DE69326008T2 - 17-amino-substituierte 4-azasteroide als 5-alpha-reductase inhibitoren - Google Patents
17-amino-substituierte 4-azasteroide als 5-alpha-reductase inhibitorenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J—STEROIDS
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue aminosubstituierte 4-Azasteroid-5α-Reduktase-Inhibitoren.
- Der Stand der Technik offenbart, daß bestimmte unerwünschte physiologische Erscheinungen, wie z. B. Akne vulgaris, Seborrhöe, weiblicher Hirsutismus, Kahlheit vom männlichen Typ und benigne Prostatahypertrophie, das Ergebnis hyperandrogener Stimulation sind, die durch exzessive Ansammlung von Testosteron oder ähnlichen androgenen Hormonen im metabolischen System verursacht wird. Frühe Versuche, ein chemotherpeutisches Mittel zur Verfügung zu stellen, um den unerwünschten Ergebnissen der Hyperandrogenizität engegenzuwirken, führten zu der Entdeckung verschiedener Steroid- Antiandrogene, die ihrerseits unerwünschte hormonelle Aktivitäten haben. Die Östrogene beispielsweise wirken nicht nur der Wirkung der Androgene entgegen, sondern haben auch eine verweiblichende Wirkung. Nichtsteroidale Antiandrogene sind ebenso entwickelt worden, beispielsweise 4'-Nitro-3'- trifluormethylisobutyranilid. Siehe Neri et al., Endo., Vol. 91, Nr. 2 (1972). Allerdings sind diese Produkte, obwohl sie frei von hormonellen Wirkungen sind, peripher wirksam, sie wetteifern mit den natürlichen Androgenen um Rezeptorstellen und haben daher eine Tendenz, einen männlichen Wirt oder den männlichen Fötus eines weiblichen Wirts zu verweiblichen.
- Es ist jetzt im Stand der Technik bekannt, daß der Hauptmediator der androgenen Aktivität in einigen Zielorganen 5α-Dihydrotestosteron ist und daß es lokal im Zielorgan durch die Wirkung der Testosteron-5α-Reduktase gebildet wird. Es ist auch bekannt, daß Inhibitoren der Testosteron-5α- Reduktase dazu dienen werden, die Symptome hyperandrogener Stimulation zu vermeiden oder zu vermindern. Eine Zahl von 4-Azasteroid-Verbindungen ist im Stand der Technik als 5α-Reduktase-Inhibitoren bekannt. Siehe z. B. die US-Patente mit den Nummern 2 227 876, 3 239 417, 3 264 301 und 3 285 918, das französische Patent mit der Nr. 1 465 544, Doorenbos und Solomons, J. Pharm. Sci. 62, 4, S. 638-640 (1973), Doorenbos und Brown, J. Pharm. Sci. 60, 8, S. 1234-1235 (1971) und Doorenbos und Kim, J. Pharm. Sci. 63, 4, S. 620-622 (1974).
- Außerdem beschreiben die US-Patente mit den Nummern 4 377 584, 4 220 775, 4 859 681, 4 760 071 und die Aufsätze in J. Med. Chem. 27, S. 1690- 1701 (1984) und in J. Med. Chem. 29, 2598-2315 (1986) von Rasmusson et al., das US-Patent 4 845 104 von Carlin et al. und das US-Patent 4 732 897 von Cainelli et al. 4-aza-17β-substituierte 5α-Androstan-3-one, von denen behauptet wird, daß sie in der Behandlung von DHT-bezogenen hyperandrogenen Zuständen nützlich sind.
- Allerdings gibt es trotz des Vorschlags im Stand der Technik, daß hyperandrogene Krankheiten das Ergebnis einer einzelnen 5α-Reduktase sind, Berichte, die sich auf die Anwesenheit von anderen 5α-Reduktaseisoenzymen sowohl in Ratten als auch in Menschen beziehen. Beispielsweise haben Bruchovsky et al. (s. J. Clin. Endocrinol. Metab. 67, 806-816, 1988) und Hudson (s. J. Steroid Biochem. 26, S. 349-353, 1987) verschiedene 5α-Reduktaseaktivitäten in den Stroma- und Epithel-Fraktionen gefunden. Außerdem beschrieben Moore und Wilson zwei unterschiedliche Human-Reduktasen mit Aktivitätsspitzen bei entweder pH 5,5 oder bei pH 7-9 (s. J. Bio. Chem. 251, 19, S. 5895-5900, 1976).
- Kürzlich isolierten Andersson und Russell eine cDNA, die eine Rattenleber-5α-Reduktase kodiert (s. J. Biol. Chem. 264, S. 16249-55 (1989)). Sie fanden eine einzelne mRNA, die sowohl die Leber- als auch die Prostatareduktasen von Ratten kodiert. Die Sequenz dieses Rattengens wurde später verwendet, um eine Humanprostata-cDNA, die eine "5α-Reduktase 1" bezeichnete 5α-Reduktase kodiert, auszuwählen (s. Proc. Nat'l. Acad. Sci. 87, S. 3640-3644, 1990).
- Erst jüngstens ist eine zweite, häufiger auftretende Reduktase (5α- Reduktase 2) aus Humanprostata mit Eigenschaften, die mit der Form, die in rohen Humanprostataextrakten gefunden wird, identifiziert werden, geklont worden (s. Nature, 354, S. 159-161, 1991).
- Ferner gibt "Syndromes of Androgen Resistance" - The Biology of Reproduction, Vol. 46, S. 168-173 (1992) von Jean O. Wilson an, daß das 5α- Reduktase-1-Enzym mit Haarfollikeln verbunden sein kann.
- Somit unterstützt der Stand der Technik die Existenz von mindestens zwei Genen für 5α-Reduktase und zwei verschiedenen Isoenzymen der 5α-Reduktase in Menschen. Beide Formen sind in prostatischem Gewebe anwesend, in dem 5α-Reduktase 2 häufiger vorkommt, während von dem anderen Isoenzym, 5α-Reduktase 1, angenommen wird, daß es häufiger im Kopfhautgewebe vorkommt.
- In der Behandlung von Zuständen hyperandrogener Krankheiten, z. B. benigne Prostatahyperplasie (BPH), wäre es wünschenswert, eine Arzneimitteleinheit zu haben, die sowohl gegen das Enzym 1 als auch das Enzym 2 in der Prostata wirksam ist, um die Dihydrotestosteron-(DHT-)Produktion wesentlich zu inhibieren. Alternativ wäre es wünschenswert, eine Arzneimitteleinheit zu haben, die hoch selektiv für die Inhibierung des mit der Kopfhaut verbundenen Enzyms 5α-Reduktase 1 ist, für die Verwendung in der Behandlung von Krankheiten der Haut und der Kopfhaut, z. B. Akne und Alopezie. Dieses letztere Medikament könnte somit in Verbindung mit PROSCAR® (Finasterid), das hoch selektiv für das Prostataenzym 5α-Reduktase 2 ist, für die Kombinationstherapie in der Behandlung von BPH verwendet werden:
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Azasteroid-Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen und Formulierungen davon, die für die Inhibierung der 5α-Reduktase-Isoenzyme 1 und 2 nützlich und insbesondere in der selektiven Inhibierung der 5α-Reduktase 1, die mit der Kopfhaut verbunden ist, und in der Doppelinhibierung beider Isoenzyme 1 und 2 bei der Behandlung der benignen Prostatahyperplasie, der Akne, des weiblichen Hirsutismus, der Kahlheit vom männlichen Typ, der androgenen Alopezie, der Prostatitis und bei der Vorbeugung und Behandlung von Prostatakarzinomen wirksam sind.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel:
- und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin:
- A:
- ist;
- R¹:
- H,
- Methyl oder Ethyl ist;
- R²:
- H oder
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl ist;
- R³ ist:
- H,
- Amino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl,
- Mono-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl,
- Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl,
- Mono-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl,
- Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl,
- C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl;
- Heteroaryl,
- C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylsulfinyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub0;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-arylthio-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub0;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-arylsulfinyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub0;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-arylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Carboxyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Carbo-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylcarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub3;&submin;&sub2;&sub0;-Cycloalkyl,
- C&sub3;&submin;&sub2;&sub0;-Cycloalkenyl,
- C&sub3;&submin;&sub2;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Halogen-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Hydroxyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Iminodibenzyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl-C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-aryl,
- Halogenhydroxyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Thiosulfato-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylcarbonyl-C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Diaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
- mit m gleich 0-19,
- Triaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
- mit n gleich 1-19,
- C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl,
- C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxy-C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-aryl,
- Heteroaryl-C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-alkenyl,
- C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-alkenyl,
- C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkinyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylcarboamid-C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Phosphono-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-alkinyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl oder
- Heteroaryl-C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-alkinyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl;
- R&sup4; ist:
- H,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl,
- C&sub6;-Aryl, worin Aryl ein monocyclisches System ist, das aus 6gliedrigen aromatischen Ringen besteht, die entweder unsubstituiert oder mit R substituiert sind, wobei R H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyloxy, Carboxy- C&sub0;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl oder Halogen substituiert sind, oder Aryl ist, das direkt unabhängig mit Amino, Mono-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, Mono- C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl, Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl, Hydroxyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- alkyl, Carboxamido, Benzoyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl, Cyano, Nitro, Acetamid, Halogen oder anderen hier gezeigten spezifischen Gruppen substituiert ist, oder Heteroaryl;
- R&sup7; oder R&sup8; sind:
- H,
- CH&sub3;,
- C&sub2;H&sub5;,
- Carboxamido,
- C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,
- C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl,
- C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl,
- OCH&sub3;,
- NH&sub2;,
- CH&sub3;NH,
- (CH&sub3;)&sub2;N,
- OH,
- NO&sub2;,
- CN,
- F,
- Acetamido,
- Cl,
- OC&sub2;H&sub5;,
- CF&sub3;,
- Isopropyl oder
- Isobutyl;
- W:
- oder
- ist,
- und die Striche eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung bedeuten. Vorteilhafterweise werden die Verbindungen der folgenden Formel:
- und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon offenbart, worin
- A:
- ist;
- R¹:
- H,
- Methyl oder Ethyl ist;
- R²:
- H oder
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl ist;
- R³ ist:
- H,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, das ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkan mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen ist,
- C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl, worin Aryl ein mono- oder polycyclisches System ist, das aus 6gliedrigen aromatischen Ringen besteht, die entweder unsubstituiert oder mit R substituiert sind, wobei R H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyloxy, Carboxy-C&sub0;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl oder Halogen substituiert sind, oder Aryl ist, das direkt unabhängig mit Amino, Mono-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, Mono-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl, Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl, Hydroxyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl, Carboxamido, Benzoyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;- Alkenyl, Cyano, Nitro, Acetamid oder Halogen substituiert ist, Heteroaryl, das ein mono- oder polycyclisches System ist, das aus 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ringen besteht, die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthalten und entweder unsubstituiert oder mit R oder unabhängig mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- Alkyl, Benzoyl, Carboamid, Acetamid, Halogenen, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl, Cyano, Nitro oder Halogenalkyl, die direkt mit dem/den aromatischen Kohlenstoffatom(en) verbunden sind, substituiert sind, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
