DE69414602T2 - Sterin epoxid verbindungen zur krebsbehandlung - Google Patents

Sterin epoxid verbindungen zur krebsbehandlung

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Description

    Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroidderivate mit Antitumorwirkung.
    • Stand der Technik
  • Eine Verbindung, die aus Schwämmen des Genus Xestospongia isoliert wurde, und die in der US Patentschrift Nr. 5 122 521 beschrieben wird (im folgenden als "Verbindung A" bezeichnet) ist als Verbindung bekannt, die eine ähnliche Struktur wie die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzt. Die Verbindung A besitzt eine ausgezeichnete Antitumorwirkung, und es wird daher angenommen, daß sie ein neues Antitumormittel ist. Da sie jedoch eine natürliche Verbindung ist, die im Ozean vorkommt, war es schwierig, die Verbindung A in großem Maßstab konstant zur Verfügung zu stellen, bedingt durch das Problem, daß eine Ressource vorhanden sein muß. Zusätzlich war eine effiziente stereoselektive Synthese der Verbindung A sehr schwierig, da die Verbindung A 5 asymmetrische Kohlenstoffatome in der Seitenkette an der 17-Stellung aufweist.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Steroidverbindungen mit Antitumorwirkung, die mittels der synthetischen organischen Chemie synthetisiert werden können, zur Verfügung zu stellen.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Als Ergebnis ausgedehnter Untersuchungen hinsichtlich der Vereinfachung der Nebenkette in der 17-Stellung der Verbindung A haben die genannten Erfinder neue Steroidderivate synthetisiert, bei denen die Zahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome in der Seitenkette in der 17-Stellung auf 2 verringert ist. Sie haben gefunden, daß diese Verbindungen eine vergleichbare Antitumorwirkung, wie die Verbindung A besitzen. Dadurch wurde die vorliegende Erfindung gemacht.
  • Die vorliegende Erfindung wird im folgenden näher erläutert.
  • Gegenstand der Erfindung sind Steroidderivate, dargestellt durch die Formel (I):
  • worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen bedeutet, A eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe, die leicht zu einer Hydroxylgruppe hydrolysierbar ist, bedeutet, X und Y zusammen eine Oxogruppe oder eine Alkylendioxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden, X eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit I bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe, die leicht zu einer Hydroxylgruppe hydrolysierbar ist, bedeutet, Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, daß wenn X eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe, die leicht zu einer Hydroxylgruppe hydrolysierbar ist, bedeutet, Y ein Wasserstoffatom bedeutet, und wenn X eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, Y eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein Salz davon.
  • Bei der vorliegenden Erfindung bedeutet die Alkylgruppe eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, wie beispielsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Isohexylgruppe, eine Heptylgruppe, eine Isoheptylgruppe, eine Octylgruppe, eine Isooctylgruppe, eine Nonylgruppe, eine Isononylgruppe, eine Decylgruppe, eine Isodecylgruppe, eine Dodecylgruppe, eine Isododecylgruppe, eine Tridecylgruppe oder eine Isotridecylgruppe und bevorzugt eine Isobutylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Isohexylgruppe, eine Isoheptylgruppe oder eine Isooctylgruppe. Die Alkoxygruppe bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe, wie beispielsweise eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Butoxygruppe, eine Isobutoxygruppe, eine Pentoxygruppe oder eine Isopentoxygruppe und bevorzugt eine Methoxygruppe oder eine Ethoxygruppe.
  • Die Gruppe, die leicht zu einer Hydroxylgruppe hydrolisierbar ist, bedeutet eine Gruppe, die leicht nach einem an sich bekannten Hydrolyseverfahren mit Säure oder Alkali zu einer Hydroxylgruppe hydrolisierbar ist, wie beispielsweise eine substituierte Alkanoyloxygruppe, eine Sulfoxygruppe, eine Phosphonoxygruppe oder eine Phosphinoxygruppe. Beispiele für die substituierte Alkanoyloxygruppe sind eine N,N-Dimethylglycyloxygruppe, eine N,N-Diethylglycyloxygruppe, eine 3-(N,N-Dimethylamino)propionyloxygruppe, eine 3-(N,N-Diethylamino)propionyloxygruppe, eine 4-(N,N-Dimethylamino)butyryloxygruppe, eine Succinyloxygruppe, eine Glutaryloxygruppe und eine 3-Sulfopropionyloxygruppe. Bevorzugte Beispiele der Gruppe, die leicht zu einer Hydroxylgruppe hydrolisierbar ist, sind eine N,N-Dimethylglycyloxygruppe, eine N,N-Diethylglycyloxygruppe, eine Succinyloxygruppe und eine 3-Sulfopropionyloxygruppe.
  • Bei der vorliegenden Erfindung bedeutet das Salz ein pharmazeutisch annehmbares Salz, wie beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure), Salze mit organischen Säuren (beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Tri fluoressigsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure), Salze mit Alkalimetallen (beispielsweise Natrium oder Kalium), Salze mit Erdalkalimetallen (beispielsweise Magnesium oder Calcium), Salze mit Alkylaminen (beispielsweise Triethylamin) oder Ammoniumsalz.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung des Steroidderivats 3β,12β-Dihydroxy-5α-pregnan-30-on (1), das in der Literatur beschrieben wird (Chem. Ber. 464, 1967) als Ausgangsmaterial gemäß dem Herstellungsverfahren, wie sie in den folgenden Schemata 1, 2 und 3 beschrieben werden, synthetisiert werden. Die Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt erläutert werden.
  • Zuerst werden die Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß den Syntheseverfahren, wie sie in den Schemata 1 und 2 erläutert werden, beschrieben. Schema 1 Schema 2
  • Die Verbindung (1) wird mit Methoxymethylchlorid in Anwesenheit einer Base, wie Diisopropylethylamin unter Bildung eines Derivats (2) umgesetzt, wobei die Hydroxylgruppen in den 3- und 12-Stellungen geschützt sind. Danach wird die Verbindung (2) mit einem Grignard- Reagens umgesetzt, wobei Alkoholderivate erhalten werden, die je eine Hydroxylgruppe in der 20-Stellung besitzen, und die ein weniger polares Isomeres davon (3) und ein stärker polares Isomeres davon (4) umfassen. Ein Gemisch der Verbindungen (3) und (4) wird mit einer Säure, wie mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in einem niedrigen Alkohol, wie Isopropanol, umgesetzt, wobei ein 20,22-(E)-Olefinderivat (5) als Hauptprodukt erhalten wird. Die Verbindung (5) wird einer Oppenauer-Oxidation unterworfen, wobei ein Ketonderivat (6) mit einer Ketongruppe in der 3-Stellung erhalten wird, welches dann mit einem Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Ethylenglykol oder Propylenglykol in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt wird, wobei ein geschütztes Ketonderivat (7) mit einer geschützten Ketongruppe in der 3-Stellung erhalten wird. Die Verbindung (7) wird mit tert.- Butylhydroperoxid in Anwesenheit eines Vanadiumkatalysators und in Abwesenheit oder Anwesenheit einer Base, wie Natriumbicarbonat umgesetzt, wobei das 20,22-β-Epoxyderivat (8), d. h. ein stärker polares Isomeres davon, und das 20,22-α-Epoxyderivat (9), d. h. ein weniger polares Isomeres davon, in einem Ausbeuteverhältnis von etwa 16 : 1-5 : 1 erhalten werden. Die Verbindung (8) wird mit einer Base, wie Aluminium-tert.-butoxid, Lithiumdiisopropylamid oder Brommagnesiumdiisopropylamid, umgesetzt, wobei ein Allylalkoholderivat (10) erhalten wird, welches dann mit m-Chlorperbenzoesäure in Anwesenheit einer Base, wie Natriumbicarbonat, umgesetzt wird, wobei ein Epoxyalkoholderivat (11) erhalten wird, nämlich eine erfindungsgemäße Verbindung.
  • Zusätzlich wird die Verbindung (11) mit einer Säure, wie Essigsäure, behandelt, wobei ein Epoxyalkoholderivat (12) mit einer Ketongruppe in der 3-Stellung, nämlich eine erfindungsgemäße Verbindung, erhalten wird.
  • Das Allylalkoholderivat (10) kann ebenfalls nach einem alternativen Verfahren erhalten werden. D. h. die Verbindung (8) wird mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit einer organischen Base, wie Pyridin, umgesetzt, und das entstehende 12β-Acetoxy-20,22-β-epoxyderivat (13) wird mit einer Säure, wie Chlorwasserstoff, in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt, wobei ein Gemisch aus einem 12β-Acetoxyallylalkoholderivat (14) und einem 22α-Acetoxyderivat (15) erhalten wird, welches dann unter Verwendung einer Base, wie Kaliumcarbonat, hydrolysiert wird, wobei ein Allylalkoholderivat (10) erhalten wird.
  • Im folgenden werden die Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen, die gemäß dem Syntheseverfahren, wie es im Schema 3 dargestellt wird, erhalten werden, erläutert. Schema 3
  • Zuerst wird das 3β,12β-Dihydroxy-20,22-(E)-olefinderivat (5), das gemäß dem Herstellungsverfahren, das im Schema 1 gezeigt wird, erhalten wurde, mit tert.-Butylhydroperoxid in Anwesenheit eines Vanadiumkatalysators und in Abwesenheit oder Anwesenheit einer Base, wie Natriumbicarbonat, umgesetzt, wobei das 20,22-β-Epoxyderivat (16) als Hauptprodukt und ein 20,22-α-Epoxyderivat (17) als Nebenprodukt in einem Ausbeuteverhältnis von etwa 10 : 1 erhalten werden. Danach wird die Verbindung (16) mit einer Base, wie Aluminium-tert.-butoxid, Lithiumdiisopropylamid oder Brommagnesiumdiisopropylamid umgesetzt, wobei ein Allylalkoholderivat (18) erhalten wird, welches dann mit m-Chlorperbenzoesäure in Abwesenheit oder Anwesenheit einer Base, wie Natriumbicarbonat, umgesetzt wird, wobei das 3β,12β- Dihydroxyepoxyalkoholderivat (19) erhalten wird, welches eine erfindungsgemäße Verbindung ist.
  • Das Allylalkoholderivat (18) kann ebenfalls über die 3β,12β-Diacetoxyderivate (20) und (21) und ein 3β,22α-Diacetoxyderivat (22) gemäß dem alternativen Verfahren, das in Schema 2 dargestellt ist, erhalten werden.
  • Im folgenden werden die Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Gruppe, die leicht zu einer Hydroxylgruppe hydrolisierbar ist, wie folgt erläutert: Diese Verbindungen können aus den Verbindungen (11), (12) oder (19), die in den Schemata dargestellt sind, als Ausgangsmaterial hergestellt werden.
  • Zuerst kann die Verbindung, bei der die Gruppe, die leicht zu einer Hydroxylgruppe hydrolisierbar ist, eine substituierte Alkanoyloxygruppe bedeutet, durch Umsetzung der Verbindung (11), (12) oder (19) mit einer entsprechenden substituierten Alkansäure, einem Säurehalogenid davon oder einem Säureanhydrid davon bei den Bedingungen der üblichen Veresterung hergestellt werden. Die Verbindung, bei der die substituierte Alkanoyloxygruppe eine 3-Sulfopropionyloxygruppe bedeutet, kann durch Umsetzung der Verbindung (11), (12) oder (19) mit Acrylsäure oder Acryloylchlorid bei den üblichen Veresterungsbedingungen und dann Umsetzung des entstehenden Acrylatesters mit Natriumpyrosulfit hergestellt werden.
  • Die Verbindung, bei der die Gruppe, die leicht zu einer Hydroxylgruppe hydrolisierbar ist, eine Sulfoxygruppe bedeutet (Schwefelsäuremonoester) kann hergestellt werden, indem die Verbindung (11), (12) oder (19) mit Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex umgesetzt wird.
  • Die Verbindung, in der die Gruppe, die leicht zu einer Hydroxylgruppe hydrolisierbar ist, eine Phosphonoxygruppe bedeutet (Phosphorsauremonoester) kann durch Umsetzung der Verbindung (11), (12) oder (19) bei den Bedingungen einer üblichen Phosphorsäureveresterung und dann Schutzgruppenabspaltung an dem entstehenden geschützten Phosphorsäuretriester hergestellt werden. Alternativ kann diese Verbindung ebenfalls durch Umsetzung der Verbindung (11), (12) oder (19) bei den Bedingungen der üblichen Phosphorsäureveresterung, Oxidation des entstehenden geschützten Phosphorsäuretriesters in an sich bekannter Weise, und dann Schutzgruppenabspaltung aus dem entstehenden geschützten Phosphorsäuretriesters, hergestellt werden.
  • Die Verbindung, bei der die Gruppe, die leicht zu einer Hydroxylgruppe hydrolisierbar ist, eine Phosphinoxygruppe bedeutet (Phosphorigsäuremonoester) kann durch Umsetzung der Verbindung (11), (12) oder (19) bei den Bedingungen der üblichen Phosphorigsäuremonoveresterung hergestellt werden.
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen können die Verbindungen, die Salze bilden, in ein entsprechendes Salz auf übliche Weise überführt werden.
  • Für die Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels wird die erfindungsgemäße Steroidverbindung oder ein Salz davon mit an sich bekannten pharmazeutisch annehmbaren Trägern (beispielsweise Talk, Gummi arabicum, Lactose, Magnesiumstearat oder Maisstärke) vermischt, wobei orale oder parenterale Dosisformen erhalten werden. Beispiele davon sind Tabletten, Granulate, Pulver, Kapseln, Sirupe, Suspensionen und Injektionen. Die Dosis für die Behandlung eines erwachsenen Menschen beträgt 1 bis 500 mg pro Tag, in 2 bis 3 unterteilten Dosiseinheiten, und kann in Abhängigkeit vom Alter, dem Körpergewicht und den Symptomen des Patienten variiert werden.
    • Bestes Verfahren zur Durchführung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert. In den Symbolen, die von einer Zahl der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen gefolgt werden, bedeutet "a" die Verbindungen, worin R eine Isobutylgruppe in den Schemata 1, 2 und 3 bedeutet, "b" bedeutet die Verbindungen, worin R eine Isopentylgruppe in den Schemata 1 und 2 bedeutet, und "c" bedeutet die Verbindungen, worin R eine Methylgruppe in den Schemata 1 und 2 bedeutet, und "d" bedeutet die Verbindungen, worin R eine Tridecylgruppe in den Schemata 1 und 2 bedeutet.
    • Beispiel 1 (Beispiele für Verbindungen, worin in den Schemata 1 und 2 R eine Isobutyl gruppe bedeutet, und X und Y miteinander unter Bildung einer Ethylendioxygruppe verbunden sind). (1) Synthese der Verbindung (2)
  • 7,0 g der Verbindung (1) werden in 70 ml Methylenchlorid gelöst, und dann werden 5,05 g Methoxymethylchlorid und 8,10 g Diisopropylethylamin zugegeben. Anschließend wird 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird zum Abkühlen stehengelassen, dann wird Eiswasser zugegeben, und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft, und das entstehende Rohprodukt wird der Silicagelsäulenchromatographie unter Eluierung mit Hexan : Ethylacetat = 2 : 1 (Vol./Vol.) unterworfen, wobei Fraktionen der Verbindung (2) erhalten werden. Nach Verdampfen des Lösungsmittels ergibt die Umkristallisation aus Hexan 6,7 g farblose Prismen (2) (Ausbeute: 76%).
  • Fp.: 94-95ºC
  • Anal. berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub2;O&sub5; : C, 71,05; H, 10,02
  • gefunden: C, 71,25; H, 10,10
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 1701, 1150, 1042
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,74 (3H, s), 0,82 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,68 (1H, t, J = 8Hz), 3,34 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,34- 3,43 (1H, m), 3,43-3,58 (1H, m), 4,63-4,74 (4H, m)
  • FABMS (+KI) m/z: 461 (MK&spplus;)
    • (2) Synthese der Verbindung (3a) und der Verbindung (4a)
  • Eine Lösung aus 10,72 g Isoamylbromid in 100 ml Diethylether wurde tropfenweise zu 2,01 g Magnesium unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben, und anschließend wird 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 3ºC abgekühlt, und dann wird eine Lösung von 10,0 g der Verbindung (2) in 100 ml Benzol dazu bei 5ºC oder darunter gegeben, und anschließend wird bei 3ºC 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird in eine wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das entstehende farblose Öl durch Silicagelsäulenchromatographie unter Eluierung mit Hexan: Ethylacetat = 3 : 1 (Vol./Vol.) gereinigt, wobei 9,45 g (Ausbeute: 81%) farbloses Öl (3a) aus den ersteren eluierten Fraktionen und 1,57 g (Ausbeute: 13%) eines farblosen Öls (4a) aus den letzteren eluierten Fraktionen erhalten werden.
    • Verbindung (3a)
  • IR (rein) cm&supmin;¹ : 3430, 1152, 1050
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,83 (3H, s), 0,85 (3H, s), 0,87 (3H, d, J = 5Hz), 0,88 (3H, d, J = 5Hz), 1,18 (3H, s), 3,31-3,59 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,41 (3H, s), 4,67 (2H, s), 4,70 (1H, d, J = 6Hz), 4,84 (1H, d, J = 6Hz), 5,15 (1H, br s)
  • FABMS (+KI) m/z: 533 (MK&spplus;)
    • Verbindung (4a)
  • IR (rein) cm&supmin;¹ : 3431, 1152, 1050
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,82 (3H, s), 0,85 (3H, s), 0,87 (3H, d, J = 6Hz), 0,89 (3H, d, J = 6Hz), 1,03 (3H, s), 3,33-3,43 (1H, m), 3,36 (3H, s,), 3,40 (3H, s), 3,42-3,58 (1H, m), 4,67 (2H, s), 4,70 (1H, d, J = 6Hz), 4,83 (1H, d, J = 6Hz)
  • FABMS (+KI) m/z: 533 (MK&spplus;)
    • (3) Synthese der Verbindung (5a)
  • Ein Gemisch aus 9,45 g Verbindung (3a) und 1,57 g der Verbindung (4a) wird in 330 ml Isopropanol gelöst, und dann werden 1,98 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, anschließend wird 9 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird das Lösungsmittel verdampft, und der entstehende Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird verdampft. Das entstehende Rohprodukt wird der Silicagelsäulenchromatographie unter Eluierung mit Chloroform: Ethylacetat = 10 : 1 (Vol./Vol.) unterworfen, wobei Fraktionen der Verbindung (5a) erhalten werden. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels ergibt die Umkristallisation aus Ethylacetat 5,87 g (Ausbeute: 68%) farblose feine Nadeln (5a).
