DE69516602T2

DE69516602T2 - Verwendung von Bifemelan zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Hyperkinesie

Info

Publication number: DE69516602T2
Application number: DE69516602T
Authority: DE
Inventors: Tomoko Tamura; Tadashi Tanaka; Akihiro Tobe
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1994-07-12
Filing date: 1995-07-12
Publication date: 2000-12-28
Anticipated expiration: 2015-07-13
Also published as: DE69516602D1; ES2146683T3; CA2153605A1; US5869536A; EP0698390B1; ATE192336T1; EP0698390A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von hyperkinetischen Störungen, einem pädiatrischen Krankheitsbild. Insbesondere betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von hyperkinetischen Störungen, die als wesentliche Komponente eine wirksame Menge an 2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethan zusammen mit einem hierfür geeigneten Trägerstoff enthält, sowie ein Verfahren zur Behandlung von hyperkinetischen Störungen durch Verabreichung dieser Verbindung an Patienten, die an diesen Störungen leiden, und die Verwendung dieser Verbindung zur Herstellung der vorerwähnten pharmazeutischen Zusammensetzung.
Hyperkinetische Störungen, die auch als Aprosexie oder hyperkinetische Behinderung bezeichnet werden, stellen eines der pädiatrischen Krankheitsbilder dar. Diese Krankheit ist durch gleichzeitig auftretende drei Symptome gekennzeichnet, nämlich durch ein ausgeprägtes Maß an Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität, und sie unterscheidet sich von pervasiven Entwicklungsstörungen, wie Autismus, manischdepressiver Psychose und Angststörungen.
Für hyperkinetische Störungen wurde eine Reihe von Ursachen erwogen, z. B. eine Enzephalopathie im perinatalen Zustand, eine Vererbung, eine zentrale Norepinephrin-Störung, eine Bleivergiftung oder dergl. Jedoch wurden bisher noch keine tatsächlichen Ursachen ermittelt. Es besteht eine Tendenz dahingehend, daß diese Krankheit bei Kindern im Alter von nicht mehr als 6 Jahren auftritt und daß die Hyperaktivität selbst, der pathologische Aspekt der Krankheit, sich mit zunehmendem Alter beruhigt. Da jedoch häufig Probleme für eine lange Zeit bestehen bleiben, z. B. ein Hang zur Jugendkriminalität, ist es erforderlich, in einem frühen Stadium eine ausreichende Behandlung vorzunehmen.
Zur Behandlung dieser Krankheit wurden bisher therapeutische Methoden im Entwicklumsstadium herangezogen. Dabei erhalten Patienten ein Training zur Heranführung an ein angemessenes Sozialverhalten zusammen mit Psychotherapie, Verhaltenstherapie, sensorischer Integrationstherapie oder dergl.
Unter den zahlreichen möglichen Strategien zur Beherrschung der Hyperaktivität werden auch Arzneistofftherapien herangezogen, wobei man Stimulantien für das Zentralnervensystem, Antidepressiva und andere Mittel, wie antihypertensiv wirkendes Clonidin, verwendet (Primary Care, Bd. 14, Nr. 4 (1987), S. 745-758; und Drug Safety, Bd. 9, Nr. 1 (1993), S. 38 bis 50). Ferner wenden Ärzte gelegentlich eine experimentelle oder versuchsweise Arzneistofftherapie mit Arzneistoffen an, die zur Behandlung von hyperkinetischen Störungen noch nicht behördlich zugelassen sind. Jedoch ist es unsicher, ob diese Arzneistoffe zur Behandlung von hyperkinetischen Störungen wirksam sind. Ferner sind diese Arzneistoffe mit Problemen, z. B. mit starken Nebenwirkungen, behaftet.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Arzneimittel bereitzustellen, das sich zur Behandlung von hyperkinetischen Störungen bei verringerten Nebenwirkungen als wirksam erweist. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung von hyperkinetischen Störungen durch Verabreichung des Arzneimittels an Patienten, die an diesen Störungen leiden. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung.
Die Erfinder haben festgestellt, daß 2-(4-Methylaminobutoxy)- diphenylmethan, das in JP-B-Hei-60-6349 beschrieben ist, ein wertvolles Mittel zur Behandlung von infantilen hyperkinetischen Störungen darstellt. Auf diesem Befund beruht die vorliegende Erfindung.
In GB-1512880 wird ausgeführt, daß 2-(4-Methylaminobutoxy)- diphenylmethan eine antidepressive Wirkung besitzt. Ferner ist es aus EP-103897 bekannt, daß sich diese Verbindung als Mittel zur Besserung und Behandlung von Pathergasie, die durch interkraniale organische Erkrankungen, z. B. durch eine zerebrale Hämorrhagie oder dergl., hervorgerufen wird, eignet. Ein Arzneimittel mit einem Gehalt an 2-(4- Methylaminobutoxy)-diphenylmethan-hydrochlörid als Wirkstoff, mit der Generica-Bezeichnung Bifemelan-hydrochlorid ist im Handel erhältlich und wird zur Verbesserung der zerebralen Nervenfunktion, insbesondere zur Behandlung der Nachwirkungen eines zerebralen Verschlusses oder einer Hämorrhagie, die von einem Nachlassen der Willenskraft und von emotionalen Störungen begleitet sind, verwendet.
Es ist bekannt, daß Bifemelan bestimmte Wirkungen auf die Lernfähigkeit ausübt, was auf einen Einfluß auf das serotonerge System sowie auf die Aktivierung des zerebralen Acetylcholin- und Noradrenalin-Stoffwechsels zurückzuführen ist (Pharmacology Biochemistry and Behavior, Bd. 42, Nr. 4 (1992), S. 721 bis 731).
Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von hyperkinetischen Störungen bereitgestellt, die als wesentliche Komponente 2-(4-Methylaminobutoxy) - diphenylmethan der Formel (1)
oder ein Hydrat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.
Die hyperkinetischen Störungen, zu deren Behandlung die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung angewandt wird, sind folgendermaßen definiert:
Bei Berücksichtigung des kindlichen Alters und Entwicklungsstadiums werden neben Aprosexie, Aktivitätsstörungen und impulsiven Psychosen die folgenden Punkte (1) und (2) beobachtet:
(1) Von den folgenden fünf Symptomen der Aprosexie sollten mindestens drei festgestellt werden:
(a) das Kind zeigt keine dauerhafte Willensaktivität; (b) das Kind läßt Spiele häufig unbeendet zurück; (c) das Kind wechselt häufig von einer Aktivität zu einer anderen; (d) dem Kind fehlt es in ausgeprägtem Maße an einer Beständigkeit bei von einem Erwachsenen beigebrachten Tätigkeiten; und (e) das Kind kann sich bei geistigen Tätigkeiten, wie Hausaufgaben und Lesen, nicht konzentrieren.
(2) Ferner sollten mindestens zwei der vier nachstehend aufgeführten Aktivitätsstörungen festgestellt werden:
(a) unter ungeeigneten Bedingungen tritt beim Kind Ruhelosigkeit auf, wozu ein ständiges und übermäßiges Umherlaufen und insbesondere eine Kletterneigung gehören; (b) das Kind zeigt während einer spontanen Aktivität eine übermäßige Ruhelosigkeit und Zappeligkeit; (c) das Kind bewegt sich insbesondere dann übermäßig, wenn es sich ruhig verhalten sollte, z. B. beim Essen, bei Ausflügen oder Besuchen und in der Kirche; und (d) das Kind verläßt häufig seinen Platz im Klassenzimmer oder bei anderen Anlässen, wo es sitzen bleiben soll.
Zusätzlich zu den vorerwähnten diagnostischen Kriterien sind folgende Sachverhalte zu berücksichtigen:
(3) in der Schule oder im Kindergarten oder während Arztbesuchen wird eine abnormale Aufmerksamkeit und Aktivität festgestellt;
(4) die diagnostischen Kriterien bezüglich pervasiver Entwicklungsstörungen, Gemütsstörungen, wie Manie oder Depression, oder Angststörungen, werden nicht erfüllt;
(5) die hyperkinetischen Störungen beginnen im Alter von nicht mehr als 6 Jahren und dauern mindestens 6 Monate an; und
(6) das Kind besitzt einen IQ-Wert von nicht unter 50.
Die Verbindung der Formel (1) läßt sich leicht nach dem beispielsweise in folgenden Druckschriften beschriebenen Verfahren herstellen: JP-B-Sho-60-6349 (Beispiel 1) oder JP- B-Hei-2-33689 (Spalten 4-5). Eine freie Form dieser Verbindung, ihr Hydrat oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon lassen sich als Wirkstoff der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwenden.
Zu den pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen gehören anorganische Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Nitrat und Phosphat; oder organische Salze, wie das Acetat, Maleat, Fumarat, Citrat, Oxalat, Succinat, Tartrat, Malat, Mandelat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat und 10-Kampfersulfonat. Das Hydrochlorid dieser Verbindung wird bevorzugt. Es ist im Handel unter der Generica-Bezeichnung "Bifemelan-hydrochlorid" erhältlich.
Hinsichtlich des Verabreichungswegs der pharmazeutischen Zusammensetzung gibt es keine speziellen Beschränkungen. Die Zusammensetzung kann oral und parenteral verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt wird. Die Verbindung der Formel (1) kann allein zur Behandlung diese r Störung verwendet werden, wobei aber üblicherweise eine herkömmliche pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung der Formel (1) zusammen mit pharmakologisch und pharmazeutisch verträglichen Additiven umfaßt, hergestellt werden kann. Zu den pharmakologisch und pharmazeutisch verträglichen Additiven gehören beispielsweise Exzipientien, Sprengmittel oder Zerfallhilfsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Beschichtungsmittel, Pigmente, Verdünnungsmittel, Grundlagen, Lösungshilfsmittel oder Lösungsvermittler, isotonische Mittel, pH-Regulatoren, Stabilisatoren, Treibmittel, Klebstoffe und dergl.
Zu geeigneten Zubereitungen für die orale Verabreichung gehören beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulver, feine Granulate, Granulate, Lösungen, Sirups und dergl. Zu geeigneten Zubereitungen für die parenterale Verabreichung gehören beispielsweise Injektionsflüssigkeiten, Tropfen, Suppositorien, Inhalationsmittel, Pflaster und dergl.
Die für die orale, perkutane oder transmucosale Verabreichung geeigneten Zubereitungen können pharmazeutisch verträgliche Additive enthalten, wozu Exzipientien, wie Glucose, Lactose, D-Mannit, Stärke oder kristalline Cellulose; Sprengmittel oder Zerfallhilfsstoffe, wie Carboxymethylcellulose, Stärke oder Calciumcarboxymethylcellulose und dergl.; Bindemittel, wie Hydroxyypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Talcum; Überzugsmittel, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Saccharose, Polyethylenglykol oder Titanoxid; und Grundlagen, wie Vaseline, flüssiges Paraffin, Polyethylenglykol, Gelatine, Kaolin, Glycerin, gereinigtes Wasser und hartes Fett, gehören. Ferner können derartige Zubereitungen durch Zugabe von pharmazeutischen Additiven hergestellt werden, wozu Treibmittel, wie Freon, Diethylether oder komprimiertes Gas; Klebstoffe, wie Natriumpolyacrylat, Polyvinylalkohol, Methylcellulose, Polyisobutylen oder Polybuten; Stoffe, wie Baumwollgewebe oder Kunststoffolien; und dergl. gehören.
Die für Injektionszwecke oder Tropfeninfusion geeigneten Zubereitungen können pharmazeutische Additive enthalten, wozu Mittel zum Auflösen oder Lösungsvermittler gehören, die zur Bildung von wäßrigen Injektionsflüssigkeiten geeignet sind, oder Präparate, die bei der Verwendung gelöst werden, z. B. in destilliertem Wasser für Injektionszwecke, physiologischer Kochsalzlösung oder Propylenglykol; isotonische Mittel, wie Glucose, Natriumchlorid, D-Mannit oder Glycerin; pH- Regulatoren, wie anorganische Säuren, organische Säuren, anorganische Basen oder organische Basen; und dergl.
Da pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von zerebralen Nervenfunktionen, die die Verbindung der Formel (1) als Wirkstoff enthalten, bereits unter der Generica- Bezeichnung "Bifemelan-hydrochlorid" und unter den Handelsbezeichnungen "Alnert" und "Celeport" (von den Firmen Fujisawa Pharmaceutical Chemical Industries, Co., Ltd. bzw. Eisai Co., Ltd.) erhältlich sind, können diese handelsüblichen Zubereitungen als erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von hyperkinetischen Störungen verwendet werden.
Hinsichtlich der geeigneten Dosierung der Zusammensetzung gibt es keine Beschränkungen. Die Dosierung kann in geeigneter Weise je nach dem Verabreichungsweg, dem Alter oder dem Körpergewicht des Patienten, den Symptomen der Krankheit und dergl. gewählt werden. Beispielsweise kann für die orale Verabreichung für einen Erwachsenen eine Tagesdosis, die etwa 5-300 mg, vorzugsweise etwa 50-200 mg und insbesondere 150 mg Wirkstoff entspricht, als Grundlage für die Berechnung der Tagesdosis für Kinder herangezogen werden. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann 1 mal täglich oder mehrmals täglich in unterteilten Tagesdosen verabreicht werden. Die Dauer der Verabreichung kann in geeigneter Weise je nach dem Alter des speziellen Kindes und dem Grad der Symptome festgelegt werden. Ferner ist 2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethan, das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten ist, fast nichttoxisch, wie sich aus den in Tabelle 1 von JP-B-Hei-2-33689 aufgeführten Daten der akuten Toxizität ergibt. Da die pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung bei Kindern vorgesehen ist, ist es leicht ersichtlich, daß die Erfindung aufgrund dieser Eigenschaften der Zusammensetzung besonders vorteilhaft ist.

Beispiel

Nachstehend sind erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen aufgeführt, wobei die erfindungsgemäßen Zubereitungen aber nicht auf diese Beispiele beschränkt sind.

Zubereitung 1

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethan-hydrochlorid 200 g
Mannit 300 g
Maisstärke 450 g
Lactose 300 g
Hydroxypropylcellulose 38 g
Calciumstearat 12 g
Die vorstehenden Bestandteile werden auf herkömmliche Weise zur Bildung von Kapseln mit einem Gewicht von 120 mg pro Kapsel vermischt.

Zubereitung 2

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethan-hydrochlorid 100 g
Maisstärke 200 g
Lactose 500 g
Calciumcarboxymethylcellulose 150 g
Polyvinylpyrrolidon 75 g
Talcum 75 g
mikrokristalline Cellulose 250 g
Die vorstehenden Bestandteile werden auf herkömmliche Weise vermischt, granuliert und in einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Gewicht von 120 mg pro Tablette verarbeitet.

Zubereitung 3

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethan-hydrochlorid 50 mg Hydroxypropylcellulose 4 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 50 mg
Natriumcitrat 50 mg
Saccharin-natriumsalz 3 mg
Saccharose optimale
Dosis
Maisstärke 29 mg
D-Mannit 67 mg
Glycerinmonostearat 200 mg
Eudragit L-30D55 71 mg
Macrogol 6000 7 mg
Talcum 21 mg
Natriumlaurylsulfät Spurenmengen
Parfüm Spurenmengen
1000 mg
Die vorstehenden Bestandteile werden auf herkömmliche Weise zur Bildung eines trockenen Sirups vermischt.

Zubereitung 4

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethan-hydrochlorid 50 mg Hydroxypropylcellulose 70 mg
Maisstärke 50 mg
D-Mannit optimale Dosis
Aminoalkylmethacrylat-Copolymer E 85 mg
Talcum 60 mg
Calciumstearat 5 mg
1000 mg
Die vorstehenden Bestandteile wurden zu einem Granulat vermischt.

Klinische Tests

Bifemelan-hydrochlorid wurde 3 Patienten, bei denen hyperkinetische Störungen diagnostiziert worden waren, 12 Wochen in einer Dosis von 3-6 mg/kg/Tag verabreicht.

Fall 1

Ein männlicher Patient im Alter von 10 Jahren und 11 Monaten, der einen IQ-Wert von 85 aufwies und der nach einer schwierigen Schwangerschaft als Zwilling mit einem geringen Körpergewicht und einer schweren Gelbsucht geboren worden war, litt an Hyperaktivität, emotionalen Störungen und gewalttätigem Verhalten zu Hause. Sein Allgemeinzustand wurde als "sehr ernst" angesehen. Nach 12-wöchiger Behandlung mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung besserte sich der Zustand zu einer "leichten Störung".
Obgleich immer noch geringfügige Anzeichen von Aggressivität und Ruhelosigkeit verblieben, waren die Hyperaktivität und die emotionale Instabilität verschwunden. Bald nach Beginn der Verabreichung der Zusammensetzung klagte der Patient 2 Tage lang über Kopfschmerzen, wobei die Symptome jedoch gering waren und ohne Behandlung verschwanden. Der behandelnde Arzt beurteilte die Zusammensetzung als "wertvoll".

Fall 2

Ein männlicher Patient im Alter von 6 Jahren und 5 Monaten, der einen IQ-Wert von 51 aufwies und 5 Wochen vor dem Termin in einem Zustand von unterdrückter Atmung und mit schwerer Gelbsucht geboren worden war, litt an Hyperaktivität, Konzentrationsstörungen, Impulsivität, Schlaflosigkeit und Neigung zu übermäßiger Wachheit. Sein Allgemeinzustand wurde als "sehr ernst" angesehen. Nach 12-wöchiger Behandlung mit der Zusammensetzung besserte sich die Krankheit zu einer "leichten Störung". Insbesondere ergab sich eine erhebliche Wirkung bezüglich der Hyperaktivität und Rastlosigkeit.

Fall 3

Ein männlicher Patient mit einem IQ-Wert von 60-70 und einem Alter von 4 Jahren und 6 Monaten, bei dem während der Schwangerschaft und der Geburt keine Abnormalitäten auftraten, litt an Sprachstörungen, Hyperaktivität und Ruhelosigkeit. Insbesondere waren die Hyperaktivität und die Ruhelosigkeit schwerwiegend. Der Allgemeinzustand besserte sich nach einer 4-wöchigen Behandlung mit der Zusammensetzung von eine "schweren" zu einer "leichten" Störung. Die Begleitsymptome wie emotionale Instabilität, Ungeschicktheit oder dergl., besserten sich ebenfalls vor dem Ende der Behandlung nach 12 Wochen. Ferner nahm der Patient einen positiven Kontakt mit Kindergartenbetreuern, Freunden und der Großmutter auf.

Wirkung der Erfindung

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung erweist sich als hochwirksam bei der Behandlung von hyperkinetischen Störungen und bei einer Linderung der Symptome. Ferner weist sie eine vernachlässigbare Toxizität auf. Somit eignet sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Behandlung von hyperkinetischen Störungen von Kindern.

Claims

1. Verwendung von 2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethan der Formel (1)

oder eines Hydrats oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von hyperkinetischen Störungen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für ein Kind von 6 Jahren oder weniger verwendet wird.

3. . Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines trockenen Sirups vorliegt.