DE69425510T2 - 3-substituierte 1-arylindolverbindungen - Google Patents
3-substituierte 1-arylindolverbindungenInfo
- Publication number
- DE69425510T2 DE69425510T2 DE69425510T DE69425510T DE69425510T2 DE 69425510 T2 DE69425510 T2 DE 69425510T2 DE 69425510 T DE69425510 T DE 69425510T DE 69425510 T DE69425510 T DE 69425510T DE 69425510 T2 DE69425510 T2 DE 69425510T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- ethyl
- hydrogen
- fluorophenyl
- compound according
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 60
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- -1 where m is 2 or 3 Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 4
- DWVWCCIVOJGTTI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]oxyethyl-methylamino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1CNC(=O)N1CCN(C)CCOC(C1=CC=C(Cl)C=C11)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 DWVWCCIVOJGTTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 2
- HZPMXBJBHJVLLP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]ethyl-methylamino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C=1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1CCN(C)CCN1CCNC1=O HZPMXBJBHJVLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RXCYMHUQTXMXGO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]oxyethyl-ethylamino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1CNC(=O)N1CCN(CC)CCOC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 RXCYMHUQTXMXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HGIVBBHIACENDG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]oxyethyl-methylamino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical group C1CNC(=O)N1CCN(C)CCOC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 HGIVBBHIACENDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AAJVCKWMBZMPTO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]oxyethyl-methylamino]ethyl]-3-propan-2-ylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N(C(C)C)CCN1CCN(C)CCOC(C1=CC=C(Cl)C=C11)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 AAJVCKWMBZMPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MIOUTALXIGIGMP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]ethyl-methylamino]propyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C=1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1CCN(C)CCCN1CCNC1=O MIOUTALXIGIGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001705 anti-serotonergic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005699 methyleneoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])O[*:2] 0.000 abstract 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- HGIIXSOMYKBJKN-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]oxyethanol Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C(OCCO)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 HGIIXSOMYKBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFHJMQIKUBNYFS-UHFFFAOYSA-N 3-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]propan-1-ol Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C(CCCO)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 KFHJMQIKUBNYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015148 B2H6 Inorganic materials 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000091 aluminium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N quipazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950002315 quipazine Drugs 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMCJDWYCBIFVAL-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[2-[3-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]propyl-methylamino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CNC(=O)N1CCN(C)CCCC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 UMCJDWYCBIFVAL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- JPDPGOWCEZZPFT-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1-[2-[2-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]ethyl-methylamino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1CCN(C)CCN1CCNC1=O JPDPGOWCEZZPFT-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- JEYKTBZKZXQODL-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1-[2-[2-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]oxyethyl-ethylamino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CNC(=O)N1CCN(CC)CCOC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 JEYKTBZKZXQODL-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- FGEQPHQXHJNFLV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-propan-2-ylimidazolidin-2-one Chemical compound CC(C)N1CCN(CCCl)C1=O FGEQPHQXHJNFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSFFDHIYYOVHV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound ClCCN1CCNC1=O YGSFFDHIYYOVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CETJVSRMHJUDFF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]ethyl-methylamino]propyl]imidazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1CCN(C)CCCN1CCNC1=O CETJVSRMHJUDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKAKRXGTBPHEF-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]oxyethanol Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(OCCO)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 KRKAKRXGTBPHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=CNC2=C1 GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 2
- 229960003368 croscarmellose sodium type a Drugs 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 2
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTHLPSMJGSCMNF-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1-[2-[2-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]oxyethyl-methylamino]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CNC(=O)N1CCN(C)CCOC(C1=CC(Cl)=CC=C11)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 OTHLPSMJGSCMNF-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRKODXYEJXGKFG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(methylamino)ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound CNCCN1CCNC1=O QRKODXYEJXGKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEFNEKCWFKCCH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[6-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]oxyethyl-methylamino]ethyl]-3-propan-2-ylimidazolidin-2-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O=C1N(C(C)C)CCN1CCN(C)CCOC(C1=CC=C(Cl)C=C11)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 ZGEFNEKCWFKCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(I)C=C1 KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIWLOKXQXFNOCK-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-ylsulfanyl)ethanol Chemical class C1=CC=C2C(SCCO)=CNC2=C1 XIWLOKXQXFNOCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWWHFBHPKIUFMP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]oxyacetic acid Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C(OCC(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 KWWHFBHPKIUFMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUIMRMMVZDAFQI-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CCC(=O)O)=CNC2=C1 IUIMRMMVZDAFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDPIOYZYUSEPKY-UHFFFAOYSA-N 3-(carboxymethoxy)-5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C(OCC(=O)O)=C(C(O)=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 PDPIOYZYUSEPKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 1
- XJUDZNOSIYFOTR-UHFFFAOYSA-N 3-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C(CCC(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 XJUDZNOSIYFOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940127333 Dopamine D2 Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000005609 Rosenmund-von Braun cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N carbamothioyl chloride Chemical compound NC(Cl)=S NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical class ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000442 dopamine 2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- MESMQGKAVXOGHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-acetyloxy-6-bromo-2-(bromomethyl)-1-methylindole-3-carboxylate Chemical class BrC1=C(OC(C)=O)C=C2C(C(=O)OCC)=C(CBr)N(C)C2=C1 MESMQGKAVXOGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N glyoxamide Chemical compound NC(=O)C=O AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical class C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- OPHUEKQGOQTNIA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-3-hydroxyindole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C2=CC(Cl)=CC=C2N1C1=CC=C(F)C=C1 OPHUEKQGOQTNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010915 one-step procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003478 serotonin 5-HT2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/36—Oxygen atoms in position 3, e.g. adrenochrome
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-substituierte 1-Arylindol-Verbindungen und deren Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Verbindungen als einen aktiven Bestandteil umfassen, und deren Verwendung. Die neuen Verbindungen zeigen eine zentrale antiserotonerge Aktivität und möglicherweise auch antidopaminerge Aktivität und sind folglich bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (CNS) brauchbar.
- Es ist gut bekannt, daß Serotonin-(5-HT)-Rezeptorantagonisten, insbesondere 5-HT&sub2;-Rezeptorantagonisten, brauchbar bei der Behandlung von CNS-Erkrankungen sind. So wurde berichtet, daß 5-HT&sub2;-Rezeptorantagonisten Wirkungen zeigen bei der Behandlung von Angst, Aggression, Depression, Schlafstörungen, Migräne, negativen Symptomen von Schizophrenie, extrapyramidalen Nebenwirkungen, die durch herkömmliche Antipsychotika, Drogenmißbrauch und mißbräuchlich verwendeten Substanzen verursacht werden, und Parkinsonscher Krankheit. Es kann dabei auf folgendes verwiesen werden:
- Der selektive 5-HT&sub2;-Rezeptorantagonist Ritanserin erwies sich als ein Antidepressivum und verbessert die depressiven Symptome von Schizophrenie (E. Klieser, W. H. Strauss; Pharmacopsychiat. 21 (1988), Seiten 391-393), und es wurde dargelegt, daß eine Wirkung in Tierversuchen bewirkt wird, die eine anxiolytische Arzneimittelaktivi tät anzeigen (F. C. Colpart et al.; Psychopharmacology (1985) 86; 303-305). Ferner zeigte Ritanserin eine Verbesserung der Schlafqualität (P. A. J. Janssen; Pharmacopsychiat. 21 (1988), 33-37).
