DE69322218T2

DE69322218T2 - Heteroarenylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Medikamente

Info

Publication number: DE69322218T2
Application number: DE69322218T
Authority: DE
Inventors: Nicholas J. Somerville Nj 08876 Hrib; John Gerard Union City Nj 07087 Jurcak
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1992-09-09
Filing date: 1993-09-02
Publication date: 1999-06-02
Anticipated expiration: 2013-09-03
Also published as: MX9305502A; IL106934A0; EP0587048A3; DK0587048T3; CZ186393A3; TW265342B; AU4617193A; IL106934A; NO304025B1; NZ248597A; JP2660149B2; NO933199D0; JPH06192268A; FI933928A0; NO933199L; EP0587048A2; HU9302546D0; DE69322218D1; US5272148A; FI933928A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Heteroarenylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Medikamente.
In EP 331 137 werden 1,4-disubstituierte Piperazinderivate beschrieben, die als antipsychotische und anxiolytische Wirkstoffe eingesetzt werden können, wobei es sich bei dem Substituenten in Stellung 1 um ein cyclisches Imid, beispielsweise Azospiro[4,5]decandion, dessen Stickstoffatom den Anknüpfungspunkt über ein Alkoxy darstellt, und bei dem Substituenten in Stellung 4 um Phenyl oder eine Heterocyclenverbindung, beispielsweise Benzisothiazol, handelt.
In EP 329 168 werden 1,4-disubstituierte Piperazinderivate beschrieben, die als antipsychotische Wirkstoffe eingesetzt werden können, wobei es sich bei dem Substituenten in Stellung 1 um eine bicyclische Heterocyclenverbindung mit einem eingebauten Amid- oder Imidanteil, dessen Stickstoffatom den Anknüpfungspunkt über eine Alkylenkette darstellt, und bei dem Substituenten in Stellung 4 um eine Heterocyclenverbindung, beispielsweise 1,2-Benzisothiazol, Thieno[3,2-c] pyridin oder Furo[3,2-c]pyridin, handelt.
In GB 2 174 703 werden 1,4-disubstituierte Piperazinderivate mit antipsychotischen Eigenschaften beschrieben, wobei es sich bei dem Substituenten in Stellung 1 um eine Alkylenkette mit einem cyclischen Imidring oder einem Benzylcarbinolanteil an ihrem Endpunkt und bei dem Substituenten in Stellung 4 um ein kondensiertes bicyclisches Heterocyclen-Ringsystem, das Furo-, Pyrrolo-, Cyclopentadien- und Thienopyridin-Ringsysteme umfaßt, handelt.
Die vorliegende Erfindung stellt Heteroarenylpiperazine der Formel 1
bereit, in welcher:
W, X, Y und Z unabhängig voneinander für CH oder Stickstoff stehen, unter der Bedingung, daß ein oder zwei der Substituenten W, X, Y oder Z für Stickstoff stehen;
R eine Gruppe der Formel
darstellt, in welcher B für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Amino-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Halogen, Trifluormethyl, eine Gruppe der Formel
oder eine Gruppe der Formel
steht, wobei R&sup5; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino oder Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino darstellt;
m für 1 oder 2 steht; und
n für 2 bis 4 steht;
die optischen Antipoden davon, oder die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, die allein oder in Kombination mit Hilfsmitteln zur Behandlung von Psychosen verwendet werden können, oder als Zwischenprodukte für deren Herstellung eingesetzt werden können.
Subgenerisch zu den erfindungsgemäßen Heteroarenylpiperazinen sind Verbindungen der Formel 1, wobei
a) W, X und Y für CH stehen und Z Stickstoff darstellt; und
b) W, X und Z für CH stehen und Y Stickstoff darstellt.
Bevorzugte Heteroarenylpiperazine der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel 1, wobei
a) W, X, Y und Z die unmittelbar vorstehend zugewiesene Bedeutung zukommt; und
b) R eine Gruppe der Formel
ist, wobei B für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy steht oder eine Gruppe der Formel
ist, wobei R&sup5; für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht.
Im Rahmen der gesamten Beschreibung und der dazugehörigen Ansprüche bezieht sich der Begriff "(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl" auf einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest ohne ungesättigte Gruppen und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, N-Propyl, Isopropyl, N-Butyl, N-Pentyl und Isopentyl; der Begriff "(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy" bezieht sich auf einen monovalenten Substituenten, der aus einer durch einen Ethersauerstoff verbundenen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe besteht, deren freie Valenzbindung durch den Ethersauerstoff, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, N-Butoxy, tert-Butoxy, N-Pentoxy, Isopentoxy und Hexoxy, erfolgt; der Begriff "Halogen" bezieht sich auf ein Mitglied der Fluor, Chlor, Brom und Iod umfassenden Familie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, denen ein Symmetrieelement fehlt, kommen als optische Antipoden und als deren racemische Formen vor. Die optischen Antipoden können aus den entsprechenden racemischen Formen mit Standardverfahren zur Antipodentrennung, wie zum Beispiel die Trennung von diastereomeren Salzen von denjenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die Gegenwart einer basischen Aminogruppe und einer optisch aktiven Säure gekennzeichnet sind, oder durch Synthese aus optisch aktiven Vorläufern hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle optischen Isomeren der hierin offenbarten und beanspruchten Verbindungen sowie deren auch die racemische Formen, und die Formeln der hierin dargestellten Verbindungen sollen alle möglichen optischen Isomeren der so dargestellten Verbindungen umfassen.
Die neuartigen Heteroarenylpiperazine der vorliegenden Erfindung und die dazugehörigen Zwischenprodukte werden mittels der im Reaktionsschema dargestellten Reaktionsabfolge hergestellt. Ein 3-Aminothiophen-2-carbonsäurealkylester 2, dessen Herstellung von A. D. Dunn und R. Norrie im Journal of Heterocyclic Chemistry, 24, 85 (1987) beschrieben wurde, wird zu einem 3-Aminothiophen-3 decarboxyalkyliert, das mit dem Piperazin 5
kondensiert wird, um als Zwischenprodukt ein Thien-3-yl-piperazin 4 zu erhalten, das wiederum mit einem Halogenid 6
RHal
6
alkyliert wird, wobei R die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt und Hal für Brom oder Chlor steht, um letztendlich ein N-substituiertes Thien-3-yl-piperazin 1 zu erhalten, wobei W, X, Y, Z und R ebenfalls die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt.
Die Decarboxyalkylierung erfolgt durch Erwärmung eines 3-Aminothiophen-2-carbonsäurealkylesters 2 bei einer erhöhten Temperatur von etwa 125º bis etwa 175ºC in einem dipolaren aprotischen Lösemittel in Gegenwart von Piperazin, um ein Amin 3 zu erhalten. Zu den dipolaren aprotischen Lösemitteln zählen beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, wobei N-Methylpyrrolidon bevorzugt wird. Ebenfalls bevorzugt wird eine Reaktionstemperatur von etwa 150ºC.
Die Kondensation eines 3-Aminothiophens 3 mit einem Piperazin 5 wird zweckmäßigerweise in einem dipolaren aprotischen Lösemittel, wie beispielsweise den vorstehend genannten Löse mitteln, nämlich Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, wobei N-Methylpyrrolidon bevorzugt wird, in Gegenwart einer organischen Säure bei der Rückflußtemperatur des Kondensationsmediums durchgeführt. Zu den organischen Säuren zählen beispielsweise Benzensulfonsäure und Paratoluolsulfonsäure. Paratoluolsulfonsäure wird bevorzugt.
Die Umwandlung eines 3-Aminothiophen-2-carbonsäurealkylesters 2 in ein Thien-3-yl-piperazin kann ohne Isolierung des 3-Aminothiophens 3 dadurch erfolgen, daß die organische Säure dem anfänglichen Reaktionsgemisch nach Abschluß der Decarboxyalkylierung zugegeben wird.
Die Alkylierung von Thien-3-yl-piperazin 4 mit dem Halogenid 6 erfolgt dadurch, daß das Piperazin 4 mit dem Halogenid 6 in einem organischen Lösemittel in Gegenwart eines Säureakzeptors behandelt wird. Zu den organischen Lösemitteln zählen Acetonitril und die vorgenannten polaren aprotischen Lösemittel (z. B. Dimethylacetamid und Dimethylformamid), wobei Acetonitril als organisches Lösemittel bevorzugt wird. Zu den Säureakzeptoren zählen Alkalimetallcarbonate und -bicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat sowie Natrium- oder Kaliumbicarbonat. Kaliumcarbonat wird bevorzugt. Obwohl die Alkylierungstemperatur keinen engen kritischen Bereich aufweist, wird die Reaktion bevorzugt bei einer Temperatur von etwa 50º bis 100ºC durchgeführt, wobei eine Reaktionstemperatur innerhalb eines Bereichs von etwa 75º bis 85ºC besonders bevorzugt wird.
Um die Alkylierung zu beschleunigen, ist es wünschenswert, einen Promotor, wie beispielsweise ein Alkalimetalliodid, einzusetzen. Es können Lithium-, Kalium- oder Natriumiodid verwendet werden. Natriumiodid wird bevorzugt. Außerdem werden Halogenide 6 bevorzugt, bei denen das Halogen Brom ist.
Die Alkylierungsmittel, d. h. die Halogenide der Formel 6, sind im Handel erhältlich oder können mit Hilfe von dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein 2,5,5- Trialkyl-3-(4-brombutyl)-4-thiazolidinon kann beispielsweise mit Hilfe des in US-Patent 4,933,453 vom 12. Juni 1990 beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Heteroarenylpiperazine eignen sich zur Behandlung von Psychosen, da sie Apomorphin-induziertes Klettern bei Säugetieren blockieren können. Die antipsychotische Wirksamkeit wird mit dem Kletterversuch bei Mäusen nach den von P. Protais, et al., Psychopharmacol., 50, 1 (1976) und B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978) beschriebenen Verfahren ähnlichen Verfahren untersucht.
Als Versuchstiere werden männliche CK-1-Mäuse eingesetzt (23-27 g), die in Gruppen unter Standard-Laborbedingungen gehalten werden. Die Mäuse werden einzeln in Käfige mit Drahtstäben gesetzt (4" · 4" · 10") und erhalten 1 Stunde zur Eingewöhnung und zur Erkundung der neuen Umgebung. Dann wird Apomorphin subkutan in einer Dosis von 1,5 mg/kg gegeben. Diese Dosis veranlaßt alle Tiere, 30 Minuten lang zu klettern. Verbindungen, deren antipsychotische Wirksamkeit untersucht werden soll, werden 30 Minuten vor dem Apomorphin-Challenge in einer Screening-Dosis von 10 mg/kg intraperitoneal injiziert.
Zur Bewertung des Kletterns wurden drei Beobachtungen 10, 20 und 30 Minuten nach der Apomorphin-Verabreichung nach folgendem Maßstab durchgeführt:
Kletterverhalten - Mäuse mit Punkte
4 Pfoten am Boden (kein Klettern) 0
2 Pfoten an der Wand (sich aufrichtend) 1
4 Pfoten an der Wand (volles Klettern) 2
Mäuse, die vor der Verabfolgung von Apomorphin ständig klettern, werden aus dem Versuch herausgenommen.
Bei voll ausgeprägtem Apomorphin-Klettern hängen die Tiere über längere Zeiträume ziemlich bewegungslos an den Käfigwänden. Wenn Mäuse hingegen aufgrund einer reinen motorischen Stimulation klettern, so dauert dies meist nur ein paar Sekunden.
Die Kletterbewertungen der einzelnen Tiere werden addiert (maximale Punktzahl 6 pro Maus bei 3 Beobachtungen), und die Gesamtpunktzahl der Kontrollgruppe (Trägersubstanz intraperitoneal, Apomorphin subkutan) wird als 100% angesetzt. Die ED&sub5;&sub0;-Werte mit einer Vertrauensgrenze von 95% werden mittels einer linearen Regressionsanalyse errechnet. Die antipsychotische Wirksamkeit, ausgedrückt als prozentuale Abnahme der Kletterbewertung, eines der erfindungs gemäßen Heteroarenylpiperazine sowie eines Standard-Antipsychotikums wird in der Tabelle dargestellt. TABELLE
*) geschätzte Dosierung, bei der eine 50%ige Abnahme der Kletterbewertung beobachtet 5 wird (ED&sub5;&sub0;-Wert).
Die antipsychotische Wirkung wird erzielt, wenn die erfindungsgemäßen Heteroarenylpiperazine einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, als wirksame orale, parenterale oder intravenöse Tagesdosierung in Höhe von 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Eine besonders bevorzugte wirksame Tagesmenge beträgt etwa 5 mg/kg Körpergewicht. Es versteht sich jedoch, daß für jeden einzelnen Patienten, abhängig von seinem individuellen Bedarf und von der professionellen Beurteilung der die Verabreichung der vorstehenden Verbindung vornehmenden oder überwachenden Person, spezifische Dosierungsvorschriften festgelegt werden sollten. Es versteht sich weiterhin, daß die hierin genannten Dosierungen lediglich als Beispiele dienen und in keiner Weise den Geltungsbereich oder die Anwendung der vorliegenden Erfindung einschränken.
Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen umfassen:
a. 1-{4-[3-[4-(Thieno[3,2-b]pyridin-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]phenyl}ethanon;
b. 1-{4-[3-[4-(Thieno[3,2-b]pyridinyl-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3- methylphenyl}ethanon;
c. 1-{4-[3-[4-(Thieno[2,3-b]pyridinyl-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-2-bromphenyl}ethanon;
d. 1-{4-[3-[4-(Thieno[3,2-c]pyridinyl-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3- trifluormethylphenyl}ethanon;
e. N-{3-[4-[4-(Thieno[2,3-b]pyridin-3-yl)-1-piperazinyl]butoxy]phenyl}acetamid;
f. N-Methyl-N-{3-[4-[4-(Thieno[2,3-b]pyridin-3-yl)-1- piperazinyl]butoxy]phenyl}acetamid;
g. 1-{4-[3-[4-(Thieno[3,2-c]pyridin-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3- methoxyphenyl}ethanon;
h. 1-{4-[3-[4-(Thieno[2,3-b]pyrazin-7-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3- methoxyphenyl}ethanon;
i. 1-{4-[3-[4-(Thieno[2,3-b]pyridin-3-yl)-1-piperazinyl]-propoxy]-3- hydroxyphenyl}ethanon; und
1-{4-[3-[4-(Thieno[2,3-b]pyridin-3-yl)-1-piperazinyl]-propoxy]-3 - (methylamino)phenyl}ethanon.
Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen als freie Basen sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung, verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze formuliert und verabreicht werden.
Zu bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen zählen Salze mineralischer Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure u. ä., Salze einbasischer Carbonsäuren, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure u. ä., Salze zweibasischer Carbonsäuren, wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure u. ä., sowie Salze dreibasischer Carbonsäuren, wie beispielsweise Carboxysuccinsäure, Zitronensäure u. ä.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können einem Patienten oral verabfolgt werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,5% Wirkstoff enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4% und etwa 75% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 Milligramm des Wirkstoffes enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Primogel, Maisstärke, etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex; ein Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% des Wirkstoffes enthalten, können aber zwischen 0,5 und etwa 50 Gew.-% variieren. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg des Wirkstoffes enthält.
Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
Das nachstehende Beispiel dient lediglich der Veranschaulichung und stellt in keiner Weise irgendeine Einschränkung der vorliegenden Erfindung dar.
Alle Temperaturangaben erfolgen in ºC.

BEISPIEL 1

1-{4-[3-[4-(Thieno[2,3-b]pyridin-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl}ethanon

Ein Gemisch aus 1-[4-(3-brompropoxy)-3-methoxyphenyl]ethanon (5,95 g), 3-(1-piperazinyl)- thieno[2,3-b]pyridin (5,00 g), Kaliumcarbonat (9,00 g), Natriumiodid (0,50 g) und Acetonitril (200 ml) wurde 18 Stunden lang bei 80º unter Stickstoff erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, die Lösung mit 10%iger wässeriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Silikagel (Elution mit 10% Methanol in Dichlormethan) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 4,36 g (49,5%) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 124-126º zu erhalten.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;S: 64,92%C 6,40%H 9,87%N
Gefunden: 64,77%C 6,52%H 9,73%N REAKTIONSSCHEMA
wobei W, X, Y, Z, R und R&sup6; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt.

Claims

1. Verbindung der Formel

in welcher:

W, X, Y und Z unabhängig voneinander für CH oder Stickstoff stehen, unter der Bedingung, daß ein oder zwei der Substituenten W, X, Y oder Z für Stickstoff stehen;

R eine Gruppe der Formel

darstellt, in welcher B für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Amino-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Halogen, Trifluormethyl, eine Gruppe der Formel

oder eine Gruppe der Formel

steht, wobei R&sup5;(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino oder Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino darstellt;

m für 1 oder 2 steht; und

n für 2 bis 4 steht;

die optischen Antipoden davon, oder die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei W und X für CH stehen und entweder Y oder Z Stickstoff darstellen.

3. Verbindung gemäß Anspruch 2, in welcher R eine Gruppe der Formel

darstellt, in welcher B für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy und m für 1 steht.

4. Verbindung gemäß Anspruch 2, bei der es sich um 1-{4-(3-[4-(Thieno[2,3b]pyridin-3- yl]-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl}ethanon handelt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und eine geeignete Trägersubstanz dafür enthält.

6. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels mit antipsychotischer Wirksamkeit.

107. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend

a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel 3

in welcher W, X, Y und Z die in Anspruch 1 angewiesene Bedeutung zukommt, mit Piperazin, um eine Verbindung der Formel 1 zu erhalten, in welcher R für Wasserstoff steht, und

b) wahlweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel 1, wie sie in Schritt a) erhalten wurde, mit einem Halogenid der Formel RHal, in welcher Hal für Brom oder Chlor steht und R wie in Anspruch 1 definiert ist, um eine Verbindung der Formel 1 zu erhalten, in der R die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt.