DE69333187T2 - Oberflächenaktivmittelfreie Aerosolformulierungen enthaltend Beclomethasondipropionat - Google Patents

Oberflächenaktivmittelfreie Aerosolformulierungen enthaltend Beclomethasondipropionat Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Aerosolformulierungen zur Verabreichung von Arzneistoffen, insbesondere zur Verabreichung eines Beclomethasonesters durch Inhalation.
  • Beclomethasondipropionat ist 9α-Chlor-l6β-methyl-l,4-pregnadien-11β,17α,21-triol-3,20-dion-17α,21-dipropionat und kann durch die Formel (I) dargestellt werden:
    Figure 00010001
  • Das Kortikosteroid der Formel (I) ist dafür bekannt, topische entzündungshemmende Aktivität auszuüben, und ist nützlich in der Behandlung asthmatischer Zustände, insbesondere in Form von Aerosolformulierungen. Die Verwendung solcher Formulierungen wird in GB 1 429 184 beschrieben, worin festgestellt wird, dass mikronisiertes wasserfreies Beclomethasondipropionat dazu neigt, aufgrund von Solvatbildung Kristallwachstum aufzuzeigen, wenn es in Aerosolformulierungen eingesetzt wird, die Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel enthalten. Es wurde gezeigt, dass Kristalle mit einer Teilchengrösse von mehr als 20 μm zu gross sind, um das Bronchialsystem zu durchdringen, und dazu neigen, zur Verstopfung des Dosierventils zu führen, was sie ungeeignet zur Verabreichung durch Inhalation macht.
  • Eine Anzahl von möglichen Lösungen für dieses Problem wurde vorgeschlagen. Diese schliessen die Verwendung mikronisierter Solvate von Beclomethasondipropionat ein, z. B. von Chlorfluorkohlenstoffsolvaten (GB 1 429 184), Ethylacetatsolvat ( DE-OS 30 18 550 ), C5-8-Alkansolvaten (EP-0 039 369), Diisopropylethersolvat (EP-0 172 672) und C1-5-Alkoholsolvaten (W% 86/03750). GB-A-2 076 422 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Chlorfluorkohlenstoff-Aerosolen, das einen Niedertemperaturschritt (5 bis –40°C) beinhaltet, der ebenfalls das Kristallwachstum hemmen soll.
  • Eine alternative Lösung für das Problem des Kristallwachstums in Aerosolformulierungen, die Beclomethasondipropionat enthalten, wurde kürzlich in W% 92/06675 offenbart. Dieses Dokument beschreibt die Herstellung von Aerosolformulierungen, die Lösungen von Beclomethasondipropionat in Ethanol zusammen mit Fluorkohlenwasserstoff 134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan) oder Fluorkohlenwasserstoff 227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) als Treibmittel enthalten. Da eine Lösung von Beclomethasondipropionat in Ethanol in den Aerosolen anstelle einer Suspension von teilchenförmigem Beclomethasondipropionat eingesetzt wird, sind aufwendige Verfahrensschritte oder die Herstellung eines Solvats des aktiven Bestandteils vor dem Einfügen in die Aerosolformulierung nicht erforderlich.
  • %bwohl Ethanol pharmazeutisch akzeptabel ist und allgemein als sicher betrachtet wird, ist es dennoch mit einer Anzahl von Nachteilen verbunden, die seine Verwendung einschränken. Insbesondere ist die Verabreichung von ethanolhaltigen Produkten an abstinente oder alkoholabhängige Personen oder an Kinder unerwünscht.
  • EP-0 518 600, W% 92/22287 und W% 92/22288 beschreiben andere Aerosolformulierungen, die 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan als Treibmittel verwenden.
  • Eine Anzahl anderer Patentanmeldungen beschreibt die Herstellung von Aerosolformulierungen, die Arzneistoff und ein Fluorkohlenstoff-Treibmittel zusammen mit der Zugabe eines oder mehrerer Hilfsstoffe, wie Tenside, enthalten. So beschreibt z. B. W% 91/14422 die Herstellung von Aerosolformulierungen, die Beclomethasondipropionat in Form seines 1,1,1,2-Tetrafluorethanclathrats zusammen mit 1,1,1,2-Tetrafluorethan und verschiedenen oberflächenaktiven Dispergiermitteln enthalten.
  • Wir haben jetzt gefunden, dass bestimmte neue Aerosolformulierungen, die teilchenförmiges Beclomethasondipropionat enthalten, überraschend stabil ohne Rückgriff auf die Verwendung irgendeines Hilfsstoffs oder Verschnittmittels in der Zusammensetzung sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher einen Kanister bereit, der eine gegebenenfalls eloxierte, lackierte und/oder kunststoffbeschichtete und mit einem Dosierventil verschlossene Aluminiumdose umfasst, die eine pharmazeutische Aerosolformulierung enthält, die teilchenförmiges wasser freies Beclomethasondipropionat und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan als Treibmittel umfasst, wobei die Formulierung im wesentlichen frei von Tensid ist. Mit "im wesentlichen frei von Tensid" sind Formulierungen gemeint, die keine signifikanten Mengen von Tensid enthalten, z. B. weniger als 0,0001 Gew.-% des Beclomethasondipropionats.
  • Die Teilchengrösse des teilchenförmigen Beclomethasondipropionats kann durch herkömmliche Verfahren reduziert werden, z. B. durch Mikronisierung, Strahlmahlen oder Kugelmahlen, und sollte derart sein, dass sie die Inhalation des im wesentlichen gesamten Arzneistoffs in die Lunge bei Verabreichung der Aerosolformulierung erlaubt. Bevorzugt wird die Teilchengrösse des Beclomethasondipropionats geringer als 20 μm sein, am meisten bevorzugt geringer als 10 μm, insbesondere im Bereich von 1 bis 5 μm.
  • Es ist wünschenswert, dass die Formulierungen der Erfindung keine Komponenten enthalten, die den Abbau von %zon in der Stratosphäre hervorrufen. Insbesondere ist es wünschenswert, dass die Formulierungen im wesentlichen frei von Chlorfluorkohlenstoffen sind, speziell nichtwasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoffen, wie CCl3F, CCl2F2 und CF3CCl3. Wie hier verwendet, bezeichnet "im wesentlichen frei" weniger als 1% G/G, bezogen auf das Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltige Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel, insbesondere weniger als 0,5%, z. B. 0,1% oder weniger.
  • Das Treibmittel kann gegebenenfalls einen Hilfsstoff mit einer höheren Polarität und/oder einem höheren Siedepunkt als das Treibmittel enthalten. Polare Hilfsstoffe, die verwendet werden können, schliessen (z. B. C2-6-) aliphatische Alkohole und Polyole wie Ethanol, Isopropanol und Propylenglykol ein, bevorzugt Ethanol. Allgemein sind nur geringe Mengen polarer Hilfsstoffe (z. B. 0,05 bis 3,0% G/G) erforderlich, um die Stabilität der Dispersion zu verbessern – die Verwendung von Mengen von mehr als 5% G/G kann zur Auflösung des Medikaments neigen. Erfindungsgemässe Formulierungen enthalten bevorzugt weniger als 1% G/G, z. B. ca. 0,1% G/G oder weniger von polaren Hilfsstoffen. Geeignete flüchtige Hilfsstoffe schliessen gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Propan, n-Butan, Isobutan, Pentan und Isopentan und Alkylether wie Dimethylether ein. Allgemein können bis zu 50% G/G des Treibmittels einen flüchtigen Hilfsstoff umfassen, z. B. 1 bis 30% G/G, eines flüchtigen gesättigten C1-6-Kohlenwasserstoffs.
  • Es ist jedoch bevorzugt, dass die Formulierungen der Erfindung im wesentlichen frei von anderen potentiellen solvatisierenden Stoffen sind, wie Chlorfluorkohlenstoffe, Ethylacetat, Alkane, Ether, Alkohole und Was ser. Insbesondere sind die Formulierungen im wesentlichen frei von Wasser und enthalten z. B. weniger als 250 ppm, bevorzugt weniger als 200 ppm, besonders bevorzugt weniger als 100 ppm, z. B. weniger als 50 ppm Wasser.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung stellt eine pharmazeutische Aerosolformulierung bereit, die im wesentlichen aus wasserfreiem Beclomethasondipropionat und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan als Treibmittel besteht.
  • Die fertige Aerosolformulierung enthält wünschenswert 0,05 bis 10% G/G, bevorzugt 0,005 bis 5,0% G/G, speziell 0,01 bis 1,0% G/G, z. B. 0,01 bis 0,5% G/G, von Beclomethasondipropionat relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung.
  • Die Fachleute werden einsehen, dass die erfindungsgemässen Aerosolformulierungen, falls gewünscht, einen oder mehrere zusätzliche aktive Bestandteile enthalten können. Aerosolzusammensetzungen, die zwei aktive Bestandteile (in einem herkömmlichen Treibmittelsystem) enthalten, sind bekannt z. B. zur Behandlung von Atemwegsstörungen wie Asthma. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ferner erfindungsgemässe Aerosolformulierungen bereit, die ein oder mehrere zusätzliche teilchenförmige Medikamente enthalten. Zusätzliche Medikamente können aus jedem anderen geeigneten Arzneistoff ausgewählt werden, der in der Inhalationstherapie nützlich ist und der in einer Form angeboten werden kann, die im wesentlichen vollständig unlöslich im ausgewählten Treibmittel ist. Zweckmässige Medikamente können somit z. B. ausgewählt werden aus Analgetika, z. B. Kodein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Anginazubereitungen, z. B. Diltiazem; Antiallergika, z. B. Cromoglycat, Ketotifen oder Nedocromil; infektionsverhindernden Mitteln, z. B. Cephalosporinen, Penicillinen, Streptomycin, Sulfonamiden, Tetracyclinen und Pentamidin; Antihistaminika, z. B. Methapyrilen; entzündungshemmenden Mitteln, z. B. Fluticason, Flunisolid, Budesonid, Tipredan oder Triamcinolonacetonid; Hustenmitteln, z. B. Noscapin; Bronchodilatatoren, z. B. Salmeterol, Salbutamol, Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol, Formoterol, Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol, Reproterol, Rimiterol, Terbutalin, Isoetharin, Tulobuterol, %rciprenalin oder (-)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol; Diuretika, z. B. Amilorid; Anticholinergika, z. B. Ipratropium, Atropin oder %xitropium; Hormonen, z. B. Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; Xanthinen, z. B. Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Lysintheophyllinat oder Theophyllin; und therapeutischen Proteinen und Peptiden, z. B. Insulin oder Glucagon. Es wird einsichtig für einen Fachmann sein, dass die Medikamente je nach Zweckmässigkeit in Form von Salzen (z. B. als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze) oder als Ester (z. B. Niederalkylester) oder als Solvate (z. B. Hydrate) verwendet werden können, um die Aktivität und/oder Stabilität des Medikaments zu optimieren und/oder die Löslichkeit des Medikaments im Treibmittel zu minimieren.
  • Besonders bevorzugte Aerosolformulierungen enthalten Salbutamol (z. B. als freie Base oder Sulfatsalz) oder Salmeterol (z. B. als Xinafoatsalz) in Kombination mit dem Beclomethasondipropionat. Kombinationen aus Salmeterolxinafoat und Beclomethasondipropionat sind bevorzugt.
  • Die Formulierungen der Erfindung können durch Dispergieren des Medikaments im ausgewählten Treibmittel in einem entsprechenden Behälter (z. B. mit Hilfe von Ultraschallbehandlung) hergestellt werden.
  • Die Minimierung und bevorzugt Vermeidung der Verwendung von Formulierungshilfsmitteln, z. B. Tensiden, Verschnittmitteln etc., in den erfindungsgemässen Aerosolformulierungen ist vorteilhaft, da die Formulierungen im wesentlichen geschmacks- und geruchsfrei, weniger reizend und weniger toxisch als herkömmliche Formulierungen sein können.
  • Die chemische und physikalische Stabilität und die pharmazeutische Annehmbarkeit der erfindungsgemässen Aerosolformulierungen kann durch den Fachleuten allgemein bekannte Techniken bestimmt werden. So kann z. B. die chemische Stabilität der Komponenten durch einen HPLC-Test bestimmt werden, z.B. nach längerer Lagerung des Produkts. Physikalische Stabilitätsdaten können aus anderen herkömmlichen Analysetechniken gewonnen werden, wie z. B. durch Leckageuntersuchungen, durch Ventilübertragungstests (durchschnittliche Sprühstossmassen pro Auslösung), durch Dosisreproduzierbarkeitstests (aktiver Bestandteil pro Auslösung) und Sprühverteilungsanalyse.
  • Kanister umfassen allgemein einen Behälter, der dem Dampfdruck des verwendeten Treibmittels standhalten kann, wie eine Metalldose aus Aluminium, die gegebenenfalls eloxiert, lackiert und/oder kunststoffbeschichtet sein kann, wobei der Behälter mit einem Dosierventil verschlossen ist. Die Dosierventile sind konstruiert, um eine abgemessene Menge der Formulierung pro Auslösung abzugeben und beinhalten eine Dichtung, um die Leckage von Treibmittel durch das Ventil zu verhindern. Die Dichtung kann jedes geeignete elastomere Material umfassen, wie z. B. Polyethylen niedriger Dichte, Chlorbutylkautschuk, schwarze und weisse Butadien-Acrylnitril-Kautschuke, Butylkautschuk und Neopren. Geeignete Ventile sind kommerziell von Herstellern erhältlich, die in der Aerosolindustrie allgemein bekannt sind, z. B. von Valois, Frankreich (z. B. DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (z. B. BK300, BK356, BK357) und 3M-Neotechnic Ltd., UK (z. B. SpraymiserTM). Herkömmliche Masseherstellungsverfahren und Ausrüstung, die den Fachleuten der pharmazeutischen Aerosolherstellung allgemein bekannt sind, können zur Herstellung von Chargen im Grossmassstab zur gewerblichen Herstellung gefüllter Kanister eingesetzt werden. So wird z. B. in einem Masseherstellungsverfahren ein Dosierventil auf eine Aluminiumdose gequetscht, um einen leeren Kanister zu bilden. Das teilchenförmige Medikament wird in ein Füllgefäss gegeben, und verflüssigtes Treibmittel wird durch das Füllgefäss in ein Herstellungsgefäss gefüllt. Die Arzneistoffsuspension wird vor dem Kreislauf zu einer Füllmaschine vermischt, und eine Teilmenge der Arzneistoffsuspension wird dann durch das Dosierventil in den Kanister gefüllt. Typischerweise wird in Chargen, die für die pharmazeutische Verwendung hergestellt werden, jeder gefüllte Kanister vor dem Freisetzungstest auf Gewicht überprüft, mit einer Chargennummer codiert und in einer Palette zur Lagerung verpackt.
  • Jeder gefüllte Kanister wird zweckmässig in eine geeignete Kanalisierungsvorrichtung vor der Verwendung eingepasst, um einen Dosierinhalator zur Verabreichung des Medikaments in die Lungen oder Nasenhöhle eines Patienten zu bilden. Geeignete Kanalisierungsvorrichtungen umfassen z. B. einen Ventilauslöser und einen zylindrischen oder konusartigen Durchtritt, durch den Medikament aus dem gefüllten Kanister über das Dosierventil in die Nase oder den Mund eines Patienten übertragen werden kann, z. B. einen Mundstückauslöser. Dosierinhalatoren sind konstruiert, um eine feste Einheitsdosierung von Medikament pro Auslösung den "Sprühstoss" zu übertragen, z. B. im Bereich von 10 bis 5.000 μg Medikament pro Sprühstoss.
