DE69316907T2 - Enantiomere trennung - Google Patents
Enantiomere trennungInfo
- Publication number
- DE69316907T2 DE69316907T2 DE69316907T DE69316907T DE69316907T2 DE 69316907 T2 DE69316907 T2 DE 69316907T2 DE 69316907 T DE69316907 T DE 69316907T DE 69316907 T DE69316907 T DE 69316907T DE 69316907 T2 DE69316907 T2 DE 69316907T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- aryl
- carboxylic acid
- substituted
- salt
- aliphatic carboxylic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- -1 2-ethylhexyl Chemical group 0.000 description 150
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 17
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960003594 sodium salt ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700023158 Phenylalanine ammonia-lyases Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical class CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PTTPUWGBPLLBKW-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical group [Na+].CC(C)CC1=CC=C(C(C)C([O-])=O)C=C1 PTTPUWGBPLLBKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erhaltung hochreiner Enantiomere von arylsubstituierten Carbonsäuren aus einer Mischung von Enantiomeren.
- Die Trennung von Racematen stellt das Hauptverfahren für die industrielle Herstellung von reinen Enantiomeren dar. Verfahren für eine solche Trennung umfassen: direkte bevorzugte Kristallisation, Kristallisation der diastereomeren Salze und kinetische Trennung. Reine Enantiomere können auch durch asymmetrische Synthese hergestellt werden (Reaktion von chiralem Hilfsmittel oder Katalysator mit einem prochiralen Substrat).
- Auch als Trennung durch Mitführen bezeichnet ist die bevorzugte Kristallisation weitverbreitet im industriellen Maßstab verwendet worden, z.B. bei der Herstellung von α-Methyl-L-Dopa und Chloramphenicol. Sie ist technisch nur mit Racematen möglich, die sogenannte Konglomerate sind. Leider sind weniger als 20 % aller Racemate Konglomerate. Der Rest sind racemische Verbindungen, die nicht durch bevorzugte Kristallisation getrennt werden können.
- Wenn das Racemat kein Konglomerat ist, koexistiert eine homogene feste Phase der beiden Enantiomere in der gleichen Einheitszelle. Diese Materialien können mittels Diastereomerenkristallisation getrennt werden, die im allgemeinen eine Umsetzung des Racemats mit einer optisch reinen Säure oder Base (das Trennmittel) umfaßt, um eine Mischung von diastereomeren Salzen zu bilden, die dann durch Kristallisation getrennt werden. Ibuprofen ist beispielsweise eine echte racemische Verbindung.
- Eine Diastereomerenkristallisation wird weitverbreitet für die industrielle Synthese von reinen Enantiomeren verwendet. Ein typisches Beispiel ist das Andeno-Verfahren für die Herstellung von (D)(-)-Phenylglycin, eine antibiotische Zwischenstufe, bei dem optisch reine Camphersulfonsäure als Trennmittel verwendet wird. Es wird auch auf das amerikanische Patent US-A-4 752 417 für ein diastereomeres Verfahren zur Trennung bestimmter Phenylessigsäurederivate und auf das amerikanische Patent US-A- 4 973 745 für die Trennung von 2-Arylpropionsäuren verwiesen.
- Die theoretische Einmal-Durchlauf-Ausbeute einer Trennung mittels Diastereomerenkristallisation beträgt 50 %. In der Praxis ergibt jedoch eine einzige Kristallisation eine Zusammen- Setzung, die einfach ein mit Enantiomer angereichertes Racematist.
- Ein anderes Verfahren für die Trennung von Racematen ist die kinetische Trennung, wobei der Erfolg davon von der Tatsache abhängt, daß die beiden Enantiomere unterschiedlich schnell mit einem chiralen Zusatz reagieren.
- Eine kinetische Trennung kann auch bewirkt werden, indem chirale Metallkomplexe als Chemokatalysatoren verwendet werden, z.B. die enantioselektive Rhodium-BINAP-katalysierte Isomerisation von chiralen allylischen Alkoholen zu den analogen Prostaglandin-Zwischenprodukten, die von Noyori berichtet wurden.
- Die enantioselektive Umwandlung eines prochiralen Substrats in ein optisch aktives Produkt durch Umsetzung mit einem chiralen Zusatzstoff wird als asymmetrische Synthese bezeichnet. Vom wirtschaftlichen Standpunkt her fungiert der chirale Zusatzstoff in katalytischen Mengen. Dieser Zusatzstoff kann einen einfachen Chemokatalysator oder einen Biokatalysator umfassen. Ein Beispiel für das erstere ist das weitverbreitet bekannte Monsanto- Verfahren für die Herstellung von L-Dopa durch katalytische asymmetrische Hydrierung, siehe Knowles et al., J. Am. Chem. Soc., 97, 2567 (1975). Ein Beispiel für das letztere ist das Genex-Verfahren für die Synthese von L-Phenylalanin durch die Addition von Ammoniak an trans-Zimtsäure in Gegenwart von L- Phenylalaninammoniaklyase (PAL), siehe Hamilton et al., Trends in Biotechnology, 97, 64-68 (1985) und ebenso Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Kapitel 3 (1981).