  • Fp.: 195-198ºC
  • Anal. berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub4;O&sub2;: C, 80,35; H, 11,41
  • gefunden: C, 80,64; H, 11,59
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3460, 2949, 2925, 2867, 1466
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,73 (3H, s), 0,81 (3H, s), 0,89 (6H, d, J = 5Hz), 1,67 (3H, s), 1,90 (2H, t, J = 6Hz), 2,29 (1H, t, J = 8Hz), 3,50-3,68 (2H, m), 5,51 (1H, t, J = 6Hz)
  • FABMS (+KI) m/z: 427 (MK&spplus;)
    • (4) Synthese der Verbindung (6a)
  • 2,0 g der Verbindung (5a) werden in 62 ml Toluol gelöst, und dann werden 16 ml Cyclohexanon zugegeben. Anschließend wird unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle während 10 Minuten am Rückfluß erhitzt. Danach werden 1,58 g Aluminiumisopropoxid zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird nach der Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird das entstehende Rohprodukt durch Silicagelsäulenchromatographie unter Eluierung mit Hexan: Ethylacetat = 6 : 1 (Vol/Vol.) gereinigt, wobei 1,45 g (Ausbeute: 73%) farblose feine Nadeln erhalten werden (6a).
  • Fp.: 103-105ºC
  • Anal. berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub2;O&sub2;: C, 80,77; H, 10,95
  • gefunden C, 80,65; H, 11,02
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3555, 3420, 1719
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,76 (3H, s), 0,86 (3H, d, J = 5Hz), 0,87 (3H, d, J = 5Hz), 1,02 (3H, s), 1,67 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J = 10 und 5Hz), 5,52 (1H, dt, J = 6 und 1Hz)
  • ABMS (+KI) m/z: 425 (MK&spplus;)
    • (5) Synthese der Verbindung (7a)
  • 1,8 g der Verbindung (6a) werden in 90 ml Benzol gelöst, und dann werden 2,6 ml Ethylenglykol und 0,08 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben, anschließend wird unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle während 10 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird nach der Zugabe von Ethylacetat nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und über wasserfreiem Ma gnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das entstehende Rohprodukt durch Silicagelsäulenchromatographie unter Eluierung mit Hexan: Ethylacetat = 5 : 1 (Vol./Vol.) gereinigt, wobei 1,56 g (Ausbeute: 78%) eines farblosen Pulvers erhalten werden (7a).
  • Fp.: 146-147ºC
  • Anal. berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub6;O&sub3;: C, 78,09; H, 10,77
  • gefunden: C, 78,27; H, 10,77
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3459, 2952, 1467
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,73 (3H, s), 0,82 (3H, s), 0,89 (6H, d, J = 6Hz), 1,67 (3H, s), 1,90 (1H, t, J = 6Hz), 2,30 (1H, t, J = 10Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10 und 5Hz), 3,93 (4H, s), 5,52 (1H, t, J = 6Hz)
  • FABMS (+KI) m/z: 469 (MK&spplus;)
    • (6) Synthese der Verbindung (8a) und der Verbindung (9a)
  • 1,2 g Verbindung (7a) werden in 30 ml Methylenchlorid unter Stickstoffatmosphäre gelöst und dann werden 15 mg Vanadylacetylacetonat zugegeben. Anschließend wird bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Nach Eiskühlung der Lösung werden 1,7 ml tert.-Butylhydroperoxid (3,3 N, Methylenchloridlösung) tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Diethylether verdünnt, durch eine kurze Säule mit Florisil durchgeleitet und konzentriert. Das entstehende Rohprodukt wird der Silicagelflashsäulenchromatographie und der Eluierung mit Hexan: Ethylacetat = 3 : 1 (Vol./Vol.) unterworfen, wobei 54 mg (Ausbeute: 4%) eines farblosen Pulvers (9a) aus den ersteren Eluierungsfraktionen und 860 mg (Ausbeute: 68%) eines farblosen Pulvers (8a) aus den letzteren Eluierungsfraktionen erhalten werden.
    • Verbindung (8a)
  • Fp.: 130-132ºC
  • Anal. berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub6;O&sub4;: C, 75,29; H, 10,38
  • gefunden: C, 75,25; H, 10,50
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3455, 3338, 2937, 1105, 1073, 1021
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,70 (3H, s), 0,79 (3H, s), 0,94 (3H, d, J = 7Hz), 0,97 (3H, d, J = 7Hz), 1,27 (3H, s), 3,23 (1H, dd, J = 11 und 5Hz), 3,34 (1H, t, J = 7Hz), 3,92 (4H, s)
  • FABMS m/z: 447 (MH&spplus;)
    • Verbindung (9a)
  • Fp.: 105-108ºC
  • Anal. berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub6;O&sub4;: C, 75,29; H, 10,38
  • gefunden: C, 75,48; H, 10,48
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3468, 2948, 2872, 1469, 1073
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,82 (3H, s,), 0,84 (3H, s), 0,94 (3H, d, J = 5Hz), 0,97 (3H, d, J = 5Hz), 1,27 (3H, s), 2,76 (1H, t, J = 6Hz), 3,17 (1H, dd, J = 10 und 4Hz), 3,92 (4H, s), 4,42 (1H, s)
  • FABMS (+KI) m/z: 485 (MK&spplus;)
    • (7) Synthese der Verbindung (10a)
  • 100 mg Verbindung (8a) werden in 2 ml Toluol gelöst, und dann werden 60 mg Aluminium-tert.-butoxid zugegeben. Anschließend wird am Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Nach dem Verdünnen der Reaktionslösung mit Diethylether werden 300 ul einer gesättigten wässrigen Magnesiumsulfatlösung zugegeben, und das Gemisch wird heftig bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wird ein Überschuß an wasserfreiem Magnesiumsulfat zugegeben, und anschliessend wird 10 Minuten gerührt. Nach dem Filtrieren und Konzentrieren wird das entstehende Produkt durch Silicagelsäulenchromatographie unter Eluierung mit Hexan: Ethylacetat = 5 : 1 (Vol./Vol.) gereinigt, wobei 59 mg (Ausbeute: 59%) eines farblosen Pulvers erhalten werden (10a).
  • Fp.: 222-223ºC
  • Anal. berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub6;O&sub4;: C, 75,29; H, 10,38
  • gefunden: C, 75,50; H, 10,52
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3310, 2950, 2868, 1358
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,73 (3H, s), 0,82 (3H, s), 0,91 (3H, d, J = 5Hz), 0,92 (3H, d, J = 5Hz), 3,47 (1H, dd, J = 10 und 4Hz), 3,94 (4H, s), 4,25 (1H, t, J = 7Hz), 4,93 (1H, s), 5,09 (1H, s)
  • FABMS (+KI) m/z: 485 (MK&spplus;)
    • (8) Synthese der Verbindung (11a)
  • 0,28 g der Verbindung (10a) werden in 6,9 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird auf einem Eiswasserbad gekühlt und 0,065 g Natriumbicarbonat und 0,188 g m-Chlorperbenzoesäure werden zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt und weiter bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wird eine wässrige Natriumthiosulfatlösung gegeben, und das Gemisch wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das entstehende Rohprodukt der Silicagelsäulenchromatographie unter Eluierung mit Hexan: Ethylacetat = 3 : 2 (Vol./Vol.) unterworfen, wobei Fraktionen der Verbindung (11a) erhalten werden. Nach Verdampfen des Lösungsmittels, Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan werden 0,17 g (Ausbeute: 58%) farbloser feiner Nadeln (11a) erhalten.