  • Die Verabreichung von Medikament kann zur Behandlung von milden, moderaten oder schweren, akuten oder chronischen Symptomen oder zur prophylaktischen Behandlung indiziert sein. Man wird einsehen, dass die präzise verabreichte Dosis vom Alter und Zustand des Patienten, dem besonderen verwendeten teilchenförmigen Medikament und der Häufigkeit der Verabreichung abhängen wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes liegen wird. Wenn Kombinationen von Medikamenten eingesetzt werden, wird die Dosis jeder Komponente der Kombination allgemein diejenige sein, die für jede Komponente verwendet wird, wenn sie allein eingesetzt wird. Typischerweise kann die Verabreichung ein- oder mehrmals erfolgen, z. B. 1 bis 8 mal pro Tag, was z. B. 1, 2, 3 oder 4 Sprühstösse jedesmals ergibt.
  • Geeignete tägliche Dosen können z. B. im Bereich von 100 bis 2.000 μg Beclomethasondipropionat sein, abhängig von der Schwere der Krankheit.
  • So kann z. B. jede Ventilauslösung 50, 100, 200 oder 250 μg Beclomethasondipropionat übertragen. Typischerweise enthält jeder gefüllte Kanister zur Verwendung in einem Dosierinhalator 100, 160 oder 240 abgemessene Dosen oder Sprühstösse von Medikament.
  • Die hier beschriebenen Dosierinhalatoren umfassen weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung.
  • Ein Verfahren zur Behandlung von Atemwegsstörungen wie z. B. von Asthma umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Formulierung wie hier beschrieben durch Inhalation.
  • Das folgende, nicht einschränkende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung.
  • BEISPIEL 1 – Aerosolformulierung
  • Mikronisiertes wasserfreies Beclomethasondipropionat (60 mg) wurde in eine saubere, trockene, kunststoffbeschichtete Glasflasche eingewogen, und trockenes ( < 50 ppm H2%) 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (18,2 g) wurde aus einem Vakuumkolben hinzugegeben. Die Flasche wurde schnell mit einem leeren Aluminium-Ringbeschlag versiegelt. Das resultierende Aerosol enthielt 0,33% (G/G) Beclomethasondipropionat.

Claims (6)

  1. Kanister, der eine gegebenenfalls eloxierte, lackierte und/oder kunststoffbeschichtete und mit einem Dosierventil verschlossene Aluminiumdose umfasst, und der eine pharmazeutische Aerosolformulierung enthält, die teilchenförmiges wasserfreies Beclomethasondipropionat und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan als Treibmittel umfasst, wobei die Formulierung im wesentlichen frei von Tensid ist.
  2. Kanister gemäss Anspruch 1, der 0,005 bis 5,0 $ G/G Beclomethasondipropionat relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung enthält.
  3. Kanister gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die Teilchengrösse des wasserfreien Beclomethasondipropionats derart ist, dass die Inhalation des im wesentlichen gesamten Arzneistoffs in die Lungen bei Verabreichung der Aerosolformulierung erlaubt wird.
  4. Kanister gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, der zusätzlich Salbutamol enthält.
  5. Kanister, der eine gegebenenfalls eloxierte, lackierte und/oder kunststoffbeschichtete Aluminiumdose umfasst und mit einem Dosierventil verschlossen ist, und der eine pharmazeutische Aerosolformulierung enthält, die im wesentlichen aus teilchenförmigem wasserfreiem Beclomethasondipropionat und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan als Treibmittel besteht.
  6. Dosierinhalator, der einen Kanister gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 umfasst, eingepasst in eine geeignete Kanalisierungsvorrichtung.
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