DE69425510T2

DE69425510T2 - 3-substituierte 1-arylindolverbindungen

Info

Publication number: DE69425510T2
Application number: DE69425510T
Authority: DE
Inventors: Kim Andersen; Kristian Perregaard
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 1993-12-16
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 2001-04-19
Anticipated expiration: 2014-12-16
Also published as: AU682915B2; EP0939077A2; JPH09506595A; NO962505D0; IL111989A; CN1080261C; AU1272195A; GR3034744T3; DE69425510D1; FI962496A0; IL111989A0; ZA949918B; HUT76276A; KR100363484B1; PL181253B1; DK0734384T3; ATE195313T1; NZ277483A; EP0734384A1; EP0939077A3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-substituierte 1-Arylindol-Verbindungen und deren Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Verbindungen als einen aktiven Bestandteil umfassen, und deren Verwendung. Die neuen Verbindungen zeigen eine zentrale antiserotonerge Aktivität und möglicherweise auch antidopaminerge Aktivität und sind folglich bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (CNS) brauchbar.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Es ist gut bekannt, daß Serotonin-(5-HT)-Rezeptorantagonisten, insbesondere 5-HT&sub2;-Rezeptorantagonisten, brauchbar bei der Behandlung von CNS-Erkrankungen sind. So wurde berichtet, daß 5-HT&sub2;-Rezeptorantagonisten Wirkungen zeigen bei der Behandlung von Angst, Aggression, Depression, Schlafstörungen, Migräne, negativen Symptomen von Schizophrenie, extrapyramidalen Nebenwirkungen, die durch herkömmliche Antipsychotika, Drogenmißbrauch und mißbräuchlich verwendeten Substanzen verursacht werden, und Parkinsonscher Krankheit. Es kann dabei auf folgendes verwiesen werden:
Der selektive 5-HT&sub2;-Rezeptorantagonist Ritanserin erwies sich als ein Antidepressivum und verbessert die depressiven Symptome von Schizophrenie (E. Klieser, W. H. Strauss; Pharmacopsychiat. 21 (1988), Seiten 391-393), und es wurde dargelegt, daß eine Wirkung in Tierversuchen bewirkt wird, die eine anxiolytische Arzneimittelaktivi tät anzeigen (F. C. Colpart et al.; Psychopharmacology (1985) 86; 303-305). Ferner zeigte Ritanserin eine Verbesserung der Schlafqualität (P. A. J. Janssen; Pharmacopsychiat. 21 (1988), 33-37).
Es wird allgemein angenommen, daß 5-HT bei Migräneanfällen beteiligt ist. Die Verbindungen zwischen 5-HT und Migräneanfällen sind vielfältig und sie lassen auf eine Anzahl an Mechanismen schließen, bei denen 5-HT beteiligt sein kann (Scrip Report; "Migraine - Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; Mai 1991).
Studien des gemischten Serotonin- und Dopaminrezeptorantagonisten Setoperon zeigen an, daß eine Blockade von 5-HT&sub2;-Rezeptoren mit einer Verbesserung von negativen Symptomen von Schizophrenie in Zusammenhang stehen (Ceulemans et al., Psychopharmacology (1985) 85, 329- 332).
Schließlich erwies sich Ritanserin als lindernd bei neuroleptisch induzierter Parkinsonscher Krankheit (Bersani et al.; Clinical Neuropharmacology, 13, Nr. 6 (1990), 500-506) und als reduzierend bei Alkohol- und Drogenmißbrauch (Meert et al., Pharmacopsychiatry, 24 (5), 1991, 159-163).
Eine Dämpfung der Dopamin-(DA)-Überaktivität durch die Verwendung von DA-Rezeptor-blockierenden Arzneimitteln ist derzeit das bedeutendste Prinzip bei der Behandlung von Schizophrenie, insbesondere der positiven Symptome davon. Von "klassischen Neuroleptika" wie Haloperidol, cis-(Z)-Flupentixol und Chlorpromazin wird angenommen, daß sie eine antipsychotische Wirkung über eine DA-Rezeptorblockade bewirken.
Das US-Patent. Nr. 4,710,500, welches dem Europäischen Patent Nr. 0200322 entspricht, offenbart eine Klasse von gegebenenfalls an der Position 5 substituierten 1-Aryl-3-piperidinyl-, 1-Aryl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)- oder 1-Aryl-3-piperazinylindol-Derivaten mit einer starken 5-HT&sub2;-Antagonistenaktivität, und viele davon besitzen zusätzlich eine starke Dopamin D&sub2;-Antagonistenaktivität in vivo.
Die Europäische Patentanmeldung Nr. 916010055.5, veröffentlicht als EP-A2-0465398, offenbart eine Klasse von an der Position 6 substituierten und/oder 2-Alkyl-substituierten Indol- und 2,3-Dihydroindol-Derivaten mit einer antiserotonergen Aktivität.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen mit antiserotonerger, insbesondere 5-HT&sub2;-Antagonistenaktivität und möglicherweise auch antidopaminerger Aktivität zur Verfügung zu stellen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Es wurde nun herausgefunden, daß Verbindungen einer neuen Klasse von an der Position 3 substituierten 1-Arylindolverbindungen eine znetral-antiserotonerge Aktivität und einige davon zusätzlich eine antidopaminerge Aktivität besitzen.
Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
wobei
Ar aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl, und solchen Gruppen, die mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano, substituiert sind;
X einen zweiwertigen Spacer darstellt, der aus der aus O-CH&sub2;, CH&sub2;-CH&sub2; oder CH&sub2; bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
die gepunktete Linie eine optionale Bindung darstellt;
R¹ und R&sup4; Wasserstoff sind;
R² und R³ unabhängig aus der aus Wasserstoff, Halogen und Cyano bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist;
R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff sind;
R&sup8; eine Gruppe der Formel 1a ist:
wobei n gleich 2, 3 oder 4 ist; W gleich 0 ist; U gleich N ist; Z gleich (CH&sub2;)m, wobei m gleich 2 oder 3 ist, gegebenenfalls mit Halogen oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen, CH=CH, COCH&sub2; oder CSCH&sub2;- ist; V gleich NR¹&sup0; ist, wobei R¹&sup0; gleich Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
R&sup9; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur. Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I.
In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine neue Verbindung der Formel I zusammen mit einem geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Angst, Aggression, Depression, Schlafstörungen, Migräne, negativen Symptomen von Schizophrenie, Psychosen, extrapyramidalen Nebenwirkungen, die durch herkömmliche Antipsychotika, Drogenmißbrauch und mißbräuchlich verwendete Substanzen verursacht werden, oder Parkinsonscher Krankheit.
Wie bereits erwähnt, zeigen die vorliegenden Verbindungen eine zentrale 5-HT-Rezeptorantagonistenaktivität, insbesondere eine 5-HT&sub2;-Rezeptorantagonistenaktivität, und zusätzlich zeigen viele der Verbindungen eine antidopaminerge Aktivität, und sind folglich bei der Behandlung von CNS-Erkrankungen, d. h. den oben aufgelisteten Erkrankungen, brauchbar.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel I können als optische Isomere existieren, und solche optischen Isomere sind ebenfalls von der Erfindung umfaßt.
In der allgemeinen Formel I ist es die Absicht, daß der Begriff niederes Alkyl eine gerade C&sub1;-C&sub6;-Kette oder eine verzweigte Alkylgruppe bedeutet, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl usw. Gleichermaßen bezeichnen niederes Alkenyl und niederes Alkinyl eine gerade C&sub2;-C&sub6;-Kette oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppen. Niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkylamino und niederes Dialkylamino bezeichnen gleichermaßen solche Gruppen, wobei die Alkylgruppierung eine wie oben definierte niedere Alkylgruppe ist. Cycloalkyl bezeichnet eine solche Gruppe, die 3-7 Kohlenstoffatome besitzt, und Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Die Z-Gruppen COCH&sub2; und CSCH&sub2; können in beide Richtungen in den Ring der Formel I eingebracht werden.
Der Begriff "zeigt eine optionale Bindung an" bedeutet, daß die gepunktete Linie eine Bindung darstellen kann oder auch nicht, d. h. daß die Verbindungen der Formel I Indole oder Indoline sind.
Die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der in der Erfindung verwendeten Verbindungen sind Salze, die mit nichttoxischen organischen oder anorganischen Säuren gebildet sind. Beispiele solcher organischer Salze sind solche mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Embon-, Bernstein-, Oxal-, Bis-methylensalicyl-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Zitronen-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Mandel-, Zimt-, Zitracon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Iitacon-, Glycol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon- und Theophyllinessigsäuren, ebenso wie die 8-Halotheophylline, zum Beispiel 8-Bromtheophyllin. Beispiele solcher anorganischer Salze sind solche mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstof-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor- und Salpetersäuren.
In Formel I ist Ar vorzugsweise Phenyl, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, am meisten bevorzugt 4-Fluorphenyl.
X ist CH&sub2;, O-CH&sub2; oder CH&sub2;-CH&sub2; und insbesondere O-CH&sub2;.
Die gepunktete Linie bezeichnet vorzugsweise eine Bindung.
R¹ und R&sup4; sind Wasserstoff, R² und R³ sind Wasserstoff, Cyano oder Halogen, insbesondere Wasserstoff, Brom oder Chlor, R&sup5; ist Wasserstoff oder niederes Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist, und R&sup6; ist Wasserstoff.
R&sup7; ist Wasserstoff.
R&sup8; ist eine Gruppe der Formel 1a, wobei n gleich 2, 3 oder 4 ist; W gleich 0 ist; U gleich N ist; V gleich NR¹&sup0; ist, wobei R¹&sup0; gleich Wasserstoff oder niederes Alkyl ist; und R&sup9; ist niederes Alkyl.
In einer bevorzugten Untergruppe der Verbindungen der Erfindung
ist X gleich O-CH&sub2;, CH&sub2;-CH&sub2; oder CH&sub2;;
sind R¹ und R&sup4; beide Wasserstoff;
ist R² aus der aus Wasserstoff, Halogen oder Cyano bestehenden Gruppe ausgewählt;
ist R³ gleich Wasserstoff oder ist R³ alternativ aus den R²-Substituenten ausgewählt;
ist Ar gleich Phenyl, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, insbesondere 4-Fluorphenyl;
sind R&sup6; und R&sup7; beide Wasserstoff;
ist R&sup8; eine Gruppe der Formel 1a, wobei n gleich 2, 3 oder 4 ist; W gleich 0 ist; U gleich N ist; V gleich NR¹&sup0; ist, wobei R¹&sup0; gleich Wasserstoff oder niederes Alkyl ist; und
ist R&sup9; ein niederes Alkyl, insbesondere Methyl.
Gemäß der Erfindung werden die neuen Verbindungen der Formel I durch ein Verfahren hergestellt, umfassend:
a) Alkylieren eines Amins der Formel HNR&sup8;R&sup9;, wobei die Substituenten R&sup8; und R&sup9; wie oben beschrieben definiert sind, mit einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei R¹-R&sup7;, X, Ar und die gepunktete Linie wie oben definiert sind, und die Gruppe L eine Abgangsgruppe ist wie ein Halogenatom oder eine Tosyl- oder eine Mesylgruppe;
b) Reduzieren einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei R¹-R&sup8;, X, Ar und die gepunktete Linie wie oben definiert sind, und Rx eine Alkoxy- oder eine niedere Alkylgruppe ist;
c) Alkylieren einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei R¹-R&sup7;, R&sup9;, X, Ar und die gepunktete Linie wie oben definiert sind, mit einem Alkylierungsmittel R&sup8;L, in welchem R&sup8; wie oben definiert ist, mit der Ausnahme, daß er nicht Teil eines Rings ist, und L eine wie oben definierte Abgangsgruppe ist;
d) Reduzieren einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei R¹-R&sup4;, R&sup8;, R&sup9;, X und Ar wie oben definiert sind, und Ry eine niedere Alkylgruppe ist;
e) Reduzieren einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei R¹-R&sup4;, R&sup6;-R&sup9;, X und Ar wie oben definiert sind und B gleich Hydroxy oder ein Halogenatom ist;
f) Acylieren eines Aminoalkylderivats der folgenden Formel:
wobei R¹-R&sup7;, R&sup9;, X, Y, Ar, R¹¹, n und die gepunktete Linie wie oben definiert sind, mit einem Acylierungsmittel wie einem Carbonsäurehalogenid, -anhydrid oder gemischtem Anhydrid, oder einem Carbamoyl- oder Thiocarbamoylchlorid, einem Isocyanat, Isothiocyanat oder einem substituierten Chlorformiat;
g) Umsetzen eines an der Position 1 nicht substituierten Indolderivats der folgenden Formel:
wobei R¹-R&sup9;, X und die gepunktete Linie wie oben definiert sind, mit einem Arylhalogenid, ArHal, wobei Ar wie zuvor definiert ist und Hal gleich Iod, Brom oder Chlor ist;
h) Umsetzen eines Bromindolderivats der folgenden Formel:
wobei einer der Substituenten R² oder R³ ein Bromatom und der andere Substituent wie oben definiert ist und Ar, R¹, R&sup4;, R&sup5;-R&sup9;, X und die gepunktete Linie wie oben definiert sind, mit Kupfercyanid;
i) Umsetzen eines Indolderivats der folgenden Formel;
wobei R¹-R&sup5; und die gepunktete Linie wie oben definiert sind, mit einem Reduzierungsmittel und einem Amin der Formel HNR&sup8;R&sup9;, wobei R&sup8; und R&sup9; wie oben definiert sind.
Im Verfahren (a) wird die Alkylierung bei 20-120ºC in einem aprotischen Lösungsmittel wie Aceton oder Isobutylmethylketon in Gegenwart einer freien Base (z. B. K&sub2;CO&sub3; oder Triethylamin) durchgeführt. Das Ausgangsmaterial II wird hergestellt aus dem entsprechenden Alkohol, der wie nachfolgend beschrieben hergestellt wird, entweder durch Umsetzen mit Mesylchlorid oder Tosylchlorid oder durch Umsetzen mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid bei Bedingungen, die für den Durchschnitts-Chemiefachmann offensichtlich sind. Die als Reaktanten verwendeten Amine sind entweder im Handel erhältlich oder werden hergestellt durch Umsetzen von 1-(2-Chlorethyl)-2-imidazolidinon oder 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-propyl)-2-imidazolidinon mit einem Überschuß an geeigneten Aminen bei Standardbedingungen.
Die 3-(1-Aryl-3-1H-indolyl)propanole, die als Ausgangsmaterial zur Herstellung von II verwendet werden, werden wie folgt hergestellt (Beispiel 1). Ullmann-Arylierung von substituierten 3-(3-1H-Indolyl)propansäuren (hergestellt gemäß den Verfahren, die beschrieben sind in GB-Patent Nr. 1,220,628; Chem. Abstr. 1971, 75, 5690h; Renson, Bull. Soc. Chim. Belg. 1959, 68, 258-269 und Salituro et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 2944-2946) mit geeignet substituierten Aryliodiden in NMP, DMF, HMPA oder DMSO mit Kaliumcarbonat als Base und katalysiert durch Kupfer, Kupfer(I)iodid oder Kupfer(I)bromid bei 150-200ºC führt zu substituierten 3-(1-Aryl-3-1H-indolyl)propansäuren. Die auf diese Weise erhaltenen Säuren werden durch eine Lithiumaluminumhydrid-Reduktion bei Standardbedingungen zu substituierten 3-(1-Aryl-3-1H-indolyl)propanolen reduziert.
Die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von II verwendeten substituierten 2-(1-Aryl-3-1H-indolyloxy)ethanole werden wie folgt hergestellt (Beispiel 2). Alkylierung von substituierten Methyl-1-aryl-3-hydroxy- 1H-indol-2-carboxylaten (hergestellt aus geeignet substituiertem N-(o-Carboxyaryl)glycin gemäß Verfahren, die beschrieben sind in Unangst et al., J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 709-714 und J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 811-815) mit Methylbromacetat führt zu den entsprechenden Methyl-2-(2-methoxycarbonyl-1-aryl-3-1H-indolyloxy)acetaten, gemäß Literaturverfahren in Unangst et al., J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 709-714. Diese Diester werden hydrolysiert und anschließend decarboxyliert, um entsprechende 2-(1-Aryl-3-1H-indolyloxy)essigsäuren zu ergeben, mittels Verfahren, die für den Durchschnitts- Chemiefachmann offensichtlich sind. Die auf diese Weise erhaltenen Säuren werden mittels Lithiumaluminumhydrid- Reduktion bei Standardbedingungen zu substituierten 2-(1- Aryl)-3-1H-indolyloxy]ethanolen reduziert.
Die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von II verwendeten 2-(3-1H-Indolylthio)ethanole werden wie folgt hergestellt. 2,3-Dihydro-1-aryl-3-1H-indolone werden umgesetzt mit 2-Mercaptoessigsäure, indem die Reaktanten unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur mit p-Toluolsulfonsäure als einem Katalysator in Toluol unter Rückfluß erwärmt werden (Beispiel 10). Die auf diese Weise gebildeten Säuren werden anschließend mittels Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion bei Standardbedingungen zu den entsprechenden Alkoholen reduziert. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten 2,3-Dihydro- 1-aryl-3-1H-indolone werden hergestellt durch Entschützen von substituierten 3-Acetoxy-1-arylindolen (hergestellt gemäß Verfahren in Perregaard et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1092-1101) durch Erwärmen in einer wäßrigen Lösung von Natriumsulfit (Beispiel 4), gemäß dem Verfahren, das beschrieben ist in Nenitzescu et al., Chem. Ber. 1958, 91, 1141-1145.
Im Verfahren (b) werden die Reduktionen von III durchgeführt unter Verwendung von LiAlH&sub4;, AlH&sub3;, B&sub2;H&sub6; oder einem BH&sub3;-Komplex in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran bei 0ºC bis 70ºC. Das Ausgangsmaterial III wird wie nachfolgend beschrieben hergestellt.
Die Carbamat-geschützten oder acylierten Verbindungen der Formel III, in denen R&sup8; wie oben definiert ist oder ein Wasserstoffatom ist, werden hergestellt durch Umsetzen eines substituierten 2,3-Dihydro-1-aryl-3-1H-indolons mit einem geeignet substituierten Aminoalkohol durch Erwärmen der Reaktanten unter Rückfluß in Toluol unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur und p-Toluolsulfonsäure als einem Katalysator (Beispiel 5). Verbindungen der Formel III, in denen Ra ein Wasserstoffatom ist, werden umgewandelt zu Verbindungen der Formel III, in denen R&sup8; wie oben definiert ist, durch Reduzieren der Acyl- oder Carbamatgruppe zu einer Alkylgruppe und anschließendem Einführen geeigneter Carbamat- oder Acylgruppen mittels herkömmlicher Methoden. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten 2,3-Dihydro-1- aryl-3-1H-indolone werden wie oben beschrieben hergestellt. Die als Reaktanten verwendeten substituierten Aminoalkohole werden gemäß Literaturverfahren für entsprechende Verbindungen hergestellt. Die Carbamat-geschützten oder acylierten β-Aminoalkohole, die ein chirales Zentrum enthalten, werden aus entsprechenden chiralen α-Aminosäuren gemäß einem Einstufenverfahren hergestellt, das beschrieben wird von Correa et al., Synth. Comm. 1991, 21, 1-9. 2,2-Dimethyl-2-aminothanol ist im Handel erhältlich und wurde mittel Standardverfahren Carbamat- geschützt.
Die Alkylierung in Verfahren (c) wird bei 20-120ºC in einem aprotischen Lösungsmittel wie Aceton oder Isobutylmethylketon in der Gegenwart einer Base (z. B. K&sub2;CO&sub3; oder Triethylamin) durchgeführt, und das Ausgangsmaterial IV wird wie unten beschrieben hergestellt.
Das sekundäre Amin IV wird hergestellt durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel III unter Verwendung von Standardbedingungen zum Entschützen von Carbamaten oder zur Hydrolyse von tertiären Amiden, die für den Durchschnitts-Chemiefachmann offensichtlich sind, oder durch Reduktion von Verbindungen der Formel III, in denen R&sup8; ein Wasserstoffatom ist, mittels herkömmlicher Verfahren.
In den Verfahren (d) und (e) werden die Reduktionen von V und VI durchgeführt unter Verwendung von LiAlH&sub4;, AlH&sub3;, B&sub2;H&sub6; oder einem BH&sub3;-Komplex in inerten Lösungsmitteln wie z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran bei 0ºC bis 70ºC. Das Ausgangsmaterial wird hergestellt durch Alkylierung von substituierten Methyl-1-aryl-3-hydroxy- 1H-indol-2-carboxylaten, hergestellt wie oben beschrieben, mit N,N-Dimethyl-2-chloracetamid gemäß dem Verfahren, das beschrieben wird von Unangst et al., J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 811-815. Das Ausgangsmaterial für Verfahren (e) wird hergestellt durch Umsetzen von Verbindung IV mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Dichlormethan bei -30ºC bis 0ºC.
Aminoalkylderivate der Formel VII, die in Verfahren (f) verwendet werden, werden hergestellt durch Alkylieren einer Verbindung der Formel IV mit einem Halogennitril der folgenden Formel: Hal(CH&sub2;)n-1CN in der Gegenwart einer Base (z. B. K&sub2;CO&sub3; oder Triethylamin) in einem inerten Lösungsmittel wie Aceton, MIBK oder Toluol bei erhöhter Temperatur (30-100ºC). Die Cyanogruppe kann gemäß Standardverfahren unter Verwendung von z. B. AlH&sub3;, LiAlH&sub4; oder B&sub2;H&sub6; reduziert werden. Der R¹¹-Substituent wird durch eine direkte Alkylierung oder durch ein Acylierungs/Reduktions-Verfahren eingeführt, welches für den Durchschnitts-Chemiefachmann offensichtlich ist. Eine Acylierung der auf diese Weise erhaltenen Aminoderivate wird erreicht durch eine Addition eines Acylierungsmittels bei einer niedrigen Temperatur (-20 bis 30ºC), vorzugsweise in einem chlorierten Lösungsmittel (Dichlormethan, Chloroform, oder 1,1,1-Trichlorethan) und, falls notwendig, in Gegenwart einer Base, um jegliches gebildetes saures Reaktionsprodukt zu neutralisieren.
Im Verfahren g) wird die Ullman-Arylierung am geeignetsten wie oben für die Arylierung von 3-(3-1H-Indolyl)propansäure beschrieben durchgeführt (Beispiel 13). Das Ausgangsmaterial VIII, bei dem X eine Methylengruppe ist, wird hergestellt durch Acylieren des entsprechenden 1,3-unsubstituierten Indols mit Oxalylchlorid, welches anschließend mit geeigneten Aminen HNR&sup8;R&sup9; umgesetzt wird. Das gebildete Glyoxamid wird zu dem entsprechenden Tryptamin durch Behandeln mit Lithiumaluminumhydrid gemäß Literaturverfahren reduziert (Beispiel 14) (Welstad et al. J. Med. Chem. 1967, 10, 1015-1021).
Im Verfahren h) wird die Rosenmund von Braun Reaktion mit Kupfercyanid in NMP, DMF oder MSO bei 150-200ºC durchgeführt (Beispiel 16). Das Ausgangsmaterial IX wird gemäß den Verfahren a)-g) und i) hergestellt.
Im Verfahren i) wird die reduktive Aminierung vorzugsweise in einem Einstufenverfahren durchgeführt, wobei NaCNBH&sub3; und Molekularsiebe in einem Alkohol wie Methanol verwendet werden, Borch et al. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897-2904 (Beispiel 12). Alternativ dazu kann die Reaktion in einem Zweistufenverfahren durchgeführt werden. Im ersten Schritt wird das Zwischenprodukt-Imin gebildet durch Umsetzen eines Indolderivats X mit einem Amin HNR&sup8;R&sup9; mittels Verfahren, die für den Durchschnitts- Chemiefachmann offensichtlich sind. Das Zwischenprodukt- Imin wird mittels eines Reduktionsmittels wie NaBH&sub4;, NaCNBH&sub3; oder LiAlH&sub4; in einem geeigenten Lösungsmittel reduziert. Das Ausgangsmaterial der Formel X wird durch eine Vilsmeyer-Formylierung eines entsprechenden, an der Position 3 nichtsubstituierten Indols unter Verwendung von Standardbedingungen hergestellt (Beispiel 11).
Die oben als Reaktanten verwendeten 1-(2-Chlorethyl)- 2-imidazolidinon und 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-propyl)-2-imidazolidinon werden gemäß Literaturverfahren in Johnston et al., J. Med. Chem. 1963, 6, 669-681, Perregaard et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1092-1101 und DE-A1 203 5370, 1971, Chem. Abstr. 1971, 74, 87985z, hergestellt.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Erfindung werden einfach durch auf dem Gebiet gut bekannte Verfahren hergestellt. Die Base wird mit entweder der berechneten Menge an organischer oder anorganischer Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, umgesetzt, mit einer Isolierung des Salzes durch Konzentrieren und Kühlen, oder wird umgesetzt mit einem Überschuß der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Ethylether oder Chloroform, wobei das gewünschte Salz direkt abgetrennt wird. Diese Salze können auch durch das klassische Verfahren der Doppelzersetzung von geeigneten Salzen hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze davon können auf eine beliebige geeignete Weise verabreicht werden, z. B. oral oder parenteral, und die Verbindungen können in einer beliebigen geeigneten Form für eine derartige Verabreichung vorhanden sein, z. B. in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Lösungen oder Dispersionen zur Injektion.
Eine wirksame tägliche Dosis der Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisches akzeptablen Salzes davon beträgt von 0,05 bis 500 mg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg.

BEISPIELE

Im folgenden wird die Erfindung durch Beispiele, die in keinster Weise zur Einschränkung der Erfindung gedacht sind, weiter veranschaulicht.
¹H-NMR-Spektren wurden bei 250 MHz auf einem Bruker AC 250 Spektrometer aufgezeichnet. Als Lösungsmittel wurden deuteriertes Chloroform (99,8% D) oder Dimethylsulfoxid (99,9% D) verwendet. TMS wurde als interner Referenzstandard verwendet. Die Werte der chemischen Verschiebung werden in ppm-Werten ausgedrückt. Für die Multiplizität von NMR-Signalen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: s = Singulet, d = Dublet, t = Triplet, q = Quartet, qui = Quintet, sex = Sextet, h = Heptet, dd = Doppeldublet, m = Multiplet. Der Gehalt an Wasser in kristallinen Verbindungen wurde mittels einer Karl- Fischer-Titration bestimmt. Mittels Mikroanalysen erhaltene Ergebnisse lagen innerhalb ±0,4% der theoretischen Werte.
Massenspektren wurden erhalten auf einem Quattro MS-MS-System von VG Biotech, Fisons Instruments, Manchester, GB. Das MS-MS-System war mit einem HP 1050 modularen HPLC-System verbunden. Über den Autosampler wurde ein Volumen von 20-50 ul der Probe (0,1-0,05 mg/ml), gelöst in einer Mischung von Acetonitril : Wasser : Esigsäure = 250 : 250 : 1 (v/v/v), bei einem Fluß von 30 ul/min in die Elektrosprayquelle eingeleitet. Spektren wurden bei zwei Sätzen an Standardbetriebsbedingungen erhalten. Eine zum Erhalt von Molekulargewichtsinformationen (MH&spplus;) und eine andere zum Erhalt einer Fragmentierung in der Quelle (hohe Konusspannung (cone voltage)). Das Hintergrundsignal wurde abgezogen. Es werden die relativen Intensitäten der in dem Fragmentierungs-Spektrum erhaltenen Molekülionen angegeben. Wenn die relative Intensität des MH&spplus;-Ions nicht angegeben ist, wurde dieses Ion nur in dem Molekulargewichts-Spektrum erhalten.

Beispiel 1

3-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyl]propanol (1a)

Eine Mischung aus 3-(5-Chlor-3-1H-indolyl)propansäure (17,5 g, 0,078 mol), 4-Fluoriodbenzol (20,8 g, 0,094 mol), CuI (2,4 g), K&sub2;CO&sub3; (21,6 g, 0,16 mol) und N-Methyl-2-pyrrolidon (0,20 l) wurde während 7 Stunden bei 165ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und es wurde Wasser (0,25 l) zugegeben. Nach einem Ansäuern mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde die Mischung mit Diethylether (2 · 0,30 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen (3 · 0,40 l) und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Ein Verdampfen der Lösungsmittel ergab rohe 3-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyl]propansäure (26 g) als ein Öl. Das Öl wurde in trockenem Diethylether gelöst und über 30 Minuten zu einer Suspension von Lithiumaluminumhydrid (15 g, 0,40 mol) in trockenem Diethylether (0,20 l) gegeben. Nach einem Halten unter Rückfluß während weiterer 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf 0ºC gekühlt und sorgfältig mit Wasser (15 ml), 4 N wäßriger NaOH (15 ml) und dann mit Wasser (75 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Ein Verdampfen der Lösungsmittel ergab die Titelverbindung (1a) als ein Öl (17,6 g, 74%). Eine analytische Probe wurde aus Heptan kristallisiert:
Smp.: 67-69ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,55 (breites s, 1 H), 2,00 (qui, 2 H), 2,90 (t, 2 H), 3,75 (t, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 7,15 (breites d, 1 H), 7,20 (t, 2 H), 7,35 (d, 1 H), 7,40 (dd, 2 H), 7,60 (breites s,1 H).
Anal. (C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;ClFNO) C, H, N.

Beispiel 2

2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyloxy]ethanol (2a)

Eine Mischung aus Methyl-5-chlor-1-(4-fluorphenyl)-3- hydroxy-1H-indol-2-carboxylat (200 g, 0,62 mol), Methyl- 2-bromacetat (125 g, 0,81 mol), K&sub2;CO&sub3; (112 g, 0,81 mol) und Aceton (2,0 l) wurde während 18 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft. Zu dem verbleibenden Öl (270 g) wurden Methanol (1,5 l) und 3 N wäßrige KOH (0,6 l) gegeben. nach einem Halten unter Rückfluß während 1 Stunde wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das somit ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und in Ethylacetat gelöst und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Ein Verdampfen der Lösungsmittel ergab 2-[2-Carboxy-5-chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyloxy]essigsäure (240 g) als ein Öl, welches ohne weitere Reinigung decarboxyliert wurde. Eine Mischung aus der Roh-Dicarbonsäure, Kupfer (15 g) und N-Methyl-2-pyrrolidon wurde während 1,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und es wurde Wasser (2,0 l) zugegeben. Das somit ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und in Ethylacetat gelöst (1,5 l). Die Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen (3 · 1 l) und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Ein Verdampfen der Lösungsmittel ergab die rohe 2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)- 3-1H-indolyloxy]essigsäure (223 g), die in trockenem Diethylether (1,5 l) gelöst wurde. Die somit gebildete Lösung wurde während 45 Minuten zu einer Suspension von Lithiumaluminumhydrid (70 g, 1,9 mol) in trockenem Diethylether (1,0 l) gegeben. Nach einem Halten unter Rückfluß während zusätzlicher 0,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf 0ºC gekühlt und sorgfältig mit Wasser (70 ml), 4 N wäßriger NaOH und dann mit Wasser (300 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Ein Verdampfen der Lösungsmittel ergab die kristalline Titelverbindung (110 g, 55%). Eine analytische Probe wurde aus Diethylether rekristallisiert:
Smp.: 118-120ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,35 (breites s, 1 H), 4,0 (t, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 7; 10 (breites d, 1 H), 7,15 (t, 2 H), 7,40 (dd, 2 H), 7,65 (breites s, 1 H).
Anal. (C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClFNO&sub2;) C, H, N.
Die folgende Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise hergestellt:

2-[6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyloxy]ethanol (2b):

Smp.: 97-98ºC (Diethylether);
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 4,00 (t, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 6,80 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (t, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,35 (dd, 2 H), 7,60 (d, 1 H).
Anal. (C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClFNO&sub2;) C, H, N.

Beispiel 3 (Verfahren a)

1-[2-[[2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyloxy]- ethyl]methylamino]ethyl]-2-imidazolidinonmaleat (4b).

Zu einer Lösung von 2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3- 1H-indolyloxy]ethanol (2a) (4,8, 0,016 mol) und Triethylamin (5 ml) in Dichlormethan (50 ml), wurde während 0,5 Stunden bei 0-5ºC eine Lösung von Methansulfonylchlorid (1,9 ml, 0,025 mol) in Dichlormethan (16 ml) gegeben. Nach einem Rühren während 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen (2 · 100 ml), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft. Ein Überschuß an Methansul fonylchlorid wurde durch mehrmaliges Konzentrieren des verbleibenden Öls mit Toluol im Vakuum entfernt. Das Roh- Methansulfonat von 2a (6,0 g, 0,016 mol) wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Mischung aus dem Roh- Methansulfonat, 2-(Methylamino)ethyl-2-imidazolidinon (4,9 g, 0,034 mol), K&sub2;CO&sub3; (4,0 g, 0,029 mol) und Methylisobutylketon wurde während 18 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach einem Kühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (100 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 · 100 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Ein Verdampfen der Lösungsmittel und eine Reinigung durch Säulenchromatographie über Silicagel (Eluiert mit Ethylacetat/Ethanol 5 : 1, welches 4% Triethylamin enthält) ergab die Titelverbindung (4,2 g, 61%) als ein Öl. Die Titelverbindung kristallisierte als ihr Maleat aus Ethylacetat:
Smp.: 183-185ºC;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,85 (s, 3 H), 3,20-3,55 (m, 8 H), 3,65 (breites s, 2 H), 4,40 (breites t, 2 H) 6,05 (s, 2 H), 6,65 (breites s, 1 H), 7,2 (breites d, 1 H), 7,45 (t, 2 H), 7,55 (d, 1 H), 7,69 (7,55, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,70 (breites s, 1 H).
MS (m/z) 431 (MH&spplus;, 2), 170 (33), 113 (100);
Anal. (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;ClFN&sub4;O&sub2;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;) C, H, N.
Die folgenden Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt:

1-[2-[[3-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyl]propyl]- methylamino]ethyl]-2-imidazolidinonfumarat (3b):

Smp.: 132-134ºC (Ethanol);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,80-2,00 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,55-2,80 (m, 6 H), 3,15-3,25 (m, 4H), 3,30-3,40 (m, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 6,60 (5, 2 H), 7,20 (breites s, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,70 (breites s, 1 H).
MS (m/z) 429 (MH&spplus;, 20), 286 (4), 113 (100);
Anal. (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;ClFN&sub4;O·C&sub4;H&sub4;O&sub4;) C, H, N.

1-[2-[[2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyloxy]- ethyl]ethylamino]ethyl]-2-imidazolidinonmaleat (4c):

Smp.: 155-157ºC (Ethylacetat);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,30 (t, 3 H), 3,20-3,55 (m, 10 H), 3,55-3,80 (m, 2 H), 4,35-4,50 (m, 2 H), 6,05 (s, 2 H), 6,65 (s, 1 H), 7,25 (breites d, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,50 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,70 (breites s, 1 H).
MS (m/z) 445 (MH&spplus;, 3), 184 (41), 113 (100);
Anal. (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;ClFN&sub4;O&sub2;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;) C, H, N.

1-[2-[[2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyloxy]- ethyl](3-propinyl)amino]ethyl]-2-imidazolidinonoxalat (4d):

Smp.: 139-141ºC (Aceton);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,75 (t, 2 H), 3,00 (t, 2 H), 3,10- 3,30 (m, 5 H), 3,40 (t, 2 H), 3,65 (breites s, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 6,25 (breites s, 1 H), 7,20 (breites d, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,55 (breites s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H).
MS (m/z) 455 (MH&spplus;, 3), 194 (41), 113 (100);
Anal. (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;ClFN&sub4;O&sub2;·C&sub2;H&sub2;O&sub4;) C, H, N.

1-[2-[[2-[6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyloxy]- ethyl]methylamino]ethyl]-2-imidazolidinon (4h):

Smp.: 100-102ºC (Diethylether);
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,40 (s, 3 H), 2,65 (t, 2 H), 2,90 (t, 2 H), 3,30-3,40 (m, 4 H), 3,45-3,60 (m, 2 H), 4,10 (t, 2 H), 4,50 (breites s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 7,10 (breites d, 1 H), 7,20 (t, 2 H), 7,35 (breites s, 1 H), 7,40 (dd, 2 H), 7,60 (d, 1 H);
MS (m/z) 431 (MH&spplus;, 3), 170 (65), 113 (100);
Anal. (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;ClFN&sub4;O&sub2;) C, H, N.

1-[2-[[2-[6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyloxy]- ethyl]methylamino]ethyl]-3-(2-propyl)-2-imidazolidinonoxalat (4i):

Smp.: 165-167ºC (Aceton);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,00 (d, 6 H), 2,80 (s, 3H), 3,10-3,55 (m, 10 H), 3,90 (h, 1 H), 4,40 (m, 2 H), 7,15 (breites d, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,50 (breites s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,65 (d, 1 H);
MS (m/z) 473 (MH&spplus;, 10), 212 (62), 155 (100);
Anal. (C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;ClFN&sub4;O&sub2;·C&sub2;H&sub2;O&sub4;) C, H, N.

1-[3-[[2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyl]ethyl]- methylamino]propyl]-2-imidazolidinonhydrochlorid (4u):

Smp.: 171-173ºC (Aceton);
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,10-2,30 (m, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 3,05- 3,60 (12 H), 4,60 (breites s, 1 H), 7,15-7,35 (m, 5 H), 7,40 (dd, 2 H), 7,60 (breites s, 1 H);
MS (m/z) 429 (MH&spplus;, 2), 272 (34), 237 (20), 127 (100), 99 (44).
Anal. (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;ClFN&sub4;O·HCl) C, H, N.

1-[2-[[2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyl]ethyl]- methylamino]ethyl]-2-imidazolidinonmaleat (4v):

Smp.: 137-139ºC;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,95 (s, 3 H), 3,10-3,55 (m, 12 H), 6,05 (s, 2 H), 6,65 (breites s,1 H), 7,25 (breites d, 1 H), 7,40-7,55 (m, 3 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 7,65 (breites s, 1 H);
MS (m/z) 415 (MH&spplus;), 272 (33), 237 (28), 113 (100).
Anal. (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;ClFN&sub4;O·C&sub4;H&sub4;O&sub4;) C, H, N.

Pharmakologie

Die Verbindungen der Formel T wurden in anerkannten und verläßlichen pharmakologischen Verfahren zur Bestimmung der Aktivität am 5-HT&sub2;-Rezeptor bzw. dem Dopamin-D&sub2;- Rezeptor getestet. Die Tests waren wie nachfolgend beschrieben.

Inhibierung der 3H-Retanserin-Bindung an 5-HT&sub2;-Rezeptoren im Rattenkortex in vitro

Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung durch Arzneimittel der Bindung von 3H-Ketanserin (0,5 nM) an 5-HT&sub2;-Rezeptoren in Membranen von Ratten in vitro bestimmt. Das Verfahren ist beschrieben in Hyttel, Pharmacol. & Toxicol. 61, 126-129, 1987. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgezeigt.

Inhibierung der ³H-Spiroperidol-Bindung an Dopamin-D&sub2;- Rezeptoren im Corpus-Striatum von Ratten in vitro

Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung durch Arzneimittel der Bindung von ³H-Spiroperidol (0,5 nM) an Dopamin-D&sub2;-Rezeptoren in Membranen des Corpus-Striatum von Ratten in vitro bestimmt. Das Verfahren ist beschrieben in Hyttel & Larsen, J. Neurochem, 44, 1615-1622, 1985). Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgezeigt.

Quipazin-Inhibierung

Quipazin ist ein 5-HT&sub2;-Agonist, der das Kopfzucken bei Ratten verursacht. Der Test ist ein Test auf eine 5-HT&sub2;-antagonistische Wirkung, welcher die Fähigkeit zur Inhibierung des Kopfzuckens testet. Der Test wird durchgeführt wie von Arnt et al. (Drug Development Research, 16, 59-70, 1989) veröffentlicht.

Antagonismus von Pergolid-induziertem Circling-Verhalten bei Ratten mit unilateralen 6-OHDA-Läsionen

Dieser Test, der ein äußerst empfindlicher Test für einen Dopamin-D-2-Antagonismus in vivo ist, wurde durchgeführt, wie in Amt, J. und Hyttel J., Eur. J. Pharmacol. 102, 349-354, 1984; und Amt, J. und Hyttel J, J. Neural. Transm. 67, 225-240, 1986, beschrieben. Tabelle 1: Rezeptorbindungsdaten (IC&sub5;&sub0;-Werte in nM)

Ergebnisse

Aus Tabelle 1 wird ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung 5-HT&sub2;-Rezeptorliganden und viele von ihnen zusätzlich D&sub2;-Rezeptorliganden in vitro sind. Ferner wurde in den Quipazin-Inhibierungstests gefunden, daß sie im allgemeinen 5-HT&sub2;-Rezeptorantagonisten in vivo sind. Ferner zeigte der Test zur Inhibierung von Pergolid-induziertem Circling-Verhalten, daß viele der Verbindungen Dopamin-D&sub2;-Antagonisten in vivo sind.

Zubereitungsbeispiele

Die pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren nach dem Stand der Technik hergestellt werden.
Es können zum Beispiel Tabletten hergestellt werden durch Mischen des aktiven Bestandteils mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschließen des Pressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine.
Beispiele von Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln umfassen: Maisstärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Es können ein beliebiger anderer Hilfsstoff oder Additiv, Färbemittel, Aromen, Konservierungsmittel usw. verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie mit den aktiven Bestandteilen kompatibel sind.
Lösungen zur Injektion können hergestellt werden durch Lösen des aktiven Bestandteils und möglicher Additive in einem Teil des Vehikels, vorzugsweise steriles Wasser, Anpassen der Lösung an das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Füllen in geeignete Ampullen oder Violen. Es kann ein beliebiges geeignetes Additiv, das auf dem Gebiet herkömmlich verwendet wird, zugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel usw.
Typische Beispiels von Rezepturen für die Zubereitungen der Erfindung sind wie folgt:

1) Tabletten, die 5 Milligramm an Verbindung 4 h enthalten, berechnet als die freie Base:

Verbindung 4 h 5,0 mg
Lactose 60 mg
Maisstärke 30 mg
Hydroxypropylcellulose 2,4 mg
Mikrokristalline Cellulose 19,2 mg
Croscarmellose Natrium Typ A 2,4 mg
Magnesiumstearat 0,84 mg

2) Tabletten, die 1 Milligramm an Verbindung 4b enthalten, berechnet als die freie Base:

Verbindung 4b 1,0 mg
Lactose 46,9 mg
Maisstärke 23,5 mg
Povidon 1,8 mg
Mikrokristalline Cellulose 14,4 mg
Croscarmellose Natrium Typ A 1,8 mg
Magnesiumstearat 0,63 mg

3) Lösung zur Injektion, die pro Milliliter enthält:

Verbindung 3b 0,5 mg
Sorbitol 5,1 mg
Essigsäure 0,08 mg
Wasser zur Injektion ad 1 ml

Claims

1. 3-Substitutierte 1-Arylindol-Verbindung mit der allgemeinen Formel I

wobei Ar aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend, aus Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl, und solchen Gruppen, die mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano, substituiert sind;

X einen zweiwertigen Spacer darstellt, der aus der aus O-CH&sub2;, CH&sub2;-CH&sub2; oder CH&sub2; bestehenden Gruppe ausgewählt ist;

die gepunktete Linie eine optionale Bindung darstellt;

R¹ und R&sup4; Wasserstoff sind;

R² und R³ unabhängig aus der aus Wasserstoff, Halogen und Cyano bestehenden Gruppe ausgewählt sind;

R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist;

R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff sind;

R&sup8; eine Gruppe der Formel 1a ist:

wobei n gleich 2, 3 oder 4 ist; W gleich 0 ist; U gleich N ist; Z gleich (CH&sub2;)m, wobei m gleich 2 oder 3 ist, gegebenenfalls mit Halogen oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen, CH=CH, COCH&sub2; oder CSCH&sub2;- ist; V gleich NR¹&sup0; ist, wobei R¹&sup0; gleich Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;- Alkyl ist;

R&sup9; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;

und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar gleich Phenyl oder mit Halogen substituiertes Phenyl ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ar gleich 4-Fluorphenyl ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X gleich O-CH&sub2; ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die gepunktete Linie eine Bindung darstellt.

6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² und R³ Wasserstoff, Fluor, Brom oder Cyano sind.

7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sup9; gleich Methyl ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n gleich 2 oder 3 ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß R³ gleich Wasserstoff ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß R³ von Wasserstoff verschieden ist.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.

12. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Angst, Aggression, Depression, Schlafstörungen, Migräne, negativen Symptomen von Schizophrenie, Psychosen, extrapyramidalen Nebenwirkungen, die durch herkömmliche Antipsychotika, Drogenmißbrauch und Substanzen des Mißbrauchs verursacht werden, oder Parkinsonscher Krankheit.

13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt ist aus

1-[2-[[2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyloxy]- ethyl]methylamino]ethyl]-2-imidazolidinon,

1-(2-[[3-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyl]propyl)methylamino]ethyl]-2-imidazolidinon,

1-[2-[[2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyloxy]- ethyl]ethylamino]ethyl]-2-imidazolidinon,

1-[2-[[2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyloxy]- ethyl](3-propinyl)amino]ethyl]-2-imidazolidinon,

1-[2-[[2-[6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyloxy]- ethyl]methylamino]ethyl]-2-imidazolidinon,

1-[2-[[2-[6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyloxy]- ethyl]methylamino]ethyl]-3-(2-propyl)-2-imidazolidinon,

1-[3-[[2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyl]- ethyl]methylamino]propyl]-2-imidazolidinon,

1-[2-[[2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyl]- ethyl]methylamino]ethyl]-2-imidazolidinon.