  • Fp.: 174-176ºC
  • Anal. berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub6;O&sub5;: C, 72,69; H, 10,02
  • gefunden: C, 72,83; H, 10,12
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3368, 2948, 2870, 1096
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,68 (3H, s), 0,80 (3H, s), 0,91 (3H, d, J = 6Hz), 0,94 (3H, d, J = 6Hz), 2,14 (1H, t, J = 8Hz), 2,88 (1H, d, J = 4Hz), 3,06 (1H, d, J = 4Hz), 3,36 (1H, dd, J = 10 und 5Hz), 3,44 (1H, dd, J = 10 und 4Hz), 3, 93 (4H, s), 4,14 (1H, br s)
  • LSIMS (+KI) m/z: 501 (MK&spplus;)
    • (9)Synthese der Verbindung (12a)
  • 0,23 g der Verbindung (11a) werden in 10 ml 80%ige (Gew./Gew.) wässrige Essigsäurelösung gelöst, und anschließend wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird nach der Zugabe von Wasser mit Ethylacetat extrahiert, nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gwaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das entstehende Rohprodukt durch Silicagelsäulenchromatographie unter Eluierung mit Hexan: Ethylacetat = 1 : 1 (Vol./Vol.) gereinigt, wobei 0,13 g (Ausbeute: 63%) eines farblosen Pulvers erhalten werden (12a).
  • Fp.: 188-190ºC
  • Anal. berechnet fur C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub2;O&sub4;: C, 74,60; H, 10,11
  • gefunden: C, 74,73; H, 10,26
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3426, 2943, 2869, 1708, 1030
  • ¹H-NMR (CDCl1&sub3;) δ (ppm):
  • 0,72 (3H, s), 0,90 (3H, d, J = 6Hz), 0,95 (3H, d, J = 6Hz), 1,00 (3H, s), 2,89 (1H, d, J = 4Hz), 3,07 (1H, d, J = 4Hz), 3,39 (1H, dd, J = 10 und 4Hz), 3,45 (1H, dd, J = 10 und 4Hz), 4,21 (1H, br s)
  • LSIMS (+KI) m/z: 457 (MK&spplus;)
  • Ein alternatives Syntheseverfahren der Verbindung (10a) wird im folgenden beschrieben:
    • (10) Synthese der Verbindung (13a)
  • 3,51 g Verbindung (8a) werden in 40 ml Pyridin gelöst, und dann werden 3,7 ml Essigsäureanhydrid und 0,48 g 4-Dimethylaminopyridin zugegeben, anschließend wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird nach der Zugabe von Ethylacetat nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das entstehende Rohprodukt durch Silicagelsäulenchromatographie unter Eluierung mit Hexan: Ethylacetat = 5 : 1 (Vol./Vol.) gereinigt, wobei 3,61 g (Ausbeute: 94%) eines farblosen Pulvers erhalten werden (13a).
  • Fp.: 169-171ºC
  • Anal. berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub8;O&sub5;: C, 73, 73; H, 9,90
  • gefunden: C, 73,83; H, 9,96
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 2957, 2930, 1731, 1245
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
  • 0,75 (3H, s), 0,79 (3H, s), 0,90 (6H, d, J = 6Hz), 1,15 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,44 (1H, dd, J = 9 und 3Hz), 3,82 (4H, s), 4,53 (1H, dd, J = 11 und 5Hz)
  • LSIMS m/z: 489 (MH&spplus;)
    • (11) Synthese der Verbindung (14a) und der Verbindung (15a)
  • Zu 0,41 g Verbindung (13a) werden 16 ml einer 0,01N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat gegeben, und anschließend wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das entstehende Rohprodukt durch Silicagelsäulenchromatographie unter Eluierung mit Hexan: Ethylacetat = 4 : 1 (Vol./Vol.) gereinigt, wobei 0,40 g (Ausbeute: 97%) eines Gemisches aus der Verbindung (14a) und der Verbindung (15a) erhalten wird, ein Teil davon wird dann durch Silicagelsäulenchromatographie unter Eluierung mit Hexan : Ethylacetat = 5 : 1 (Vol./Vol.) getrennt, wobei ein farbloses Pulver (15a) aus den ersteren eluierten Fraktionen und ein farbloses Pulver (14a) aus den letzteren eluierten Fraktionen erhalten wird.
    • Verbindung (14a)
  • Fp.: 68-70ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3502, 1714, 1371, 1268
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,82 (3H, s), 0,89 (3H, d, J = 6Hz), 0,91 (3H, d, J = 6Hz), 0,93 (3H, s), 1,92 (3H, s), 2,33 (1H, dd, J = 10 und 8Hz), 3,92 (4H, s), 3,98-4,08 (1H, m), 4,67 (1H, dd, J = 10 und 5Hz), 4,97 (1H, s), 5,02 (1H, s)
  • LSIMS (+KI) m/z: 527 (MK&spplus;)
    • Verbindung (15a)
  • Fp.: 143-149ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3508, 1737, 1368, 1240
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,78 (3H, s), 0,83 (3H, s), 0,91 (3H, d, J = 6Hz), 0,93 (3H, d, J = 6Hz), 2,06 (3H, s), 2,22 (1H, t, J = 10Hz), 3,47 (1H, dd, J = 10 und 5Hz), 3,93 (4H, s), 5,17 (1H, s), 5,27 (1H, s), 5,40 (1H, t, J = 6Hz)
  • LSIMS (+KI) m/z: 527 (MK&spplus;)
    • (12) Synthese der Verbindung(10a)
  • 3,08 g des Gemisches der Verbindung (14a) und der Verbindung (15a) werden in 90 ml Methanol gelöst, und 1,75 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden zugegeben. Anschließend wird bei Raumtemperatur während 10 Stunden gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionslösung wird Wasser zu dem entstehenden Rückstand gegeben, und das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das entste hende Rohprodukt durch Silicagelsäulenchromatographie unter Eluierung mit Methylenchlorid Ethylacetat = 4 : 1 (Vol./Vol.) gereinigt, wobei 2,72 g (97%) der Verbindung (10a) erhalten werden.
    • Beispiel 2 (Beispiele für Verbindungen, worin in den Schemata 1 und 2 R eine Isopentylgruppe bedeutet, und X und Y zusammen eine Ethylendioxygruppe bilden. (1) Synthesen der Verbindung (3b) und der Verbindung (4b)
  • Ein farbloses Öl (3b) und ein farbloses Öl (4b) werden aus der Verbindung (2) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (2) beschrieben, erhalten.
    • Verbindung (3b)
  • IR (rein) cm&supmin;¹ : 3429, 2948, 1152, 1101, 1050, 1024, 756
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,83 (3H, s), 0,85 (3H, s), 0,87 (6H, d, J = 7Hz), 1,19 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,42 (3H, s), 4,68 (2H, s), 4,71 (1H, d, J = 7Hz), 4,84 (1H, d, J = 7Hz), 5,19 (1H, br s)
  • FABMS (+KI) m/z: 547 (MK&spplus;)
    • Verbindung (4b)
  • IR (rein) cm&supmin;¹ : 3430, 2932, 1151, 1102, 1049, 1025, 756
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,82 (3H, s), 0,83 (3H, s), 0,87 (6H, d, J = 7Hz), 1,05 (3H, s), 3,36 (3H, s,), 3,42 (3H, s), 4,68 (2H, s), 4,71 (1H, d, J = 7Hz), 4,78 (1H, br s), 4,84 (1H, d, J = 7Hz)
  • FABMS (+KI) m/z: 547 (MK&spplus;)
    • (2) Synthese der Verbindung (5b)
  • Ein farbloses Pulver (5b) wird aus einem Gemisch der Verbindung (3b) und der Verbindung (4b) gemäß dem Herstellungsverfahren wie es in Beispiel 1 (3) beschrieben wird, erhalten.
  • Fp.: 162-164ºC
  • Anal. berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub6;O&sub2;: C, 80,54; H, 11,52
  • gefunden: C, 80,51; H, 11,44
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3469, 2950, 2926, 2868, 1470
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,74 (3H, s), 0,82 (3H, s), 0,88 (6H, d, J = 6Hz), 1,68 (3H, s), 2,01 (1H, dt, J = 7Hz), 2,28 (1H, t, J = 9Hz), 3,48-3,68 (2H, m), 5,48 (1H, t, J = 7Hz)
  • LSIMS (+KI) m/z: 441 (MK&spplus;)
    • (3) Synthese der Verbindung (6b)
  • Ein farbloses Pulver (6b) wird aus der Verbindung (5b) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie es im Beispiel 1 (4) beschrieben wird, erhalten.
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3554, 3436, 2950, 1720, 1384, 1020
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,77 (3H, s), 0,87 (6H, d, J = 7Hz), 1,02 (3H, s), 1,69 (3H, br s), 3,61 (1H, dd, J = 11 und 4Hz), 5,49 (1H, br d, J = 6Hz)
  • LSIMS (+KI) m/z: 439 (MK&spplus;)
    • (4) Synthese der Verbindung (7b)
  • Ein farbloses Pulver (7b) wird aus der Verbindung (6b) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie es in Beispiel 1 (5) beschrieben wird, erhalten.
  • Fp.: 116-118ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3459, 2952, 2934, 1383, 1099, 1071, 1014
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,72 (3H, s), 0,83 (6H, d, J = 7Hz), 0,88 (3H, s), 1,68 (3H, br s), 2,27 (1H, br t, J = 9Hz), 3,58 (1H, dd, J = 11 und 5Hz), 3,92 (4H, s), 5,49 (1H, br d, J = 6Hz)
  • LSIMS m/z: 445 (MH&spplus;)
    • (5) Synthese der Verbindung (5b) und der Verbindung (9b)
  • Ein farbloses Pulver (8b) und ein farbloses Pulver (9b) werden in einem Ausbeuteverhältnis von etwa 5 : 1 aus der Verbindung (7b) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie es in Beispiel 1 (6) beschrieben wird, erhalten.
  • Fp.: 115-118ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3436, 2947, 2871, 1385, 1137, 1098, 1072, 1022
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,69 (3H, s), 0,80 (3H, s), 0,89 (6H, d, J = 7Hz), 1,29 (3H, s), 3,19-3,32 (2H, m), 3,92 (4H, s)
  • LSIMS m/z: 461 (MH&spplus;)
  • Verbindung (9b)
  • Fp.: 79-82ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3436, 2952, 2872, 1386, 1136, 1102, 1072, 1026
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,82 (3H, s), 0,85 (3H, s), 0,91 (6H, d, J = 7Hz), 1,30 (3H, s), 2,71 (1H, t, J = 6Hz), 3,18 (1H, dd, J = 11 und 4Hz), 3,92 (4H, s)
  • LSIMS (+KI) m/z: 461 (MH&spplus;)
    • (6) Synthese der Verbindung (10b)
  • Ein farbloses Pulver (10b) wird aus der Verbindung (8b) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie es in Beispiel 1 (7) beschrieben wird, erhalten.
  • Fp.: 144-145ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3269, 2945, 2870, 1359, 1112, 1096, 1073, 1024, 901
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,74 (3H, s), 0,81 (3H, s), 0,87 (6H, d, J = 7Hz), 2,34 (1H, br t, J = 10Hz), 3,42-3,54 (1H, m), 3,92 (4H, s), 4,10 (1H, t, J = 6Hz), 4,93 (1H, s), 5,07 (1H, s)
  • LSIMS (+KI) m/z: 499 (MK&spplus;)
    • (7) Synthese der Verbindung (11b)
  • Farblose Nadeln (11b) werden aus der Verbindung (10b) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie es in Beispiel 1 (8) beschrieben wird, erhalten.
  • Fp.: 148-150ºC
  • Anal. berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub8;O&sub5; : C, 73,08; H, 10,14
  • gefunden: C, 72,85; H, 10,28
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3392, 2946, 2869, 1096, 1073, 1030
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,69 (3H, s), 0,80 (3H, s), 0,88 (3H, d, J = 6Hz), 0,89 (3H, d, J = 6Hz), 2,15 (1H, br t, J = 8Hz), 2,85 (1H, d, J = 4Hz), 3,06 (1H, d, J = 4Hz), 3,27-3,35 (1H, m), 3,37 (1H, dd, J = 11 und 4Hz), 3,92 (4H, s)
  • LSIMS m/z: 477 (MH&spplus;)
    • (8) Synthese der Verbindung (12b)
  • Ein farbloses Pulver (12b) wird aus der Verbindung (11b) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie es in Beispiel 1 (9) beschrieben wird, erhalten.
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3401, 2951, 2869, 1703, 1028
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,71 (3H, s), 0,88 (3H, d, J = 7Hz), 0,90 (3H, d, J = 7Hz), 1,00 (3H, s), 2,86 (1H, d, J = 4Hz), 3,07 (1H, d, J = 4Hz), 3,30 (1H, dd, J = 10 und 4Hz), 3,41 (1H, dd, J = 10 und 4Hz)
  • EIMS m/z: 432 (M&spplus;, 0,89%), 272 (Base)
  • Hochauflösende EIMS m/z:
  • berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub4;O&sub4; : 432,3240
  • gefunden: 432,3235
    • (9) Alternative Synthese der Verbindung (10b)
  • Die Verbindung (10b) wurde aus der Verbindung (8b) gemäß den Herstellungsverfahren, wie sie in den Beispielen 1 (10), (11) und (12) beschrieben werden, erhalten. Beispiel 3 (Beispiele für Verbindungen, worin in den Schemata 1 und 2 R eine Methylgruppe und X eine Ethylendioxygruppe bedeuten)
    • (1) Synthese der Verbindung (3c) und der Verbindung (4c)
  • Ein farbloses Öl (3c) und ein farbloses Öl (4c) werden aus der Verbindung (2) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie es in Beispiel 1 (2) beschrieben wird, erhalten.
    • Verbindung (3c)
  • IR (rein) cm&supmin;¹ : 3429, 2932, 1447, 1383, 1214, 1152
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,82 (3H, s), 0,87 (3H, s), 0,89 (3H, t, J = 6Hz), 1,19 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,30- 3,60 (2H, m), 4,68 (2H, s), 4,70 (1H, d, J = 6Hz), 4,85 (1H, d, J = 6 Hz), 5,19 (1H, br s)
  • LSIMS (+KI) m/z: 491 (MK&spplus;)
    • Verbindung (4c)
  • IR (rein) cm&supmin;¹ : 3435, 2930, 1465, 1447, 1384, 1152
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,87 (3H, s), 0,88 (3H, s), 0,89 (3H, t, J = 6Hz), 1,02 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,30- 3,60 (2H, m), 4,68 (2H, s), 4,70 (1H, d, J = 6Hz), 4,83 (1H, d, J = 6Hz)
  • LSIMS (+KI) m/z: 491 (MK&spplus;)
    • (2) Synthese der Verbindung (5c)
  • Ein farbloses Pulver (5c) wird aus einem der Verbindung (3c) und der Verbindung (4c) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel (1) 3 beschrieben, erhalten.
  • Fp.: 150-151ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3306, 2927, 2856, 1449, 1382, 1043
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,73 (3H, s), 0,82 (3H, s), 1,57 (3H, s), 2,20-2,40 (1H, m), 3,48-3,70 (2H, m), 5,57 (1H, q, J = 6Hz)
  • EIMS m/z: 346 (M&spplus;, 18,0%), 328 (Base)
    • (3) Synthese der Verbindung (6c)
  • Ein farbloses Pulver (6c) wird aus der Verbindung (5c) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (4) beschrieben, erhalten.
  • Fp.: 155-161ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3540, 3436, 2941, 2916, 2860, 1716
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,75 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,60 (3H, d, J = 6Hz), 3,60 (1H, dd, J = 12 und 5Hz), 5,57 (1H, q, J = 6Hz)
  • LSIMS m/z: 345 (MH&spplus;).
    • (4) Synthese der Verbindung (7c)
  • Ein farbloses Pulver (7c) wird aus der Verbindung (6c) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (5) beschrieben, erhalten.
  • Fp.: 173-177ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3477, 2946, 1383, 1096, 1072
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,73 (3H, s), 0,82 (3H, s), 1,60 (3H, t, J = 6Hz), 1,64 (3H, s), 2,20-2,40 (1H, m), 3,57 (1H, dd, J = 8 und 3Hz), 3,93 (4H, s), 5,58 (1H, q, J = 5Hz)
  • LSIMS m/z: 381 (MH&spplus;)
    • (5) Synthese der Verbindung (8c) und der Verbindung (9c)
  • Ein farbloses Pulver (8c) und ein farbloses Pulver (9c) werden mit einem Ausbeuteverhältnis von etwa 5 : 1 aus der Verbindung (7c) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (6) beschrieben, erhalten.
    • Verbindung (8c)
  • Fp.: 152-157ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3468, 2941, 1455, 1386, 1103, 1069
  • LSIMS m/z: 405 (MH&spplus;)
    • Verbindung (9c)
  • Fp.: 154-156ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3468, 2944, 1445, 1072
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,81 (3H, s), 0,84 (3H, s), 1,28 (3H, d, J = 5Hz), 1,30 (3H, s), 2,88 (1H, q, J = 5Hz), 3,17 (1H, dd, J = 8 und 5Hz), 3,92 (4H, s)
  • LSIMS m/z: 405 (MH&spplus;)
    • (6) Synthese der Verbindung (10c)
  • Ein farbloses Pulver (10c) wird aus der Verbindung (8c) gemäß dem Herstellungsverfahren, beschrieben in Beispiel 1 (7), erhalten.
  • Fp.: 208-211ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3272, 2927, 1359, 1097, 1071
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,75 (3H, s), 0,84 (3H, s), 1,28 (3H, d, J = 5Hz), 2,42 (1H, t, J = 8Hz), 3,54 (1H, dd, J = 8 und 4Hz), 3,95 (4H, s), 4,47 (1H, q, J = 5Hz), 4,90 (1H, s), 5,14 (1H, s)
  • FABMS m/z: 405 (MH&spplus;)
    • (7) Synthese der Verbindung (11c)
  • Ein farbloses Pulver (11c) wird aus der Verbindung (10c) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (8) beschrieben, erhalten.
  • Fp.: 188-196ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3436, 2942, 1374, 1103, 1071, 1028
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,70 (3H, s), 0,81 (3H, s), 1,28 (3H, d, J = 5Hz), 2,10 (1H, t, J = 8Hz), 2,95 (1H, d, J = 3Hz), 3,08 (1H, d, J = 3Hz), 3,35 (1H, dd, J = 8 und 4Hz), 3,64 (1H, q, J = 5Hz), 3,94 (4H, s)
  • FABMS m/z: 421 (MH&spplus;)
    • (8) Synthese der Verbindung (12c)
  • Ein farbloses Pulver (12c) wird aus der Verbindung (11c) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (9) beschrieben, erhalten.
  • Fp.: 155-160ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 2949, 1698, 1076, 1028
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,73 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,26 (3H, d, J = 5Hz), 2,96 (1H, d, J = 3Hz), 3,09 (1H, d, J = 3Hz), 3,38 (1H, dd, J = 8 und 4Hz), 3,64 (1H, q, J = 5Hz)
  • LSIMS m/z: 377 (MH&spplus;)
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindung (1 Oc) wird im folgenden beschrieben:
    • (9) Synthese der Verbindung (13c)
  • Ein farbloses Pulver (13c) wird aus der Verbindung (8c) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (10) beschrieben, erhalten.
  • Fp.: 177-182ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 2952, 1730, 1376, 1249, 1094, 1021
  • ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;) δ (ppm):
  • 0,84 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,18 (3H, d, J = 4Hz), 1,21 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,59 (1H, q, J = 4Hz), 3,88 (4H, s), 4,57 (1H, dd, J = 8 und 4 Hz)
  • LSIMS m/z: 447 (MH&spplus;)
    • (10) Synthese der Verbindung (14c) und der Verbindung (15c)
  • Ein farbloses Pulver (14c) und ein farbloses Pulver (15c) werden aus der Verbindung (13c) gemäß dem Herstellungsverfahren, in Beispiel 1 (11) beschrieben, erhalten. Verbindung (14c)
  • Fp.: 163-167ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 1717, 1373, 1260, 1101
  • ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;) δ (ppm):
  • 0,86 (3H, s), 1,22 (3H, d, J = 4Hz), 1,86 (3H, s), 2,46 (1H, t, J = 8Hz), 3,87 (4H, s), 3,98 (1H, q, J = 4Hz), 4,55 (1H, dd, J = 8 und 4Hz), 4,90 (1H, s), 5,11 (1H, s)
  • FABMS m/z: 447 (MH&spplus;)
    • Verbindung (15c)
  • Fp.: 116-118ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3460, 2933, 1730, 1372, 1243, 1073
  • ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;) δ (ppm):
  • 0,68 (3H, s), 0,84 (3H, s), 1,28 (3H, d, J = 5Hz), 1,96 (3H, s), 2,25 (1H, t, J = 8Hz), 3,35-3,48 (1H, m), 3,88 (4H, s), 5,08 (1H, s), 5,25 (1H, s), 5,60 (1H, q, J = 5Hz)
  • FABMS m/z: 447 (MH&spplus;)
    • (11) Synthese der Verbindung (10c)
  • Ein farbloses Pulver (10c) wird aus einem Gemisch der Verbindung (14c) und der Verbindung (15c) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (12) beschrieben, erhalten. Beispiel 4 (Beispiele für Verbindungen, worin in den Schemata 1 und 2 R eine Tridecylgruppe bedeutet und X und Y zusammen eine Ethylendioxygruppe bilden)
    • (1) Synthese der Verbindung (3d) und der Verbindung (4d)
  • Ein farbloses Öl (3d) und ein farbloses Öl (4d) werden aus der Verbindung (2) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie es in Beispiel 1 (2) beschrieben wird, erhalten.
    • Verbindung (3d)
  • IR (rein) cm&supmin;¹ : 3430, 2921, 2851, 1464, 1152, 1050
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,81 (3H, s), 0,85 (3H, s), 0,88 (3H, t, J = 5Hz), 1,20 (3H, s), 3,30-3,60 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,40 (3H, s), 4,67 (2H, s), 4,71 (1H, d, J = 5Hz), 4,85 (1H, d, J = 5Hz)
  • FABMS (-4-(+KI) m/z: 659 (MK&spplus;)
    • Verbindung (4d)
  • IR (rein) cm&supmin;¹ : 2926, 1151, 1102, 1050, 1025
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,83 (3H, s), 0,84 (3H, s), 0,88 (3H, t, J = 5Hz), 1,04 (3H, s), 3,30-3,60 (2H, m), 3,37 (2H, s), 3,42 (2H, s), 4,68 (2H, s), 4,71 (1H, d, J = 5Hz), 4,84 (1H, d, J = 5Hz)
  • LSIMS (+KI) m/z: 659 (MK&spplus;)
    • (2) Synthese der Verbindung (5d)
  • Ein farbloses Pulver (5d) wird aus einem Gemisch der Verbindung (3d) und der Verbindung (4d) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (3) beschrieben, erhalten.
  • Fp.: 82-84ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3441, 2917, 2850, 1469
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,74 (3H, s), 0,82 (3H, s), 0,87 (3H, t, J = 5Hz), 1,68 (3H, s), 2,28 (1H, t, J = 8Hz), 3,50-3,70 (2H, m), 5,50 (1H, t, J = 5Hz)
  • LSIMS (+KI) m/z: 553 (MK&spplus;)
    • (3) Synthese der Verbindung (6d)
  • Ein farbloses Pulver (6d) wird aus der Verbindung (5d) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (4) beschrieben, erhalten.
  • Fp.: 88-91ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 2922, 1720, 1469
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,76 (3H, s), 0,88 (3H, t, J = 5Hz), 1,02 (3H, s), 1,68 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J = 8 und 4Hz), 5,50 (1H, t, J = 5Hz)
  • LSIMS m/z: 513 (MH&spplus;)
    • (4) Synthese der Verbindung (7d)
  • Ein farbloses Pulver (7d) wird aus der Verbindung (6d) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (5) beschrieben, erhalten.
  • Fp.: 89-91ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3459, 2918, 1472
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,74 (3H, s), 0,82 (3H, s), 0,88 (3H, t, J = 5Hz), 1,67 (3H, s), 2,28 (1H, t, J = 8Hz), 3,58 (1H, dd, J = 8 und 4Hz), 3,93 (4H, s), 5,50 (1H, t, J = 5Hz)
  • LSIMS m/z: 557 (MH&spplus;)
    • (5) Synthese der Verbindung (8d) und der Verbindung (9d)
  • Ein farbloses Pulver (8d) und ein farbloses Pulver (9d) wird in einem Verhältnis von etwa 8 : 1 aus der Verbindung (7d) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (6) beschrieben, erhalten.
    • Verbindung (8d)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3435, 2922, 2852, 1469, 1072
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,70 (3H, s), 0,80 (3H, s), 0,88 (3H, t, J = 5Hz), 3,18-3,34 (2H, m), 3,93 (4H, s), 4,42 (1H, s)
  • FABMS m/z: 573 (MH&spplus;)
    • Verbindung (9d)
  • Fp.: 88-91ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3486, 2921, 1471
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,82 (3H, s), 0,84 (3H, s), 0,89 (3H, t, J = 5Hz), 2,71 (1H, t, J = 6Hz), 3,18 (1H, dd, J = 8 und 4Hz), 3,92 (4H, s)
  • FABMS m/z: 573 (MH&spplus;)
    • (6) Synthese der Verbindung (10d)
  • Ein farbloses Pulver (10d) wird aus der Verbindung (8d) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (7) beschrieben, erhalten.
  • Fp.: 130-131ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3294, 2926, 1358, 1073
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,74 (3H, s), 0,83 (3H, s), 0,88 (3H, t, J = 5Hz), 2,32 (1H, t, J = 8Hz), 3,48 (1H, dd, J = 8 und 4Hz), 3,93 (4H, s), 4,13 (1H, t, J = 5Hz), 4,93 (1H, s), 5,08 (1H, s)
  • LSIMS m/z: 573 (MH&spplus;)
    • (7) Synthese der Verbindung (11d)
  • Ein farbloses Pulver (11d) wird aus der Verbindung (10d) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (8) beschrieben, erhalten.
  • Fp.: 80-82ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3401, 2922, 1471, 1072
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,70 (3H, s), 0,81 (3H, s), 0,88 (3H, t, J = 5Hz), 2,87 (1H, d, J = 3Hz), 3,06 (1H, d, J = 3Hz), 3,30- 3,42 (2H, m), 3,93 (4H, s)
  • FABMS m/z: 589 (MH&spplus;)
    • (8) Synthese der Verbindung (12d)
  • Ein farbloses Pulver (12d) wird aus der Verbindung (11d) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (9) beschrieben, erhalten.
  • Fp.: 125-129ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3411, 2924, 1709, 1262, 1029
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,82 (3H, s), 0,88 (3H, t, J = 5Hz), 1,00 (3H, s), 2,89 (1H, d, J = 3Hz), 3,07 (1H, d, J = 3Hz), 3,31- 3,45 (2H, m)
  • LSIMS (+KI) m/z: 583 (MK&spplus;)
  • Eine alternative Synthese der Verbindung (10d) wird im folgenden beschrieben:
    • (9) Synthese der Verbindung (13d)
  • Ein farbloses Pulver (13d) wird aus der Verbindung (8d) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (10) beschrieben, erhalten.
  • Fp.: 104-107ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 2922, 1728, 1255
  • ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;) δ (ppm):
  • 0,83 (3H, s), 0,88 (3H, t, J = 5Hz), 0,89 (3H, s), 1,21 (3H, s), 2,03 (3H, s), 3,85 (4H, s), 4,60 (1H, dd, J = 8 und 4Hz)
  • FABMS m/z: 615 (MH&spplus;)
    • (10) Synthese der Verbindung (14d) und der Verbindung (15d)
  • Ein Gemisch aus farbloser pulverförmiger Verbindung (14d) und farbloser pulverförmiger Verbindung (15d) wird aus der Verbindung (13d) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie es im Beispiel 1 (11) beschrieben wird, erhalten.
    • Verbindung (14d)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,78 (3H, s), 0,81 (3H, s), 0,88 (3H, t, J = 5Hz), 1,91 (3H, s), 3,82-3,95 (1H, m), 3,95 (4H, s), 4,68 (1H, dd, J = 8 und 4Hz), 4,98 (1H, s), 5,02 (1H, s)
    • Verbindung (15d)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,82 (3H, s), 0,88 (3H, t, J = 5Hz), 0,91 (3H, s), 2,06 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 8 und 4Hz), 3,94 (4H, s), 5,19 (1H, s), 5,24 (1H, s), 5,27 (1H, t, J = 6Hz)
    • (11)Synthese der Verbindung (10d)
  • Ein farbloses Pulver (10d) wird aus einem Gemisch der Verbindung (14d) und der Verbindung (15d) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie es in Beispiel 1 (12) beschrieben ist, erhalten.
    • Beispiel 5 (Beispiele von Verbindungen, worin im Schema 3 R eine Isobutylgruppe bedeutet) (1)Synthese der Verbindung (16a) und der Verbindung (17a)
  • 0,2 g der Verbindung (5a) werden in 6,5 ml Methylenchlorid unter Stickstoffatmosphäre gelöst, 0,001 g Vanadylacetylacetonat werden zugegeben, und das Gemisch wird in einem Eiswasserbad gekühlt. Zu der Lösung werden 0,25 ml tert.-Butylhydroperoxid (3,3 N Methylenchloridlösung) gegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und dann weiter bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, und nach der Zugabe von Florisil wird das Gemisch durch eine kurze Säule mit Silicagel unter Eluierung mit Ethylacetat geleitet. Das entstehende Rohprodukt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Eluierung mit Chloroform : Ethylacetat = 5 : 1 (Vol./Vol.) gereinigt, wobei ein Ge misch aus 0,19 g farbloser pulverförmiger Verbindung (16a) und farbloser pulverförmiger Verbindung (17a) erhalten wird [die Verbindung (17a) ist als Nebenprodukt in einer Menge von etwa 10% vorhanden als Ergebnis der Analyse mit ¹H-NMR-Spektrum]. Das Gemisch wird aus Ethylacetat - Hexan umkristallisiert, wobei 0,15 g (Ausbeute 72%) der Verbindung (16a) erhalten werden.
    • Verbindung (16a)
  • Fp.: 204-207ºC
  • Anal. berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub4;O&sub3;: C, 77,18; H, 10,96
  • gefunden: C, 77,14; H, 11, 11
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3386, 3284, 2948, 2871, 1045
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,70 (3H, s), 0,78 (3H, s), 0,95 (3H, d, J = 4Hz), 0,98 (3H, d, J = 4Hz), 1,27 (3H, s), 3,23 (1H, dd, J = 12 und 5Hz), 3,35 (1H, t, J = 6Hz), 3,48-3,67 (1H, m), 4,50 (1H, s)
  • LSIMS (+KI) mlz: 443 (1vfK+)
    • Verbindung (17a)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,82 (3H, s), 0,84 (3H, s), 0,93 (3H, d, J = 5Hz), 0,97 (3H, d, J = 5Hz), 2,75 (1H, t, J = 6Hz), 3,17 (1H, dd, J = 12 und 5Hz), 3,49-3,67 (1H, m), 4,42 (1H, s)
    • (2) Synthese der Verbindung (18a)
  • Ein farbloses Pulver (18a) wird aus der Verbindung (16a) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (7) beschrieben, erhalten.
  • Fp.: 224-226ºC
  • Anal. berechnet für C26H4403: C, 77,18; H, 10,96
  • gefunden: C, 77,28; H, 11,16
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3368, 2953, 2931, 2868, 1468
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,75 (3H, s), 0,84 (3H, s), 0,91 (3H, d, J = 6Hz), 0,93 (3H, d, J = 6Hz), 2,35 (1H, t, J = 10Hz), 3,07 (1H, br s), 3,48 (1H, dd, J = 11 und 5Hz), 3,50-3,70 (1H, m), 3,68 (1H, br s), 4,72 (1H, t, J = 7Hz), 4, 95 (1H, s), 5,11 (1H, s)
  • FABMS (+KI) m/z: 443 (MK&spplus;)
    • (3) Synthese der Verbindung (19a)
  • Ein farbloses Pulver (19a) wird aus der Verbindung (18a) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (8) beschrieben, erhalten.
  • Fp.: 169-171ºC
  • Anal. berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub4;O&sub4;: C, 74,24; H, 10,54
  • gefunden: C, 74,19; H, 10,76
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3478, 3288, 2934, 2858, 1030
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,67 (3H, s), 0,79 (3H, s), 0,92 (3H, d, J = 6Hz), 0,94 (3H, d, J = 6Hz), 2,13 (1H, t, J = 8Hz), 2,87 (1H, d, J = 4Hz), 3,06 (1H, d, J = 4Hz), 3,36 (1H, dd, J = 12 und 5Hz), 3,42 (1H, dd, J = 10 und 4Hz), 3,49-3,67 (1H, m)
  • FABMS (+KI) m/z: 459 (MK&spplus;)
  • Hochauflösende-FABMS (+KI) m/z:
  • Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub4;O&sub4;K: 459,2877
  • gefunden: 459,2870
  • Ein alternatives Verfahren für die Synthese der Verbindung (18a) wird im folgenden beschrieben:
    • (4) Synthese der Verbindung (20a)
  • Ein farbloses amorphes Produkt (20a) wird aus der Verbindung (16a) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (10) beschrieben, erhalten.
  • Anal. berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub8;O&sub5;: C, 73, 73; H, 9,90
  • gefunden: C, 73, 73; H, 9,98
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 2955, 1737, 1468, 1370, 1245, 1024
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,83 (3H, s), 0,86 (3H, s), 0,95 (3H, d, J = 7Hz), 0,96 (3H, d, J = 7Hz), 1,24 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,61 (1H, dd, J = 9 und 2Hz), 4,56 = 4,77 (2H, m)
  • LSIMS m/z: 489 (MH&spplus;)
    • (5) Synthese der Verbindung (21a) und der Verbindung (22a)
  • Ein farbloses amorphes Produkt (21a) und ein farbloses Pulver (22a) werden aus der Verbindung (20a) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (11) beschrieben, erhalten.
    • Verbindung (21a)
  • Anal. berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub8;O&sub5;: C, 73, 73; H, 9,90
  • gefunden: C, 73,72; H, 10,06
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3510, 2956, 1738, 1718, 1248, 1028
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,83 (3H, s), 0,90 (3H, d, J = 6Hz), 0,92 (3H, d, J = 6Hz), 0,93 (3H, s), 1,93 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,32 (1H, t, J = 10Hz), 3,97-4,08 (1H, m), 4,58-4,76 (2H, m), 4,97 (1H, s), 5,03 (1H, s)
  • LSIMS (+KI) m/z: 527 (MK&spplus;)
    • Verbindung (22a)
  • Fp.: 128-130ºC
  • Anal. berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub8;O&sub5;: C, 73, 73; H, 9,90
  • gefunden: C, 73,86; H, 10,02
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3470, 2954, 1734, 1714, 1264, 1024
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,80 (3H, s), 0,85 (3H, s), 0,93 (3H, d, J = 6Hz), 0,95 (3H, d, J = 6Hz), 2,04 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,23 (1H, t, J = 10Hz), 3,50 (1H, dd, J = 11 und 6Hz), 4,57-4,78 (1H, m), 5,18 (1H, s), 5,28 (1H, s) , 5,42 (1H, t, J = 6Hz)
  • LSIMS (+KI) m/z: 527 (MK&spplus;)
    • (6) Synthese der Verbindung (18a)
  • Ein farbloses Pulver (18a) wird aus einem Gemisch der Verbindung (21a) und der Verbindung (22a) gemäß dem Herstellungsverfahren, wie in Beispiel 1 (12) beschrieben, erhalten. Beispiel 6 (Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel. (I), worin die Gruppe, die leicht zu einer Hydroxylgruppe hydrolisierbar ist, eine N,N-Dimethylglycyl-oxygruppe ist)
  • Synthese der Verbindung (23a) (R bedeutet eine Isobutylgruppe, A bedeutet eine Hydroxylgruppe, X bedeutet eine N,N-Dimethylglycyloxygruppe und Y bedeutet ein Wasserstoffatom), (Verbindung 24a) (R bedeutet eine Isobutylgruppe, A bedeutet eine N,N- Dimethylglycyloxygruppe, X bedeutet eine Hydroxylgrppe und Y bedeutet ein Wasserstoffatom) und Verbindung (25a) (R bedeutet eine Isobutylgruppe, A und X bedeuten jeweils eine N,N- Dimethylglycyloxygruppe und Y bedeutet ein Wasserstoffatom)
  • 0,04 g Verbindung (19a) werden in 1,5 ml Methylenchlorid gelöst, und dann werden 0,012 g N,N-Dimethylglycin, 0,006 g 4-Dimethylaminopyridin und 0,027 g 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid zugegeben, anschließend wird bei Raumtemperatur 30 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird nach der Zugabe von Ethylacetat nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der entstehende Rückstand der Silicagelflashsäulenchromatographie unter Eluierung mit Ethylacetat : Methanol = 30 : 1 (Vol./Vol.) unterworfen, wobei 0,008 g (Wiedergewinnung : 20%) eines farblosen Pulvers (19a), 0,011 g (Ausbeute: 23%) einer farblosen karamelartigen Substanz (23a), 0,006 g (Ausbeute: 13%) einer farblosen karamellartigen Substanz (24a) und 0,016 g (Ausbeute: 29%) einer farblosen karamellartigen Substanz (25a) in der Reihenfolge der Eluierung erhalten werden.
    • Verbindung (23a)
  • IR (KBr) cm&supmin; : 3396, 2952, 2870, 1744, 1468, 1204
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,70 (3H, s), 0,83 (3H, s), 0,91 (3H, d, J = 6Hz), 0,96 (3H, d, J = 6Hz), 2,35 (6H, s), 2,96 (1H, d, J = 5Hz), 3,07 (1H, d, J = 5Hz), 3,13 (2H, s), 3,32-3,49 (2H, m), 4,19 (1H, br s), 4,69-4,88 (1H, m)
  • FABMS (+KI) m/z: 544 (MK&spplus;)
    • Verbindung (24a)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3442, 2928, 2872, 1748, 1468, 1198, 1166, 1030
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,67 (3H, s), 0,80 (3H, s), 0,91 (3H, d, J = 5Hz), 0,94 (3H, d, J = 5Hz), 2,36 (6H, s), 2,72 (1H, d, J = 5Hz), 3,08 (1H, d, J = 5Hz), 3,20 (2H, s), 3,33 (1H, dd, J = 11 und 5Hz), 3,50-3,68 (1H, m), 4,17 (1H, br s), 4,98 (1H, dd, J = 10 und 4Hz)
  • FABMS (+KI) m/z: 544 (MK&spplus;)
    • Verbindung (25a)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3438, 2952, 2872, 1746, 1468, 1198, 1150
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,67 (3H, s), 0,82 (3H, s), 0,91 (3H, d, J = 5Hz), 0,94 (3H, d, J = 5Hz), 2,34 (6H, s), 2,36 (6H, s), 2,72 (1H, d, J = 4Hz), 3,08 (1H, d, J = 4Hz), 3,14 (2H, s), 3,20 (2H, s), 3,33 (1H, dd, J = 11 und 5Hz), 4,17 (1H, br s), 4,69-4,88 (1H, m), 4,97 (1H, dd, J = 10 und 4Hz)
  • FABMS (+KI) m/z: 629 (MK&spplus;)
    • Beispiel 7 (Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I), worin die Gruppe, die leicht zu einer Hydroxylgruppe hydrolisierbar ist, eine Succinyloxygruppe bedeutet)
  • Synthese der Verbindung (26a) (R bedeutet eine Isobutylgruppe, A und X bedeuten je eine Succinyloxygruppe und Y bedeutet ein Wasserstoffatom)
  • 0,062 g der Verbindung (19a) werden in 1,0 ml Pyridin gelöst, und dann werden 0,074 g Bernsteinsäureanhydrid und 0,038 g 4-Dimethylaminopyridin zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird nach der Zugabe von Ethylacetat nacheinander mit 5% Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der entstehende Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie unter Eluierung mit Chloroform : Methanol : Essigsäure = 25 : 1 : katalytische Menge (Vol./Vol.) gereinigt, wobei 0,062 g (Ausbeute: 68%) farbloses amorphes Produkt (26a) erhalten werden.
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ : 2956, 1736, 1715, 1166
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm):
  • 0,67 (3H, s), 0,83 (3H, s), 0,89 (3H, d, J = 6Hz), 0,94 (3H, d, J = 6Hz), 2,50-2,75 (8H, m), 2,78 (1H, d, J = 4Hz), 3,09 (1H, d, J = 4Hz), 3,38 (1H, dd, J = 11 und 5Hz), 4,63-4,83 (1H, m), 4,91 (1H, dd, J = 10 und 3Hz)
  • FABMS (+KI) m/z: 659 (MK&spplus;)
  • Die gewerbliche Verwertbarkeit der vorliegenden Erfindung wird in dem folgenden Experiment erläutert.
  • Experiment: Wachstumsinhibierungswirkung auf KB-Zellen (in vitro)
    • 1) Testverfahren
  • 1 · 10³ KB-Zellen / 0,1 ml einer Zellsuspension in MEM-Medium, enthaltend. 10% fötales Rinderserum, wurden in jede Vertiefung einer Platte mit 96 flachen Bodenvertiefungen gegeben und 24 Stunden inkubiert. Dieses wurde in Dimethylsulfoxid gelöst und 100 ul einer Lösung (Endkonzentration an Dimethylsulfoxid: 0,5%) einer Testverbindung, verdünnt mit dem Medi um, wurden zugegeben, anschließend wurde 72 Stunden inkubiert. Nach der Inkubation wurde 4,5-Dimethylthiazol-2-yl-2,5-diphenyltetrazoliumbromidreagens (ein Farbreagens) zugegeben, und das Gemisch wurde weiter 4 Stunden inkubiert.
  • 100 ul eines Mediums (Endkonzentration an Dimethylsulfoxid: 0,5%) wurden als Kontrolle zugegeben, und auf gleiche Weise inkubiert. Nach der Inkubation wurde das Medium entfernt, und die Zellen wurden in 150 ul Dimethylsulfoxid gelöst, und die Absorption wurde bestimmt. Das Verhältnis der Absorption der mit der Testverbindung behandelten Gruppe zu der Absorption der Kontrollgruppe wurde bestimmt, und die Konzentration der 50%igen Wachstumsinhibierung (IC&sub5;&sub0;) wurde berechnet.
    • 2) Testergebnisse
  • Die IC&sub5;&sub0;-Werte der Testverbindungen [Verbindung (12a) und Verbindung A] auf KB- Zellen sind in der Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1
    • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die neuen erfindungsgemäßen Steroidderivate, die eine Seitenkette in der 17-Stellung besitzen, die in ihrer Struktur vereinfacht ist (Verringerung der Zahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome) werden effizient und stereoselektiv mittels synthetischer organischer Chemie zur Verfügung gestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen ersetzen die Verbindung A, die eine ursprüngliche natürliche Verbindung im Ozean ist, und bei der die Probleme bestehen, daß die Ressourcen erhalten werden. Die erfindungsgemäßen neuen Steroidderivate besitzen eine Wachstumsinhibierungswirkung auf KB-Zellen, die vergleichbar ist mit der der Verbindung A, und sie können leicht mittels synthetischer organischer Chemie hergestellt werden. Sie sind daher als Arzneimittel mit Antitumorwirkung nützlich.

Claims (5)

1. Steroidderivate, dargestellt durch die Formel
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen bedeutet, A eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe, die leicht zu einer Hydroxylgruppe hydrolysierbar ist, bedeutet, X und Y zusammen eine Oxogruppe oder eine Alkylendioxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, X eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe, die leicht zu einer Hydroxylgruppe hydrolysierbar ist, bedeutet, Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn X eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe, die leicht zu einer Hydroxylgruppe hydrolysierbar ist, bedeutet, Y ein Wasserstoffatom bedeutet, und wenn X eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, Y eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, wobei die Gruppe, die leicht zu einer Hydroxylgruppe hydrolysierbar ist, eine solche Gruppe ist, die zu einer Hydroxylgruppe nach an sich be kannten sauren oder alkalischen Hydrolyseverfahren hydrolysierbar ist.
2. Steroidderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppe eine Isobutylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Isohexylgruppe, eine Isoheptylgruppe oder eine Isooctylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend ein Steroidderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
4. Antitumormittel, umfassend als wirksamen Bestandteil ein Steroidderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1.
5. Verwendung einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines Steroidderivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren.
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