- Es wird allgemein angenommen, daß 5-HT bei Migräneanfällen beteiligt ist. Die Verbindungen zwischen 5-HT und Migräneanfällen sind vielfältig und sie lassen auf eine Anzahl an Mechanismen schließen, bei denen 5-HT beteiligt sein kann (Scrip Report; "Migraine - Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; Mai 1991).
- Studien des gemischten Serotonin- und Dopaminrezeptorantagonisten Setoperon zeigen an, daß eine Blockade von 5-HT&sub2;-Rezeptoren mit einer Verbesserung von negativen Symptomen von Schizophrenie in Zusammenhang stehen (Ceulemans et al., Psychopharmacology (1985) 85, 329- 332).
- Schließlich erwies sich Ritanserin als lindernd bei neuroleptisch induzierter Parkinsonscher Krankheit (Bersani et al.; Clinical Neuropharmacology, 13, Nr. 6 (1990), 500-506) und als reduzierend bei Alkohol- und Drogenmißbrauch (Meert et al., Pharmacopsychiatry, 24 (5), 1991, 159-163).
- Eine Dämpfung der Dopamin-(DA)-Überaktivität durch die Verwendung von DA-Rezeptor-blockierenden Arzneimitteln ist derzeit das bedeutendste Prinzip bei der Behandlung von Schizophrenie, insbesondere der positiven Symptome davon. Von "klassischen Neuroleptika" wie Haloperidol, cis-(Z)-Flupentixol und Chlorpromazin wird angenommen, daß sie eine antipsychotische Wirkung über eine DA-Rezeptorblockade bewirken.
- Das US-Patent. Nr. 4,710,500, welches dem Europäischen Patent Nr. 0200322 entspricht, offenbart eine Klasse von gegebenenfalls an der Position 5 substituierten 1-Aryl-3-piperidinyl-, 1-Aryl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)- oder 1-Aryl-3-piperazinylindol-Derivaten mit einer starken 5-HT&sub2;-Antagonistenaktivität, und viele davon besitzen zusätzlich eine starke Dopamin D&sub2;-Antagonistenaktivität in vivo.
- Die Europäische Patentanmeldung Nr. 916010055.5, veröffentlicht als EP-A2-0465398, offenbart eine Klasse von an der Position 6 substituierten und/oder 2-Alkyl-substituierten Indol- und 2,3-Dihydroindol-Derivaten mit einer antiserotonergen Aktivität.
- Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen mit antiserotonerger, insbesondere 5-HT&sub2;-Antagonistenaktivität und möglicherweise auch antidopaminerger Aktivität zur Verfügung zu stellen.
- Es wurde nun herausgefunden, daß Verbindungen einer neuen Klasse von an der Position 3 substituierten 1-Arylindolverbindungen eine znetral-antiserotonerge Aktivität und einige davon zusätzlich eine antidopaminerge Aktivität besitzen.
- Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
- wobei
- Ar aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl, und solchen Gruppen, die mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano, substituiert sind;
- X einen zweiwertigen Spacer darstellt, der aus der aus O-CH&sub2;, CH&sub2;-CH&sub2; oder CH&sub2; bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
- die gepunktete Linie eine optionale Bindung darstellt;
- R¹ und R&sup4; Wasserstoff sind;
- R² und R³ unabhängig aus der aus Wasserstoff, Halogen und Cyano bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
- R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist;
- R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff sind;
- R&sup8; eine Gruppe der Formel 1a ist:
- wobei n gleich 2, 3 oder 4 ist; W gleich 0 ist; U gleich N ist; Z gleich (CH&sub2;)m, wobei m gleich 2 oder 3 ist, gegebenenfalls mit Halogen oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen, CH=CH, COCH&sub2; oder CSCH&sub2;- ist; V gleich NR¹&sup0; ist, wobei R¹&sup0; gleich Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
- R&sup9; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
- und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
- In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur. Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I.
- In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine neue Verbindung der Formel I zusammen mit einem geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
- In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Angst, Aggression, Depression, Schlafstörungen, Migräne, negativen Symptomen von Schizophrenie, Psychosen, extrapyramidalen Nebenwirkungen, die durch herkömmliche Antipsychotika, Drogenmißbrauch und mißbräuchlich verwendete Substanzen verursacht werden, oder Parkinsonscher Krankheit.
- Wie bereits erwähnt, zeigen die vorliegenden Verbindungen eine zentrale 5-HT-Rezeptorantagonistenaktivität, insbesondere eine 5-HT&sub2;-Rezeptorantagonistenaktivität, und zusätzlich zeigen viele der Verbindungen eine antidopaminerge Aktivität, und sind folglich bei der Behandlung von CNS-Erkrankungen, d. h. den oben aufgelisteten Erkrankungen, brauchbar.
- Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel I können als optische Isomere existieren, und solche optischen Isomere sind ebenfalls von der Erfindung umfaßt.
- In der allgemeinen Formel I ist es die Absicht, daß der Begriff niederes Alkyl eine gerade C&sub1;-C&sub6;-Kette oder eine verzweigte Alkylgruppe bedeutet, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl usw. Gleichermaßen bezeichnen niederes Alkenyl und niederes Alkinyl eine gerade C&sub2;-C&sub6;-Kette oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppen. Niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkylamino und niederes Dialkylamino bezeichnen gleichermaßen solche Gruppen, wobei die Alkylgruppierung eine wie oben definierte niedere Alkylgruppe ist. Cycloalkyl bezeichnet eine solche Gruppe, die 3-7 Kohlenstoffatome besitzt, und Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
- Die Z-Gruppen COCH&sub2; und CSCH&sub2; können in beide Richtungen in den Ring der Formel I eingebracht werden.
- Der Begriff "zeigt eine optionale Bindung an" bedeutet, daß die gepunktete Linie eine Bindung darstellen kann oder auch nicht, d. h. daß die Verbindungen der Formel I Indole oder Indoline sind.
- Die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der in der Erfindung verwendeten Verbindungen sind Salze, die mit nichttoxischen organischen oder anorganischen Säuren gebildet sind. Beispiele solcher organischer Salze sind solche mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Embon-, Bernstein-, Oxal-, Bis-methylensalicyl-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Zitronen-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Mandel-, Zimt-, Zitracon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Iitacon-, Glycol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon- und Theophyllinessigsäuren, ebenso wie die 8-Halotheophylline, zum Beispiel 8-Bromtheophyllin. Beispiele solcher anorganischer Salze sind solche mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstof-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor- und Salpetersäuren.
- In Formel I ist Ar vorzugsweise Phenyl, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, am meisten bevorzugt 4-Fluorphenyl.
- X ist CH&sub2;, O-CH&sub2; oder CH&sub2;-CH&sub2; und insbesondere O-CH&sub2;.
- Die gepunktete Linie bezeichnet vorzugsweise eine Bindung.
- R¹ und R&sup4; sind Wasserstoff, R² und R³ sind Wasserstoff, Cyano oder Halogen, insbesondere Wasserstoff, Brom oder Chlor, R&sup5; ist Wasserstoff oder niederes Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist, und R&sup6; ist Wasserstoff.
- R&sup7; ist Wasserstoff.
- R&sup8; ist eine Gruppe der Formel 1a, wobei n gleich 2, 3 oder 4 ist; W gleich 0 ist; U gleich N ist; V gleich NR¹&sup0; ist, wobei R¹&sup0; gleich Wasserstoff oder niederes Alkyl ist; und R&sup9; ist niederes Alkyl.