- worin der aromatische Ring gegebenenfalls und unabhängig mit R&sup7; und R&sup8; substituiert ist, worin R&sup7; und R&sup8; sind
- H,
- CH&sub3;,
- C&sub2;H&sub5;,
- Carboxamido,
- C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio,
- C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl,
- C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl,
- OCH&sub3;,
- NH&sub2;,
- CH&sub3;NH,
- (CH&sub3;)&sub2;N,
- OH,
- NO&sub2;,
- CN,
- F,
- Acetamido,
- Cl,
- OC&sub2;H&sub5;,
- CF&sub3;,
- Isopropyl oder
- Isobutyl, p gleich 1-20 und der C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylteil gegebenenfalls mit R&sup5; substituiert ist;
- Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
- oder
- worin X gleich O, S oder NR ist, und p gleich 1-20 ist,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylsulfinyl-C1-20-alkyl der Formel:
- -(CH&sub2;)qS(O),-R&sup9;, worin R&sup9; ist
- C&sub0;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-aryl,
- CH&sub3;,
- C&sub2;H&sub5;,
- C&sub3;H&sub7;,
- C&sub4;H&sub9;,
- Isopropyl,
- Isobutyl,
- sek.-Butyl,
- t-Butyl,
- Isopentyl,
- Neopentyl oder
- Isohexyl, q gleich 1-15 und r = 0,2 sind;
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
- worin R¹&sup0;:
- CH&sub3;,
- C&sub2;H&sub5;,
- C&sub3;H&sub7;,
- C&sub4;H&sub9; oder
- C&sub5;H&sub1;&sub1; und p gleich 1-20 ist;
- Carboxyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
- mit p = 1-20;
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylcarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel
- mit p gleich 1-20 und
- m gleich 0-19;
- C&sub3;&submin;&sub2;&sub0;-Cyloalkyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
- -(CH&sub2;)p-(Cycloalkyl), worin der Cycloalkylteil ein monocyclischer, bicyclischer oder polycyclischer Kohlenwasserstoff mit bis zu 20 Koh lenstoffatomen ist, worin die Ringe gegebenenfalls mit R¹ substituiert sind, und p = 1-20;
- Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
- worin p = 1-20 ist;
- Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
- worin Heteroaryl wie definiert ist und p = 1-20; Halogen-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
- -(CH&sub2;)n-CH&sub2;X, worin
- X gleich Br, Cl, F oder I ist und n 1-19 ist;
- Hydroxyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
- -(CH&sub2;)nCH&sub2;OH, n ist 1-19;
- Halogenhydroxyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
- worin
- s = 1-18,
- t = 0-18,
- s + t = 0-18 und
- X gleich Br, Cl, F oder I ist;
- Thiosulfato-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
- -(CH&sub2;)nCH&sub2;SSO&sub3;Na, n ist 1-19;
- Phosphono-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
- -(CH&sub2;)p-P(O)(OR)&sub2;, worin R ein Niedrigalkyl ist und p = 1-20; Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
- p ist 1-20;
- Arylcarbonylaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
- p ist gleich 1-20;
- Diaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
- m ist gleich 0-19;
- Triaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
- n ist gleich 1-19;
- Aryl-C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-alkenyl der Formel:
- t = 0-18,
- u = 0-18,
- t + u = 0-18;
- R&sup4; ist
- H,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl,
- C&sub6;-Aryl, worin Aryl ein monocyclisches System ist, das aus 6gliedrigen aromatischen Ringen besteht, die entweder unsubstituiert oder mit R substituiert sind, wobei R H, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyloxy, Carboxy- C&sub0;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl oder Halogen substituiert sind, oder Aryl ist, das direkt unabhängig mit Amino, Mono-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, Mono- C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl, Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl, Hydroxyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- alkyl, Carboxamido, Benzoyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl, Cyano, Nitro, Acetamid oder Halogen substituiert ist, oder Heteroaryl;
- R&sup5;:
- H oder
- C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl ist;
- W:
- oder
- ist,
- und die Striche eine gegebenenfalls anwesende Doppelbindung bedeuten.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere das Bereitstellen eines Verfahrens zur Behandlung hyperandrogener Zustände der androgenen Alopezie, der Akne vulgaris, der Seborrhöe und des weiblichen Hirsutismus durch topische und/oder orale Verabreichung, und eines Verfahrens zur Behandlung all der oben genannten Bedingungen sowie der benignen Prostatahyperplasie, der Prostatitis, der Vorbeugung und/oder Behandlung von Prostatakarzinomen durch orale oder parenterale Verabreichung der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
- Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch das Bereitstellen geeigneter topischer, oraler und parenteraler pharmazeutischer Formulierungen für die Verwendung in den neuen Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung.
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Azasteroidal-Amidverbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen und Formulierungen davon, die als Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitoren nützlich sind, um verschiedene hyperandrogene Zustände, einschließlich Akne vulgaris, Seborrhöe, weiblicher Hirsutismus, Kahlheit vom männlichem Typ, benigne Prostatahypertrophie, Prostatitis, androgene Alopezie zu behandeln, und zur Vorbeugung und Behandlung von Prostatakarzinomen. Vorteilhafterweise können die Verbindungen der Erfindung verwendet werden, um Kopfhautstörungen durch selektives Inhibieren der 5α-Reduktase 1 zu behandeln, oder die Verbindungen können als Doppelinhibitoren der 5α-Reduktase 1 und der 5α-Reduktase 2 verwendet werden, um die obigen Störungen zu behandlen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel:
- und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin:
- A
- ist,
- worin
- R¹ H, Methyl oder Ethyl ist;
- R² H oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl ist;
- R³ ist:
- H,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl,
- C&sub5;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl,
- Heteroaryl,
- C&sub5;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl-C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Carboxy-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylcarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub3;&submin;&sub2;&sub0;-Cycloalkyl,
- C&sub3;&submin;&sub2;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Halogen-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Halogenhydroxy-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Thiosulfato-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxy-C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-alkinyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-alkinyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Heteroaryl-C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-alkinyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Diaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Triaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl,
- C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylcarbonylaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-alkenyl oder
- Heteroaryl-C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-alkenyl;
- R&sup4;
- H,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl,
- C&sub5;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl oder
- Heteroaryl ist;
- W
- oder
- ist;
- Die Verbindungen der Formel
- und die in Tabelle 1 aufgeführten sind repräsentativ für die in der vorliegenden Erfindung beanspruchten Verbindungen. In einer bevorzugten Ausführungsform kann R¹ H oder CH&sub3; und A wie in Tabelle 1 angegeben sein. Besondere repräsentative chemische Namen sind ebenfalls in Tabelle 1 be nachbart zu der entsprechenden Seitenkette aufgeführt und geben spezifisch wieder, ob die 1-Stellung gesättigt oder ungesättigt ist. Vorteilhafterweise ist R¹ CH&sub3;, A wie in Tabelle 1 angegeben und die 1-Stellung gesättigt. Soweit nichts anderes angegeben, wird von dem Substituenten in 17- Stellung angenommen, daß er in der beta-Konfiguration ist. TABELLE 1
- Die folgenden zusätzlichen Verbindungen können auch nach den Verfahren, die in der vorliegenden Offenbarung beschrieben sind, hergestellt werden. Soweit nichts anderes hier angegeben ist, wird angenommen, daß der 17-Substituent in der beta-Konfiguration ist.
- 17β-(2-Furylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 17β-(4-Isopropylphenylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 17β-(Cyclohexylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 17β-(3-Indolylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 4-Methyl-17β-(4-methylcyclohexancarboxamidomethyl)-4-aza-5α-androstan-3- on,
- 17β-(4-(3-Indolyl)-butyramidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 17β-(4-Isobutylbenzamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 17β-(Acetoxyacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 17β-(6-Bromhexanoylamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 4-Methyl-20-(4-nitrobenzamidomethyl)-4-aza-5α-pregnan-3-on,
- 20-((3-Acetamido)benzamido)-4-methyl-4-aza-5α-pregnan-3-on,
- 17β-(4-Ethoxybenzamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 17β-(Iminodibenyzl-5-carboxamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 4-Methyl-20-(stearoylamido)-4-aza-5α-pregnan-3-on,
- 4-Methyl-17β-(3,5-bis-(trifluormethyl)benzamidomethyl)-4-aza-5α-androstan- 3-on,
- 17β-(3-Cyanobenzamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 17β-(Benztriazol-5-carboxamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 20-(3,5-Difluorbenzamido)-4-methyl-4-aza-5α-pregnan-3-on,
- 17β-(Bis-(4-isopropyl)phenyl)acetamidomethyl-4-methyl-4-aza-5α-androstan- 3-on,
- 17β-(Cinnamoylamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 17β-((3-Hydroxy-4,4,4-trichlorbutyramido)methyl)-4-methyl-4-aza-5α- androstan-3-on,
- 17-(2,6-Dichlorbenzamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-3-on,
- 17-(3-Nitrobenzoylamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-3-on,
- 17-(4-Nitrobenzoylamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-3-on,
- 17-(3,3-Diphenylpropionamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-3-on,
- 17-((3-Iminodibenz-5-ylmethyl)benzoyl)aminomethyl)-4-methyl-5-α-4- azaandrostan-3-on,
- 17-(3-Hydroxy-4,4,4-trichlorbutyroylamidomethyl))-5-α-4-methyl-4- azaandrostan-3-on,
- 17-Formamidomethyl-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-3-on,
- 4-Methyl-17-(3,3,3-triphenylpropionamidomethyl)-5-α-4-azaandrostan-3-on,
- 20-((Isopropylthio)acetamido)-4-methyl-5-α-4-azapregnan-3-on,
- 20-((Isopropylthio)acetamido)-5-α-4-azapregnan-3-on,
- 4-Methyl-17-((phenylthio)acetamidomethyl)-5-α-4-azaandrostan-3-on,
- 17-((t-Butylthio)acetamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-3-on,
- 17-(3-Methyl-2-thenoylaminomethyl)-4-methyl-5-α-4-azaandrostan-3-on,
- 17-(5-Methyl-2-thenoylaminomethyl)-4-methyl-5-α-4-azaandrostan-3-on,
- 4-Methyl-17-(3-(trifluormethyl)-benzamidomethyl)-5-α-4-azaandrostan-3-on,
- 17-Benzamidomethyl-4-methyl-5-α-4-azaandrostan-3-on.
- Ebenso hierin eingeschlossen sind die 4-N-H- (oder die 4-N-CH&sub3;, wenn das 4-N-H-Analogon spezifiziert ist) Analoga der oben spezifizierten Verbindungen.
- Schema 1 stellt die Synthese der intermediären Oxime und Amine dar, die benutzt werden, um in der vorliegenden Erfindung beanspruchte Verbindungen herzustellen. SCHEMA 1
- Eine gerührte Mischung aus 4-Methyl-3-oxo-5-α-4-azaandrostan-17-carboxaldehyd, Hydroxylaminhydrochlorid, wasserfreiem Pyridin und wasserfreiem Ethanol wird gelinde unter einer Stickstoffatmosphäre für sechs bis sieben Stunden rückflussiert. Nach dem Abkühlen wird die eiskalte Mischung unter Rühren mit einem leichten Überschuß an eisgekühlter verdünnter Salzsäure verdünnt. Die Suspension wird dann für etwa zwanzig Minuten gealtert, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um Verbindung 1 zu ergeben.
- Eine Mischung aus dem Oxim (1), Ethanol, Eisessig und Wasser wird in Gegenwart von Platinoxid (PtO&sub2;) reduziert, bis die chromatographische Analyse (DC) die vollständige Reduktion zu dem Amin (2) anzeigt. Die filtrierte Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert, der resultierende Rückstand wird in Chloroform (CHCl&sub3;) gelöst und mit frischer, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen.
- Die Chloroformphase wird dann mit Natriumsulfat (Na&sub2;SO&sub4;) getrocknet. Konzentration der resultierenden CHCl&sub3;-Lösung, gefolgt von Verreiben des Rückstands mit Hexan/Ether wird 2 als weißen Feststoff ergeben.
- Die folgenden Amine sind repräsentativ für jene, die aus den entsprechenden Carbonylverbindungen unter Nutzung der in Schema 1 für die Herstellung der Oxime und Amine beschriebenen Grundverfahren erhalten wurden:
- 17-Aminomethyl-5-α-4-azaandrostan-3-on;
- 17-Amino-4-methyl-5-α-4-azaandrostan-3-on; (Vergleichsverbindung)
- 17-Amino-5-α-4-azaandrostan-3-on; (Vergleichsverbindung)
- 20-Amino-4-methyl-5-α-4-azapregnan-3-on;
- 20-Amino-5-α-4-azapregnan-3-on;
- 20-(Aminomethyl)-4-methyl-5-α-4-azapregnan-3-on; (Vergleichsverbindung)
- 20-(Aminomethyl)-5-α-4-azapregnan-3-on; (Vergleichsverbindung).
- Wie Schema 1 anzeigt, können die als Intermediate nützlichen Oxime leicht durch Umsetzen eines 4-Azasteroid-Aldehyds oder -Ketons mit Hydroxylaminhydrochlorid hergestellt werden, um das entsprechende Oxim zu bilden. Die entstehenden Oxime werden anschließend mit Wasserstoff (H&sub2;) und Platinoxid (PtO&sub2;) oder einem anderen geeigneten Reduktionsmittel reduziert, um das entsprechende Amin zu ergeben. Die Produktamide können weiter mit beispielsweise Alkylhalogeniden alkyliert werden, um die entsprechenden R²- alkylierten Verbindungen zu ergeben. Alternativ können die primären Amine mit gut bekannten synthetischen Verfahren zu den entsprechenden sekundären Aminen alkyliert und dann zu den Produktamiden acyliert werden.
- Schema 2 stellt die Synthese der Verbindung 4-Methyl-17-(trimethylacetylamido)-5-α-4-azaandrostan-3-on dar und ist für eine Grundsynthese von in der vorliegenden Erfindung beanspruchten Verbindungen repräsentativ, in der ein Amin mit einem Acylierungsmittel (oder einem Säureäquivalent) umgesetzt wird. Diese Reagenzien sind u. a. Acylhalogenide und Säureanhydride. SCHEMA 2
- Zu einer gerührten eiskalten Lösung von IV, wasserfreiem Methylenchlorid und Pyridin wird über etwa eine Minute unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise Trimethylacetylchlorid hinzugegeben. Nach weiteren fünfzehn Minuten bei Eisbadtemperaturen läßt man die Mischung sich auf Raumtemperatur (25ºC) erwärmen und rührt sie für weitere vierzehn Stunden. Die Mischung wird dann mit zusätzlichem CH&sub2;Cl&sub2; in einen Scheidetrichter überführt, mit verdünnter (0,3 N) HCl gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und umkristallisiert (Ethylacetat), um 10 als weißen Feststoff zu ergehen.
- Wie Schema 2 darstellt, werden die primären oder sekundären 4-Azasteroid-Amine, die in der vorliegenden Erfindung beschrieben werden, mit der gewünschten aktivierten Carbonylverbindung, wie z. B. Trimethylacetylchlorid, umgesetzt, um das Zielamid zu ergeben. Repräsentative Acylhalogenide oder Säureanhydride der Formel:
- oder,
- worin
- R³ im allgemeinen sein kann:
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl,
- Aryl,
- Heteroaryl,
- Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxycarbonylalkyl,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylcarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Halogen-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Diaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Triaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl,
- C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkinyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Aryl-C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-alkinyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
- Heteroaryl-C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-alkinyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl oder
- Aryl-C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-alkenyl, können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
- R³ ist auch wie im Beispielsabschnitt der vorliegenden Anmeldung spezifisch beschrieben. R³ kann beispielsweise t-Butyl, 2,2-Diphenylethyl, 3-Thienyl, 2-Thienyl, -11-(Isopropylthio)undecyl, -7-(Carbomethoxy)heptyl, 1-(1-(4-Isobutylphenyl-)ethyl, -7-(Carboxy)heptyl, -Acetylmethyl, -1-Adamantylmethyl, -2-Thienylmethyl, -2-(Carbobenzyloxy)ethyl, -3,4-Dimethoxyphenyl, -Phenyl, -5-Brompentyl, Phenylthiomethyl, -t-Butylthiomethyl, -3- Methyl-2-thienyl, 5-Methyl-2-thienyl, -11-Hydroxyundecyl, -1-(4-Nitrophenyl)ethyl, -Isopropylthiomethyl, 5-(Thiosulfato)pentyl, -Benzyloxymethyl, Carbomethoxymethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, -2-Furyl, 4- Isopropylphenyl, Cyclohexylmethyl, 4-Methylcyclohexyl, 3-(3-Indolyl)- propyl, 3-Indolylmethyl, 4-Isobutylphenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Acetamidomethyl, 4-Ethoxyphenyl, Hexadecyl, Stearyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl, 3-Cyanophenyl, Heptafluorpropyl, 4-Benzoylphenyl, 5-Benztriazolyl, 3,5-Difluorphenyl, Bis(4-isopropylphenyl)methyl, 2-Hydroxyphenyl, Phenylvinyl, 2-Hydroxy-3,3,3-trichlorpropyl, Methyl, Allyl, n- Propyl, n-Octyl, Isopropyl, (Isopropylthio)methyl, Isobutyl, Ethyl; 2,2,2- Triphenylethyl, Benzyl, Octadecyl, 2-(Ethyl)phenyl, 3-(Chlor)phenyl, 4- (Methyl)phenyl, 2,3-(Dichlor)phenyl, 2,6-(Dichlor)phenyl, 4-(Fluor)phenyl, 3-(Methoxy)phenyl, 3-(Acetamido)phenyl, 3-(Iminodibenz-5-ylmethyl)phenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2-(Ethoxy)phenyl, Formyl, 2-Naphthyl oder 2- Thiazolyl sein. Jedes der Säurechloride, die die obigen R³-Gruppen haben, ist leicht erhältlich von beispielsweise Aldrich Chemical Company oder kann leicht aus der entsprechenden Säure hergestellt werden.
- Acylhalogenide oder aktivierte Carbonylverbindungen, die in dieser Erfindung offenbart sind, sind käuflich erhältlich oder können aus der entsprechenden Carbonsäure und Thionylchlorid (SOCl&sub2;), Phosphorpentahalogenid (PX&sub5;) oder Phosphortrihalogenid (PX&sub3;) hergestellt werden. Siehe Ansell in Patai, "The Chemistry of Acyl Halides", 35-48, Interscience, New York (1972).
- Die primären oder sekundären Amine, die in der vorliegenden Erfindung offenbart sind, können auch mit Alkyl- und Arylsulfonylhalogeniden oder -anhydriden umgesetzt werden, um in der vorliegenden Erfindung beanspruchte Verbindungen zu ergeben.
- Wenn ein Sulfonylhalogenid oder -anhydrid der Formel
- oder (R³-SO&sub2;)&sub2;O
- verwendet wird, kann R³ gleich den Gruppen, die oben für die Carbonyleinheit definiert wurden, sein.
- Amide oder Sulfonamide, die für jene repräsentativ sind, die aus den entsprechenden Aminen unter Verwendung des in Schema 2 beschriebenen Grundverfahrens durch Ersetzen entweder des Amins oder der aktivierten Carbonylverbindung erhalten werden, können hergestellt werden. Beispielsweise kann Verbindung 6 Verbindung 4 in Schema 2 ersetzen und mit dem angegebenen Acylierungsmittel (Trimethylacetylchlorid) umgesetzt werden, um die Verbindung 11 (4-Methyl-20-(trimethylacetamido)-5-α-4-azapregnan-3- on) zu ergeben. Wenn Verbindung 2 mit 8-(Carbomethoxy)octanoylchlorid unter Verwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens umgesetzt wird, wird (17-(8-(Carbomethoxy)octanoylamidomethyl)-4-methyl-5-α-4-aza-androstan-3-on) hergestellt:
- Wenn ein Sulfonylhalogenid, beispielsweise Thiophen-2-sulfonylchlorid, ein Acylhalogenid ersetzt und mit einem Amin, wie z. B. 2, umgesetzt wird, kann (4-Methyl-17-(2-thiophensulfonylamidomethyl)-5-α-4-azaandrostan-4-on) hergestellt werden:
- Schema 3 stellt die Synthese von 17β-(12-(Isopropylthio)dodecanoylamidomethyl)-4-methyl-5α-aza-androstan-3-on (14) dar: SCHEMA 3
- (* hergestellt aus 12-Bromdodecansäure und Natriumisopropylthiolat)
- DCC ist ein gut bekanntes Kupplungsreagens, das in der Peptidsynthese verwendet wird, um Amidbindungen aus einer freien Säure und einem Amin zu generieren. Kupplungsreagenzien können im allgemeinen verwendet werden, wenn die freie Säure leicht erhältlich ist oder wenn das alternative Säu rehalogenidin sich labil ist (z. B. wenn eine Thiogruppe anwesend ist). Ein intermediäres Anhydrid der Säure wird generiert, das mit dem Amin weiterreagiert. In Schema 3 wird 12-(Isopropylthio)dodecansäure mit 2, DCC und DMAP umgesetzt, um das entsprechende Amid (14) herzustellen. Beispielsweise wird DCC verwendet, wenn R³ C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl oder Hydroxyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl ist.
- Zusätzlich kann die Dehydrierung der 1,2-Stellung oder der 5,6-Stellung leicht durch bekannte synthetische Methoden erreicht werden, um die beanspruchten 1-En- oder 5-En-Derivate herzustellen. Siehe US 5 061 802 und Dolling et al., JACS, 110, 3318-19 (1988).