- Mit Ausnahme des Verfahrens der bevorzugten Kristallisation, wenn es auf echte Konglomerate angewendet wird, ergeben die bekannten Verfahren typischerweise eine erste Mischung, die mit einem Enantiomer angereicherte ist. Es ist eine Anzahl von Kristallisationen erforderlich, um das im wesentlichen reine Enantiomer zu erhalten.
- Kaiser et al., J. Pharm. Sci., Bd. 65, Nr. 2, 269-273 (Februar 1976) bildeten das S(-)-α-Methylbenzylaminsalz von S(+)-Ibuprofen, entfernten es aus der Reaktionsmischung durch Filtration und rekristallisierten es aus Isopropanol und dann aus Methanol. Nach Ansäuerung mit wäßriger 3N Schwefelsäure und Extraktion mit Ether wurde S(-)-Ibuprofen mit 95 %iger Reinheit wie bestimmt durch GLC-Analyse erhalten, Schmp. 50 - 52 ºC, (α)D +57. Cox et. al., J. Pharmacol. Exp. ther., Bd. 232, Nr. 3, 636 - 643 (März 1985), waren unter Verwendung des Kaiser et al. Verfahrens in der Lage, ein S(+)-Ibuprofen-Präparat zu erhalten, das 99 %ig an S-Isomer und 1 %ig an R-Isomer war (Gew./Gew.).
- Eine Trennung der Enantiomere von Racematen kann auch bewirkt werden, indem ein Salz der Säure mit einem Alkaloid oder einem ähnlichen Trennmittel wie beispieslweise Cinchonidin hergestellt wird und dann die Produkte durch fraktionierte Kristallisation aus einem Lösungsmittel, in dem das Salz des rechtsdrehenden Isomers weniger löslich ist, getrennt werden. Das (+)- Salz kann dann mit Säure gespalten werden, um reines Enatiomer zu erhalten. Es wird auf die US-A-4 209 638, erteilt am 24. Juni 1980, und die US-A-3 637 767 von Alvarez, erteilt am 25. Januar 1972, verwiesen, die die Trennung von Naxopren und verwandten Verbindungen betreffen.
- Die EP-A-0 462 776 beschreibt die Hertellung von optisch aktiven aliphatischen Carbonsäuren durch Bildung einer Salzlösung mit einer anorganischen Base or einer organischen Base und Behandlung des Salzes mit einer chiralen organischen Stickstoff base. Das weniger lösliche diastereomere Salz fällt aus der Reaktionslösung aus und wird nach herkömmlichen Verfahren isoliert.
- Diese Erfindung ermöglicht die Herstellung eines im wesentlichen reinen enantiomeren Salzes einer aryl-substituierten aliphatischen Carbonsäure durch ein Verfahren, das in der Lage ist, höhere Ausbeuten zu ergeben als diejenigen, die in der EP A-0 462 776 angegeben sind, während außerdem die Verwendung von weniger teuren Reagentien möglich ist als diejenigen, die gemäß der EP-A-0 462 776 verwendet werden.
- Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Gewinnung eines im wesentlichen reinen Enantiomers einer arylsubstituierten aliphatischen Carbonsäure oder des Esters derselben bereitzustellen.
- Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein solches im wesentliches reines Enantiomer aus einer Zusammen- Setzung einer mit Enantiomer angereicherten oder racemischen arylsubstituierten aliphatischen Carbonsäure oder des Esters derelben zu erhalten.