- In einer bevorzugten Untergruppe der Verbindungen der Erfindung
- ist X gleich O-CH&sub2;, CH&sub2;-CH&sub2; oder CH&sub2;;
- sind R¹ und R&sup4; beide Wasserstoff;
- ist R² aus der aus Wasserstoff, Halogen oder Cyano bestehenden Gruppe ausgewählt;
- ist R³ gleich Wasserstoff oder ist R³ alternativ aus den R²-Substituenten ausgewählt;
- ist Ar gleich Phenyl, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, insbesondere 4-Fluorphenyl;
- sind R&sup6; und R&sup7; beide Wasserstoff;
- ist R&sup8; eine Gruppe der Formel 1a, wobei n gleich 2, 3 oder 4 ist; W gleich 0 ist; U gleich N ist; V gleich NR¹&sup0; ist, wobei R¹&sup0; gleich Wasserstoff oder niederes Alkyl ist; und
- ist R&sup9; ein niederes Alkyl, insbesondere Methyl.
- Gemäß der Erfindung werden die neuen Verbindungen der Formel I durch ein Verfahren hergestellt, umfassend:
- a) Alkylieren eines Amins der Formel HNR&sup8;R&sup9;, wobei die Substituenten R&sup8; und R&sup9; wie oben beschrieben definiert sind, mit einer Verbindung der folgenden Formel:
- wobei R¹-R&sup7;, X, Ar und die gepunktete Linie wie oben definiert sind, und die Gruppe L eine Abgangsgruppe ist wie ein Halogenatom oder eine Tosyl- oder eine Mesylgruppe;
- b) Reduzieren einer Verbindung der folgenden Formel:
- wobei R¹-R&sup8;, X, Ar und die gepunktete Linie wie oben definiert sind, und Rx eine Alkoxy- oder eine niedere Alkylgruppe ist;
- c) Alkylieren einer Verbindung der folgenden Formel:
- wobei R¹-R&sup7;, R&sup9;, X, Ar und die gepunktete Linie wie oben definiert sind, mit einem Alkylierungsmittel R&sup8;L, in welchem R&sup8; wie oben definiert ist, mit der Ausnahme, daß er nicht Teil eines Rings ist, und L eine wie oben definierte Abgangsgruppe ist;
- d) Reduzieren einer Verbindung der folgenden Formel:
- wobei R¹-R&sup4;, R&sup8;, R&sup9;, X und Ar wie oben definiert sind, und Ry eine niedere Alkylgruppe ist;
- e) Reduzieren einer Verbindung der folgenden Formel:
- wobei R¹-R&sup4;, R&sup6;-R&sup9;, X und Ar wie oben definiert sind und B gleich Hydroxy oder ein Halogenatom ist;
- f) Acylieren eines Aminoalkylderivats der folgenden Formel:
- wobei R¹-R&sup7;, R&sup9;, X, Y, Ar, R¹¹, n und die gepunktete Linie wie oben definiert sind, mit einem Acylierungsmittel wie einem Carbonsäurehalogenid, -anhydrid oder gemischtem Anhydrid, oder einem Carbamoyl- oder Thiocarbamoylchlorid, einem Isocyanat, Isothiocyanat oder einem substituierten Chlorformiat;
- g) Umsetzen eines an der Position 1 nicht substituierten Indolderivats der folgenden Formel:
- wobei R¹-R&sup9;, X und die gepunktete Linie wie oben definiert sind, mit einem Arylhalogenid, ArHal, wobei Ar wie zuvor definiert ist und Hal gleich Iod, Brom oder Chlor ist;
- h) Umsetzen eines Bromindolderivats der folgenden Formel:
- wobei einer der Substituenten R² oder R³ ein Bromatom und der andere Substituent wie oben definiert ist und Ar, R¹, R&sup4;, R&sup5;-R&sup9;, X und die gepunktete Linie wie oben definiert sind, mit Kupfercyanid;
- i) Umsetzen eines Indolderivats der folgenden Formel;
- wobei R¹-R&sup5; und die gepunktete Linie wie oben definiert sind, mit einem Reduzierungsmittel und einem Amin der Formel HNR&sup8;R&sup9;, wobei R&sup8; und R&sup9; wie oben definiert sind.
- Im Verfahren (a) wird die Alkylierung bei 20-120ºC in einem aprotischen Lösungsmittel wie Aceton oder Isobutylmethylketon in Gegenwart einer freien Base (z. B. K&sub2;CO&sub3; oder Triethylamin) durchgeführt. Das Ausgangsmaterial II wird hergestellt aus dem entsprechenden Alkohol, der wie nachfolgend beschrieben hergestellt wird, entweder durch Umsetzen mit Mesylchlorid oder Tosylchlorid oder durch Umsetzen mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid bei Bedingungen, die für den Durchschnitts-Chemiefachmann offensichtlich sind. Die als Reaktanten verwendeten Amine sind entweder im Handel erhältlich oder werden hergestellt durch Umsetzen von 1-(2-Chlorethyl)-2-imidazolidinon oder 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-propyl)-2-imidazolidinon mit einem Überschuß an geeigneten Aminen bei Standardbedingungen.
- Die 3-(1-Aryl-3-1H-indolyl)propanole, die als Ausgangsmaterial zur Herstellung von II verwendet werden, werden wie folgt hergestellt (Beispiel 1). Ullmann-Arylierung von substituierten 3-(3-1H-Indolyl)propansäuren (hergestellt gemäß den Verfahren, die beschrieben sind in GB-Patent Nr. 1,220,628; Chem. Abstr. 1971, 75, 5690h; Renson, Bull. Soc. Chim. Belg. 1959, 68, 258-269 und Salituro et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 2944-2946) mit geeignet substituierten Aryliodiden in NMP, DMF, HMPA oder DMSO mit Kaliumcarbonat als Base und katalysiert durch Kupfer, Kupfer(I)iodid oder Kupfer(I)bromid bei 150-200ºC führt zu substituierten 3-(1-Aryl-3-1H-indolyl)propansäuren. Die auf diese Weise erhaltenen Säuren werden durch eine Lithiumaluminumhydrid-Reduktion bei Standardbedingungen zu substituierten 3-(1-Aryl-3-1H-indolyl)propanolen reduziert.
- Die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von II verwendeten substituierten 2-(1-Aryl-3-1H-indolyloxy)ethanole werden wie folgt hergestellt (Beispiel 2). Alkylierung von substituierten Methyl-1-aryl-3-hydroxy- 1H-indol-2-carboxylaten (hergestellt aus geeignet substituiertem N-(o-Carboxyaryl)glycin gemäß Verfahren, die beschrieben sind in Unangst et al., J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 709-714 und J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 811-815) mit Methylbromacetat führt zu den entsprechenden Methyl-2-(2-methoxycarbonyl-1-aryl-3-1H-indolyloxy)acetaten, gemäß Literaturverfahren in Unangst et al., J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 709-714. Diese Diester werden hydrolysiert und anschließend decarboxyliert, um entsprechende 2-(1-Aryl-3-1H-indolyloxy)essigsäuren zu ergeben, mittels Verfahren, die für den Durchschnitts- Chemiefachmann offensichtlich sind. Die auf diese Weise erhaltenen Säuren werden mittels Lithiumaluminumhydrid- Reduktion bei Standardbedingungen zu substituierten 2-(1- Aryl)-3-1H-indolyloxy]ethanolen reduziert.
- Die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von II verwendeten 2-(3-1H-Indolylthio)ethanole werden wie folgt hergestellt. 2,3-Dihydro-1-aryl-3-1H-indolone werden umgesetzt mit 2-Mercaptoessigsäure, indem die Reaktanten unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur mit p-Toluolsulfonsäure als einem Katalysator in Toluol unter Rückfluß erwärmt werden (Beispiel 10). Die auf diese Weise gebildeten Säuren werden anschließend mittels Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion bei Standardbedingungen zu den entsprechenden Alkoholen reduziert. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten 2,3-Dihydro- 1-aryl-3-1H-indolone werden hergestellt durch Entschützen von substituierten 3-Acetoxy-1-arylindolen (hergestellt gemäß Verfahren in Perregaard et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1092-1101) durch Erwärmen in einer wäßrigen Lösung von Natriumsulfit (Beispiel 4), gemäß dem Verfahren, das beschrieben ist in Nenitzescu et al., Chem. Ber. 1958, 91, 1141-1145.
- Im Verfahren (b) werden die Reduktionen von III durchgeführt unter Verwendung von LiAlH&sub4;, AlH&sub3;, B&sub2;H&sub6; oder einem BH&sub3;-Komplex in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran bei 0ºC bis 70ºC. Das Ausgangsmaterial III wird wie nachfolgend beschrieben hergestellt.
- Die Carbamat-geschützten oder acylierten Verbindungen der Formel III, in denen R&sup8; wie oben definiert ist oder ein Wasserstoffatom ist, werden hergestellt durch Umsetzen eines substituierten 2,3-Dihydro-1-aryl-3-1H-indolons mit einem geeignet substituierten Aminoalkohol durch Erwärmen der Reaktanten unter Rückfluß in Toluol unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur und p-Toluolsulfonsäure als einem Katalysator (Beispiel 5). Verbindungen der Formel III, in denen Ra ein Wasserstoffatom ist, werden umgewandelt zu Verbindungen der Formel III, in denen R&sup8; wie oben definiert ist, durch Reduzieren der Acyl- oder Carbamatgruppe zu einer Alkylgruppe und anschließendem Einführen geeigneter Carbamat- oder Acylgruppen mittels herkömmlicher Methoden. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten 2,3-Dihydro-1- aryl-3-1H-indolone werden wie oben beschrieben hergestellt. Die als Reaktanten verwendeten substituierten Aminoalkohole werden gemäß Literaturverfahren für entsprechende Verbindungen hergestellt. Die Carbamat-geschützten oder acylierten β-Aminoalkohole, die ein chirales Zentrum enthalten, werden aus entsprechenden chiralen α-Aminosäuren gemäß einem Einstufenverfahren hergestellt, das beschrieben wird von Correa et al., Synth. Comm. 1991, 21, 1-9. 2,2-Dimethyl-2-aminothanol ist im Handel erhältlich und wurde mittel Standardverfahren Carbamat- geschützt.
- Die Alkylierung in Verfahren (c) wird bei 20-120ºC in einem aprotischen Lösungsmittel wie Aceton oder Isobutylmethylketon in der Gegenwart einer Base (z. B. K&sub2;CO&sub3; oder Triethylamin) durchgeführt, und das Ausgangsmaterial IV wird wie unten beschrieben hergestellt.
- Das sekundäre Amin IV wird hergestellt durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel III unter Verwendung von Standardbedingungen zum Entschützen von Carbamaten oder zur Hydrolyse von tertiären Amiden, die für den Durchschnitts-Chemiefachmann offensichtlich sind, oder durch Reduktion von Verbindungen der Formel III, in denen R&sup8; ein Wasserstoffatom ist, mittels herkömmlicher Verfahren.
- In den Verfahren (d) und (e) werden die Reduktionen von V und VI durchgeführt unter Verwendung von LiAlH&sub4;, AlH&sub3;, B&sub2;H&sub6; oder einem BH&sub3;-Komplex in inerten Lösungsmitteln wie z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran bei 0ºC bis 70ºC. Das Ausgangsmaterial wird hergestellt durch Alkylierung von substituierten Methyl-1-aryl-3-hydroxy- 1H-indol-2-carboxylaten, hergestellt wie oben beschrieben, mit N,N-Dimethyl-2-chloracetamid gemäß dem Verfahren, das beschrieben wird von Unangst et al., J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 811-815. Das Ausgangsmaterial für Verfahren (e) wird hergestellt durch Umsetzen von Verbindung IV mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Dichlormethan bei -30ºC bis 0ºC.
- Aminoalkylderivate der Formel VII, die in Verfahren (f) verwendet werden, werden hergestellt durch Alkylieren einer Verbindung der Formel IV mit einem Halogennitril der folgenden Formel: Hal(CH&sub2;)n-1CN in der Gegenwart einer Base (z. B. K&sub2;CO&sub3; oder Triethylamin) in einem inerten Lösungsmittel wie Aceton, MIBK oder Toluol bei erhöhter Temperatur (30-100ºC). Die Cyanogruppe kann gemäß Standardverfahren unter Verwendung von z. B. AlH&sub3;, LiAlH&sub4; oder B&sub2;H&sub6; reduziert werden. Der R¹¹-Substituent wird durch eine direkte Alkylierung oder durch ein Acylierungs/Reduktions-Verfahren eingeführt, welches für den Durchschnitts-Chemiefachmann offensichtlich ist. Eine Acylierung der auf diese Weise erhaltenen Aminoderivate wird erreicht durch eine Addition eines Acylierungsmittels bei einer niedrigen Temperatur (-20 bis 30ºC), vorzugsweise in einem chlorierten Lösungsmittel (Dichlormethan, Chloroform, oder 1,1,1-Trichlorethan) und, falls notwendig, in Gegenwart einer Base, um jegliches gebildetes saures Reaktionsprodukt zu neutralisieren.
- Im Verfahren g) wird die Ullman-Arylierung am geeignetsten wie oben für die Arylierung von 3-(3-1H-Indolyl)propansäure beschrieben durchgeführt (Beispiel 13). Das Ausgangsmaterial VIII, bei dem X eine Methylengruppe ist, wird hergestellt durch Acylieren des entsprechenden 1,3-unsubstituierten Indols mit Oxalylchlorid, welches anschließend mit geeigneten Aminen HNR&sup8;R&sup9; umgesetzt wird. Das gebildete Glyoxamid wird zu dem entsprechenden Tryptamin durch Behandeln mit Lithiumaluminumhydrid gemäß Literaturverfahren reduziert (Beispiel 14) (Welstad et al. J. Med. Chem. 1967, 10, 1015-1021).
- Im Verfahren h) wird die Rosenmund von Braun Reaktion mit Kupfercyanid in NMP, DMF oder MSO bei 150-200ºC durchgeführt (Beispiel 16). Das Ausgangsmaterial IX wird gemäß den Verfahren a)-g) und i) hergestellt.