- Die Schemata 4, 5 und 6 stellen ferner dar, wie in der vorliegenden Erfindung beanspruchte Verbindungen hergestellt werden können. In Schema 4 wird der/das Ausgangs-4-Azasteroid-Aldehyd oder -Keton (XV), der/das nach bekannten synthetischen Verfahren erhalten wird, umgesetzt, um das Oxim (XVI) zu bilden, zu dem Amin (XVII) reduziert und mit einer aktivierten Carbonyl- oder Sulfonylverbindung und gegebenenfalls einem Alkylhalogenid (X-R²) umgesetzt, um XVIII zu bilden. Natürlich ist, wenn das optionale Alkylhalogenid nicht benutzt wird, R² in XVIII H. Schema 4
- Die Ausgangs-4-Azasteroid-Ketone, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können nach den in Schema 5 beschriebenen gut bekannten Grundverfahren hergestellt werden. Schema 5
- *US-Patent Nr. 4 377 584
- Die folgenden Beispiele beschreiben zusätzlich die Synthese von in der vorliegenden Erfindung beanspruchten Verbindungen.
- Eine gerührte Mischung aus 4-Methyl-3-oxo-5-α-4-azaandrostan-17- carboxaldehyd (0,952 g, 3,0 mM), Hydroxylaminhydrochlorid (1,10 g, 15,8 mM), wasserfreiem Pyridin (6 ml) und wasserfreiem Ethanol (12 ml) wurde gelinde unter einer Stickstoffatmosphäre für 6,3 Stunden rückflussiert. Nach dem Abkühlen wurde die eiskalte Mischung unter Rühren mit einem leichten Überschuß an eisgekühlter verdünnter Salzsäure (ca. 0,3 N) verdünnt, die Suspension für ca. 20 Minuten gealtert, filtriert, mit Wasser gewa schen und getrocknet, um (1), 0,855 g, zu ergeben. MS M&spplus; ber. für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub2;H&sub2;O&sub2; 332,48, beobachtet m/e 332.
- Eine Mischung aus (1) (0,67 g, 2,0 mM), Ethanol (100 ml), Eisessig (8 ml) und Wasser (4 ml) wurde in einer Wasserstoffatmosphäre (40 psi) bei Raumtemperatur in der Gegenwart von PtO&sub2; reduziert, bis die DC-Analyse vollständige Reduktion anzeigte. Die filtrierte Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösung mit frischer, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Konzentrierung der filtrierten Chloroformlösung, gefolgt von Verreiben des erhaltenen Rückstands mit Hexan, das eine kleine Menge an Ether enthielt, ergab (2) als nicht ganz weißen Feststoff. MS MH&spplus; ber. für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O 318,49, beobachtet m/e 319.
- Die folgenden Amine sind repräsentativ für jene, die aus den entsprechenden Carbonylverbindungen unter Anwendung der obigen Verfahren erhalten wurden:
- 3) 17-Aminomethyl-5-α-4-azaandrostan-3-on.
- 4) 17-Amino-4-methyl-5-α-4-azaandrostan-3-on (Vergleichsbeispiel).
- 5) 17-Amino-5-α-4-azaandrostan-3-on (Vergleichsbeispiel).
- 6) 20-Amino-4-methyl-5-α-4-azapregnan-3-on.
- 7) 20-Amino-5-α-4-azapregnan-3-on.
- 8) 20-(Aminomethyl)-4-methyl-5-α-4-azapregnan-3-on (Vergleichsbeispiel).
- 9) 20-(Aminomethyl)-5-α-4-azapregnan-3-on (Vergleichsbeispiel).
- Zu einer gerührten eiskalten Lösung aus (4) (0,091 g, 0,3 mM), wasserfreiem Methylenchlorid (5 ml) und Pyridin (0,1 ml, 1,2 mM) wurde Trimethylacetylchlorid (0,05 ml, 0,4 mM) tropfenweise über etwa eine Minute (Stickstoffatmosphäre) hinzugegeben. Nach weiteren fünfzehn Minuten bei Eisbadtemperaturen ließ man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte bei Umgebungstemperatur über Nacht. Die Mischung wurde dann in einen Scheidetrichter mit zusätzlichem Methylenchlorid überführt, mit verdünnter (ca. 0,3 N) Salzsäure gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Konzentrierung der filtrierten Lösung, gefolgt von Umkristallisieren (Ethyl acetat) des erhaltenen Rückstands ergab (10) als einen weißen Feststoff. MS M&spplus; ber. für C&sub2;&sub4;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub2;, 388,59, beobachtet m/e 388.
- Wenn (4) in der obigen Reaktion durch (6) ersetzt wurde, wurde (11) als ein weißer Feststoff erhalten. MS M&spplus; ber. für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub4;H&sub2;O&sub2; 416,65, beobachtet m/e 416.
- Wenn (2) mit 8-Carbomethoxyoctanoylchlorid unter Anwendung der Bedingungen aus Beispiel (10) umgesetzt wurde, wurde (12) als ein dickes Öl erhalten. MS M&spplus; ber. für C&sub3;&sub0;H&sub5;&sub0;N&sub2;O&sub4; 502,74, beobachtet m/e 502.
- Wenn das 8-Carbomethoxyoctanoylchlorid im obigen Beispiel durch 2- Thiophensulfonylchlorid ersetzt wurde, wurde (13) als ein weißer Feststoff erhalten. MS M&spplus; ber. für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub3;S&sub2; 464,68, beobachtet m/e 464.
- Zu einer gerührten Lösung aus (2) zu (0,028 g, 0,09 mM) und 12-(Isopropylthio)dodecansäure (0,025 g, 0,09 mM) (hergestellt aus 12-Bromdodecansäure und Natriumisopropylthiolat durch Erhitzen in 1,2-Dimethoxyethan) in Methylenchlorid (3 ml) wurde 4-(Dimethylamino)-pyridin (0,011 g, 0,09 mM), gefolgt von einer Lösung von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,020 g, 0,097 mM) in einem Minimum deselben Lösungsmittels, hinzugegeben. Nach Rühren für 12-14 Stunden wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Flash-Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat als Eluent) ergab (14) als ein sehr dickes Öl. MS MH&spplus; ber. für C&sub3;&sub5;H&sub6;&sub2;N&sub2;O&sub2;S 574,95, beobachtet m/e 575.
- Die Beispiele 15-38 in der folgenden Liste wurden gemäß den Grundverfahren, die oben beschrieben sind, hergestellt, um die Erfindung weiter zu veranschaulichen.
- 15) 4-Methyl-17β-(trimethylacetamidomethyl)-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 17) 4-Methyl-17β-(2-thiophencarboxamidomethyl)-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 18) 17β-(2-(4-Isobutylphenyl)propionamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α- androstan-3-on,
- 19) 17β-(8-Carboxyoctanoylamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 20) 17β-(Acetoacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 21) 17β-(1-Adamantylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 22) 4-Methyl-17β-(2-thiophenacetamidomethyl)-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 24) 17β-(3-(Carbobenzyloxy)propionamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α- androstan-3-on,
- 25) 17β-(3,4-Dimethoxyphenylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan- 3-on,
- 28) 17β-(Benzolsulfonamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 29) 17β-(6-Bromhexanoylamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 30) 17β-(12-Hydroxydodecanoylamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3- on,
- 31) 4-Methyl-17β-(2-(4-nitrophenyl)propionamidomethyl)-4-aza-5α- androstan-3-on,
- 32) 17β-(Isopropylthioacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 33) 4-Methyl-17β-(6-(thiosulfato)hexanoylamidomethyl)-4-aza-5α-androstan- 3-on,
- 34) 17β-(Benzyloxyacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 35) 17β-(Carbomethoxyacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 36) 17β-(Diphenylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
- 37) 4-Methyl-17β-(3,3,3-triphenylpropionamidomethyl)-4-aza-5α-androstan- 3-on.
- Zusätzlich zu den obigen Verbindungen wurden auch die folgenden Verbindungen gemäß den Grundverfahren, die in der Offenbarung beschrieben sind, hergestellt:
- 39) 17-(2,6-Dichlorbenzamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-3-on.
- 40) 17-(3-Nitrobenzoylamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-3-on.
- 41) 17-(4-Nitrobenzoylamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-3-on.
- 42) 17-(3,3-Diphenylpropionamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-3-on.
- 45) 17-((3-(Iminodibenz-5-ylmethyl)benzoyl)aminomethyl)-4-methyl-5-α-4- azaandrostan-3-on.
- 46) 17-(3-Hydroxy-4,4,4-trichlorbutyroylamidomethyl))-5-α-4-methyl-4- azaandrostan-3-on.
- 47) 17-Formamidomethyl-5-a-4-methyl-4-azaandrostan-3-on.
- 48) 4-Methyl-17-(3,3,3-triphenylpropionamidomethyl)-5-α-4-azaandrostan-3- on.
- 51) 20-((Isopropylthio)acetamido)-4-methyl-5-α-4-azapregnan-3-on.
- 52) 20-((Isopropylthio)acetamido)-5-α-4-azapregnan-3-on.
- 54) 4-Methyl-17-((phenylthio)acetamidomethyl)-5-α-4-azaandrostan-3-on.
- 57) 17-((t-Butylthio)acetamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-3-on.
- 58) 17-(3-Methyl-2-thenoylaminomethyl)-4-methyl-5-α-4-azaandrostan-3-on.
- 60) 17-(5-Methyl-2-thenoylaminomethyl)-4-methyl-5-α-4-azaandrostan-3-on.
- 61) 4-Methyl-17-(3-(trifluormethyl)-benzamidomethyl)-5-α-4-azaandrostan-3- on.
- 62) 17-Benzamidomethyl-4-methyl-5-α-4-azaandrostan-3-on.
- Tabelle 2 gibt die NMR-Daten für einige der obigen Beispiele wieder. TABELLE 2 NMR-DATEN (PPM)
- Die obigen Beispiele sind nicht beschränkend, und geeignete Acylierungsmittel können leicht gemäß den in der vorliegenden Erfindung beschreibenen Verfahren substituiert und mit einem beschriebenen Amin umgesetzt werden, um die beanspruchten Amide zu bilden. Die folgenden Definitionen erklären die vorliegende Erfindung weiter.
- Die zitierten Rf-Werte wurden auf Standard-Dünnschichtchromatographie- Si-Gel-Platten ausgeführt. Das verwendete Eluierungslösungsmittelsystem ist in Klammern nach dem Rf-Wert angegeben.
- Die massenspektroskopischen Werte sind entweder als FAB, d. h. Fast Atom Bombardment, oder als Elektronenstoß (EI) angegeben, und sie werden als Molekülionen-Peaks wiedergegeben, die (M), (M+1) oder (M+2), das Molekulargewicht, MG, oder das MG plus eine oder zwei Atomeinheiten, sind.
