung (13 ml; 13,2 mmol) behandelt. Die Mischung wird 2 h bei -78ºC, dann 1 h bei Umgebungstemperatur bewegt, dann auf -78ºC abgekühlt, um mit 4 ml Ethanol behandelt zu werden. Das Medium wird bis zur Trockene eingedampft und der erhaltene Sirup wird an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (85 : 14 : 1; Vol./Vol.) gereinigt. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups (429 mg; 57%) isoliert.
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,45-1,62 m, 4H; 2,03 m, 1H; 2,34-2,43 m, 5H; 2,92 m, 2H; 6,55 dd, 1H; 6,79d, 1H; 7,01d, 1H; 7,08 d, 1H; 8,56 s, 1H; 10,44 s, 1H.

37 - Chlorhydrat von (R)-Ethyl-5-[3-(N-methylpyrrolidin-2- ylmethyl)-1H-indol-5-yloxy]pentanoat

Die Verbindung 37A (250 mg; 1,08 mmol) wird in Lösung in Dimethylformamid (2 ml) in Gegenwart von Cäsiumcarbonat (528 mg; 1,62 mmol) bei 60ºC eine Nacht mit Ethyl-5-bromvalerat (0,31 ml; 1,9 mmol) behandelt.
Die Mischung wird durch Celite filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (85 : 14 : 1; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt führt nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 37 (216 mg; 53%) Beispiel 38 - Chlorhydrat von 5-[3-(2-{N-2-Methoxyethyl}- ethyl)-1H-indol-5-yloxy]-N-ethylpentanamid
Die Verbindung 25 (200 mg; 0,66 mmol) wird in Form der Base in Lösung in wasserfreiem Dichlormethan (4 ml) in Gegenwart von Triethylamin (0,138 ml; 0,99 mmol) bei 0ºC mit 2-Brommethoxyethan (68 ul, 0,73 mmol) behandelt. Die Mischung wird dann 2 h bei Umgebungstemperatur bewegt. Das Medium wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (85 : 14 : 1; Vol./Vol.) gereinigt. Das Monoalkylierungsprodukt wird von dem Dialkylierungsprodukt abgetrennt und führt nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 38 (60 mg; 25%). Beispiel 39 - Chlorhydrat von N-{6-[3-(2-N-Methylaminoethyl)- 1H-indol-5-yloxy]hexyl}methansulfonamid
Das Produkt 19 wird in seiner geschützten Farm (-NHBOC) (300 mg; 0,66 mmol) in Lösung in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) bei Umgebungstemperatur mit einer Lösung (1 M) von Lithiumaluminiumhydrid in THF (2,64 ml; 2,64 mmol) behandelt. Die Mischung wird 4 h bei 50ºC erwärmt, dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und durch Zugabe einer Natriumsulfat/Wasser-Mischung neutralisiert, Das Medium wird durch Celite filtriert und das Filtrat wird bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan-Methanol-Ammoniak-Mischung (80/18,5/1,5; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 39 (93 mg; 35%) führt. Beispiel 40 - Chlorhydrat von N-{6-[3-(2-N-Dimethylaminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]hexyl-methansulfonamid
Zu dem Produkt 19 (1,08 g; 3,05 mmol) in Lösung in Methanol (43 ml) bei -4ºC wird in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid (384 mg; 6,11 mmol) und Eisessig (0,87 ml; 15,2 mmol) tropfenweise und im Verlauf von 10 min Formaldehyd (38%-ig in Wasser) (0,60 ml; 7,64 mmol) zugesetzt. Nach 20 min Bewegung bei 0ºC und 1 h 20 bei Umgebungstemperatur wird eine gesättigte Kaliumcarbonatlösung zugesetzt, dann wird die Mischung bis zur Trockene eingedampft. Der Sirup wird in Dichlormethan wieder aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wird einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einer Dichlormethan-Methanol-Ammoniak-Mischung (90/9, 5/0,5; Vol./Vol.) unterzogen. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Verbindung 40 in Form eines weißen Pulvers (880 mg; 69%) führt.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub3;O&sub3;5Cl, 0,2EtOH)
% berechnet: C = 54,54; H = 7,83; N = 9,84; Cl = 8,30
% gefunden: C = 54,73; H = 7,84; N = 9,67; Cl = 8,40
¹H-NMR, DMSO-d6 (ppm): 1,39-1,51 m, 6H; 1,68-1,75 m, 2H; 2,80 s, 6H; 2,86 s, 3H; 2,93 m, 2H; 3,06-3,10 m, 2H; 3,22-3,29 m, 2H; 3,96 t, 2H; 6,72 dd, 1H; 6,97 t, 1H; 7,14 dd, 2H; 7,22 d, 1H; 10,62 breites s, 1H; 10,81 s, 1H.
Schmelzpunkt: 160ºC.

BIOLOGISCHE ERGEBNISSE

Die menschlichen 5HT1Dα- und 5HT1Dβ-Rezeptoren wurden gemäß den von M. Hamblin und M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40, 143 (1991) und Weinshenk und Koll., Proc. Natl. Acad. Sci. 89, 3630 (1992) veröffentlichten Sequenzen kloniert.
Die transitorische Transfektion und die permanente Transfektion mit Genen dieser Rezeptoren wurde an den Zelllinien Cos-7 und CHO-K&sub1; unter Verwendung eines Elektroporators ausgeführt.
Die Zelllinie HeLa HA7, die den menschlichen 5HT1A-Rezeptor exprimiert, wurde von Tulco (Duke Univ., Durham, N. C., USA) erhalten und gemäß dem Verfahren von Fargin und Koll., J. Biol. Chem. 264, 14858 (1989) kultiviert.
Die Untersuchung der Bindung der Derivate der Erfindung an die menschlichen 5HT1Dα, 5HT1Dβ- und 5HT1A-Rezeptoren wurde gemäß dem von P. Pauwels und C. Palmier (Neuropharmacology, 33, 67, 1994) beschriebenen Verfahren ausgeführt.
Die Inkubationsmedien für diese Bindungsmessungen umfassen 0,4 ml Zellmembranpräparation, 0,05 ml eines tritiummarkierten Liganden [[3H]-5CT (Endkonzentration: 2 nM) für die 5HT1Dα- und 5HT1Dβ-Rezeptoren und [3H]-8OH-DPAT (Endkonzentration: 1 nM) für den 5HT1A-Rezeptor] und 0,05 ml des zu untersuchenden Moleküls (Endkonzentrationen: 0,1 bis 1000 nM) oder 10 uN (Endkonzentration) Serotonin (5HT1Dα und 5HT1Dβ) oder 1 uH (Endkonzentration) Spiroxatrin (5HT1A).
Erhaltene Ergebnisse: die Anzahl von Beispielen, die folgen, ausgewählt unter den Verbindungen der Erfindung, veranschaulichen das Profil der Verbindungen der Erfindung in Hinblick auf deren Bindung an die menschlichen 5HT1D-und 5HT1A-Rezeptoren:
Die Derivate der Erfindung sind außerdem in der Lage, wie Serotonin die durch die "5HT1-like" Rezeptaren vermittelte Kontraktion der Ringe der Vena saphena eines Kaninchen zu induzieren.
Die eingesetzte Technik wurde von Van Heuven-Nolsen D. et al., Eur. J. Pharmacol. 191, 375-382 (1990) und von Martin G. R. und Mc Lennan S. J., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342, 111-119 (1990) adaptiert und erlaubt folglich, für jedes untersuchte Produkt einen Wert von pD&sub2; und Emax bezogen auf Serotonin zu bestimmen.
Die Anzahl von Beispielen, die folgen, ausgewählt unter den Verbindungen der Erfindung, hebt deren Agonistenprofil in diesem Modell im Vergleich zu Sumatriptan und Naratriptan hervor. Kontraktion der Vena saphena eines Kaninchen
* Verhältnis zwischen der Emax der aufgeführten Verbindungen und der Emax von Serotonin
Diese biologischen Ergebnisse veranschaulichen den Nutzen der Verbindungen der Erfindung, denn sie sind, wie dies die obigen Beispiele zeigen, in günstiger Weise mit Sumatriptan und Naratriptan vergleichbar, was ihre Bindung an die menschlichen 5HT1D-Rezeptoren und deren Wirksamkeit als Agonisten in dem Modell der Kontraktion der Vena saphena von Kaninchen angeht.
Die von Indolen abgeleiteten aromatischen Ether, die Teil dieser Erfindung sind, sind neue Verbindungen, die eine sehr hohe Affinität und eine sehr gute Selektivität für die gewöhnlich als "5HT1-like" bezeichneten Rezeptoren und insbesondere für die gemäß der unlängst von P. Humphrey, P. Hartig und D. Hoyer (TIPS, 14, 233-236, 1993) vorgeschlagenen neuen Nomenklatur als 5HT18 und 5HT1D bezeichneten Rezeptoren aufweisen. Bei der Therapie des Menschen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besonders nützlich für die Behandlung und Prävention von Störungen oder Erkrankungen, die mit Serotonin auf dem Niveau des Zentralnervensystems und des vaskulären Systems verbunden sind. Diese Verbindungen können folglich bei der Behandlung und Prävention von Depressionen, kompulsiv-obsessiven Störungen und Erkrankungen, Panikattacken, Bulimie und Anorexie, Aggressivität, Alkoholismus, Tabakvergiftungen, Bluthochdruck, Brechreiz, sexuellen Dysfunktionen, asozialem Verhalten, Angst, Migräne, Gefäßschmerz des Gesichts und chronischen vaskulären Kopfschmerzen, Spastik, Parkinson'- oder Alzheimer'-Krankheit und Gedächtnisstörungen eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft gleichfalls die Arzneimittel, die durch mindestens eine Verbindung der Formel (I) in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der diese mit einem jeglichen anderen pharmazeutisch verträglichen Produkt, das inert oder physiologisch aktiv sein kann, kombiniert ist, gebildet werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auf oralem, nasalem, parenteralem, rektalem oder topischem Wege eingesetzt werden.
Als feste Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Oblatenkapseln) oder Granulate eingesetzt werden. In diesen Zusammensetzungen wird der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Siliciumdioxid, unter einem Argonstrom gemischt. Diese Zusammensetzungen können gleichfalls andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Talk, ein Färbemittel, eine Umhüllung (Dragees) oder einen Lack, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixire, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Glycerol, pflanzliche Öle oder Paraffinöl enthalten, einsetzen.
Diese Zusammensetzungen können andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise benetzende Produkte, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren.
Die sterilen Zusammensetzungen für eine parenterale Verabreichung können vorzugsweise wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösemittel oder Träger kann man Wasser, Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösemittel einsetzen. Diese Zusammensetzungen können gleichfalls Adjuvantien, insbesondere Benetzungsmittel, Mittel zur Einstellung von Isotonie, Emulgiermittel, Dispergiermittel und Stabilisatoren enthalten. Die Sterilisation kann auf mehrere Weisen erfolgen, beispielsweise durch Sterilfiltration, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erwärmen. Sie können gleichfalls in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt des Einsatzes in sterilem Wasser oder einem jeglichen anderen sterilen injizierbaren Medium gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen für eine rektale Verabreichung sind die Zäpfchen oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff Exzipientien, wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole, enthalten.
Die Zusammensetzungen für eine topische Verabreichung können beispielsweise Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mundwässer, Nasentropfen oder Aerosole sein.
Die Dosen hängen von der angestrebten Wirkung, der Dauer der Behandlung und dem eingesetzten Verabreichungsweg ab; sie liegen im allgemeinen zwischen 0,001 g und 1 g (vorzugsweise zwischen 0,005 g und 0,25 g) pro Tag vorzugsweise auf oralem Wege für einen Erwachsenen mit Einzeldosen, die von 0,1 mg bis 500 mg Wirkstoff, vorzugsweise von 1 mg bis 50 mg gehen.
Allgemein wird der Arzt die angemessene Dosierung abhängig vom Alter, Gewicht und allen anderen Faktoren, die dem zu behandelnden Patienten zugehörig sind, bestimmen. Die folgenden Beispiele veranschaulichen erfindungsgemäße Zusammensetzungen [in diesen Beispielen bezeichnet der Begriff "Wirkstoff" eine oder mehrere (im allgemeinen eine) der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I)]:

Tabletten

Man kann diese durch direktes Verdichten oder indem man eine Granulierung in befeuchtetem Zustand vornimmt, herstellen. Die Vorgehensweise durch direkte Verdichtung ist bevorzugt, aber sie ist möglicherweise entsprechend den Dosen und körperlichen Eigenschaften des Wirkstoffs nicht in allen Fällen geeignet.

A - Durch direkte Verdichtung

mg für 1 Tablette

Wirkstoff 10,0
mikrokristalline Cellulose B.P.C. 89,5
Magnesiumstearat 0,5
100,0
Man siebt den Wirkstoff durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 250 um quer, man mischt mit den Exzipientien und man verdichtet mit Hilfe von 6,0 mm-Stempeln. Ntan kann Tabletten herstellen, die andere mechanische Widerstandsfähigkeiten haben, indem man das Verdichtungsgewicht durch Einsatz geeigneter Stempel modifiziert.

B - Granulierung im befeuchteten Zustand

mg für eine Tablette

Wirkstoff 10,0
Codex-Lactose 74,5
Codex-Stärke 10,0
Vorgelierte Codex-Maisstärke 5,0
Magnesiumstearat 0,5
Gewicht bei der Verdichtung 100,00
Man siebt den Wirkstoff durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 250 um und man mischt mit der Lactose, der Stärke und der vorgelierten Stärke. Man befeuchtet die gemischten Pulver mit gereinigtem Wasser, man bringt sie in den. Zustand von Körnchen, man trocknet, man siebt und man mischt mit dem Magnesiumstearat. Die mit Gleitmittel versehenen Körnchen werden wie für die Rezepturen durch direkte Verdichtung verdichtet. Man kann auf die Tabletten eine Überzugsschicht mittels geeigneter filmbildender Materialien, beispielsweise Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, gemäß klassischen Techniken aufbringen. Man kann die Tabletten gleichfalls mit Zucker überziehen.

Kapseln

mg für eine Kapsel

Wirkstoff 10,0
Stärke 1500* 89,5
Codex-Magnesiumstearat 0,5
100,0
* eine direkt verdichtbare Form von Stärke, die von der Firma Colorcon Ltd., Orpington, Kent, Vereinigtes Königreich, stammt.
Man siebt den Wirkstoff durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 250 um und man mischt mit den anderen Substanzen. Man füllt die Mischung an einer geeigneten Füllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Nr. 2 ein. Man kann andere Dosierungseinheiten herstellen, indem man das Füllgewicht modifiziert und, wenn dies erforderlich ist, indem man die Abmessung der Kapsel verändert.

Sirup mg pro Dosis von 5 ml

Wirkstoff 10,0
Codex-Saccharose 2750,0
Codex-Glycerin 500,0
Puffer )
Aroma )
Färbemittel ) auf
Konservierungsmittel )
destilliertes Wasser 5,0.
Man löst den Wirkstoff, den Puffer, das Aroma, das Färbemittel und das Konservierungsmittel in einem Teil des Wassers und man setzt das Glycerin zu. Man erwärmt den Rest des Wassers auf 80ºC und man löst die Saccharose darin, dann kühlt man ab. Man vereinigt die zwei Lösungen, man stellt das Volumen ein und man mischt. Der erhaltene Sirup wird durch Filtration geklärt.

Zäpfchen

Wirkstoff 10,0 mg
* Witepsol H15 Ergänzung auf 1,0 g
* für Adeps Solidus der Europäischen Pharmakopoe kommerziell genutzte Marke.
Man stellt eine Suspension des Wirkstoffs in dem Witepsol H15 her und man speist sie in eine geeignete Maschine mit Zäpfchenformen von 1 g ein.

Flüssigkeit für eine Verabreichung durch intravenöse Injektion

g/l

Wirkstoff 2,0
Wasser für die Injektion, Codex Ergänzung auf 1000,0
Man kann Natriumchlorid zusetzen, um die Tonizität der Lösung einzustellen, und den pH in Hinblick auf maximale Stabilität und/oder, um das Auflösen des Wirkstoffs zu vereinfachen, mittels einer verdünnten Säure oder verdünntem Alkali, oder indem man geeignete Puffersalze zusetzt, einstellen. Man stellt die Lösung her, man klärt sie und man füllt sie in Ampullen von geeigneten Abmessungen, die man durch Glasschmelze zuschmilzt, ein. Man kann die Flüssigkeit für die Injektion gleichfalls durch Erwärmen in einem Autoklav gemäß einem der annehmbaren Zyklen sterilisieren. Man kann die Lösung gleichfalls durch Filtration sterilisieren und unter aseptischen Bedingungen in eine sterile Ampulle einfüllen. Die Lösung kann unter Gasatmosphäre in die Ampullen eingefüllt werden.

Kartuschen für die Inhalation

g/Kartusche

mikronisierter Wirkstoff 1,0
Codex-Lactose 39,0
Der Wirkstoff wird in einer Zerkleinerungsvorrichtung mit Fluidenergie mikronisiert und vor dem Mischen mit der Lactose für Tabletten in einem Mischer mit hoher Energie in den Zustand von feinen Teilchen überführt. Die fließfähige Mischung wird an einer geeigneten Verkapselungsmaschine in Hartgelatinekapseln Nr. 3 abgefüllt. Der Inhalt der Kartuschen wird mit Hilfe eines Pulver-Inhalators verabreicht. Unter Druck stehendes Aerosol mit Dosierungsventil
Der Wirkstoff wird in einer Zerkleinerungsvorrichtung mit Fluidenergie mikronisiert und in den Zustand von feinen Teilchen überführt. Man mischt die Ölsäure mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10-15ºC und man speist das mikronisierte Arzneimittel in die Lösung mit Hilfe eines Mischers mit einer hohen Scherwirkung ein. Die Suspension wird in abgemessener Menge in Aerosol-Gefäße aus Aluminium eingefüllt, auf denen man geeignete Dosierungsventile befestigt, die eine Dosis von 85 mg der Suspension abgeben; Dichlordifluormethan wird in die Gefäße durch Injektion durch die Ventile hindurch eingefüllt.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in der

R&sub1; einen aminierten Rest darstellt, der einer der Formeln (i) bis (v) entspricht:

in denen n eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt,

R&sub4; Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoff-Atome enthält, oder einen Rest der Art (CH&sub2;)mOR' darstellt, in welchem m eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt und R' eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe ist, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,

R&sub5; Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, darstellt,

R&sub2; Wasserstoff darstellt, oder R, und R&sub2; zusammen genommen einen Cyclus mit 6 Kohlenstoff-Atomen bilden, der durch eine Aminfunktion (NR&sub4;R&sub5;) substituiert ist,

mit der Bedingung, dass, wenn R&sub1; einen aminierten Rest der Formel (i) darstellt, R&sub2; ein Wasserstoff-Atom darstellt,

R&sub3; Wasserstoff, einen Alkylrest, der 1 bis 5 Kohlenstoff-Atome enthält, oder Phenyl darstellt,

X fehlen oder entweder eine lineare oder verzweigte Alkylkette, die 1 bis 8 Kohlenstoff-Atome enthält, oder Phenyl darstellen kann, das verschieden in verschiedenen Positionen durch eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoff-Atome enthält, ein Phenyl, ein Halogen, einen Alkohol (OH), ein Nitril (CN), ein Nitro (NO&sub2;), ein Thiol(SH) substituiert sein kann,

Y einen carbonylierten (COR&sub6;), sulfonylierten (SO&sub2;R&sub6;), oxygenierten (OR&sub7;), aminierten (NHR&sub8;) Rest, Nitril (CN), Nitro (NO&sub2;), Oxim (C=NOH) oder Hydroxylamin (NHOH) darstellt, worin R&sub6; für R'&sub6;, OR'&sub6; oder NHR"&sub6; steht, worin R'&sub6; und R"&sub6; eine lineare oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, einen aromatischen Rest, wie Phenyl, Benzyl oder Phenethyl darstellen, R&sub7; für R'&sub6;, COR'&sub6;, COOR'&sub6; oder CONHR'6 steht und R&sub8; Wasserstoff oder einen Rest wie R"&sub6;, COR'&sub6;, CO&sub2;R'&sub6;, CONHR'&sub6;, SO&sub2;R'&sub6; oder SO&sub2;NR'&sub6;R"&sub6; darstellt, mit den folgenden Beschränkungen:

- wenn Y COR&sub6; darstellt, wenn X felhlt und wenn R&sub3; Wasserstoff darstellt, dann muss R&sub1; von CH&sub2;CH&sub2;N(R&sub4;R&sub5;) verschieden sein;

- wenn R"&sub6; einen aromatischen Rest darstellt, dann muss R&sub1; von CH&sub2;CH&sub2;N(R&sub4;R&sub5;) verschieden sein und

- Y ist von einer Alkoxygruppe verschieden, ihre Salze, Hydrate, Solvate, die für die therapeutische Verwendung annehmbar sind,

wobei die Verbindungen der Formel (I), die ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten, isomere Formen annehmen, wobei die Racemate und die reinen Enantiomere dieser Verbindungen ebenfalls Teil dieser Erfindung sind.

2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt aus:

Ethyl-4-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxymethyl]benzoat;

Methyl-4-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxymethyl]benzoat;

{4-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxymethyl]phenyl}methanol;

Propyl-4-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxymethyl]benzoat;

2-[5-(4-Nitrobenzyloxy)-1H-indol-3-yl]ethylamin;

2-[5-(4-Methyl-3-nitrobenzyloxy)-1H-indol-3-yl]ethylamin;

Methyl-3-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxymethyl]benzoat;

2-[5-(2-Nitrobenzyloxy)-1H-indol-3-yl]ethylamin;

Ethyl-2-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxymethyl]benzoat;

2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxymethyl]-1-phenylethanon;

2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-(4-methoxyphenyl)ethanon;

Ethyl-4-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]butyrat;

Ethyl-5-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]pentanoat;

Ethyl-6-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]hexanoat;

Benzyl-6-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]hexanoat;

Isopropyl-6-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]hexanoat;

6-[3-(2-Aminoethyi)-1H-indol-5-yloxy]hexannitril;

6-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]hexylamin;

N-{6-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]hexyl}methansulfonamid;

6-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-N-ethylhexanamid;

Isopropyl-5-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]pentanoat;

Benzyl-5-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]pentanoat;

4-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]butylacetat;

4-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]butan-1-ol;

5-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-N-ethylpentanamid;

5-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]pentannitril;

5-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]pentylamin;

N-{5-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]pentyl}methansulfonamid;

Methyl-(±)-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]phenylacetat;

(±)-2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-2-phenylethanol;

(±)-[3-(2-Aminosthyl)-1H-indol-5-yloxy]phenylessigsäure;

(±)-2-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]-2-phenylacetamid;

Ethyl-(±)-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]phenylacetat;

Ethyl-(+)-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]phenylacetat;

Ethyl-(-)-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yloxy]phenylacetat;

Ethyl-5-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yloxy]pentanoat;

Ethyl-5-(3-amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-6-yloxy)pentanoat;

Ethyl-(R)-5-[3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol-5- yloxy]pentanoat;

ihre Salze, Hydrate, Solvate, die für die therapeutische Anwendung annehmbar sind.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub1; für R&sub4;R&sub5;N-CH&sub2;-CH&sub2;- steht.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff oder Methyl darstellen.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub2; Wasserstoff darstellt.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X eine lineare oder verzweigte Alkylkette darstellt, die 1 bis 8 Kohlenstoff- Atome enthält.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Phenyl darstellt, an dem der Substituent Y in para-Position angeknüpft ist.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y für COR&sub6; oder OCOR'&sub6; steht.

9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y für NHSO&sub2;R'&sub6; steht.

10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 im Zustand von Salz, das für die therapeutische Verwendung annehmbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass diese Salze Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, Fumarate, Maleate oder Succinate sind.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (II)

in der R&sub2; wie vorstehend definiert ist und R'&sub1; gleich R&sub1; oder einer Vorstufe von R&sub1; sein kann (das am Ende der Synthese durch eine geeignete Reaktion, wie beispielsweise das Abspalten einer Schutzgruppe, wiederhergestellt wird) mit einem Derivat der allgemeinen Formel (III)

umsetzt, in der X, Y und R&sub3; wie vorstehend definiert sind und L eine Abgangsgruppe, wie ein Halogen (Iod, Brom oder Chlor), Mesylat, Tosylat oder Sulfat darstellt.

12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz oder ein Derivat einer derartigen Verbindung, das eins Schutzgruppe umfasst, in eine andere Verbindung der allgemeinen Formei (I) gemäß Anspruch 1 überführt.

13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel enthalten, als Medikamente.

14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel enthalten, für die sowohl heilende als auch vorbeugende Behandlung von Störungen, die mit Serotonin verbunden sind.

15. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel enthalten, für die sowohl heilende als auch vorbeugende Behandlung von Migräne, von Gefäßschmerz des Gesichtes und von chronischen vaskulären Kopfschmerzen.

16. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel enthalten, für die sowohl heilende als auch vorbeugende Behandlung von Depression, von Zwangsstörungen, von Angst und von Panikattacken.

17. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel enthalten, für die sowohl heilende als auch vorbeugende Behandlung der Schizophrenie, der Spastik, der Aggressivität und/oder des Alkoholismus und/oder von asozialem Verhalten, Ernährungsstörungen, wie Bulimie und Anorexia, sexuellen Dysfunktionen.

18. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel enthalten, für die sowohl heilende als auch vorbeugende Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, wie beispielsweise Parkinson-Krankheit oder Alzheimer- Krankheit.