- Im Verfahren i) wird die reduktive Aminierung vorzugsweise in einem Einstufenverfahren durchgeführt, wobei NaCNBH&sub3; und Molekularsiebe in einem Alkohol wie Methanol verwendet werden, Borch et al. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897-2904 (Beispiel 12). Alternativ dazu kann die Reaktion in einem Zweistufenverfahren durchgeführt werden. Im ersten Schritt wird das Zwischenprodukt-Imin gebildet durch Umsetzen eines Indolderivats X mit einem Amin HNR&sup8;R&sup9; mittels Verfahren, die für den Durchschnitts- Chemiefachmann offensichtlich sind. Das Zwischenprodukt- Imin wird mittels eines Reduktionsmittels wie NaBH&sub4;, NaCNBH&sub3; oder LiAlH&sub4; in einem geeigenten Lösungsmittel reduziert. Das Ausgangsmaterial der Formel X wird durch eine Vilsmeyer-Formylierung eines entsprechenden, an der Position 3 nichtsubstituierten Indols unter Verwendung von Standardbedingungen hergestellt (Beispiel 11).
- Die oben als Reaktanten verwendeten 1-(2-Chlorethyl)- 2-imidazolidinon und 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-propyl)-2-imidazolidinon werden gemäß Literaturverfahren in Johnston et al., J. Med. Chem. 1963, 6, 669-681, Perregaard et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1092-1101 und DE-A1 203 5370, 1971, Chem. Abstr. 1971, 74, 87985z, hergestellt.
- Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Erfindung werden einfach durch auf dem Gebiet gut bekannte Verfahren hergestellt. Die Base wird mit entweder der berechneten Menge an organischer oder anorganischer Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, umgesetzt, mit einer Isolierung des Salzes durch Konzentrieren und Kühlen, oder wird umgesetzt mit einem Überschuß der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Ethylether oder Chloroform, wobei das gewünschte Salz direkt abgetrennt wird. Diese Salze können auch durch das klassische Verfahren der Doppelzersetzung von geeigneten Salzen hergestellt werden.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze davon können auf eine beliebige geeignete Weise verabreicht werden, z. B. oral oder parenteral, und die Verbindungen können in einer beliebigen geeigneten Form für eine derartige Verabreichung vorhanden sein, z. B. in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Lösungen oder Dispersionen zur Injektion.
- Eine wirksame tägliche Dosis der Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisches akzeptablen Salzes davon beträgt von 0,05 bis 500 mg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg.
- Im folgenden wird die Erfindung durch Beispiele, die in keinster Weise zur Einschränkung der Erfindung gedacht sind, weiter veranschaulicht.
- ¹H-NMR-Spektren wurden bei 250 MHz auf einem Bruker AC 250 Spektrometer aufgezeichnet. Als Lösungsmittel wurden deuteriertes Chloroform (99,8% D) oder Dimethylsulfoxid (99,9% D) verwendet. TMS wurde als interner Referenzstandard verwendet. Die Werte der chemischen Verschiebung werden in ppm-Werten ausgedrückt. Für die Multiplizität von NMR-Signalen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: s = Singulet, d = Dublet, t = Triplet, q = Quartet, qui = Quintet, sex = Sextet, h = Heptet, dd = Doppeldublet, m = Multiplet. Der Gehalt an Wasser in kristallinen Verbindungen wurde mittels einer Karl- Fischer-Titration bestimmt. Mittels Mikroanalysen erhaltene Ergebnisse lagen innerhalb ±0,4% der theoretischen Werte.
- Massenspektren wurden erhalten auf einem Quattro MS-MS-System von VG Biotech, Fisons Instruments, Manchester, GB. Das MS-MS-System war mit einem HP 1050 modularen HPLC-System verbunden. Über den Autosampler wurde ein Volumen von 20-50 ul der Probe (0,1-0,05 mg/ml), gelöst in einer Mischung von Acetonitril : Wasser : Esigsäure = 250 : 250 : 1 (v/v/v), bei einem Fluß von 30 ul/min in die Elektrosprayquelle eingeleitet. Spektren wurden bei zwei Sätzen an Standardbetriebsbedingungen erhalten. Eine zum Erhalt von Molekulargewichtsinformationen (MH&spplus;) und eine andere zum Erhalt einer Fragmentierung in der Quelle (hohe Konusspannung (cone voltage)). Das Hintergrundsignal wurde abgezogen. Es werden die relativen Intensitäten der in dem Fragmentierungs-Spektrum erhaltenen Molekülionen angegeben. Wenn die relative Intensität des MH&spplus;-Ions nicht angegeben ist, wurde dieses Ion nur in dem Molekulargewichts-Spektrum erhalten.
- Eine Mischung aus 3-(5-Chlor-3-1H-indolyl)propansäure (17,5 g, 0,078 mol), 4-Fluoriodbenzol (20,8 g, 0,094 mol), CuI (2,4 g), K&sub2;CO&sub3; (21,6 g, 0,16 mol) und N-Methyl-2-pyrrolidon (0,20 l) wurde während 7 Stunden bei 165ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und es wurde Wasser (0,25 l) zugegeben. Nach einem Ansäuern mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde die Mischung mit Diethylether (2 · 0,30 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen (3 · 0,40 l) und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Ein Verdampfen der Lösungsmittel ergab rohe 3-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyl]propansäure (26 g) als ein Öl. Das Öl wurde in trockenem Diethylether gelöst und über 30 Minuten zu einer Suspension von Lithiumaluminumhydrid (15 g, 0,40 mol) in trockenem Diethylether (0,20 l) gegeben. Nach einem Halten unter Rückfluß während weiterer 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf 0ºC gekühlt und sorgfältig mit Wasser (15 ml), 4 N wäßriger NaOH (15 ml) und dann mit Wasser (75 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Ein Verdampfen der Lösungsmittel ergab die Titelverbindung (1a) als ein Öl (17,6 g, 74%). Eine analytische Probe wurde aus Heptan kristallisiert:
- Smp.: 67-69ºC;
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,55 (breites s, 1 H), 2,00 (qui, 2 H), 2,90 (t, 2 H), 3,75 (t, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 7,15 (breites d, 1 H), 7,20 (t, 2 H), 7,35 (d, 1 H), 7,40 (dd, 2 H), 7,60 (breites s,1 H).
- Anal. (C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;ClFNO) C, H, N.
- Eine Mischung aus Methyl-5-chlor-1-(4-fluorphenyl)-3- hydroxy-1H-indol-2-carboxylat (200 g, 0,62 mol), Methyl- 2-bromacetat (125 g, 0,81 mol), K&sub2;CO&sub3; (112 g, 0,81 mol) und Aceton (2,0 l) wurde während 18 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft. Zu dem verbleibenden Öl (270 g) wurden Methanol (1,5 l) und 3 N wäßrige KOH (0,6 l) gegeben. nach einem Halten unter Rückfluß während 1 Stunde wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das somit ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und in Ethylacetat gelöst und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Ein Verdampfen der Lösungsmittel ergab 2-[2-Carboxy-5-chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyloxy]essigsäure (240 g) als ein Öl, welches ohne weitere Reinigung decarboxyliert wurde. Eine Mischung aus der Roh-Dicarbonsäure, Kupfer (15 g) und N-Methyl-2-pyrrolidon wurde während 1,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und es wurde Wasser (2,0 l) zugegeben. Das somit ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und in Ethylacetat gelöst (1,5 l). Die Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen (3 · 1 l) und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Ein Verdampfen der Lösungsmittel ergab die rohe 2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)- 3-1H-indolyloxy]essigsäure (223 g), die in trockenem Diethylether (1,5 l) gelöst wurde. Die somit gebildete Lösung wurde während 45 Minuten zu einer Suspension von Lithiumaluminumhydrid (70 g, 1,9 mol) in trockenem Diethylether (1,0 l) gegeben. Nach einem Halten unter Rückfluß während zusätzlicher 0,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf 0ºC gekühlt und sorgfältig mit Wasser (70 ml), 4 N wäßriger NaOH und dann mit Wasser (300 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Ein Verdampfen der Lösungsmittel ergab die kristalline Titelverbindung (110 g, 55%). Eine analytische Probe wurde aus Diethylether rekristallisiert:
- Smp.: 118-120ºC;
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,35 (breites s, 1 H), 4,0 (t, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 7; 10 (breites d, 1 H), 7,15 (t, 2 H), 7,40 (dd, 2 H), 7,65 (breites s, 1 H).