- Die Daten der kernmagnetischen Resonanz wurden bei 200 oder 400 MHz in CDCl&sub3; aufgenommen und sind für charakteristische Protonenwerte jeder Verbindung am Ende der Beispiele angegeben. Die Kopplungskonstante J is in Hertz, Hz, angegeben.
- Der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Salze" soll nichttoxische Salze der Verbindungen dieser Erfindung bedeuten, die im allgemeinen aus der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure hergestellt werden. Repräsentative Salze sind u. a. die folgenden Salze: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camsylat, Carbonat, Camphorat, Chlorid, Citrat, Digluconat, Fumarat, Glucoheptanat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroiodid, Lactat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Oleat, Oxalat.
- Der Begriff "pharmazeutisch wirksame Menge" soll die Menge oder Quantität eines Medikaments oder pharmazeutischen Mittels bedeuten, die die biologische oder medizinische Antwort eines Gewebes, Systems oder Tiers, das von einem Forscher oder Kliniker oder Arzt gesucht wird, hervorrufen wird.
- Der Begriff "Aryl" soll ein mono- oder polycyclisches System bedeuten, das aus 6gliedrigen aromatischen Ringen aufgebaut ist, die entweder unsubstituiert oder mit R substituiert sind, worin R so definiert ist, daß es H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl, worin die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyloxy, Carboxy-C&sub0;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl, Hydroxy oder Halogen substituiert sind, umfaßt. Der Begriff "Aryl" umfaßt auch solche aromatischen Systeme, die unabhängig Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxy, Halogen-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- alkyl, Benzoyl, Cyano, Nitro, Carboxamid, Acetamido und Halogene direkt an das/die aromatischen Kohlenstoffatome gebunden haben, oder wie sie fer ner in der Offenbarung definiert sind. Der Begriff "Aryl" umfaßt eindeutig unsubstituierte oder mit dem wie oben definierten Rest R substituiertes Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl mit C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Kohlenstoffatomen und/oder Biphenyl.
- Der Begriff "Heteroaryl" soll ein mono- oder polycyclisches System bedeuten, das aus 5- und 6gliedrigen aromatischen Ringen aufgebaut ist, die 1, 2, 3 oder vier Heteroatome, die aus N, O oder S ausgewählt sind, enthalten und entweder unsubstituiert oder unabhängig mit dem wie oben definierten Rest R oder mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl, Benzoyl, Cyano, Nitro, Carboamid, Acetamid oder Halogenen, die direkt mit dem/den aromatischen Kohlenstoffatomen verbunden sind, substituiert sind. Der Begriff Heteroaryl ist ferner so definiert, daß er heterocyclische Einheiten, wie z. B. 5-7gliedrige monocyclische Ringe, umfaßt, die entweder gesättigt oder ungesättigt sind und die aus Kohlenstoffatomen und einem bis drei Heteroatomen bestehen, die aus der Gruppe, die aus N, O und S besteht, ausgewählt sind und worin die Stickstoff- und Schwefelheteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können und das Stickstoffheteroatom gegebenenfalls quarternisiert sein kann, und daß er irgendeine bicyclische Gruppe einschließt, in der irgendeiner der oben definierten heterocyclischen Ringe mit einem Benzolring kondensiert ist, so daß ein Teil des Moleküls aromatisch ist. Beispiele für heterocyclische Gruppen oder Elemente sind u. a. Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2-Oxopyrrolodinyl, 2-Oxoazepinyl, Azepinyl, Pyrrolyl, 4-Piperidonyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrinidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Chinuclidinyl, Isothiszolidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Iminodibenzyl, Benzimidazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Benzopyranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon und Oxadiazolyl. Bevorzugte Ausführungsformen sind eindeutig u. a. solche Heteroaryl- und heterocyclischen Einheiten, die in den spezifischen Beispielen dargestellt sind.
- Der Begriff "Alkyl" soll ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkan bedeuten.
- Der Begriff "Alkenyl" soll ein gerad- oder verzweigtkettiges Alken bedeuten.
- Der Begriff "Alkinyl" soll ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkin bedeuten.
- Der Begriff "Cycloalkyl" soll Cycloalkylgruppen mit C&sub3;&submin;&sub2;&sub0;-Kohlenstoffatomen bedeuten, die unsubstituiert oder mit typischen Cycloalkylsubstituenten, wie jene, die in den spezifischen Beispielen hier gezeigt sind, substituiert sind.
- Der Begriff "Cycloalkenyl" soll Cycloalkenylgruppen mit C&sub3;&submin;&sub2;&sub0;-Kohlenstoffatomen bedeuten, die ein oder mehrere Doppelbindungen haben und unsubstituiert oder mit typischen Cycloalkenylsubstituenten, wie solche, die in den spezifischen Beispielen hier gezeigt sind, substituiert sind.
- Der Begriff "Arylalkyl" soll so verstanden werden, daß er einen wie oben definierten Arylteil und einen wie oben definierten Alkylteil umfaßt.
- Der Begriff "Heteroarylalkyl" soll einen wie oben definierten Heteroarylteil und einen wie oben definierten Alkylteil bedeuten.
- Die "C1-n"-Bezeichnung, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 20 bzw. 3-20 sein kann, bezieht sich auf den Alkylteil, den Cycloalkylteil oder den Alkylteil einer Arylalkyl- oder Heteroarylalkyleinheit. Außerdem bezieht sie sich auf Alkenyl-, Aryl- oder Alkinylsubstituenten.
- Der Begriff "Halogen" soll Fluor, Chlor, Iod und Brom umfassen.
- Der Begriff "Oxy" soll ein Sauerstoff- (O-)Atom bedeuten.
- Der Begriff "Thio" soll ein Schwefelatom bedeuten.
- In den Schemata und Beispielen, die in dieser Offenbarung beschrieben sind, haben verschiedene Reagenzsymbole die folgenden Bedeutungen:
- PtO&sub2; ist Platinoxid,
- DC ist Dünnschichtchromatographie,
- Na&sub2;SO&sub4; ist Natriumsulfat,
- DMAP ist 4-(Dimethylamino)pyridin,
- DCC ist N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid.
- Die vorliegende Erfindung hat die Aufgabe, geeignete topische, orale oder parenterale pharmazeutische Formulierungen für die Verwendung in den neuen Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung bereitzustellen.
- Die Zusammensetzungen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als den aktiven Inhaltsstoff für die Verwendung in der Behandlung von z. B. benigner Prostatahypertrophie, Prostatitis und in der Behandlung und Vorbeugung von Prostatakarzinomen, hyperandrogener Zustände enthalten, können in einer großen Vielfalt therapeutischer Dosisformen in herkömmlichen Trägern für die systemische Verabreichung, wie z. B. bei oraler Verabreichung in der Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen, oder durch Injektion verabreicht werden. Die tägliche Dosis der Produkte kann über einen weiten Bereich, der sich von 0,5 bis 1000 mg pro erwachsenen Menschenpro Tag erstreckt, variieren. Die Zusammensetzungen werden bevorzugt in der Form von eingekerbten Tabletten, die 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0 und 50,0 Milligramm des aktiven Inhaltsstoffs für die symptomatische Einstellung der Dosis auf den zu behandelnden Patienten bereitgestellt. Eine wirksame Menge des Medikaments wird üblicherweise bei einem Dosislevel von etwa 0,002 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag abgegeben. Vorzugsweise ist der Bereich von etwa 0,01 mg bis 7 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Die Dosen sind weit unterhalb der toxischen Dosis des Produkts. Für die Behandlung der androgenen Alopezie, der Akne vulgaris, der Seborrhöe, des weiblichen Hirsutismus werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die die wirksame Verbindung in Kombination mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger, der für eine topische, orale oder parenterale Verabreichung angepaßt ist, verabreicht.
- Diese topischen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer Creme, einer Salbe, eines Gels oder einer Aerosolformulierung, die für die Anwendung auf der Haut angepaßt sind, sein. Diese topischen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindungen enthalten, enthalten üblicherweise etwa 0,1% bis 15%, bevorzugt etwa 5%, der wirksamen Verbindung in einer Mischung mit etwa 95% des Trägers.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in solchen oralen Dosisformen wie Tabletten, Kapseln (jeweils einschließlich Formulierungen für die gesteuerte Freisetzung und die verzögerte Freisetzung), Pillen, Pulvern, Granulaten, Elixieren, Tinkturen, Suspensionen, Sirups und Emulsionen verabreicht werden. Entsprechend können sie auch in intravenöser (sowohl als Bolus als auch als Infusion), intraperitonealer, subkutaner oder intramuskulärer Form verabreicht werden, wobei alle verwendeten Formen für die mit den pharmazeutischen Techniken Vertrauten gut bekannt sind. Eine wirksame, aber nicht toxische Menge der gewünschten Verbindung kann als ein 5-α-Reduktasemittel verwendet werden.
- Der Dosisplan, der die Verbindungen der vorliegenden Erfindung benutzt, wird in Übereinstimmung mit einer Reihe von Faktoren ausgewählt, einschließlich des Typs, der Spezies, des Alters, des Gewichts, des Geschlechts und des medizinischen Zustands des Patienten, des Ernsts des zu behandelnden Zustands, des Verabreichungsweges, der renalen und hepatischen Funktion des Patienten und der besonderen verwendeten Verbindung oder des besonderen verwendeten Salzes davon. Ein Durchschnittsarzt oder - veterinär kann leicht die wirksame Menge des Medikaments, die erforderlich ist, um das Fortschreiten des Zustands zu verhindern, ihm entgegenzuwirken oder ihn zum Stillstand zu bringen, bestimmen und verschreiben. Eine optimale Genauigkeit im Erreichen einer Medikamentenkonzentration innerhalb des Bereichs, der Wirksamkeit ohne Toxizität ergibt, erfordert einen Therapieplan, der auf der Kinetik der Verfügbarkeit des Medikaments an den Zielstellen beruht. Dies schließt eine Überlegung über die Verteilung, das Gleichgewicht und die Eliminierung eines Medikaments ein.
- Orale Dosen der vorliegenden Erfindung werden, wenn sie für die angegebenen Wirkungen verwendet werden, sich zwischen etwa bewegen. Vorteilhafterweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer einzigen Tagesdosis verabreicht werden, oder die Gesamttagesdosis kann in unterteilten Dosen von zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden. Ferner können bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung in intranasaler Form über eine topische Verwendung von geeigneten intranasalen Trägern oder über transdermale Wege verabreicht werden, wobei solche Formen von transdermalen Hautpflastern, die den Fachleuten gut bekannt sind, verwendet werden. Um in der Form eines transdermalen Abgabesystems verabreicht zu werden, wird die Dosisverabreichung natürlich kontinuierlich statt intermittierend während der Dosistherapie sein.
- In den Verfahren der vorliegenden Erfindung können die hier im Detail beschreibenen Verbindungen den aktiven Inhaltsstoff bilden, und sie werden typischerweise in einer Mischung mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern (die hier gemeinsam als "Träger"- Materialien bezeichnet werden), die geeigneterweise mit Rücksicht auf die beabsichtigte Form der Verabreichung, d. h. orale Tabletten, Kapseln, Elixiere, Sirups und dergleichen, und in Übereinstimmung mit herkömmlichen pharmazeutischen Praktiken ausgewählt werden, verabreicht werden.
- Beispielsweise kann für die orale Verabreichung in der Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponenente mit einem oralen, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie z. B. Ethanol, Glycerol, Wasser und dergleichen, kombiniert werden. Darüber hinaus können, wenn es erwünscht oder notwendig ist, geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Farbstoffe in die Mischung eingebracht werden. Geeignete Bindemittel sind u. a. Stärke, Gelantine, natürliche Zucker, wie z. B. Glucose oder beta-Lactose, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, wie z. B. Akazie, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol, Wachse und dergleichen. Die in diesen Dosisformen verwendeten Gleitmittel sind u. a. Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Auflösungsmittel sind u. a., ohne Beschränkung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form liposomaler Abgabesysteme verabreicht werden, wie z. B. kleine unilamellare Vesikel, große unilamellare Vesikel und multilamellare Vesikel. Die Liposomen können aus einer Reihe von Phospholipiden, wie z. B. Cholestorol, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Verwendung von monoklonalen Antikörpern als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekuppelt werden, abgegeben werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als auf das Ziel ausrichtbare Medikamententräger gekuppelt werden. Solche Polymere sind u. a. Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropyl- Methacrylamid-Phenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten. Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse von bioabbaubaren Polymeren gekuppelt sein, die nützlich sind, um eine gesteuerte Freigabe eines Medikaments zu erreichen, beispielsweise Polymilchsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen.
- Proben menschlichen Gewebes wurden unter Verwendung einer Gefriermühle pulverisiert und in 40 mM Kaliumphosphat, pH 6,5, 5 mM Magnesiumsulfat, 25 mM Kaliumchlorid, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 1 mM Dithiothreitol (DTT), das 0,25 M Saccharose enthielt, unter Verwendung eines Potter- Elvehjem-Homogenisators homogenisiert. Ein Rohkernpellet wurde durch Zentrifugieren des Homogenats bei 1500 · g für 15 min. hergestellt. Das Rohkernpellet wurde zweimal gewaschen und erneut im zweifachen Volumen des Puffers suspendiert. Glycerol wurde zu dem erneut suspendierten Pellet hinzugegeben, um eine Endkonzentration von 20% zu ergeben. Die Enzymsuspension wurde in Aliquots bei -80ºC eingefroren. Die Prostata- und Kopfhautreduktasen waren für mindestens 4 Monate stabil, wenn sie unter diesen Bedingungen aufbewahrt wurden.
- Die Reaktionsmischung, die in einem Endvolumen von 100 ul enthalten war, ist: 40 mM Puffer (Humankopfhaut, Kaliumphosphat, pH 6,5; Humanprostata-5α-Reduktase, Natriumcitrat, pH 5,5), 0,3-10 uM ¹&sup4;C-T (oder ³H-T), 1 mM DTT und 500 uM NADPH. Typischerweise wurde der Test durch Zugabe von 50-100 ug Prostatahomogenat oder von 75-200 ug Kopfhauthomogenat ausgelöst und bei 37ºC inkubiert. Nach 10-50 Minuten wurde die Reaktion durch Ex traktion mit 250 ul einer Mischung von 70% Cyclohexan: 30% Ethylacetat, die je 10 ug DHT und T enthielt, gequencht. Die wäßrigen und organischen Schichten wurden durch Zentrifugieren bei 14000 U/min in einer Eppendorf- Mikrozentrifuge getrennt. Die organische Schicht wurde einer Normalphasen- HPLC unterworfen (10-cm-Whatman-Partisil-5-Silica-Säule, equilibriert mit 1 ml/min 70% Cyclohexan: 30% Ethylacetat; Retentionszeiten DHT 6,8-7,2 min. Androstandiol 7,6-8,0, T 9,1-9,7 min). Das HPLC-System bestand aus einem Water Model 680 Gradientensystem, das mit einem Hitachi-Model-655A- Autosampler, einem variablen Applied-Biosystems-Model-757 UV-Detektor und einem Radiomatic-Model-A120-Radioaktivitätsanalysator ausgestattet war. Die Umwandlung von T in DHT wurde unter Verwendung des Radioaktivitätsflußdetektors durch Mischen des HPLC-Ausflusses mit einem Volumen Flo Scint 1 (Radiomatic) beobachtet. Unter den beschriebenen Bedingungen war die Produktion von DHT für mindestens 25 min. linear. Die einzigen beobachteten Steroide in den Humanprostata- und -kopfhautpräparaten waren T, DHT und Androstandiol.
- Das folgende Verfahren wird mit dem Stummelschwanz-Makakenaffen angewandt, um die haarwuchsfördernde Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu demonstrieren.
- Einundzwanzig männliche Stummelschwanz-Makakenaffen der Spezies Macaca Speciosa werden den Vehikelkontroll- und Medikamentbehandlungsgruppen auf der Grundlage der Grundlinienhaargewichtsdaten zugeteilt. Dieses Zuteilungsverfahren ist notwendig, um sicherzustellen, daß das durchschnittliche Grundlinienhaarwachstum für jede Kontroll- und Versuchs- Gruppe vergleichbar ist. Die Kontroll- und Medikamentbehandlungsgruppen sind wie folgt:
- 1. Topisches 50 : 30 : 20-Vehikel (N = 6)
- 2. Orale 5α-Reduktase- und topische 50 : 30 : 20-Vehikel (N = 5)
- 3. Orales Placebo (N = 5)
- 4. 5α-Reduktase in Vehikel (N = 5)
- Das Vehikel besteht aus 50% Propylenglykol, 30% Ethanol und 20% Wasser. Eine 100-mM-Konzentration topischer 5α-Reduktase wird in diesem Vehikel formuliert. Die gleiche 5α-Reduktase wird als eine orale Dosis von 0,5 mg pro Affe verabreicht. Unmittelbar vor der Dosierungsphase der Studie werden die Haare aus einem 1 Inch großen quadratischen Bereich (der durch vier Tätowierungen gekennzeichnet ist) im Zentrum der schütter werdenden Kopfhaut entfernt. Diese Haarsammlung ist die Grundlinienhaarwachstumbestimmung vor dem Beginn der Behandlung. Etwa 250 ul aus Vehikel und 5α- Reduktase in Vehikel werden hergestellt und topisch auf den tätowierten Bereich der Kopfhaut aufgetragen. Die ausgewählte 5α-Reduktase und das ausgewählte Placebo werden von den Affen zur gleichen Zeit aufgenommen, zu der die topischen Dosen verabreicht werden. Den Affen werden einmal am Tag, sieben Tage pro Woche zwanzig Wochen lang Dosen verabreicht.
- In vierwöchigen Intervallen während der Dosierungsphase der Studie wird jeder Affe rasiert, und die Haare werden gesammelt und gewogen. Die Körpergewichtsdaten (zu Beginn und während des Tests) werden mit Hilfe des nichtparametrisierten Wilcoxon-Rangsummen-Tests analysiert. Unterschiede sind bei p < 0,05 signifikant. Die Haargewichtsdaten für jede Wochensammlung der Vehikel, Placebo- und Behandlungsgruppen werden als die Veränderung gegenüber der Grundlinie ausgedrückt. Eine statistische Auswertung wird anhand des Rangs der Daten ausgeführt, um Gesamtunterschiede unter den Gruppen bei jeder vierwöchigen Sammlung zu zeigen.
Claims (11)
1. Eine Verbindung der Formel:
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin:
A:
ist; worin
R¹:
H,
Methyl oder Ethyl ist;
R²:
H oder
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl ist;
R³ ist:
H,
Amino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl,
Mono-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl,
Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl,
Mono-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl,
Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl,
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl,
C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl.
Heteroaryl, das ein mono- oder polycyclisches System ist, das aus 5-
oder 6gliedrigen aromatischen Ringen besteht, die 1, 2, 3 oder 4
Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthalten und entweder
unsubstituiert oder mit R oder unabhängig mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxy,
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, Benzoyl, Carboamid, Acetamid, Halogenen, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl,
Cyano, Nitro oder Halogenalkyl, die direkt mit dem/den aromatischen
Kohlenstoffatom(en) verbunden sind, substituiert sind,
C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylsulfinyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub0;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-arylthio-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub0;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-arylsulfinyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub0;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-arylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
Carboxyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
Carbo-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylcarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub3;&submin;&sub2;&sub0;-Cycloalkyl,
C&sub3;&submin;&sub2;&sub0;-Cycloalkenyl,
C&sub3;&submin;&sub2;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxycarbonylcalkyl,
Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
Halogen-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
Hydroxyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
Iminodibenzyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl-C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-aryl,
Halogenhydroxyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
Thiosulfato-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylcarbonyl-C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl
Diaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
mit m gleich 0-19;
Triaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
mit n gleich 1-19;
C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl,
C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxy-C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-aryl,
Heteroaryl-C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-alkenyl,
C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-alkenyl,
C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkinyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylcarboamid-C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
Phosphono-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-alkinyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl oder
Heteroaryl-C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-alkinyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl;
R&sup4; ist:
H,
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl,
C&sub6;-Aryl, worin Aryl ein monocyclisches System ist, das aus 6gliedrigen
aromatischen Ringen besteht, die entweder unsubstituiert oder mit R
substituiert sind, worin R H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl, wobei die
Alkylgruppen unsubstituiert oder mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyloxy, Carboxy-
C&sub0;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl oder Halogen substituiert sind, oder Aryl ist, das direkt
unabhängig mit Amino, Mono-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, Mono-
C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl, Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl, Hydroxyl, Halogen-
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl, Carboxamido, Benzoyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl,
Cyano, Nitro, Acetamid oder Halogen substituiert ist, oder
wie oben definiertes Heteroaryl;
R&sup7; oder R&sup8; sind:
H,
CH&sub3;,
C&sub2;H&sub5;,
Carboxamido,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl,
OCH&sub3;,
NH&sub2;,
CH&sub3;NH,
(CH&sub3;)&sub2;N,
OH,
NO&sub2;,
CN,
F,
Acetamido,
Cl,
OC&sub2;H&sub5;,
CF&sub3;,
Isopropyl oder
Isobutyl;
W:
oder
ist,
wobei, soweit nichts anderes angegeben ist, Aryl ein mono- oder
polycyclisches System bezeichnet, das aus 6gliedrigen aromatischen Ringen
besteht, die entweder unsubstituiert oder mit entweder R, worin R
Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl darstellt, wobei Alkyl
unsubstituiert oder mit C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyloxy, Carboxy-C&sub0;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl, Hydroxy oder
Halogen substituiert ist, oder mit irgendeinem der Reste Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-
Alkyl, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxy, Halogen-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl, Benzoyl, Cyano, Nitro,
Carboxamid, Acetamido oder Halogen substituiert sind;
und die Striche eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung bedeuten.
2. Eine Verbindung der Formei:
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin:
A:
ist; worin
R¹:
H,
Methyl oder Ethyl ist;
R²:
H oder
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl ist;
R³ ist:
H,
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, das ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkan mit bis zu 20
Kohlenstoffatomen ist;
C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl, worin Aryl ein mono- oder polycyclisches System ist, das aus
6gliedrigen aromatischen Ringen besteht, die entweder unsubstituiert
oder mit R substituiert sind, worin R H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyloxy,
Carboxy-C&sub0;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl oder Halogen substituiert sind, oder Aryl ist, das
direkt unabhängig mit Amino, Mono-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino,
Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, Mono-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl, Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl, Hydroxyl,
Halogen-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl, Carboxamido, Benzoyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-
Alkenyl, Cyano, Nitro, Acetamid oder Halogen substituiert ist,
wie in Anspruch 1 definiertes Heteroaryl;
C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
worin der aromatische Ring gegebenenfalls und unabhängig mit R&sup7; und R&sup8;
substituiert ist, wobei R&sup7; und R&sup8; sind
H,
CH&sub3;,
C&sub2;H&sub5;,
Carboxamido,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl,
OCH&sub3;,
NH&sub2;,
CH&sub3;NH,
(CH&sub3;)&sub2;N,
OH,
NO&sub2;,
CN,
F,
Acetamido,
Cl,
OC&sub2;H&sub5;,
CF&sub3;,
Isopropyl oder
Isobutyl; p gleich 1-20 ist, und der C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylteil gegebenenfalls mit
R&sup5; substituiert ist;
Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
oder
worin X gleich O, S oder NR ist, und p gleich 1-20 ist;
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylsulfinyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
-(CH&sub2;)qS(O)r-R&sup9;, worin R&sup9; ist
C&sub0;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-aryl, worin Aryl ein mono- oder polycyclisches System
bezeichnet, das aus 6gliedrigen aromatischen Ringen besteht, die
entweder unsubstituiert oder mit entweder R, wobei R Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl darstellt, wobei Alkyl unsubstituiert oder
mit C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyloxy, Carboxy-C&sub0;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl, Hydroxy oder Halogen substituiert
ist, oder mit irgendeinem der Reste Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl,
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxy, Halogen-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl, Benzoyl, Cyano, Nitro, Carboxamid,
Acetamido oder Halogen substituiert sind;
CH&sub3;,
C&sub2;H&sub5;,
C&sub3;H&sub7;,
C&sub4;H&sub9;,
Isopropyl,
Isobutyl,
sek.-Butyl,
t-Butyl,
Isopentyl,
Neopentyl oder
Isohexyl, q gleich 1-15 und r = 0-2 sind;
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
worin R¹&sup0;:
CH&sub3;,
C&sub2;H&sub5;,
C&sub3;H&sub7;,
C&sub4;H&sub9; oder
C&sub5;H&sub1;&sub1; und p gleich 1-20 ist;
Carboxyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
mit p gleich 1-20;
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylcarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel
mit p gleich 1-20 und
m gleich 0-19;
C&sub3;&submin;&sub2;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
-(CH&sub2;)p-(Cycloalkyl), worin der Cycloalkylteil ein monocyclischer,
bicyclischer oder polycyclischer Kohlenwasserstoff mit bis zu 20
Kohlenstoffatomen ist, worin die Ringe gegebenenfalls mit R¹
substituiert sind, und p = 1-20;
Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
worin p gleich 1-20 ist;
Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
worin Heteroaryl wie in Anspruch 1 definiert und p gleich 1-20 ist;
Halogen-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
-(CH&sub2;)n-CH&sub2;X, worin
X gleich Br, Cl, F oder I und n 1-19 ist;
Hydroxyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
-(CH&sub2;)nCH&sub2;OH, n ist 1-19;
Halogenhydroxyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
worin
s = 1-18,
t = 0-18,
s + t = 0-18 und
X gleich Br, Cl, F oder I ist;
Thiosulfato-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
-(CH&sub2;)nCH&sub2;SSO&sub3;Na, n ist 1-19;
Phosphono-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
-(CH&sub2;)pP(O)(OR)&sub2;, worin R Niedrigalkyl und p gleich 1-20 ist;
Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
p ist gleich 1-20;
Arylcarbonylaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
p ist gleich 1-20;
Diaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
m ist gleich 0-19;
Triaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
n ist gleich 1-19;
Aryl-C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-alkenyl der Formel:
t = 0-18,
u = 0-18,
t + u = 0-18;
R&sup4; ist:
H,
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl,
C&sub6;-Aryl, worin Aryl ein monocyclisches System ist, das aus 6gliedrigen
aromatischen Ringen besteht, die entweder unsubstituiert oder mit R
substituiert sind, worin R H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl, wobei die
Alkylgruppen unsubstituiert oder mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyloxy, Carboxy-
C&sub0;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl oder Halogen substituiert sind, oder Aryl ist, das direkt
unabhängig mit Amino, Mono-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, Mono-
C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl, Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl, Hydroxyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-
alkyl, Carboxamido, Benzoyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl,
Cyano, Nitro, Acetamid oder Halogen substituiert ist, oder
wie in Anspruch 1 definiertes Heteroaryl;
R&sup5;:
H oder
C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl ist;
W:
oder
ist,
und die Striche eine gegebenenfalls anwesende Doppelbindung bedeuten.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 und die
pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin
A:
ist;
R¹:
H,
Methyl oder Ethyl ist;
R²:
H oder
C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl ist;
R³ ist:
H,
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl,
C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl,
wie in Anspruch 1 definiertes Heteroaryl;
C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
Hetroaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl, worin der Heteroarylrest wie in Anspruch 1
definiert ist;
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
Carboxyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylcarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub3;&submin;&sub2;&sub0;-Cycloalkyl,
C&sub3;&submin;&sub2;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl
Halogen-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
Halogenhydroxy-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
Thiosulfato-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylcarbonyl-C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
Diaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
m ist gleich 0-19;
Triaryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl der Formel:
n ist gleich 1-19; oder
C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl;
R&sup4; ist:
H,
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl,
C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl, worin Aryl ein monocyclisches System ist, das aus
6gliedrigen aromatischen Ringen besteht, die entweder unsubstituiert
oder mit R substituiert sind, worin R H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyloxy,
Carboxy-C&sub0;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl oder Halogen substituiert sind, oder Aryl ist, das
direkt unabhängig mit Amino, Mono-C&sub1;-C&sub4;-alkyl amino, Di-C&sub1;-C&sub4;-alkyl amino,
Mono-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl, Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl, Hydroxyl, Halogen-
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl, Carboxamido, Benzoyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl,
Cyano, Nitro, Acetamid oder Halogen substituiert ist; oder
wie in Anspruch 1 definiertes Heteroaryl.
4. Eine Verbindung nach Anspruch 3 und die pharmazeutisch annehmbaren
Salze davon, worin:
R¹:
H,
Methyl oder
Ethyl ist;
R²:
H,
Methyl,
Ethyl, linear oder verzweigt:
Propyl,
Butyl,
Pentyl,
Hexyl oder Heptyl ist;
R³ ist:
t-Butyl,
2,2-Diphenylethyl,
3-Thienyl,
2-Thienyl,
11-(Isopropylthio)undecyl,
7-(Carbomethoxy)heptyl,
1-(1-(4-Isobutylphenyl)ethyl,
7-(Carboxy)heptyl,
Acetylmethyl,
1-Adamantylmethyl,
2-Thienylmethyl,
2-(Carbobenzyloxy)ethyl,
3,4-Dimethoxyphenyl,
Phenyl,
5-Brompentyl,
Phenylthiomethyl,
t-Butylthiomethyl,
3-Methyl-2-thienyl,
5-Methyl-2-thienyl,
11-Hydroxyundecyl,
1-(4-Nitrophenyl)ethyl,
Isopropylthiomethyl,
5-(Thiosulfato)pentyl,
Benzyloxymethyl,
Carbomethoxymethyl,
Diphenylmethyl,
Triphenylmethyl,
2-Furyl,
4-Isopropylphenyl,
Cyclohexylmethyl,
4-Methylcyclohexyl,
3-(3-Indolyl)propyl,
3-Indolylmethyl,
4-Isobutylphenyl,
4-Nitrophenyl,
3-Nitrophenyl,
3-Acetamidomethyl,
4-Ethoxyphenyl,
Hexadecyl,
Stearyl,
3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl,
3-Cyanophenyl,
Heptafluorpropyl,
4-Benzoylphenyl,
5-Benztriazolyl,
3,5-Difluorphenyl,
Bis(4-isopropylphenyl)methyl,
2-Hydroxyphenyl,
Phenylvinyl,
2-Hydroxy-3,3,3-trichlorpropyl,
Methyl,
Allyl,
n-Propyl,
n-Octyl,
Isopropyl,
(Isopropylthio)methyl,
Isobutyl,
Ethyl,
2,2,2-Triphenylethyl,
Benzyl,
Octadecyl,
2-(Ethyl)phenyl,
3-(Chlor)phenyl,
4-(Methyl)phenyl,
2,3-(Dichlor)phenyl,
2,6-(Dichlor)phenyl,
4-(Fluor)phenyl,
3-(Methoxy)phenyl,
3-(Acetamido)phenyl,
3-(Iminodibenz-5-ylmethyl)phenyl,
3-Trifluormethylphenyl,
2-(Ethoxy)phenyl,
Formyl,
2-Naphthyl oder
2-Thiazolyl;
R&sup4; ist:
H,
Methyl,
Ethyl, linear oder verzweigt:
Propyl,
Butyl,
C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl, worin Aryl ein monocyclisches System ist, das aus
6gliedrigen aromatischen Ringen besteht, die entweder unsubstituiert
oder mit R substituiert sind, worin R H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl,
wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyloxy,
Carboxy-C&sub0;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl oder Halogen substituiert sind, oder Aryl ist, das
direkt unabhängig mit Amino, Mono-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino,
Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, Mono-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl, Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminoaryl, Hydroxyl,
Halogen-C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-alkyl, Carboxamido, Benzoyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-
Alkenyl, Cyano, Nitro, Acetamid oder Halogen substituiert ist; oder
wie in Anspruch 1 definiertes Heteroaryl;
W:
oder
ist.
5. Die Verbindung nach Anspruch 4 und die pharmazeutisch annehmbaren
Salze davon, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus:
4-Methyl-20-(trimethylacetamido)-5α-4-azapregnan-3-on,
4-Methyl-17β-(trimethylacetamidomethyl)-4-aza-5α-androstan-3-on,
4-Methyl-17β-(2-thiophensulfonamidomethyl)-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(Isopropylthiododecanoylamidomethyl)-4-aza-5α-androstan-3-on,
4-Methyl-17β-(thiophencarboxamidomethyl)-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(Carbomethoxyoctanoylamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(2-(4-Isobutylphenyl)propionamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-
3-on,
17β-(8-Carboxyoctanoylamidomethyl)-4-methyl-4-aza-Scx-androstan-3-on,
17β-(Acetoacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androszan-3-on,
4-Methyl-17β-(2-thiophenacetamidomethyl)-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(3-(Carbobenzyloxy)propioamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(3,4-Dimethoxyphenylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(Benzolsulfonamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(6-Bromhexanoylamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(12-Hydroxydodecanoylamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
4-Methyl-17β-(2-(4-nitrophenyl)propionamidomethyl)-4-aza-5α-androstan-3-
on,
17β-(Isopropylthioacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
4-Methyl-17β-(6-(thiosulfato)hexanoylamidomethyl)-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(Benzyloxyacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(Carbomethoxyacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(Diphenylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
4-Methyl-17β-(3,3,3-triphenylpropionamidomethyl)-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(2-Furylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(4-Isopropylphenylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(Cyclohexylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(3-Indolylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
4-Methyl-17β-(4-methylcyclohexancarboxamidomethyl)-4-aza-5α-androstan-3-
on,
17β-(4-(3-Indolyl)-butyramidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(4-Isobutylbenzamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(Acetoxyacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(6-Bromhexanoylamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
20-((3-Acetamido)benzamido)-4-methyl-4-aza-5α-pregnan-3-on,
17β-(4-Ethoxybenzamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(Iminodibenzyl-5-carboxamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
4-Methyl-20-(stearoylamido)-4-aza-5α-pregnan-3-on,
4-Methyl-17β-(3,5-bis-(trifluormethyl)benzamidomethyl)-4-aza-5α-androstan-
3-on,
17β-(3-Cyanobenzamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-(Benztriazol-5-carboxamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
20-(3,5-Difluorbenzamido)-4-methyl-4-aza-5α-pregnan-3-on,
17β-(Bis-(4-isopropyl)phenyl)acetamidomethyl-4-methyl-aza-5α-androstan-3-
on,
17β-(Cinnamoylamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on,
17β-((3-Hydroxy-4,4,4-trichlorbutyramido)methyl)-4-methyl-4-aza-5α-
androstan-3-on,
17β-(2,6-Dichlorbenzamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-3-on,
17β-(3-Nitrobenzoylamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-3-on,
17β-(4-Nitrobenzoylamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-3-on,
17β-(3,3-Diphenylpropionamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-3-on,
17β-((3-(Iminodibenz-5-ylmethyl)benzoyl)aminomethyl)-4-methyl-5-α-4-
azaandrostan-3-on,
17β-(3-Hydroxy-4,4,4-trichlorbutyroylamidomethyl))-5-α-4-methyl-4-
azaandrostan-3-on,
17β-Formamidomethyl-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-3-on,
4-Methyl-17β-(3,3,3-triphenylpropionamidomethyl)-5-α-4-azaandrostan-3-on,
20-((Isopropylthio)acetamido)-4-methyl-5-α-4-azapregnan-3-on,
20-((Isopropylthio)acetamido)-5-α-4-azapregnan-3-on,
4-Methyl-17β-((phenylthio)acetamidomethyl)-5-α-4-azaandrostan-3-on,
17β-((t-Butylthio)acetamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-3-on,
17β-(3-Methyl-2-thenoylaminomethyl)-4-methyl-5-α-4-azaandrostan-3-on,
17β-(5-Methyl-2-thenoylaminomethyl)-4-methyl-5-α-4-azaandrostan-3-on,
4-Methyl-17β-(3-(trifluormethyl)-benzamidomethyl)-5-α-4-azaandrostan-3-on
oder
17β-Benzamidomethyl-4-methyl-5-α-4-azaandrostan-3-on.
6. Die Verbindung nach Anspruch 4 und die pharmazeutisch annehmbaren
Salze davon, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus:
4-Methyl-20-(trimethylacetamido)-5α-4-aza-pregn-1-en-3-on,
4-Methyl-17β-(trimethylacetamidomethyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
4-Methyl-17β-(2-thiophensulfonamidomethyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
17β-(Isopropylthiododecanoylamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-
on,
4-Methyl-17β-(thiophencarboxamidomethyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
17β-(8-(Carbomethoxy)octanoylamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-
3-on,
17β-(2-(4-Isobutylphenyl)propionamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-
en-3-on,
17β-(8-Carboxyoctanoylamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
17β-(Acetoacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
17β-(1-Adamantylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
4-Methyl-17β-(2-thiophenacetamidomethyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
17β-(3-(Carbobenzyloxy)propionamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-
3-on,
17β-(3,4-Dimethoxyphenylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-
on,
17β-(Benzolsulfonamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
17β-(6-Bromhexanoylamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
17β-(12-Hydroxydodecanoylamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
4-Methyl-17β-(2-(4-nitrophenyl)propionamidomethyl)-4-aza-5α-androst-1-en-
3-on,
17β-(Isopropylthioacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
4-Methyl-17β-(6-(thiosulfato)hexanoylamidomethyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-
on,
17β-(Benzyloxyacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
17β-(Carbomethoxyacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
17β-(Diphenylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
4-Methyl-17β-(3,3,3-triphenylpropionamidomethyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-
on,
17β-(2-Furylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
17β-(4-Isopropylphenylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-
on,
17β-(Cyclohexylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
17β-(3-Indolylacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
4-Methyl-17β-(4-methylcyclohexancarboxamidomethyl)-4-aza-5α-androst-1-en-
3-on,
17β-(4-(3-Indolyl)-butyramidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
17β-(4-Isobutylbenzamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
17β-(Acetoxyacetamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
17β-(6-Bromhexanoylamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
20-((3-Acetamido)benzamido)-4-methyl-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,
17β-(4-Ethoxybenzamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
17β-(Iminodibenzyl-5-carboxamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-
on,
4-Methyl-20-(stearoylamido)-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,
4-Methyl-17β-(3,4-bis-(trifluormethyl)benzamidomethyl)-4-aza-5α-androst-1-
en-3-on,
17β-(3-Cyanobenzamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
1713-(Benztriazol-5-carboxamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
20-(3,5-Difluorbenzamido)-4-methyl-4-aza-5α-pregn-1-en-3-on,
17β-(Bis-4-isopropyl)phenyl)acetamidomethyl-4-methyl-aza-5α-androst-1-en-
3-on,
17β-(Cinnamoylamidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,
17β-((3-Hydroxy-4,4,4-trichlorbutyramido)methyl)-4-methyl-4-aza-5α-
androst-1-en-3-on,
17β-(2,6-Dichlorbenzamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-1-en-3-on,
17β-(3-Nitrobenzoylamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-1-en-3-on,
17β-(4-Nitrobenzoylamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-1-en-3-on,
17β-(3,3-Diphenylpropionamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-1-en-3-
on,
17β-((3-(Iminodibenz-5-ylmethyl)benzoyl)aminomethyl)-4-methyl-5-α-4-
azaandrostan-1-en-3-on,
17β-(3-Hydroxy-4,4,4-trichlorbutyroylamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-
azaandrostan-1-en-3-on,
17β-Formamidomethyl-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-1-en-3-on,
4-Methyl-17β-(3,3,3-triphenylpropionamidomethyl)-5-α-4-azaandrostan-1-en-
3-on,
20-((Isopropylthio)acetamido)-4-methyl-5-α-4-azapregnan-1-en-3-on,
20-((Isopropylthio)acetamido)-5-α-4-azapregnan-1-en-3-on,
4-Methyl-17β-((phenylthio)acetamidomethyl)-5-α-4-azaandrostan-1-en-3-on,
17β-((t-Butylthio)acetamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-1-en-3-on,
17β-(3-Methyl-2-thenoylaminomethyl)-4-methyl-5-α-4-azaandrostan-1-en-3-on,
17β-(5-Methyl-2-thenoylaminomethyl)-4-methyl-5-α-4-azaandrostan-1-en-3-on,
4-Methyl-17β-(3-(trifluormethyl)-benzamidomethyl)-5-α-4-azaandrostan-1-en-
3-on,
17β-(2,6-Dichlorbenzamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-1-en-3-on,
17β-(3-Nitrobenzoylamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-1-en-3-on,
17β-(4-Nitrobenzoylamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-1-en-3-on,
17β-(3,3-Diphenylpropionamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-1-en-3-
on,
17β-((3-(Iminodibenz-5-ylmethyl)benzoyl)aminomethyl)-4-methyl-5-α-4-
azaandrostan-1-en-3-on,
17β-(3-Hydroxy-4,4,4-trichlorbutyroylamidomethyl))-5-α-4-methyl-4-
azaandrostan-1-en-3-on,
17β-Formamidomethyl-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-1-en-3-on,
4-Methyl-17β-(3,3,3-triphenylpropionamidomethyl)-5-α-4-azaandrostan-1-en-
3-on,
20-((Isopropylthio)acetamido)-4-methyl-5-α-4-azapregnan-1-en-3-on,
20-((Isopropylthio)acetamido)-5-α-4-azapregnan-1-en-3-on,
4-Methyl-17β-((phenylthio)acetamidomethyl)-5-α-4-azaandrostan-1-en-3-on,
17β-((t-Butylthio)acetamidomethyl)-5-α-4-methyl-4-azaandrostan-1-en-3-on,
17β-(3-Methyl-2-thenoylaminomethyl)-4-methyl-5-α-4-azaandrostan-1-en-3-on,
17β-(5-Methyl-2-thenoylaminomethyl)-4-methyl-5-α-4-azaandrostan-1-en-3-on,
4-Methyl-17β-(3-(trifluormethyl)-benzamidomethyl)-5-α-4-azaandrostan-1-en-
3-on oder
17β-Benzamidomethyl-4-methyl-5-α-4-azaandrostan-1-en-3-on,
4-Methyl-20-(palmitoylaminomethyl)-4-aza-5α-1-pregnen-3-on,
20-(Heptafluorbutyramidomethyl)-4-methyl-4-aza-5α-1-pregnen-3-on oder
4-Methyl-20-(salicylamidomethyl)-4-aza-5α-1-pregnen-3-on.
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame
Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger dafür enthält.
8. Die Verwendung der in Anspruch 1 definierten Verbindung für die
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von benigner
Prostatahyperplasie, Akne, weiblichem Hirsutismus, Kahlheit vom männlichen Typ, androgener
Alopezie, Prostatitis und/oder zur Vorbeugung von Prostatakarzinomen.
9. Die wie in Anspruch 8 beanspruchte Verwendung, wobei die Verbindung
ein Inhibitor der 5α-Reduktase 1 ist.
10. Die wie in Anspruch 8 beanspruchte Verwendung, wobei die Verbindung
ein Inhibitor der 5α-Reduktase 2 ist.
11. Die wie in Anspruch 8 beanspruchte Verwendung, wobei die Verbindung
ein Doppelinhibitor sowohl der 5α-Reduktase 1 als auch der 5α-Reduktase 2
ist.
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