- In der vorliegenden Beschreibung bedeutet Alkyl geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und umfaßt beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 2-Ethylhexyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl, Tetradecyl, Hexadecyl, Octadecyl und Eicosyl,
- bedeutet Cycloalkyl cyclisches Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und umfaßt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl,
- bedeutet substituiertes Phenyl oder substituiertes Naphthyl Phenyl oder Naphthyl, das mit mindestens einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Iod), Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, was geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy und Decyloxy umfaßt, Halogenalkyl, was geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist und beispielsweise Chlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl, Iodmethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Fluorethyl, 3-Chiorpropyl, 3-Brompropyl, 3-Fluorpropyl, 4-Chlorbutyl, 4-Fluorbutyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Difluormethyl, Diiodmethyl, 2,2-Dichlorethyl, 2,2- Dibromethyl, 2,2-Difluorethyl, 3,3-Dichlorpropyl, 3,3-Difluorpropyl, 4,4-Dichlorbutyl, 4,4-Difluorbutyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,3,3-Trifluorpropyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl und 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl umfaßt, bedeutet Halogenalkyl geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, das mit mindestens einem Halogenatom wie oben erwähnt substituiert ist, bedeutet Hydroxyalkyl, das der Alkylanteil geradkettig oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und beispielsweise Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 6-Hydroxyhexyl, 6-Hydroxyoctyl, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-2-propyl, 2-Hydroxypropyl, 2, 3-Dihydroxypropyl, 1,3- Dihydroxy-2-propyl umfaßt,
- bedeutet Alkoxyalkyl, das der Alkoxyanteil und der Alkylanteil jeweils geradkettig oder verzweigtkettigt sind, 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen und beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl, Isobutoxymethyl, tert.-Butoxymethyl, Pentyloxymethyl, Hexyloxymethyl, Heptyloxymethyl, Octyloxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Propoxyethyl, 2-Butoxyethyl, 2-Hexyloxyethyl, 2- Octyloxyethyl, 3-Methoxypropyl, 3-Ethoxypropyl, 3-Propoxypropyl&sub1; 3-Butoxypropyl, 3-Hexyloxypropyl, 3-Octyloxypropyl, 4-Methoxybutyl, 4-Ethoxybutyl, 4-Propoxybutyl, 4-Butoxybutyl, 4-Hexyloxybutyl, 4-Octyloxybutyl, 5-Methoxypentyl, 5-Ethoxypentyl, 5-Propoxypentyl, 5-Butoxypentyl, 5-Pentyloxypentyl, 5-Hexyloxypentyl-5-Octyloxypentyl, 6-Methoxyhexyl, 6-Ethoxyhexyl, 6-Propoxyhexyl, 6-Butyloxyhexyl, 6-Pentyloxyhexyl, 6-Hexyloxyhexyl, 6-Octyloxyhexyl, 8-Methoxyoctyl, 8-Ethoxyoctyl, 8-Butoxyoctyl, 8-Hexyloxyoctyl und 8-octyloxyoctyl umfassen,
- bedeutet Acyloxyalkyl, das der Acylanteil Alkanoyl mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Heteroarylcarbonyl oder substituiertes Heteroarylcarbonyl ist und der Alkylanteil geradkettig oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und beispielsweise Acetoxymethyl, 2-Acetoxyethyl, 3-Acetoxypropyl, 4-Acetoxybutyl, 6-Acetoxyhexyl, 8-Acetoxyoctyl, Propionyloxymethyl, 2-Propionyloxyethyl, 3-Propionyloxypropyl, 4-Propionyloxybutyl, 6-Propionyloxyhexyl, 8- Propionyloxyoctyl, Isobutyryloxymethyl, 2-Isobutyryloxyethyl, 4- Isobutyryloxybutyl, Pivabyloxymethyl, 2-Pivaloyloxyethyl, 4- Pivabyloxybutyl, Butyryloxymethyl, 2-Butyryloxyethylm 4-Butyryloxybutyl, Valeryloxymethyl, 2-Valeryloxyethyl, 4-Valeryloxybutyl, Hexanoyloxymethyl, 2-Hexanoyloxyethyl, 4-Hexanoyloxybutyl, Octanoyloxymethyl, 2-Octanoyloxyethyl, 4-Octanoyloxybutyl, Lauroyloxymethyl, 2-Lauroyloxyethyl, 4-Lauroyloxybutyl, Stearoyloxymethyl, 2-Stearoyloxyethyl, 4-Stearoyloxybutyl, Benzoyloxymethyl, 2-Benzoyloxyethyl, 4-Benzoyloxybutyl, Furoyloxymethyl, 2-Furoyloxyethyl, 4-Furoyloxybutyl, Thenoyloxymethyl, 2- Thenoyloxyethyl, 4-Thenoyloxybutyl, Nicotinoyloxymethyl, 2-Nicotinoyloxyethyl und 4-Nicotinoyloxybutyl umfassen,
- bedeutet Carboxyalkyl, das der Alkylanteil gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und beispielsweise Carboxymethyl, 2-Carboxymethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, 6-Carboxyhexyl und 8-Carboxyoctyl umfaßt, bedeutet Alkoxycarbonylalkyl, daß der Alkoxyanteil und der Alkylanteil jeweils gerad- oder verzweigtkettigt sind, 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen und beispielsweise Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl, Butoxycarbonylmethyl, Isobutoxycarbonylmethyl, tert.-Butyloxycarbonylmethyl, Pentyloxycarbonylmethyl, Hexyloxycarbonylmethyl, Octyloxycarbonylmethyl, 2 -Methoxycarbonylethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 2-Propoxycarbonylethyl, 2-Butoxycarbonylethyl, 3-Methoxycarbonylpropyl, 3-Ethoxycarbonylpropyl, 3-Propoxycarbonylpropyl, 3-Butoxycarbonylpropyl, 4-Methoxycarbonylbutyl, 4-Ethoxycarbonylbutyl, 4-Propoxycarbonylbutyl, 4-Butoxycarbonylbutyl, 6-Methoxycarbonylhexyl, 6-Ethoxycarbonylhexyl, 8- Methoxycarbonyloctyl und 8-Ethoxycarbonyloctyl umfassen, bedeutet Cyanoalkyl, daß der Alkylanteil gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und beispielsweise Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 3-Cyanopropyl, 4-Cyanobutyl, 6-Cyanohexyl und 8-Cyanooctyl umfaßt, und bedeutet Ar Phenyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Naphthyl.
- Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird gelöst, indem eine mit Enantiomer angereicherte oder racemische Mischung eine arylsubstituierten aliphatischen Carbonsäure oder des Esters derselben in einem inerten Lösungsmittel oder einer Mischung inerter Lösungsmittel gelöst wird. Diese Materialien haben die folgende Formel:
- in der R&sub1; Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes C&sub1; - bis C&sub6;-Alkyl ist und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl&sub1; Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, substituiertes Naphthyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Acyloxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl oder Cyanoalkyl sind.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen der Formel:
- in denen R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie zuvor definiert sind und R&sub5; und R&sub6; lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Halogen sind.
- Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders auf 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure anwendbar und insbesondere hinsichtlich der Erhaltung eines Übergewichts des d(+)-Isomers.
- Die Erfindung wird ausgeführt, indem eine Mischung der beiden (+) und (-) (oder rechts- und linksdrehenden) Formen der Enantiomere der Carbonsäuren von Formel I verwendet wird. Es ist jedoch klar, daß das Verfahren selbst nicht eine Form der Stereoisomeren in die andere Form überführt, sondern solche Formen lediglich trennt. Ferner führt die Trennung von Enantiomeren bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung zu einem löslichen Produkt und einem unlöslichen Produkt, das mit einem der Enantiomere angereichert ist. Als solches wird ein hochreines Produkt erhalten, das eine minimale Zahl von Kristallisationen erfordert (üblicherweise nicht mehr als 2), um ein Produkt mit außergewöhnlicher hoher optischer Reinheit zu ergeben.
- Das erfindungsgemäß verwendete Verfahren für die Trennung der Enantiomere besteht darin, ein Salz der aliphatischen Carbonsäure der Formel I mit einer anorganischen Base in einem inerten Lösungsmittel zu bilden. Es ist bevorzugt, daß die anorganische Base ein Metall oder ein Metall- oder Ammoniumhydroxid, -carbonat, -bicarbonat oder -chlorid ist. Das Metall kann irgendein Metall sein. Metalle der Gruppe I oder II des Penodensystems der Elemente sind bevorzugt. Am meisten bevorzugt ist das Metall der anorganischen Base aus der Gruppe IA. Besonders bevorzugt ist Natriumhydroxid.
- Es ist gefunden worden, daß zur Verbesserung der Gewinung eines der enantiomeren Salze der Carbonsäuren der Formel I aud der Reaktionslösung ausreichen organische Base vorhanden sein muß. (Eine die Ausfällung erhöhende Menge an organischer Base wird benötigt.) Wenn die Menge der anorganischen Base, die zur Herstellung der angereicherten Salzlösung verwendet worden ist, 0,05 bis 0,95 Mol pro Mol arylsubstituierter Carbonsäure beträgt, wird eine Menge an organische Base verwendet, die die gleiche ist wie die oder verschieden ist von der Menge der anorganischen Säure. Vorzugsweise beträgt die Menge der anorganischen Baseo,40 bis 0,60 Mol pro Mol mit Enantiomer angereicherter arylsubstituierter aliphatischer Carbonsäure, am meisten bevorzugt 0,45 bis 0,55 Mol pro Mol.
- Das ausgefällte Material ist das kistalline Salz der arylsubstituierten aliphatischen Carbonsäure. Wenn beispielsweise Natriumhydroxid als Base bei der Umsetzung mit einer Carbonsäure verwendet wird, wie beispielsweise 2-(4-Isopbutylphenyl)propionsäure, ist das ausgefällte Produkt 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure-Natriumsalz. Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt keinausgefälltes Produkt in irgendeiner nennenswerten Menge, d.h. mher als 30 % der Theorie, wenn zu der Reaktionslösung keine organische Base zugestzt wird. Es sind in dem erfindungsgemäßen Verfahren Ausbeuten an dem im wesentlichen enantiomensche reinen Salz von 70 bis 90 % möglich.
- Die organische Base ist vorzugsweise ein aliphatisches, aromatisches oder gemischt aliphatisches und aromatisches Amin.
- Das einzige Kriterium für eine solche organische Base besteht darin, daß sie mit der aliphatischen Carbonsäure unter Bildung eines nicht-kristallinen, nicht ausfallenden Produkts (ein Öl) reagiert. Bevorzugte organische Basen sind organische Basen mit niedrigem Molekulargewicht wie die linearen oder verzweigten C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl-, C&sub6; bis C&sub1;&sub0;-Aryl- oder gemischten Alkyl/Arylamine, z.B. Triethylamin, Phenyldiethylamin und dergleichen. Als ein zweiter Schritt der Reaktionssequenz wird ein inertes Lösungsmittel zugesetzt. Daher sind Wasser oder verschiedene aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, z.B. Hexan, Heptan, Octan, aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Alkohollösungsmittel, z.B. Methanol, Ethanol, 1- Propylalkohol, und organische Basen, z.b. Triethylamin, Tributylamm, Dibutylamin als ein solches Lösungsmittel akzeptabel. Es ist klar, daß, wenn Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, das ausfallende Produkt die hydratisierte Form des Salzes der arylsubstituierten aliphatischen Carbonsäure ist.
- Die Reaktion kann beispielsweise auf eine Temperatur von ºC bis 125 ºC, vorzugsweise 45 ºC bis 60 ºC erhitzt werden. Das in dem Verfahren gebildete Salz hat a) mindestens einen eutektischen Punkt, b) eine Zusammensetzung, die nicht am eutektischen Punkt vorliegt, und c) eine eutektische Zusammensetzung, die dichter an der racemischen Zusammensetzung des Salzes liegt als die Zusammensetzung der arylsubstitueirten Carbonsäure, die mit einem Enantiomer angereichert ist.
- Das feste kristalline mit Enantiomer angereicherte Salz der arylsubstituierten aliphatischen Carbonsäure wird von der Mutterlauge durch irgendein herkömmliches Verfahren (wie Zentrifugierung, Filtration, Dekantierung) isoliert (Schritt ii). Die verbleibende Flüssigkiet, die Mutterlauge, kann dann partiell verdampft oder abgekühlt werden oder auf irgendeine herkömmliche Weise behandelt werden, um die restliche arylsubstituierte Carbonsäure zu gewinnen.
- Das Verfahren liefert daher ein Verfahren zur Erhaltung eines hochreinen enantiomeren Salzes der arylsubstituierten Carbonsäure in höherer Ausbeute als zuvor erhaltenen.
- Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Illustration und sollen die Erfindung nicht auf irgendeine Weise beschränken.
- Zu einer Lösung von 100,2 g (0,48 mol) Ibuprofen [89,5% d(+)] in 150 g Hexan wurden 11,6 g NaOH (0,29 mol) und 10,4 g Wasser (0,58 Mol) zugesetzt. Der Inhalt wurde auf 56 ºC erhitzt und 1 Stunde dort gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann über 2 Stunden auf 5 ºC abgekühlt und das Produkt wurde durch Vakuumf iltration gefolgt von Waschen des Kuchens mit Hexan (2x100 g) isoliert. Das isolierte d-(+)-Ibuprofen, Natriumsalzdihydrat (45,7 g, 61,0 % auf NaOH, 36,6 % bezogen auf Ibuprofen) wies eine optische Reinheit von 99,1 % d(+) auf.
- Zu einer Lösung 100 g (0,48 mol) Ibuprofen [89,6 % d(+)] in 150 g Hexan wurden 9,7 g NaOH (0,29 mol), 4,3 g (0,24 mol) Wasser und 24,5 g (0,24 mol) Triethylamin gegeben. Der Inhalt wurde auf 56 ºC erhitzt und 20 Minuten dort gehalten. Der Topf wurde dann über 2,25 Stunden auf 5 ºC abgekühlt und das Produkt wurde durch Filtration isoliert. Der Kuchen wurde anschließend gewaschen (2x100 ml Hexan) und luftgetrocknet, um 59,4 g Produkt (92,5 % bezogen auf NaOH, 46,3 % bezogen auf Ibuprofen) mit einer optischen Reinheit von 99,3 % d(+) zu ergeben.
- Zu einer Lösung 100 g (0,48 mol) Ibuprofen [89,6 % d(+)] in 233 g Hexan wurden 9,7 g NaOH (0,24 mol), 4,3 g (0,24 mol) Wasser und 24,5 g (0,24 mol) Triethylamin gegeben. Die Lösung wurde 0,5 Stunden lang auf 65 ºC erhitzt, über 2 Stunden auf 7 ºC abgekühlt und futriert, und der Kuchen wurde mit 2x100 g Hexan gewaschen. Das Produkt wurde anschließend luftgetrocknet und ergab 59,4 g (92,1 % bezogen auf NaOH, 46,1 % bezogen auf Ibuprofen) von d(+)-Ibuprofen, Natriumsalzdihydrat mit einer optischen Reinheit [HPLCJ von 99,7 % d(+).
- Zu einer Lösung 99,8 g (0,48 mol) Ibuprofen [89 % d(+)] in 150 g Hexan wurden 9,7 g NaOH (0,24 mol) und 4,3 g (0,24 mol) Wasser gegeben. Der Inhalt wurde auf 55 ºC erhitzt und 0,5 Stunden dort gehalten, woraufhin über 2 Stunden auf 8 ºC abgekühlt wurde. Nachdem die Topftemperatur 25 ºC erreichte, wurden 24,5 g (0,24 mol) Triethylamin über 0,3 Stunden zugesetzt. Das Produkt wurde durch Vakuumfiltration isoliert und mit 2x100 g Hexan gewaschen. Die Gesamtausbeute betrug 59,3 g (92,7 % bezogen auf NaOH, 46,3 % bezogen auf Ibuprofen) mit einer optischen Reinheit von 99,3 % d(+).
- Zu einer Lösung 100,1 g (0,48 mol) Ibuprofen [89,6 % d(+)] in 150 g Hexan wurden 9,7 g NaOH (0,24 mol) und 8,6 g Wasser (0,48 mol) gegeben. Der Inhalt wurde auf 58 ºC erhitzt und 0,75 Stunden dort gehalten. Die Topftemperatur wurde dann über 2 Stunden auf 5 ºC abgekühlt. Als die Topftemperatur 25 ºC erreichte, wurden 24,5 g (0,24 mol) Triethylamin über 0,25 Stunden zugesetzt. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit 2x100 g Hexan gewaschen und luftgetrocknet. Das Endprodukt, 59,4 g (92,5 % bezogen auf NaOH, 46,2 % bezogen auf Ibuprofen, Natriumsalzdihydrat (45,7 g, 61,0 % auf NaOH, 36,6 % bezogen auf Ibuprofen) hatte eine optische Reinheit von 98,8 % d(+).
- Zu einer Lösung 100,3 g (0,48 mol) Ibuprofen [89,5 % d(+)] in 150 g Hexan wurden 2,45 g (0,024 mol) Triethylamin, 11,6 g NaOH (0,29 mol) und 10,4 g Wasser (0,58 mol) gegeben. Der Inhalt wurde auf 56 ºC erhitzt und 1 Stunde dort gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann über 2 Stunden auf 5 ºC abgekühlt; das Produkt wurde durch Vakuumfiltration isoliert und anschließend 2x100 g Hexan gewaschen. Nach Lufttrocknung wurden 51,5 g Produkt isoliert (66,8 % bezogen auf NaOH, 40,1 % bezogen auf Ibuprofen) mit einer optischen Reinheit von 99,3 % d(+).
- Zu einer Lösung 100 g (0,48 mol) Ibuprofen [89,4 % d(+)] in 150 g Hexan wurden 11,65 g NaOH (0,29 mol), 10,45 g Wasser (0,58 mol) und 4,9 g Triethylamin (0,048 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 56 ºC erhitzt und 1 Stunde dort gehalten und dann über 2 Stunden auf 7 ºC abgekühlt. Das Produkt wurde durch Vakuumfiltration gefolgt von Waschung 2x200 g Hexan isoliert und luftgetrocknet, um 59,17 g Produkt (77,0 % bezogen auf NaOH, 45,2 % bezogen auf Ibuprofen) mit einer optischen Reinheit von 97,9 % d(+) zu ergeben.
- Zu einer Lösung 100,4 g (0,48 mol) Ibuprofen [89,6 % d(+)] in 150 g Hexan wurden 11,65 g NaOH (0,29 mol), 10,4 g Wasser (0,58 mol) und 9,8 g Triethylamin (0,0097 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 56 ºC erhitzt und 1 Stunde dort gehalten, dann wurde sie über 2,5 Stunden auf 5 ºC abgekühlt. Das Produkt wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit 2x125 g Hexan gewaschen und luftgetrocknet, um 66,9 g Produkt (86,7 % bezogen auf NaOH, 52,0 % bezogen auf Ibuprofen) mit einer optischen Reinheit von 96,2 % d(+) zu ergeben.
Claims (13)
1. Verfahren zur Herstellung eines im wesentlichen reinen
enantiomeren Salzes einer arylsubstituierten aliphatischen
Carbonsäure mit der Formel:
in der R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl ist, R&sub2; und R&sub3; gleich oder
verschieden und Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl,
Naphthyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Naphthyl,
Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Acyloxyalkyl,
Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl oder Cyanoalkyl sind und Ar
Phenyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes
Naphthyl ist, bei dem:
i) eine arylsubstituierte aliphatische Carbonsäure, die
mit einem Enantiomere angereichert ist, in einem
inerten Lösungsmittel oder einem Gemisch von inerten
Lösungsmitteln mit einer anorganischen Base und einer die
Ausfällung erhöhenden Menge einer organischen Base
umgesetzt wird, wodurch ein Salz der arylsubstituierten
aliphatischen Carbonsäure angereichert mit dem
Enantiomer gebildet wird, wobei die organische Base
ausreicht, um die Ausfällung des Salzes zu erhöhen, und
das Salz: a) mindestens einen eutektischen Punkt, b)
eine Zusammensetzung, die nicht am eutektischen Punkt
ist, und c) eine eutektische Zusammensetzung aufweist,
die dichter an der racemischen Zusammensetzung des
Salzes liegt als die Zusammensetzung der
arylsubstituierten
Carbonsäure, die mit einem Enantiomer
angereichert ist,
ii) das Salz des im wesentlichen reinen Enantiomers
derarylsubstituierten aliphatischen Carbonsäure abgetrennt
wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die anorganische Base ein
Metall- oder Ammoniumhydroxid, -carbonat, -bicarbonat oder
-chlorid ist und die organische Base ein Amin mit niedrigem
Molekulargewicht ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
linearen oder verzweigten C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl-, C&sub6;- bis C&sub1;&sub0;-
Alkyl/C&sub6;- bis C&sub1;&sub0;-Arylaminen ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem das Metall aus der
Gruppe IA oder IIA des Periodensystems der Elemente ist und das
Amin ein lineares oder verzweigtes C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylamin ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem die anorganische Base
Natriumhydroxid ist und die organische Base Triethylamin
ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Reaktion in einem
inerten organischen Lösungsmittel, Alkohol oder Wasser
durchge führt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Verhältnis der Base
0105 bis 0,95 Mol/Mol arylsubstituierter aliphatischer
Carbonsäure beträgt.
Verfahren nach Anspruch 6, bei dem das Verhältnis 0,4 bis
0,6 Mol/Mol arylsubstituierter aliphatischer Carbonsäure
beträgt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die arylsubstituierte
aliphatische Carbonsäure mit der Base bei einer Temperatur
von 0 ºC bis 125 ºC behandelt wird.
9. Verfahren Anspruch 1, bei dem R&sub2; nach Wasserstoff ist, R&sub3;
Methyl ist und Ar Phenyl ist, das mit Isobutyl substituiert
ist.
10. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem Wasser als Lösungsmittel
für die Reaktion verwendet wird, wobei das ausgefallene
Produkt die hydratisierte Salzform des Salzes der
arylsubstituierten aliphatischen Carbonsäure ist.
11. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das hydratisierte Salz
behandelt wird, um im wesentlichen reines Enantiomer der
arylsubstituierten aliphatischen Carbonsäure herzustellen.
12. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem die arylsubstituierte
aliphatische Carbonsäure 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure
ist.
13. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem in der Formel davon Ar
eine Gruppe der Formel
ist, in der R&sub5; und R&sub6; lineare oder verzweigte C&sub1; - bis C&sub4;-
Alkyl-, lineare oder verzweigte C&sub1;- bis oder C&sub4;-Alkoxy- oder
Halogengruppen sind.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/960,989 US5256816A (en) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | Enantiomeric resolution |
| PCT/US1993/009530 WO1994008936A1 (en) | 1992-10-14 | 1993-10-05 | Enantiomeric resolution |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69316907D1 DE69316907D1 (de) | 1998-03-12 |
| DE69316907T2 true DE69316907T2 (de) | 1998-09-17 |
Family
ID=25503924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69316907T Expired - Fee Related DE69316907T2 (de) | 1992-10-14 | 1993-10-05 | Enantiomere trennung |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5256816A (de) |
| EP (1) | EP0664783B1 (de) |
| CA (1) | CA2146780A1 (de) |
| DE (1) | DE69316907T2 (de) |
| WO (1) | WO1994008936A1 (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2102530C (en) | 1991-05-13 | 2003-07-29 | Bernard J. Armitage | Therapeutic agent |
| US5874614A (en) * | 1997-12-11 | 1999-02-23 | Albemarle Corporation | Sodium (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate monohydrate |
| US5859292A (en) * | 1997-12-11 | 1999-01-12 | Albemarle Corporation | Preparation of high purity sodium (S)-2(6-methoxy-2-naphthyl)propionate |
| CL2007002425A1 (es) | 2006-08-22 | 2008-06-27 | Albermarle Corp | Procedimiento de preparacion controlado de sal sodica de ibuprofeno de tamano de particula mediano; y dichas particulas de sal sodica. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1222013B (it) * | 1987-07-10 | 1990-08-31 | Chimica Profarmaco Spa Ind | Processo di risoluzione ottica di acido 2 (6 metossi 2 naftil) propionico |
| IT1217988B (it) * | 1988-01-28 | 1990-03-30 | Ind Chimica Profarmaco Spa | Procedimento per la risoluzione ottica di un pacemo |
| DE3814887C1 (de) * | 1988-05-02 | 1989-09-21 | Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter Gmbh & Co Kg, 5860 Iserlohn, De | |
| US4831147A (en) * | 1988-07-05 | 1989-05-16 | The Dow Chemical Company | Resolution of enantiomers of herbicidal 2-(4-aryloxyphenoxy) propionates by chiral two-phase extraction |
| US4910309A (en) * | 1988-07-08 | 1990-03-20 | The Dow Chemical Company | Enrichment of optical of 2-(4-aryloxyphenoxy)-propionic acids by crystallization as hydrates |
| US5015764A (en) * | 1990-06-18 | 1991-05-14 | Ethyl Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
-
1992
- 1992-10-14 US US07/960,989 patent/US5256816A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-10-05 WO PCT/US1993/009530 patent/WO1994008936A1/en active IP Right Grant
- 1993-10-05 CA CA002146780A patent/CA2146780A1/en not_active Abandoned
- 1993-10-05 EP EP93923271A patent/EP0664783B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-05 DE DE69316907T patent/DE69316907T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0664783B1 (de) | 1998-02-04 |
| EP0664783A1 (de) | 1995-08-02 |
| CA2146780A1 (en) | 1994-04-28 |
| DE69316907D1 (de) | 1998-03-12 |
| WO1994008936A1 (en) | 1994-04-28 |
| US5256816A (en) | 1993-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69115765T2 (de) | Herstellung von optisch aktiven arylaliphatischen Carbonsäuren | |
| US5442117A (en) | Enantiomeric resolution | |
| DE69309945T3 (de) | Enantiomere trennung | |
| DE69219622T2 (de) | Herstellung von optisch aktiven aliphatischen carbonsäuren | |
| DE69317294T2 (de) | Enantiomere trennung | |
| DE69221893T2 (de) | Profen - trennung | |
| DE69316907T2 (de) | Enantiomere trennung | |
| DE69316230T2 (de) | Enantiomere trennung | |
| DE69313099T2 (de) | Herstellung von optisch aktiven aliphatischen carbonsäuren | |
| DE69213742T2 (de) | Ibuprofentrennung | |
| DE69219363T2 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON OPTISCH AKTIVEN ALIPHATISCHEN Carbonsäuren | |
| DE2723474C2 (de) | ||
| DE69607595T2 (de) | Herstellung von optisch aktiven aliphetischen carbonsäuren | |
| EP0461541B1 (de) | Verfahren zur Racematspaltung von 2,2-Dimethylcyclopropancarbonsäure | |
| EP0474200B1 (de) | Verfahren zur Racematspaltung von 2,2-Dimethylcyclopropancarbonsäure | |
| DE2452804C2 (de) | Tripinyltrioxane | |
| EP0073053A1 (de) | Verfahren zur Trennung des Racemats S-(Carboxymethyl)-(RS)-cystein (B) | |
| DE3403791A1 (de) | Verfahren zur racemisierung optisch aktiver tertiaerer phosphinoxide und -sulfide | |
| WO2010149378A2 (de) | Enantiomerenreine tricyclische verbindung und verfahren zur diastereomerenreinen und enantiomerenreinen herstellung bicyclischer und tricyclischer verbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |