DE69311896T2 - Aminocyclohexylamide für antiarrhythmische und anästhetische verwendungen - Google Patents
Aminocyclohexylamide für antiarrhythmische und anästhetische verwendungenInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft allgemein Aminocyclohexylamidverbindungen, die Natriumkanäle des Herzens und von Neuronen blokkieren zur Verwendung bei Herzarrhythmien bzw. der Induktion von lokaler Anästhesie, und zur Verwendung in der Herstellung von Medikamenten, um Natriumkanäle in Herz- und neuronalem Gewebe zu blockieren.
- Verbindungen, die Natriumkanäle in den Membranen von Herzgewebe oder neuronalen Geweben blockieren, sind bekannt. Zum Beispiel werden antiarrhythmische Verbindungen der Klasse I, wie Lidocain, Membrankanäle für Natriumionen in Herzgewebe blokkieren. Eine Untergruppe derartiger antiarrhythmischer Verbindungen (als Klasse Ia-Antiarrhythmika bekannt) schließt Chinidin und Prokainamid ein, die in der Lage sind, Kaliumkanäle in Herzgewebe zu blockieren, zusätzlich zum Blockieren von Natriumkanälen. Solche antiarrhythmischen Verbindungen werden auch Natriumkanäle in neuronalem Gewebe blockieren, was eine Eigenschaft einer Verbindung für die lokale Anästhesie ist.
- Antiarrhythmische Verbindungen der Klasse I können verwendet werden, um supraventrikuläre Arrhythmien und ventrikuläre Arrhythmien zu behandeln. Behandlung von ventrikulärer Arrhythmie ist sehr wichtig, da eine derartige Arrhythmie, insbesondere ventrikuläre Fibrillation, tödlich sein kann. Schwerwiegende ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläre Tachykardie und ventrikuläre Fibrillation) treten oft in der Gegenwart von myocardialer Ischämie und/oder Infarzierung auf. Ventrikuläre Fibrillation tritt oft beim Einsetzen akuter myocardialer Ischemie auf, bevor sich Infarzierung vollständig entwickelt. Gegenwärtig ist Lidocain das Pharmazeutikum der Wahl zur Prävention von ventrikulärer Fibrillation. Viele antiarrhythmische Komponenten der Klasse I können jedoch tatsächlich die Mortalität bei Patienten erhöhen, die eine myocardiale Infarzierung gehabt haben. Deshalb besteht in der Technik ein Bedarf, neue antiarrhythmische Behandlungen, insbesondere Behandlungen für ventrikuläre Arrhythmien, zu identifizieren. Die vorliegende Erfindung befriedigt das Bedürfnis und liefert weitere damit in Beziehung stehende Vorteile.
- Man hat vorgeschlagen, daß Opioid-Antagonisten, wie Naloxon oder Opioid-Agonisten, mit Natriumkanälen wechselwirken können und antiarrhythmische Aktivität aufweisen. Die Opioid-Aktivität ist jedoch wahrscheinlich von irgendeiner derartigen antiarrhythmischen Aktivität getrennt, da die erstere Aktivität stereospezifisch zu sein scheint, wohingegen die letztere Aktivität es nicht ist (Sarne, Y., et al. (1991) Brit. J. Pharmacol.).
- Die internationale Patentanmeldung WO 86/07257, am 18. Dezember 1986 offengelegt, schlägt einen antiarrhythmischen Nutzen für bestimmte Aminocykloalkylamid-Verbindungen vor, die bis vor kurzem als Analgetika bekannt waren. Eine derartige Verbindung ist bekannt als U-50,488H und man hat gezeigt, daß sie ein Opioid-Agonist ist, der besonders am Kappa-Rezeptor aktiv ist (Von Voightlander, P.F., et al. (1983) J. Pharmacol. Exp. Ther., 244:7-12). Man hat ebenfalls vorgeschlagen, daß U- 50,488H eine lokale anästhesierende Aktivität aufweist durch Reduktion der Natriumleitfähigkeit (Alzheimer, C. und Ten Bruggencate, G. (1990) J. Pharmacol. Exp. Ther., 255:900-905).