- Anal. (C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClFNO&sub2;) C, H, N.
- Die folgende Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise hergestellt:
- Smp.: 97-98ºC (Diethylether);
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 4,00 (t, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 6,80 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (t, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,35 (dd, 2 H), 7,60 (d, 1 H).
- Anal. (C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClFNO&sub2;) C, H, N.
- Zu einer Lösung von 2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3- 1H-indolyloxy]ethanol (2a) (4,8, 0,016 mol) und Triethylamin (5 ml) in Dichlormethan (50 ml), wurde während 0,5 Stunden bei 0-5ºC eine Lösung von Methansulfonylchlorid (1,9 ml, 0,025 mol) in Dichlormethan (16 ml) gegeben. Nach einem Rühren während 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen (2 · 100 ml), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft. Ein Überschuß an Methansul fonylchlorid wurde durch mehrmaliges Konzentrieren des verbleibenden Öls mit Toluol im Vakuum entfernt. Das Roh- Methansulfonat von 2a (6,0 g, 0,016 mol) wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Mischung aus dem Roh- Methansulfonat, 2-(Methylamino)ethyl-2-imidazolidinon (4,9 g, 0,034 mol), K&sub2;CO&sub3; (4,0 g, 0,029 mol) und Methylisobutylketon wurde während 18 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach einem Kühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (100 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 · 100 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Ein Verdampfen der Lösungsmittel und eine Reinigung durch Säulenchromatographie über Silicagel (Eluiert mit Ethylacetat/Ethanol 5 : 1, welches 4% Triethylamin enthält) ergab die Titelverbindung (4,2 g, 61%) als ein Öl. Die Titelverbindung kristallisierte als ihr Maleat aus Ethylacetat:
- Smp.: 183-185ºC;
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,85 (s, 3 H), 3,20-3,55 (m, 8 H), 3,65 (breites s, 2 H), 4,40 (breites t, 2 H) 6,05 (s, 2 H), 6,65 (breites s, 1 H), 7,2 (breites d, 1 H), 7,45 (t, 2 H), 7,55 (d, 1 H), 7,69 (7,55, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,70 (breites s, 1 H).
- MS (m/z) 431 (MH&spplus;, 2), 170 (33), 113 (100);
- Anal. (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;ClFN&sub4;O&sub2;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;) C, H, N.
- Die folgenden Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt:
- Smp.: 132-134ºC (Ethanol);
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,80-2,00 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,55-2,80 (m, 6 H), 3,15-3,25 (m, 4H), 3,30-3,40 (m, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 6,60 (5, 2 H), 7,20 (breites s, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,70 (breites s, 1 H).
- MS (m/z) 429 (MH&spplus;, 20), 286 (4), 113 (100);
- Anal. (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;ClFN&sub4;O·C&sub4;H&sub4;O&sub4;) C, H, N.
- Smp.: 155-157ºC (Ethylacetat);
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,30 (t, 3 H), 3,20-3,55 (m, 10 H), 3,55-3,80 (m, 2 H), 4,35-4,50 (m, 2 H), 6,05 (s, 2 H), 6,65 (s, 1 H), 7,25 (breites d, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,50 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,70 (breites s, 1 H).
- MS (m/z) 445 (MH&spplus;, 3), 184 (41), 113 (100);
- Anal. (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;ClFN&sub4;O&sub2;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;) C, H, N.
- Smp.: 139-141ºC (Aceton);
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,75 (t, 2 H), 3,00 (t, 2 H), 3,10- 3,30 (m, 5 H), 3,40 (t, 2 H), 3,65 (breites s, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 6,25 (breites s, 1 H), 7,20 (breites d, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,55 (breites s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H).
- MS (m/z) 455 (MH&spplus;, 3), 194 (41), 113 (100);
- Anal. (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;ClFN&sub4;O&sub2;·C&sub2;H&sub2;O&sub4;) C, H, N.
- Smp.: 100-102ºC (Diethylether);
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,40 (s, 3 H), 2,65 (t, 2 H), 2,90 (t, 2 H), 3,30-3,40 (m, 4 H), 3,45-3,60 (m, 2 H), 4,10 (t, 2 H), 4,50 (breites s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 7,10 (breites d, 1 H), 7,20 (t, 2 H), 7,35 (breites s, 1 H), 7,40 (dd, 2 H), 7,60 (d, 1 H);
- MS (m/z) 431 (MH&spplus;, 3), 170 (65), 113 (100);
- Anal. (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;ClFN&sub4;O&sub2;) C, H, N.
- Smp.: 165-167ºC (Aceton);
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,00 (d, 6 H), 2,80 (s, 3H), 3,10-3,55 (m, 10 H), 3,90 (h, 1 H), 4,40 (m, 2 H), 7,15 (breites d, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,50 (breites s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,65 (d, 1 H);
- MS (m/z) 473 (MH&spplus;, 10), 212 (62), 155 (100);
- Anal. (C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;ClFN&sub4;O&sub2;·C&sub2;H&sub2;O&sub4;) C, H, N.
- Smp.: 171-173ºC (Aceton);
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,10-2,30 (m, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 3,05- 3,60 (12 H), 4,60 (breites s, 1 H), 7,15-7,35 (m, 5 H), 7,40 (dd, 2 H), 7,60 (breites s, 1 H);
- MS (m/z) 429 (MH&spplus;, 2), 272 (34), 237 (20), 127 (100), 99 (44).
- Anal. (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;ClFN&sub4;O·HCl) C, H, N.
- Smp.: 137-139ºC;
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,95 (s, 3 H), 3,10-3,55 (m, 12 H), 6,05 (s, 2 H), 6,65 (breites s,1 H), 7,25 (breites d, 1 H), 7,40-7,55 (m, 3 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 7,65 (breites s, 1 H);
- MS (m/z) 415 (MH&spplus;), 272 (33), 237 (28), 113 (100).
- Anal. (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;ClFN&sub4;O·C&sub4;H&sub4;O&sub4;) C, H, N.
- Die Verbindungen der Formel T wurden in anerkannten und verläßlichen pharmakologischen Verfahren zur Bestimmung der Aktivität am 5-HT&sub2;-Rezeptor bzw. dem Dopamin-D&sub2;- Rezeptor getestet. Die Tests waren wie nachfolgend beschrieben.
- Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung durch Arzneimittel der Bindung von 3H-Ketanserin (0,5 nM) an 5-HT&sub2;-Rezeptoren in Membranen von Ratten in vitro bestimmt. Das Verfahren ist beschrieben in Hyttel, Pharmacol. & Toxicol. 61, 126-129, 1987. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgezeigt.
- Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung durch Arzneimittel der Bindung von ³H-Spiroperidol (0,5 nM) an Dopamin-D&sub2;-Rezeptoren in Membranen des Corpus-Striatum von Ratten in vitro bestimmt. Das Verfahren ist beschrieben in Hyttel & Larsen, J. Neurochem, 44, 1615-1622, 1985). Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgezeigt.
- Quipazin ist ein 5-HT&sub2;-Agonist, der das Kopfzucken bei Ratten verursacht. Der Test ist ein Test auf eine 5-HT&sub2;-antagonistische Wirkung, welcher die Fähigkeit zur Inhibierung des Kopfzuckens testet. Der Test wird durchgeführt wie von Arnt et al. (Drug Development Research, 16, 59-70, 1989) veröffentlicht.
- Dieser Test, der ein äußerst empfindlicher Test für einen Dopamin-D-2-Antagonismus in vivo ist, wurde durchgeführt, wie in Amt, J. und Hyttel J., Eur. J. Pharmacol. 102, 349-354, 1984; und Amt, J. und Hyttel J, J. Neural. Transm. 67, 225-240, 1986, beschrieben. Tabelle 1: Rezeptorbindungsdaten (IC&sub5;&sub0;-Werte in nM)
- Aus Tabelle 1 wird ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung 5-HT&sub2;-Rezeptorliganden und viele von ihnen zusätzlich D&sub2;-Rezeptorliganden in vitro sind. Ferner wurde in den Quipazin-Inhibierungstests gefunden, daß sie im allgemeinen 5-HT&sub2;-Rezeptorantagonisten in vivo sind. Ferner zeigte der Test zur Inhibierung von Pergolid-induziertem Circling-Verhalten, daß viele der Verbindungen Dopamin-D&sub2;-Antagonisten in vivo sind.
- Die pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren nach dem Stand der Technik hergestellt werden.
- Es können zum Beispiel Tabletten hergestellt werden durch Mischen des aktiven Bestandteils mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschließen des Pressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine.
- Beispiele von Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln umfassen: Maisstärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Es können ein beliebiger anderer Hilfsstoff oder Additiv, Färbemittel, Aromen, Konservierungsmittel usw. verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie mit den aktiven Bestandteilen kompatibel sind.
- Lösungen zur Injektion können hergestellt werden durch Lösen des aktiven Bestandteils und möglicher Additive in einem Teil des Vehikels, vorzugsweise steriles Wasser, Anpassen der Lösung an das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Füllen in geeignete Ampullen oder Violen. Es kann ein beliebiges geeignetes Additiv, das auf dem Gebiet herkömmlich verwendet wird, zugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel usw.
- Typische Beispiels von Rezepturen für die Zubereitungen der Erfindung sind wie folgt:
- Verbindung 4 h 5,0 mg
- Lactose 60 mg
- Maisstärke 30 mg
- Hydroxypropylcellulose 2,4 mg
- Mikrokristalline Cellulose 19,2 mg
- Croscarmellose Natrium Typ A 2,4 mg
- Magnesiumstearat 0,84 mg
- Verbindung 4b 1,0 mg
- Lactose 46,9 mg
- Maisstärke 23,5 mg
- Povidon 1,8 mg
- Mikrokristalline Cellulose 14,4 mg
- Croscarmellose Natrium Typ A 1,8 mg
- Magnesiumstearat 0,63 mg
- Verbindung 3b 0,5 mg
- Sorbitol 5,1 mg
- Essigsäure 0,08 mg
- Wasser zur Injektion ad 1 ml
Claims (13)
1. 3-Substitutierte 1-Arylindol-Verbindung mit der
allgemeinen Formel I
wobei Ar aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend,
aus Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl,
3-Furyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl, und
solchen Gruppen, die mit einem oder mehreren
Substituenten, ausgewählt aus Halogen,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und
Cyano, substituiert sind;
X einen zweiwertigen Spacer darstellt, der aus der
aus O-CH&sub2;, CH&sub2;-CH&sub2; oder CH&sub2; bestehenden Gruppe
ausgewählt ist;
die gepunktete Linie eine optionale Bindung
darstellt;
R¹ und R&sup4; Wasserstoff sind;
R² und R³ unabhängig aus der aus Wasserstoff,
Halogen und Cyano bestehenden Gruppe ausgewählt
sind;
R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, das
gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist;
R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff sind;
R&sup8; eine Gruppe der Formel 1a ist:
wobei n gleich 2, 3 oder 4 ist; W gleich 0 ist;
U gleich N ist; Z gleich (CH&sub2;)m, wobei m gleich
2 oder 3 ist, gegebenenfalls mit Halogen oder
Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen,
CH=CH, COCH&sub2; oder CSCH&sub2;- ist; V gleich NR¹&sup0;
ist, wobei R¹&sup0; gleich Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-
Alkyl ist;
R&sup9; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß Ar gleich Phenyl oder mit Halogen substituiertes
Phenyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß Ar gleich 4-Fluorphenyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß X gleich O-CH&sub2; ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die gepunktete Linie eine Bindung darstellt.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R² und R³ Wasserstoff, Fluor, Brom oder Cyano
sind.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R&sup9; gleich Methyl ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß n gleich 2 oder 3 ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1 oder 8, dadurch
gekennzeichnet, daß R³ gleich Wasserstoff ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1 oder 8, dadurch
gekennzeichnet, daß R³ von Wasserstoff verschieden ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch
gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß
Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch
akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
12. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, zur
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
zur Behandlung von Angst, Aggression, Depression,
Schlafstörungen, Migräne, negativen Symptomen von
Schizophrenie, Psychosen, extrapyramidalen
Nebenwirkungen, die durch herkömmliche Antipsychotika,
Drogenmißbrauch und Substanzen des Mißbrauchs verursacht
werden, oder Parkinsonscher Krankheit.
13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie ausgewählt ist aus
1-[2-[[2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyloxy]-
ethyl]methylamino]ethyl]-2-imidazolidinon,
1-(2-[[3-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyl]propyl)methylamino]ethyl]-2-imidazolidinon,
1-[2-[[2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyloxy]-
ethyl]ethylamino]ethyl]-2-imidazolidinon,
1-[2-[[2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyloxy]-
ethyl](3-propinyl)amino]ethyl]-2-imidazolidinon,
1-[2-[[2-[6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyloxy]-
ethyl]methylamino]ethyl]-2-imidazolidinon,
1-[2-[[2-[6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyloxy]-
ethyl]methylamino]ethyl]-3-(2-propyl)-2-imidazolidinon,
1-[3-[[2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyl]-
ethyl]methylamino]propyl]-2-imidazolidinon,
1-[2-[[2-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-1H-indolyl]-
ethyl]methylamino]ethyl]-2-imidazolidinon.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK931395A DK139593D0 (da) | 1993-12-16 | 1993-12-16 | Compounds |
PCT/DK1994/000470 WO1995016684A1 (en) | 1993-12-16 | 1994-12-15 | 3-substituted 1-arylindole compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69425510D1 DE69425510D1 (de) | 2000-09-14 |
DE69425510T2 true DE69425510T2 (de) | 2001-04-19 |
Family
ID=8104386
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69425510T Expired - Fee Related DE69425510T2 (de) | 1993-12-16 | 1994-12-15 | 3-substituierte 1-arylindolverbindungen |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5789404A (de) |
EP (2) | EP0734384B1 (de) |
JP (1) | JPH09506595A (de) |
KR (1) | KR100363484B1 (de) |
CN (1) | CN1080261C (de) |
AT (1) | ATE195313T1 (de) |
AU (1) | AU682915B2 (de) |
CA (1) | CA2179179A1 (de) |
CZ (1) | CZ285028B6 (de) |
DE (1) | DE69425510T2 (de) |
DK (2) | DK139593D0 (de) |
ES (1) | ES2149959T3 (de) |
FI (1) | FI962496A (de) |
GR (1) | GR3034744T3 (de) |
HK (1) | HK1013815A1 (de) |
HU (1) | HU223318B1 (de) |
IL (1) | IL111989A (de) |
NO (1) | NO306671B1 (de) |
NZ (1) | NZ277483A (de) |
PL (1) | PL181253B1 (de) |
PT (1) | PT734384E (de) |
RU (1) | RU2139287C1 (de) |
SK (1) | SK283451B6 (de) |
WO (1) | WO1995016684A1 (de) |
ZA (1) | ZA949918B (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU3162695A (en) * | 1994-08-03 | 1996-03-04 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Indol, indazol, pyridopyrrol and pyridopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects |
MY125942A (en) | 1999-09-07 | 2006-09-29 | Upjohn Co | Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases |
EP2027087A2 (de) | 2006-05-18 | 2009-02-25 | MannKind Corporation | Intrazelluläre kinase-inhibitoren |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1220628A (en) * | 1968-07-20 | 1971-01-27 | Pfizer Ltd | N-phenyl indole derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
GB1237008A (en) * | 1968-12-18 | 1971-06-30 | Pfizer Ltd | Novel indoline derivatives |
DE1911893A1 (de) * | 1969-03-08 | 1970-09-24 | Thiemann Gmbh Chem Pharm Fabri | Verfahren zur Herstellung von N-(Halogen-aryl)-2-methyl-5-alkoxy-indol-3-essigsaeuren |
BE795457A (fr) * | 1972-02-16 | 1973-08-16 | Clin Midy | Amines indoliques, leur preparation et leur application en therapeutiques |
FR2242091A1 (en) * | 1973-09-04 | 1975-03-28 | Delalande Sa | 1-Phenyl-2-methyl-3-aminomethyl-5-methoxy indole derivs - with e.g. analgesic, antidepressive and anti-arrhythmic props |
US4558048A (en) * | 1984-04-06 | 1985-12-10 | Pfizer Inc. | Method of treating diarrhoea using indole compounds |
DE3430284A1 (de) * | 1984-08-17 | 1986-02-27 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DK152090D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Lundbaek A S H | Piperidylsubstituerede indolderivater |
DK158590D0 (da) * | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Lundbeck & Co As H | Indolderivater |
DK36391D0 (da) * | 1991-03-01 | 1991-03-01 | Lundbeck & Co As H | Anvendelse af piperidylsubstituerede indolderivater til behandling af stofmisbrug |
FR2701026B1 (fr) * | 1993-02-02 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2705346B1 (fr) * | 1993-05-18 | 1995-08-11 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux dérivés de pipéridinyl thio indole, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment comme antalgiques . |
US5504101A (en) * | 1994-05-06 | 1996-04-02 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | 5-HT-1D receptor ligands |
-
1993
- 1993-12-16 DK DK931395A patent/DK139593D0/da not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-12-13 ZA ZA949918A patent/ZA949918B/xx unknown
- 1994-12-15 CN CN94194964A patent/CN1080261C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-15 DK DK95903771T patent/DK0734384T3/da active
- 1994-12-15 EP EP95903771A patent/EP0734384B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 DE DE69425510T patent/DE69425510T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-15 AT AT95903771T patent/ATE195313T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 HU HU9601640A patent/HU223318B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 PL PL94315027A patent/PL181253B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 RU RU96115139/04A patent/RU2139287C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 KR KR1019960703199A patent/KR100363484B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 EP EP99106459A patent/EP0939077A3/de not_active Withdrawn
- 1994-12-15 IL IL11198994A patent/IL111989A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 JP JP7516476A patent/JPH09506595A/ja active Pending
- 1994-12-15 ES ES95903771T patent/ES2149959T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 PT PT95903771T patent/PT734384E/pt unknown
- 1994-12-15 CA CA002179179A patent/CA2179179A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-15 AU AU12721/95A patent/AU682915B2/en not_active Ceased
- 1994-12-15 US US08/666,380 patent/US5789404A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-15 NZ NZ277483A patent/NZ277483A/en unknown
- 1994-12-15 SK SK758-96A patent/SK283451B6/sk unknown
- 1994-12-15 WO PCT/DK1994/000470 patent/WO1995016684A1/en active IP Right Grant
- 1994-12-15 CZ CZ961727A patent/CZ285028B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-13 NO NO962505A patent/NO306671B1/no unknown
- 1996-06-14 FI FI962496A patent/FI962496A/fi unknown
-
1998
- 1998-12-23 HK HK98115080A patent/HK1013815A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-02 GR GR20000402432T patent/GR3034744T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3527648C2 (de) | ||
DE69230803T2 (de) | 5-(hetero- oder carbocyclylamino)-indol derivate, deren herstellung und deren verwendung als 5-ht1 agonisten | |
DE69127468T2 (de) | Indolderivate | |
JP3560986B2 (ja) | 5―ht2c受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体 | |
DE69225500T2 (de) | Chinazolinone als mittel gegen angina | |
DE69227458T2 (de) | Tryptamin analoga, ihre herstellung und anwendung als 5-ht1-artige rezeptoren oder 5-ht2 rezeptor agonisten | |
DE3444572C2 (de) | Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung | |
EP0343961B1 (de) | Aryl- und Heteroaryl-piperazinylcarboxamide mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem | |
US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
DE69324140T2 (de) | Kondensierte imidazol- und triazolderivate als 5-hta rezeptoragonisten | |
DE3700408A1 (de) | Indolderivate, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0708101A1 (de) | Neue Piperidinderivate, verwendbar als Neurokinin-Rezeptor-Antagonisten | |
DE69105659T2 (de) | 3-Arylindol- und 3-Arylindazolderivate. | |
DE69323667T2 (de) | 4-substituierte 1,2,4-Triazolderivate | |
DE69713124T2 (de) | 1H-PYRIDO[3,4-b]INDOLCARBOXAMIDDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND THERAPEUTISCHE VERWENDUNG | |
DE68905216T2 (de) | Hetera-aliphatische carboxamide. | |
DE3851907T2 (de) | Aliphatische Carboxamide. | |
DE3543982A1 (de) | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende, pharmazeutische zubereitungen | |
JP3898219B2 (ja) | フエニルインドール化合物 | |
DE3700407A1 (de) | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
DE3688397T2 (de) | 3-(2-aminoethyl)indol und -indolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. | |
DE69425510T2 (de) | 3-substituierte 1-arylindolverbindungen | |
DE69329645T2 (de) | Imidazol-, triazol- und tetrazolderivate | |
DE69411143T2 (de) | Tryptamin analoge mit 5-ht1d selektivität | |
EP0525584B1 (de) | 6-Oxo-azepinoindol-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |