Technisches Gebiet
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Die vorliegende Erfindung betrifft eine restaurative Zusammensetzung für hartes
Gewebe, die als ein Knochenzement, eine Knochenprothese, ein künstlicher
Knochen und dergleichen verwendet wird und ein Verfahren zur Abgabe bzw. Dosierung
der restaurativen Zusammensetzung für hartes Gewebe.
Technischer Hintergrund
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Zum Fixieren von künstlichen Gelenken wurde üblicherweise ein Knochenzement,
umfassend ein Pulvermittel, enthaltend Polymethylmethacrylat und Benzoylperoxid
(Polymerisationstarter) und ein flüssiges Mittel, enthaltend Methylmethacrylat und ein
tertiäres Amin, wie N,N-Dimethyl-p-toluidin (Beschleuniger), verwendet. Dieser
Knochenzement wird unmittelbar vor dem Fixieren von künstlichen Gelenken während
der Operation durch Vermischen des Pulvermittels und des flüssigen Mittels
hergestellt. Das erhaltene Gemisch wird auf den betroffenen Teil mit einer Abgabe- bzw.
Dosiervorrichtung, genannt Zementpistole, appliziert und härten lassen. Ein solcher
Zement ist dahingehend mit Problemen behaftet, indem (1) die Toxizität von
Methylmethacrylat Vasodepression bei einem zu operierenden Patienten hervorruft, (2)
die während der Polymerisation erzeugte Wärme zu Schädigungen der Gewebe der
Patienten führen könnte, (3) die fixierten, künstlichen Gelenke aufgrund Nachlassens
der Anhaftung von Polymethylmethacrylat an harten Geweben sich mit der Zeit
lockern könnten, (4) das Mischen des Pulvermittels und des flüssigen Mittels kurz vor
der Verwendung den schlechten Geruch von Polymethylmethacrylat erzeugt, der den
Operationsraum ausfüllt und zu nachteiliger Wirkung führt, (5) langsames
Vermischen des Pulvermittels und des flüssigen Mittels zum Starten des Härtens des
Gemisches
führt, wodurch das Gemisch als Knochenzement nicht verfügbar ist und (6)
unzureichendes Vermischen des Pulvermittels und des flüssigen Mittels, zu einer
geringen Festigkeit des gehärteten Materials führt, sodass die künstlichen Gelenke
nicht mit harten Geweben fest fixiert werden können.
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Bei dem Versuch, die Bioverträglichkeit von Knochenzementen zu verbessern, hat
die Japanische, geprüfte Patentveröffentlichung Nr. 42384/1979 einen
Knochenzement vorgeschlagen, umfassend eine Zusammensetzung, die Polymethylmethacrylat
und Methylmethacrylat enthält und bioaktives Glas mit einer Apatitkristallphase, die
in der Bioverträglichkeit überlegen ist und die Japanische, unter dem PCT
offengelegte Patentanmeldung Kohyo Nr. 503148/1987 hat einen Knochenzement,
umfassend Di(meth)acrylat und anorganische Füllstoffteilchen, die mindestens teilweise
durch den Knochen absorbiert werden, vorgeschlagen.
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Die vorstehend erwähnten Knochenzemente zeichnen sich durch die Verwendung
eines bioverträglichen Füllstoffs aus und Letzterer ist dahingehend besonders
vorteilhaft, dass er kein Methylmethacrylat enthält, welches bezüglich Toxizität und
Haftfestigkeit problematisch ist. Diese Knochenzemente können bezüglich der
Bioverträglichkeit günstige Ergebnisse ergeben, wohingegen sie bezüglich der
Handhabung nicht notwendigerweise befriedigend sind.
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Vom Standpunkt der Handhabung ist schnelles und sorgfältiges Durchmischen
erforderlich, um die vorstehend erwähnten Probleme (5) und (6), die inkonsistent zu
sein scheinen, gleichzeitig zu lösen. Außerdem wird gefordert, dass der
Knochenzement vor dem Härten ein hinreichendes Fließvermögen aufweist, um das Füllen in
dem betroffenen Teil zu erleichtern.
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Ein praktischer Knochenzement sollte zwischen dem gehärteten Material und harten
Geweben ausreichend Haftvermögen liefern und das gehärtete Material sollte
ausreichend Wasserbeständigkeit aufweisen, um im Körper Beibehaltung geeigneter
Festigkeit über einen ausgedehnten Zeitraum zu gestatten.
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Die vorliegende Erfindung hat die Bereitstellung einer restaurativen Zusammensetzung
für hartes Gewebe, die die vorstehend erwähnten, für einen praktischen
Knochenzement geforderten Eigenschaften aufweist und in der Bioverträglichkeit und
Handhabung überlegen ist, zur Aufgabe.
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Die vorliegende Erfindung hat auch die Bereitstellung eines Verfahrens zur
Dosierung einer solchen restaurativen Zusammensetzung für hartes Gewebe zur Aufgabe.
Offenbarung der Erfindung
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Die Erfinder haben gefunden, dass eine restaurative Zusammensetzung für hartes
Gewebe, umfassend eine Paste, die durch Vermischen eines anorganischen
Calciumphosphatpulvers, das in der Bioverträglichkeit und Anhaftung an Knochen
überlegen ist, und eines polymerisierbaren Monomers, das dem gehärteten Material
ausreichend mechanische Festigkeit und Wasserbeständigkeit verleihen kann, bei
einem bestimmten Verhältnis erhalten wird, die vorstehend erwähnten Aufgaben der
Erfindung löst und weitere Untersuchungen führten zur Ausführung der Erfindung.
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Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine restaurative Zusammensetzung für
hartes Gewebe bereit, umfassend eine Paste (A), die ein anorganisches
Calciumphosphatpulver (nachstehend kurz als anorganisches Pulver bezeichnet), ein
polymerisierbares Monomergemisch (nachstehend kurz als Monomergemisch bezeichnet)
und einen Polymerisationsstarter umfasst und eine Paste (B), die ein anorganisches
Pulver, ein Monomergemisch und einen Polymerisationsbeschleuniger umfasst,
wobei der Gehalt des anorganischen Pulvers in jeder Paste 75-85 Gew.-% ist und die
vorstehend erwähnten polymerisierbaren Monomergemische jeweils ein Monomer
der Formel (1):
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worin R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils ein
Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen und p eine ganze Zahl von 1-4 ist und ein
Monomer der Formel (2):
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worin R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein
Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen, m und n jeweils eine ganze Zahl von 1-5 sind
und m+n 2-6 ist, enthalten, wobei das Monomer der Formel (1) in einem Anteil von
40-65 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Monomergemische, enthalten
ist.
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Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Abgabe bzw. Dosierung der
vorstehend erwähnten restaurativen Zusammensetzung für hartes Gewebe bereit.
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Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff "hartes Gewebe", hartes Gewebe in
lebenden Organismen, wie Knochen, Knorpel, Gelenken und Zähnen.
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Wenn hierin verwendet, bedeutet "überlegen in der Handhabung sein", dass die
entsprechenden Pasten (A) und (B), die die restaurative Zusammensetzung für hartes
Gewebe aufbauen, ein hinreichendes Fließvermögen oder eine hinreichende
Konsistenz aufweisen.
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Die Konsistenz der Paste wird durch den Durchmesser (mm) einer Form, gebildet
durch eine bestimmte Menge der Paste, die zwischen zwei Glasplatten gegeben
wurde und mit einem bestimmten Druck für eine vorbestimmte Zeit versehen wurde,
ausgedrückt. Die bevorzugte Konsistenz der Paste, wenn 0,5 ml der Paste mit einem
Druck von 40 g bei 25ºC für 30 Sekunden appliziert werden, wird durch einen
Durchmesser von nicht weniger als 20 mm und nicht mehr als 27 mm ausgedrückt.
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Wenn die Konsistenz der Paste in einen solchen Bereich fällt, kann die Paste
homogen vermischt werden und die erhaltene restaurative Zusammensetzung für hartes
Gewebe hat ein geeignetes Fließvermögen, das eine wünschenswerte leichte
Applikation der Zusammensetzung auf den betroffenen Teil erlaubt. Insbesondere
ermöglicht die Verwendung der Dosier- oder Abgabevorrichtung, welche später erwähnt
wird, den gleichzeitigen Vorgang des vorstehend erwähnten Vermischens und
Füllens.
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Das Fließvermögen der Paste wird quantitativ durch die zum Extrudieren bei einer
vorbestimmten Geschwindigkeit einer bestimmten Menge der Paste, die in einen
Behälter mit einer bestimmten Form gefüllt wird, notwendigen Kraft definiert. Das
Material wird im Einzelnen in einen Zylinder mit einem Innendurchmesser von 13 mm
und einem Ausgabeende-Durchmesser von 3,5 mm gefüllt und ein Kolben, der in
dem Zylinder angeordnet ist, wird mit 5 mm/min bei 25ºC dahinein gepresst. Das
Fließvermögen wird durch die Kraft, die zum tieferen Hineindrücken des Kolbens
erforderlich ist, ausgedrückt. Die Paste mit einem geeigneten Fließvermögen
erfordert vorzugsweise eine Extrusionskraft von nicht mehr als 2 N, bevorzugter nicht
mehr als 1 N. Wenn die Paste ein Fließvermögen aufweist, das in den vorstehend
erwähnten Bereich fällt, kann die zu dem vorstehend erwähnten Misch- und
Füllvorgang notwendige Kraft gering genug sein, um das Ausführen solchen Vorgangs
leicht mit einer Hand zu ermöglichen.
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Eine Paste mit einem zu hohen Fließvermögen tropft von einer Dosier- oder
Abgabevorrichtung ab und fließt von der Anwendungsstelle herab, während eine Paste
mit einem zu geringen Fließvermögen mit Schwierigkeit aus einer Dosier- oder
Abgabevorrichtung extrudiert werden kann, sodass sie nicht ausreichend auf die
Anwendungsstelle injiziert werden kann. Jeder Fall ist für den Vorgang unzweckmäßig.
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Das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende anorganische Pulver wird
beispielhaft durch Calciumsekundärphosphat, Octacalciumphosphat,
α-Tricalciumphosphat, β-Tricalciumphosphat, Tetracalciumphosphat und Hydroxyapatit
angeführt, wobei Vorzug α-Tricalciumphosphat, β-Tricalciumphosphat und Hydroxyapatit
im Hinblick auf die überlegene Bioverträglichkeit gegeben wird.
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In der vorliegenden Erfindung sollte der anorganische Pulvergehalt der
entsprechenden Pasten (A) und (B) 75 bis 85 Gewichtsprozent sein.
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Wenn der Anteil der jeweiligen Pasten an anorganischem Pulver weniger als 75
Gewichtsprozent ist, werden verschiedene Mängel verursacht. Beispielsweise wird ein
größerer Teil der Oberfläche des anorganischen Pulvers mit Polymer bedeckt,
sodass die Anhaftung an Knochen verhindert wird und die Bioverträglichkeit schlecht
wird; wenn die restaurative Zusammensetzung für harte Gewebe härtet, erzeugt
Polymerisation größere Wärme mit der Wahrscheinlichkeit des Auftretens von
Schädigungen für das Gewebe des Patienten und die Festigkeit des gehärteten Materials
wird unzureichend. Wenn der Anteil an anorganischem Pulver der entsprechenden
Pasten andererseits 85 Gewichtsprozent übersteigt, wird das Fließvermögen der
Paste gering und in einigen Fällen kann keine homogene restaurative
Zusammensetzung erhalten werden, wodurch wiederum die Aufgabe der überlegenen
Handhabung der vorliegenden Erfindung nicht gelöst wird.
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Es ist bevorzugt, dass die Komponenten der anorganischen Pulverpaste in (A) und
Anteile davon und jener in Paste (B) die gleichen sind.
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Das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende anorganische Pulver hat eine
Teilchengröße von 0,1 bis 100 um, bevorzugter 0,1 bis 50 um. Solche breite
Verteilung der Teilchengröße des anorganischen Pulvers ermöglicht es, den
anorganischen Pulvergehalt der Paste zu erhöhen.
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Das anorganische Pulver ist vorzugsweise kompakt bzw. verdichtet. Der Begriff
"kompakt" bedeutet hier, dass das Pulver im Wesentlichen keine Hohlräume
aufweist und solches Pulver wird hierin beispielhaft durch jene angegeben, deren
Volumen von feinen Hohlräumen, wie durch das Quecksilbertauchverfahren gemessen
nicht mehr als 0,1 ml/g ist. Wenn das anorganische Pulver mit seinem Volumen der
feinen Hohlräume, das in diesen Bereich fällt, verwendet wird, wird ein
Monomergemisch, das in das anorganische Pulver anzumischen ist, nicht in die Hohlräume in
dem anorganischen Pulver absorbiert und eine restaurative Zusammensetzung mit
dem vorstehend erwähnten hohen Gehalt an anorganischem Pulver kann erhalten
werden.
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Für eine stabile, restaurative Zusammensetzung, die durch Vermischen eines
anorganischen Calciumphosphatpulvers und eines organischen Monomergemisches
erhältlich ist, ist es bevorzugt, eine organische Gruppe auf die Oberfläche des
anorganischen Pulvers einzuführen. Dazu kann eine Behandlung mit einem organischen
Silanhatf mittel durchgeführt werden. Insbesondere wird ein anorganisches Pulver
einer Primärbehandlung mit einem organischen Silanhaftmittel, einer
Wärmebehandlung und dann einer Sekundärbehandlung mit einem organischen
Silanhaftmittel unterzogen, wodurch eine restaurative Zusammensetzung mit einem geeigneten
Fließvermögen erhalten werden kann und die Festigkeit des gehärteten Materials
verbessert sein kann. Es wird angenommen, dass dies zur Behandlung mit einem
organischen Silanhaftmittel und Wärmebehandlung, die auf das siliziumfreie,
anorganische Calciumphosphatpulver angewendet wird, beiträgt, wodurch Silizium auf
die Oberfläche des organischen Pulvers eingeführt wird, wobei das Silizium dann mit
dem zweiten organischen Silanmolekül verbunden wird.
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Das organische Silanhaftmittel wird beispielhaft durch
γ-Methacryloxypropyltrimethoxysilan, γ-Methacryloxypropyltriethoxysilan, γ-Methacryloxypropyl-tris(β-
methoxyethoxy)silan und γ-Aminopropyltriethoxysilan angegeben. Während das für
die zwei organischen Silanbehandlungen anzuwendende Silanhaftmittel, das gleiche
oder ein anderes sein kann, wird vorzugsweise ein Silanhaftmittel mit einer
polymerisierbaren Doppelbindung, wie γ-Methacryloxypropyltrimethoxysilan, für die zweite
Behandlung verwendet, um eine stärkere Bindung mit dem gehärteten Material
bereitzustellen. Die zwischen den zwei Silanbehandlungen durchzuführende
Wärmebehandlung kann bei einer Temperatur durchgeführt werden, bei der das organische
Silanhaftmittel durch die erste Silanbehandlung thermisch zersetzt werden kann.
Insofern eine hohe Temperatur die Zusammensetzung und Struktur des
anorganischen Pulvers beeinträchtigt, ist die erwünschte Temperatur der Wärmebehandlung
300ºC bis 800ºC.
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Das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Monomergemisch enthält ein
Monomer der Formel (1):
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worin R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils ein
Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen und p eine ganze Zahl von 1-4 ist, und ein
Monomer der Formel (2)
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worin R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein
Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen, m und n jeweils eine ganze Zahl von 1-5 sind
und m+n 2-6 ist.
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Das Monomer der Formel (1) ist eine stark fließende Flüssigkeit und ist erforderlich
zum Auflösen anderer Monomere und zum Bilden einer stabilen, restaurativen
Zusammensetzung durch homogenes Vermischen mit einem anorganischen Pulver.
Dieses Monomer ist hydrophil und verbleibt in einer Spurenmenge auf der
Oberfläche des gehärteten Materials aufgrund der Polymerisationsinhibitorwirkung des
umgebenden Sauerstoffs. Dieses restliche Monomer ist zum Auflösen in dem
umgebenden Wasser vorgesehen, wodurch Teilchen von anorganischem Pulver mit
Affinität für hartes Gewebe mit dem umgebenden harten Gewebe in direkten Kontakt
kommen und zum Verstärken des Anhaftens an dem harten Gewebe daran binden.
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Figur (1) ist eine Oberflächenrasterelektronenmikrografie eines plattenförmigen,
gehärteten Materials, das aus der restaurativen Zusammensetzung
(Zusammensetzung von dem später zu beschreibenden Beispiel 1) der vorliegenden Erfindung
gebildet wird. Wie aus dieser Fotografie deutlich wird, wird die Oberfläche des aus
der restaurativen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gebildeten,
gehärteten Materials, anorganischen Teilchen ausgesetzt. Im Gegensatz dazu ist Figur (2)
eine Oberflächenrasterelektronenmikrografie eines aus der Zusammensetzung
erhaltenen, gehärteten Materials (Zusammensetzung von dem später zu
beschreibenden Vergleichsbeispiel 3) offenbart in EP-B-123323. Diese Zusammensetzung
umfasst kein Monomer der Formel (1), welches ein wesentliches Element der vorliegenden
Erfindung ist. Deshalb werden die anorganischen Teilchen auf der Oberfläche
des gehärteten Materials mit Polymer bedeckt und können nicht direkt an dem
harten Gewebe in dem Körper anhaften. Folglich wird eine solche Zusammensetzung
für die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in der Anhaftung des
gehärteten Materials an das Gewebe als schlechter angesehen.
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Beispiele des Monomers (1) der Formel (1) schließen Ethylenglykoldimethacrylat,
Diethylenglykoldimethacrylat, Triethylenglykoldimethacrylat und
Propylenglykoldimethacrylat ein, wobei Triethylenglykoldimethacrylat Vorzug gegeben wird.
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Das Monomer der Formel (2) ist eine Flüssigkeit mit niederem Fließvermögen und ist
für das Beibehalten des anorganischen Pulvers unter Bildung einer stabilen,
restaurativen Zusammensetzung erforderlich. Dieses Monomer ist hydrophob und ist auch
zum Verbessern der Wasserbeständigkeit des gehärteten Materials erforderlich.
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Beispiele für das Monomer (2) schließen
2,2-Bis(4-methacryloxyethoxyphenyl)propan, 2,2-Bis(4-methacryloxypolyethoxyphenyl)propan,
2,2-Bis(4-meth-acryloxypolypropoxyphenyl)propan ein, wobei 2,2-Bis(4-methacryloxyethoxyphe-nyl)propan
bevorzugt wird.
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Es ist die Zusammensetzung des Monomergemisches, die zum Erreichen
überlegener Verarbeitbarkeit in der vorliegenden Erfindung wichtig ist. Das heißt, der
Monomergehalt von Formel (1) sollte 40 bis 65 Gewichtsprozent, vorzugsweise 45 bis 60
Gewichtsprozent, des Gesamtgewichts der Monomergemische sein. Wenn der
Monomergehalt der Formel (1) unter 65 Gewichtsprozent des Gesamtgewichts der
Monomergemische liegt, zeigt die erhaltene Paste schlechte Stabilität, was eine
Trennung des anorganischen Pulvers von der Paste erlaubt. Wenn andererseits der
Monomergehalt von Formel (1) weniger als 40 Gewichtsprozent auf das Gesamtgewicht
der Monomergemische beträgt, wird das Fließvermögen der Paste zu niedrig, um die
objektive überlegene Verarbeitbarkeit der vorliegenden Erfindung zu realisieren.
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Das Monomer der Formel (2) wird derart zugegeben, dass die Gesamtheit des
Monomers der Formel (1) und jene der Formel (2) und der dritten später zu beschreibenden
Komponente 100 Gewichtsprozent wird.
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Das vorstehend erwähnte Monomergemisch kann eine dritte Komponente, wie
hydrophobes Dimethacrylat [beispielsweise
2,2-Bis[4-(3-methacryloxy-2-hydroxypropoxy)phenyl]propan (nachstehend als Bis-GMA abgekürzt) und
2,2-Bis(4-methacryloxyphenyl)propan] enthalten. Die Hydrophobizität bedeutet hier, dass die
Sättigungslöslichkeit in physiologischer Kochsalzlösung bei 37ºC nicht mehr als 500 ppm
ist.
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Solches hydrophobes Dimethacrylat wird in einer Menge entsprechend 0 bis 30
Gewichtsprozent der gesamten Monomergemische verwendet.
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Das Paste (A) aufbauende Monomergemisch und das Paste (B) aufbauende
Monomergemisch haben vorzugsweise die gleiche Zusammensetzung.
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Der Polymerisationsstarter oder Polymerisationsbeschleuniger, die in der
vorliegenden Erfindung zu verwenden sind, starten einzeln zugegeben, die Polymerisation bei
Normaltemperatur in einer kurzen Zeit nicht. Durch Vermischen derselben jedoch,
werden Radikale erzeugt, die zum Härten des Monomergemisches wirken.
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Beispiele für den Polymerisationsstarter schließen organische Peroxide, wie
Diacylperoxid und Peroxyester, ein. S,0pezielle Beispiele davon schließen Benzoylperoxid,
2,4-Dichlorbenzoylperoxid, m-Tolylperoxid, Peroxybenzoesäure-t-butylester,
Peroxyisophthalsäure-di-t-butylester, 2,5-Dimethyl-2,5-di(benzoylperoxy)hexan,
2,5-Dimethyl-2,5-di[(o-benzoyl)benzoylperoxy]hexan und 2,5-Dimethyl-2,5-[(o-benzoyl)-
benzoylperoxy]hexin-3,3,3',4,4'-tetra(t-butylperoxycarbonyl)benzophenon ein.
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Der Polymerisationsbeschleuniger ist vorzugsweise ein tertiäres Amin mit einer
Aminogruppe, direkt gebunden an den aromatischen Ring, was beispielhaft durch N,N-
Dimethyl-p-toluidin, N,N-Dimethylanilin, N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)anilin, N,N-Di(2-
hydroxyethyl)anilin, N,N-Di(2-hydroxyethyl)-p-toluidin, N,N-Di(2-hydroxypropyl)anilin
und N,N-Di(2-hydroxypropyl)-p-toluidin angegeben wird.
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Dieser Polymerisationsstarter und Polymerisationsbeschleuniger müssen in einer
Menge zugegeben werden, die ausreichend ist, um das Monomer zu härten, welche
im Allgemeinen 0,1 bis 2 Gewichtsprozent ist, bezogen auf das Monomergemisch für
die beiden.
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Wenn die beiden Pasten in der vorliegenden Erfindung vermischt werden, härtet die
Oberfläche des Gemisches aufgrund des Luftsauerstoffs manchmal langsam. Um
dies zu verhindern, kann weiterhin ein Lichtpolymerisationsstarter zu der Paste
gegeben werden, durch den das Härten bei Bestrahlung mit Licht auch von der
Oberfläche bewirkt werden kann, was im Fall eines Knochenzements zum Fixieren
künstlicher Gelenke besonders dahingehend wirksam ist, dass das Fixieren in einer
kurzen Zeit stattfindet. Ein solcher Lichtpolymerisationsstarter kann eine Kombination
von Kampferchinon und Aminen sein.
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Die restaurative Zusammensetzung für hartes Gewebe der vorliegenden Erfindung
wird vorzugsweise sterilisiert, was durch getrenntes Sterilisieren von
Monomergemisch und anorganischem Pulver und Mischen derselben unter Gewinnung einer
Paste erreicht werden kann. Alternativ kann Sterilisierung nach Bilden der Paste
angewendet werden. Das Sterilisationsverfahren kann geeigneterweise aus bekannten
Verfahren, wie EOG-Sterilisierung und Filtration, ausgewählt werden.
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Während das Mischverhältnis von Paste (A) und von Paste (B) nicht besonders
begrenzt ist, ist es bevorzugt 1 : 10 - 10 : 1, besonders bevorzugt 1 : 1, auf das Volumen.
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Die restaurative Zusammensetzung für hartes Gewebe der vorliegenden Erfindung
weist unzureichende Festigkeit des gehärteten Materials auf, sofern Paste (A),
enthaltend einen Polymerisationsstarter und Paste (B), enthaltend einen
Polymerisationsbeschleuniger, nicht homogen vermischt werden, wohingegen zu viel Zeit zum
Vermischen zum Starten des Härtens vor der Anwendung des Gemisches auf den
betroffenen Teil führt, was das Gemisch nicht verfügbar macht. Zusätzlich könnten
darin vermischte Luftschäume unzureichende Festigkeit verursachen. Die
Verunreinigung von Bakterien in der Luft während des Vermischens und die Flüchtigkeit des
Monomerdampfs in der Luft sollten verhindert werden. Die beiden Pasten sollten in
getrennten Behältern konserviert werden, da das Härten beim Vermischen beginnt
und vorzugsweise bei der Verwendung mit Leichtigkeit vermischt werden. Folglich
wird eine Zuführungsvorrichtung, umfassend zwei Behälter, um beide Pasten
getrennt anzuordnen, Extrusionsmechanismen, um die Pasten aus den zwei Behältern
abzugeben, Abgabelöcher in den Behältern und einen statischen
Mischermechanismus zum Führen und homogenen Vermischen der beiden Pasten, die aus den
Abgabelöchern abgegeben werden, für den Gegenstand der vorliegenden Erfindung
sehr geeignet verwendet.
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Ein bevorzugtes Verfahren ist die Verwendung eines statischen Mischers,
beschrieben in der Literatur [S. D. Cheng et al., Static Mixing Handbook - Everything about
Static Mixing Process, Sogo Kagaku Kenkyusho, Seiten 9-15 (1973)]. Die
Verwendung dieser Vorrichtung ermöglicht homogenes Vermischen der zwei Pasten (A) und
(B) und sterile Applikation der erhaltenen Zusammensetzung auf den betroffenen
Teil in einer ausreichenden Weise in einer kurzen Zeit.
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Wenn die restaurative Zusammensetzung für hartes Gewebe auf den betroffenen
Teil unter Verwendung dieses statischen Mischers appliziert wird, macht es ein zu
niedriges Fließvermögen der Paste für den Mischer schwierig, die Paste auszugeben
und zu hohes Fließvermögen verursacht das Abtropfen der Paste von der Spitze des
Mischers und mangelhafte formbildende Leistung der Paste. Somit ist das
Dosierverfahren der vorliegenden Erfindung durch die Kombination aus einer
Pastenzusammensetzung, die geeignete Konsistenz liefert und einer Zuführungsvorrichtung
für homogenes Vermischen der Paste und Injizieren der Pastenzusammensetzung in
den betroffenen Teil, charakterisiert.
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Fig. 3 zeigt ein Beispiel der zum Vermischen der Pasten anzuwendenden
Vorrichtung. Die Vorrichtung besteht aus einer Dosier- oder Abgabevorrichtung 1, einem
Mischer 2, einem Spritzenpaar 3, das Paste (A) enthält, und einem Spritzenpaar 3',
das Paste (B) enthält, und einem Stößel 4. Wenn der Auslöser der Dosier- oder
Abgabevorrichtung 1 gezogen wird, wird der Stößel 4 tiefer hinein gedrückt und jede
Paste in den Spritzen 3 und 3' wird durch ein übliches Freisetzungsloch 5 in den
Mischer
2 extrudiert. Der Mischer 2 hat Klammern zum kontinuierlichen Ausführen von
Trennen und Mischen. Die Pasten werden sorgfältig vermischt, während sie durch
den Mischer 2 geleitet werden und in den betroffenen Teil direkt vom Auslass des
Mischers 2 und über ein Rohr mit einer gewünschter Länge injiziert.
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Im Hinblick auf die Verwendung der Vorrichtung bei direktem Kontakt mit den
Geweben im Körper von Patienten, ist es erwünscht, dass die Vorrichtung sterilisiert wird.
Das Sterilisationsverfahren kann geeigneterweise aus bekannten Verfahren, wie
EOG-Sterilisation und Autoklavensterilisation, ausgewählt sein. Der Mischer 2 und
Spritzen 3 und 3' sind wünschenswerterweise wegwerfbar.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
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Fig. 1 ist eine Oberflächenelektronenmikrografie eines plattenförmigen, gehärteten
Materials, das aus der Zusammensetzung von Beispiel 1 erhalten wurde.
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Fig. 2 ist eine Oberflächenelektronenmikrografie eines plattenförmigen, gehärteten
Materials, das aus der Zusammensetzung von Vergleichsbeispiel 3 erhalten wurde.
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Fig. 3 ist eine schematische Ansicht (längsweiser Querschnitt), der zum
Vermischen der Pasten zu verwendenden Vorrichtung, worin 1 eine Dosier- oder
Abgabevorrichtung ist, 2 ein Mischer ist, 3 und 3' Spritzen sind und 4 ein Stößel ist.
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Die vorliegende Erfindung wird mit Hilfe der nachstehenden Beispiele erläutert, auf
die die vorliegende Erfindung nicht begrenzt ist.
Bezugsbeispiel 1 (Herstellung des Hydroxyapatitpulvers)
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Gemäß dem Verfahren, beschrieben in der Literatur [E. Hayek und H. Newesel,
"Inorganic Synthesis VII", McGraw-Hill, Seite 63, New York (1963)] wurden eine
wässerige Lösung von Ammoniumhydrogenphosphat, eine wässerige Lösung von
Calciumnitrat und wässeriges Ammoniak in einen Ca/PO&sub4; Molverhältnis von 1,67
vermischt und zum Synthetisieren von Hydroxyapatit erhitzt. Das erhaltene
Hydroxyapatit wurde zentrifugaler Entwässerung unterzogen, bei 80ºC getrocknet,
bei 1100ºC für 2 Stunden gesintert und in einer Kugelmühle pulverisiert unter
Gewinnung eines Hydroxyapatitpulvers mit einer mittleren Teilchengröße von 4 um,
Teilchengröße 0,1 bis 50 um, Dichte 3,27 g/ml und Porenvolumen 0,057 ml/g.
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Das erhaltene Hydroxyapatitpulver (400 g) wurde zu einer Lösung (240 ml) von γ-
Methacryloxypropyltrimethoxysilan (8 g) in Aceton gegeben und das Gemisch wurde
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Aceton wurde unter vermindertem Druck
abdestilliert und der Rückstand wurde bei Raumtemperatur getrocknet und 2 Stunden
auf 750ºC erhitzt. Dann wurde das erhaltene Pulver zu einer Lösung (600 ml) von γ-
Methacryloxypropyltrimethoxysilan (8 g) in Toluol gegeben, dem Erhitzen unter
Rückfluss für 3 Stunden folgte. Toluol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand wurde bei Raumtemperatur getrocknet.
Bezugsbeispiel 2 (Bestimmung der Zusammensetzung von polymerisierbarem
Monomergemisch)
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Triethylenglykoldimethacrylat (nachstehend als TEGDMA abgekürzt) als das
Monomer der Formel (1) 2,2-Bis(4-methacryloxyethoxyphenyl)propan (nachstehend als
Bis-MEPP abgekürzt) als das Monomer der Formel (2) und Bis-GMA als die dritte
Komponente, Dimethacrylat, wurden in dem in Tabelle 1 gezeigten
Gewichtsverhältnis vermischt und Benzoylperoxid (0,3 Gewichtsteile) und Hydroxyapatitpulver (80
Gewichtsteile), erhalten in Bezugsbeispiel 1, wurden zu diesem Monomergemisch
(20 Gewichtsteile) gegeben, wobei das Gemisch in einem Mörser unter Gewinnung
einer Paste gut angemischt wurde. Die erhaltene Paste wurde in einem Zylinder
(Innerdurchmesser 13 mm, Ausgabeenddurchmesser 3,5 mm) gegeben. Die zum
Hineindrücken des Kolbens in dem Zylinder bei 5 mm/min notwendige Kraft wurde
unter Verwendung einer Instron Universal Testmaschine gemessen, wobei die
Ergebnisse davon in Tabelle 1 gezeigt werden.
Tabelle 1
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*: Gewichtsteile
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In Tabelle 1 bedeutet "-" Sedimentation von Hydroxyapatitpulver. Wenn der TEGD-
MA-Gehalt in dem Monomergemisch nicht mehr als 25 Gewichtsprozent war, hatte
das Monomergemisch niedriges Fließvermögen, das sich wiederum beim
homogenen Anmischen des Monomergemisches und des Hydroxyapatitpulvers ergab.
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Im Ergebnis wurde gefunden, dass der TEGDMA-Gehalt des Monomergemisches
insgesamt 40 bis 65 Gewichtsprozent sein sollte, um eine restaurative
Zusammensetzung für hartes Gewebe zu liefern, welche eine überlegene Verarbeitbarkeit bei in
Frage kommender Extrusionskraft von nicht mehr als 2 N aufweist.
Beispiel 1
(Herstellung der Paste)
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TEGDMA (50 Gewichtsteile), Bis-MEPP (20 Gewichtsteile) und Bis-GMA (30
Gewichtsteile) wurden vermischt und Benzoylperoxid (0,3 Gewichtsteile) und
Hydroxyapatitpulver (80 Gewichtsteile), erhalten in Bezugsbeispiel 1, wurden zu diesem
Monomergemisch (20 Gewichtsteile) gegeben, wobei das Gemisch in einem Mörser
unter Gewinnung einer Paste (A1) gut vermischt wurde. Gesondert davon wurde ein
Monomergemisch (20 Gewichtsteile), das gleiche wie vorstehend mit N,N-Di(2-
hydroxypropyl)-p-toluidin (0,4 Gewichtsteile) und Hydroxyapatitpulver (80
Gewichtsteile) unter Gewinnung einer Paste (B1) angemischt.
(Bewertung der Wasserbeständigkeit von gehärtetem Material)
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Äquivalente Mengen der Paste (A1) und Paste (B1), erhalten in dem Vorstehenden,
wurden in einer in Fig. 3 gezeigten Dosier- oder Abgabevorrichtung vermischt. Die
erhaltene Zusammensetzung wurde in ein Teflonrohr extrudiert und unter
Gewinnung eines rundstabgeformten Materials mit einem Durchmesser von 3 mm und
einer Länge von 25 mm härten lassen.
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Das erhaltene, gehärtete Material wurde in physiologische Kochsalzlösung bei 37ºC
getaucht und für eine bestimmte Zeit konserviert. Das gehärtete Material wurde vor
und nach der Konservierung abgewogen, basierend darauf wurde die
Wasserabsorption berechnet.
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Die Biegefestigkeit des gehärteten Materials wurde in Luft bei Raumtemperatur
durch das Drei-Punkt-Trägerverfahren (Abstand zwischen Führungspunkten 20 mm,
Kopfgeschwindigkeit 1 mm/min) durch eine Instron-Festigkeitstestmaschine
bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
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Wie in Tabelle 2 gezeigt, war die Wasserabsorption des gehärteten Materials sehr
klein und die mechanische Festigkeit des gehärteten Materials verblieb auch nach
Eintauchen in physiologischer Kochsalzlösung, wodurch deutlich wurde, dass das
gehärtete Material überlegene Wasserbeständigkeit aufweist.
(Bestimmung der während des Härtens erzeugten Wärme)
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Ein Chromel-Almel-Thermoelement wurde an der Außenseite einer 2,8 ml-
Glasprobenflasche befestigt. Gleiche Mengen der erhaltenen Paste (A1) und Paste
(B1) wurden in der Probenflasche angeordnet und vermischt und die maximale
Temperatur, die durch die während des Härtens erzeugte Wärme erreicht wurde,
wurde gemessen.
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Als Ergebnis erreichte die Temperatur 46ºC in 4,9 Minuten vom Beginn des
Vermischens.
(Wirkung von Monomer 1)
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Äquivalente Mengen der erhaltenen Paste (A1) und Paste (B1) wurden vermischt.
Die erhaltene Zusammensetzung wurde zwischen zwei Teflonplatten angeordnet
und bei Raumtemperatur 10 Minuten polymerisieren lassen unter Gewinnung eines
plattenförmigen, gehärteten Materials, das sofort zum Entfernen der ungehärteten
Schicht auf der Oberfläche mit Wasser gewaschen wurde.
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Gold wurde auf dem erhaltenen plattenförmigen, gehärteten Material abgeschieden
und die Oberfläche wurde in einem Rasterelektronenmikroskop beobachtet. Die
Ergebnisse werden in Fig. 1 gezeigt.
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Wie aus Fig. 1 deutlich wird, wurden eine Vielzahl von Hydroxyapatitteilchen (Teile,
die in der Fotografie weiß aussehen) auf der Oberfläche des erhaltenen, gehärteten
Materials gefunden.
(Wirkung von Oberflächenbehandlung von anorganischen Teilchen)
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Gleiche Mengen der erhaltenen Paste (A1) und Paste (B1) wurden vermischt und
das Gemisch wurde unter Gewinnung eines Rundstabs mit einem Durchmesser von
3 mm und einer Länge von 28 mm und eines Rundstabs mit einem Durchmesser von
4 mm und einer Länge von 4 mm härten lassen.
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Die Biegefestigkeit der vorangehenden Testprobe wurde bestimmt (das Drei-Punkt-
Trägerverfahren, Abstand zwischen Führungspunkten 20 mm, Kopfgeschwindigkeit 1
mm/min) durch Instron Festigkeitstestmaschine und die Druckfestigkeit der letzteren
Testprobe wurde bestimmt (Kopfgeschwindigkeit 2 mm/min) durch Instron-
Festigkeitstestmaschine in der Luft bei Raumtemperatur (Anzahl von Proben: 10
beziehungsweise).
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Die Ergebnisse zeigen, dass die Biegefestigkeit 118,1 ± 10,6 MPa war und die
Druckfestigkeit 239 ± 13 MPa war.
Vergleichsbeispiel 1
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Unter Verwendung von kommerziell erhältlichem
Polymethylmethacrylat-Knochenzement (polymerisierbarer Monomergehalt der gesamten Zusammensetzung, 33
Gewichtsprozent) wurde die Temperatur der durch Härten erzeugten Wärme in der
gleichen Weise wie in Beispiel 1 gemessen.
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Als ein Ergebnis erreichte die Temperatur 76,3ºC in 7,7 Minuten vom Beginn des
Vermischens des Pulvermittels und des flüssigen Mittels.
Beispiel 2
(Herstellung von Paste)
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TEGDMA (50 Gewichtsteile), Bis-MEPP (20 Gewichtsteile) und Bis-GMA (30
Gewichtsteile) wurden vermischt und Benzoylperoxid (0,3 Gewichtsteile) und
Hydroxyapatitpulver (75 Gewichtsteile), erhalten in Bezugsbeispiel 1, wurden zu diesem
Monomergemisch (25 Gewichtsteile) gegeben, wobei das Gemisch in einem Mörser
unter Gewinnung einer Paste (A2) gut vermischt wurde. Gesondert davon wurde ein
Monomergemisch (25 Gewichtsteile), das gleiche wie vorstehend, mit N,N-Di(2-
hydroxyethyl)-p-toluidin (0,5 Gewichtsteile) und Hydroxyapatitpulver (75
Gewichtsteile) unter Gewinnung einer Paste (B2) angemischt.
(Wirkung von anorganischem Pulvergehalt)
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Äquivalente Mengen der Paste (A2) und Paste (B2) wurden vermischt und in einer
Messingform angeordnet unter Ermöglichen von Härten bei Raumtemperatur. Das
Gemisch wurde über Nacht bei 37ºC belassen unter Gewinnung eines Rundstabs
mit einem Durchmesser von 4 mm und einer Dicke von 4 mm.
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Der erhaltene, Rundstab wurde in Wasser bei 70ºC für 24 Stunden getaucht und die
Wasserabsorption wurde auf dem Gewicht vor und nach dem Eintauchen berechnet.
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurde die Druckfestigkeit in der Luft nach
Eintauchen in Wasser bestimmt (Anzahl der Proben: 10).
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Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Vergleichsbeispiel 2
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Gemäß der Japanischen Patentanmeldung und der PCT-Offenlegung unter Kohyo
Nr. 503148/1987, wurden TEGDMA (50 Gewichtsteile) und Bis-GMA (50
Gewichtsteile) vermischt und Benzoylperoxid (1 Gewichtsteil) und Hydroxyapatitpulver (70
Gewichtsteile) wurden zu diesem Monomergemisch (30 Gewichtsteile) gegeben,
wobei das Gemisch in einem Mörser unter Gewinnung einer Paste (C) gut angemischt
wurde. Getrennt davon wurde ein Monomergemisch (30 Gewichtsteile), das gleiche
wie vorstehend, mit N,N-Di(2-hydroxyethyl)-p-toluidin (0,6 Gewichtsteile) und
Hydroxyapatitpulver (70 Gewichtsteile) unter Gewinnung einer Paste (D) vermischt.
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Äquivalente Mengen der Paste (C) und der Paste (D) wurden vermischt. In der
gleichen Weise wie in Beispiel 2 wurden runde Säulenprobenstücke hergestellt und die
Wasserabsorption und Druckfestigkeit in der Luft nach Wasserabsorption wurden
bestimmt (Anzahl der Proben: 10).
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Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
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Tabelle 3 zeigt einen wesentlichen Unterschied der Signifikanzhöhe von nicht mehr
als 1% zwischen Beispiel 2 und Vergleichsbeispiel 2 in der Wasserabsorption und
Druckfestigkeit nach Wasserabsorption durch den T-Test.
Vergleichsbeispiel 3
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Gemäß EP-B-123323 wurde nur Bis-MEPP als ein Monomer verwendet.
Benzoylperoxid (0,3 Gewichtsteile) und Hydroxyapatitpulver (80 Gewichtsteile) wurden zu
dem Monomer (20 Gewichtsteile) gegeben, wobei das Gemisch unter Gewinnung
einer Paste (E) in einem Mörser gut angemischt wurde. Gesondert davon wurde ein
Monomer (20 Gewichtsteile), das gleiche wie vorstehend, mit N,N-Di(2-
hydroxyethyl)-p-toluidin (0,5 Gewichtsteile) und Hydroxyapatitpulver (80
Gewichtsteile) unter Gewinnung einer Paste (F) angemischt.
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Äquivalente Mengen der Paste (E) und Paste (F) wurden angemischt und ein
plattenförmiges, gehärtetes Material wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1
(Effekt von Monomer (1)) hergestellt und eine Oberflächenelektronenmikrografie
davon wurde aufgenommen (Fig. 2). Wie aus Fig. 2 deutlich wird, hatte das aus der
Zusammensetzung von Vergleichsbeispiel 3 ohne Monomer (1) erhaltene, gehärtete
Material eine aus einem Monomer auf den Hydroxyapatitteilchen gebildete
Polymermembran.
Vergleichsbeispiel 4
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Gemäß U.S. Patent Nr. 4778834 wurde Hydroxyapatit (10 g) in einer wässerigen
Lösung von Natriummetasilicat 9 Hydrat (0,5 g/70 ml, eingestellt mit 1N HCl auf pH 6,8)
bei Raumtemperatur, über Nacht gerührt, gewaschen, getrocknet und 3 Stunden in
einer Lösung (0,2 g/15 ml) von y-Methacryloxypropyltrimethoxysilan unter Gewinnung
von Hydroxyapatitteilchen in Toluol unter Rückfluss erhitzt. In der gleichen Weise wie
in Beispiel 1 mit der Ausnahme, dass die so erhaltenen Hydroxyapatitteilchen
verwendet wurden, wurden Paste (G) und Paste (H) erhalten.
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Äquivalente Mengen der erhaltenen Paste (G) und Paste (H) wurden vermischt und
gehärtet und die Biegefestigkeit und Druckfestigkeit der Testproben wurden in der
gleichen Weise wie in Beispiel 1 (Wirkung von Oberflächenbehandlung von
anorganischen Teilchen) (Anzahl der Proben: 10) bestimmt.
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Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt. Die Ergebnisse von Beispiel 1 werden
auch als Bezug gezeigt.
Tabelle 4
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Es wurde ein wesentlicher Unterschied im Signifikanzniveau von nicht mehr als 1%
zwischen Beispiel 4 und Vergleichsbeispiel 3 in dem Biegefestigkeits- und
Druckfestigkeits-T-Test gefunden.
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Die Konsistenz der Pasten von Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 4 wurde gemessen.
Das heißt, eine Glasplatte mit dem Gewicht 40 g wurde auf 0,5 ml jeder Paste gelegt
und der Durchmesser der Paste wurde 30 Sekunden später gemessen. Die
Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5
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Es wird erkannt, dass Paste (A1) und Paste (B1) in der Lage sind, eine restaurative
Zusammensetzung für hartes Gewebe bereitzustellen, die ein zur Extrusion aus
einer Dosier- oder Abgabevorrichtung geeignetes Fließvermögen aufweist:
Industrielle Anwendbarkeit
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Die restaurative Zusammensetzung für hartes Gewebe der vorliegenden Erfindung
zeigt hohe Anhaftung an Knochen und hat ausreichend Wasserbeständigkeit. Die
durch Härten erzeugte Wärme ist gering und ergibt minimale Schädigung der
Gewebe von Patienten. Zusätzlich hat die das restaurative Material aufbauende Paste für
hartes Gewebe eine hinreichende Konsistenz, die homogenes Vermischen der Paste
und Applikation des dabei erhaltenen Gemisches auf den betroffenen Teil durch
Anwendung einer Dosiervorrichtung erleichtert.
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Deshalb kann die restaurative Zusammensetzung für hartes Gewebe der
vorliegenden Erfindung nicht nur wirksam als ein Knochenzement, sondern auch als ein
Füllstoff für den verlorengegangenen Teil des Knochens, eine Knochenprothese oder
einen künstlichen Knochen verwendet werden.