- Die analgetischen und lokalen anästhetischen Eigenschaften von U-50,488H werden antagonisiert durch den Kappa-Opioid-Antagonisten Naloxon. Andere Forscher waren jedoch nicht in der Lage, irgendwelche wesentliche antiarrhythmische Aktivität von U-50,488H zu zeigen (Sitsapesan, R., und Parratt, J.R. (1989) Dr. J. Pharmacol., 97:795-800) und man hat vorhergesagt, daß U-50,488H tatsächlich arrhythmogen sei (Wong T.M., et al. (1990) J. Mol. Cell Cardiol., 22:1167-1175).
- Eine andere Gruppe von analgesischen Aminocyclohexylamidverbindungen ist in den US-Patenten Nr. 4,579,863; 4,598,087; 4,656,182; 4,663,343; 4,737,493; und 4,855,316 von Horwell beschrieben. Die Cpioid-Aktivität dieser Verbindungen wird durch Naloxon antagonisiert und ist hinsichtlich der Enantiomeren an den Amin- und Amid-Substituenten des Cyclohexylringes stereospezifisch (siehe: Meecham, K.G., et al. (1989) Eur. J. Pharmacol., 173:155-157; Singh, L. et al. (1990) Eur. J. Pharmacol., 191:477-480; und Hunter, J.C., et al. (1990) Br. J. Pharmacol., 101:183-189).
- Kurz gesagt liefert die vorliegende Erfindung ein Enantiomer oder ein geometrisches Isomer einer Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, zur Verwendung in einem Verfahren zum Blockieren von Natriumkanälen in Herzgewebe oder neuronalem Gewebe.
- In einer Verbindung der Formel I:
- ist n 0 oder 1; R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit von eins bis vier Kohlenstoffatomen, oder Verknüpfungsstellen eines Spiro- oder kondensierten fünf- oder sechsgliedrigen heterozyklischen Rings, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält; sind R&sub5; oder R&sub6; entweder Alkyl von mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen, oder, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, bilden einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahydroazepinylring; und ist Q ausgewählt aus der Gruppe von Substituenten, die umfaßt: 3,4,5- Trimethylphenoxy;
- wo R&sub7; Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, oder Aryl ist, Z -CH&sub2;-, -O-, -S- oder N-R&sub8; ist, wo R&sub8; Wasserstoff, Alkanoyl mit von eins bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkyl von mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
- wo R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig Wasserstoff, Fluor, Brom, Alkyl mit von eins bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit von eins bis vier Kohlenstoffatomen ist;
- wo R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie oben definiert sind; und
- wo R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig Wassßrstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl mit von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl sind.
- Die vorliegende Erfindung ist auch gerichtet auf die Verwendung eines Enantiomeren oder geometrischen Isomers einer Verbindung der Formel I, wie oben beschrieben, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon, für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Blockieren von Natriumkanälen in Herzgewebe oder neuronalem Gewebe.
- In einem verwandten Aspekt liefert die vorliegende Erfindung auch einen kommerziellen Kit, der eine pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt, die wenigstens eine Verbindung der Formel I, wie oben beschrieben, umfaßt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; und Instruktionen für die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung für Arrhythmie oder um lokale Anästhesie zu induzieren.
- Die Offenbarung der vorliegenden Erfindung zeigt, daß eine Gruppe von Aminocyclohexylamid-Verbindungen, einschließlich jener, die in bestimmten US-Patenten von Horwell beschrieben sind, Natriumkanäle in Herzgewebe und neuronalem Gewebe blokkieren wird. Diese Aktivität scheint unabhängig von der Opioid-Agonisten-Aktivität der Verbindungen zu sein, da die Natriumblockierungsaktivität nicht durch Naloxon antagonisiert wird. Diese Aktivität ist sehr wichtig hinsichtlich des Herzgewebes und somit sind die Verbindungen als antiarrhythmische Agenzien hilfreich. Verglichen mit bekannten antiarrhythmischen Agenzien sind diese Verbindungen besonders potent, wirksan und schnell wirkend. In höheren Konzentrationen blockieren die Verbindungen auch Natriumkanäle lokal in neuronalem Gewebe und weisen einen schnelles Einsetzen der Wirkung auf, was dazu führt, daß die Verbindungen als lokale anästhetische Agenzien hilfreich sind. Zusätzlich können, da die Fähigkeit der Verbindungen Natriumkanäle zu blockieren, nicht stereospezifisch ist, Enantiomeren der Verbindungen ausgewählt sein, die die erwünschte Natriumblockierungsaktivität aufweisen, aber wesentlich verringerte Kappa-Agonisten-Aktivität aufweisen.
- Verbindungen der Formel I bilden eine Klasse von substituierten Aminocyclohexylamid-Verbindungen. Ein Stickstoff-Atom ist ein Amin-Stickstoff, der mit R&sub5; und R&sub6;, wie oben definiert, substituiert ist. Vorzugsweise ist R&sub5; Methyl und R&sub6; ein niedriges Alkyl, bevorzugtesterweise Methyl, oder, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, bilden R&sub5; und R&sub6; vorzugsweise einen Pyrrolidinylring oder einen Hexahydroazepinylring. Das andere Stickstoffatom ist ein N- Methylamid-substituiertes, wie oben beschrieben, worin n vorzugsweise 1 ist.
- Vorzugsweise sind R&sub1; und R&sub4; Wasserstoff oder es sind R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff und R&sub1; und R&sub2; ein Oxaspiranring.
- Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Aryl" Phenyl; Phenyl, das substituiert ist mit Alkyl mit von eins bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit von eins bis vier Kohlenstofftomen, Nitro, oder Trinitrofluormethyl; 2- oder 3-Thienyl; und 2- oder 3-Thienyl, das mit Alkyl mit von eins bis vier Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit von eins bis vier Kohlenstoffatomen substituiert ist.
- In der oben dargestellten Formel II ist die Bindung, die den Substituenten mit dem Rest der Verbindung der Formel I verbindet, als beide Ringe der kondensierten Ringstruktur des Substituenten II durchschneidend gezeigt. Dies zeigt, daß die Verbindung an irgendeinem der Kohlenstoffatome in der kondensierten Ringstruktur sein kann, ausgenommen an der Position von R&sub7;.
- Während eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Formel I durch eine Strukturformel oben dargestellt ist, die eine besondere isomere Form aufweist, enthält eine derartige Strukturformel ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und existiert demzufolge in verschiedenen stereoisomeren Formen. Zusätzlich ist die Verbindung in der Lage, in verschiedenen geometrischen isomeren Formen zu existieren. Zum Beispiel kann der Substituent R&sub1; des Cyclohexanringes auf derselben Seite der Mittelebene des Rings wie der Amid-Stickstoff positioniert sein, oder auf der gegenüberliegenden Seite. Die vorliegende Erfindung faßt die Verwendung aller geometrischer und stereoisomerer Formen der Verbindung der Formel I ins Auge.
- Verbindungen der Formel I können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden als individuelle Enantiomeren, als racemische Mischungen oder als Kombinationen verschiedener subsituierter Verbindungen der Formel I. Beispiele individueller Enantiomeren schließen Verbindungen 2 und 7 unten ein. Beispiele racemischer Mischungen schließen Verbindung 1 und 6 unten ein.
- Die folgenden Verbindungen der Formel I sind bevorzugt:
- ±-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl] benzo[b]thiophen-4-acetamid;
- 2.(1R,2R)-(+)-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl] benzo[b]thiophen-4-acetamid;
- 3.[(±)-(1α,2β,4β,5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2-(1- pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzo[b]thiophen-4-acetamid;
- 4.[(±)-(1α,2β,4β,5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2-(1- pyrrolidinyl)cyclohexyl](3,4-dichlorophenoxy)acetamid;
- 5. (±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-hexahydroazepinyl) Cyclohexyl](3,4-dichlorophenoxy)acetamid;
- 6. (±)-trans-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1- oxaspiro[4.5]dec-8-yl]benzo[b]furan-4-acetamid;
- 7. [5R(5α,7α, 8β)]-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1- oxaspiro[4.5]dec-8-yl]benzo[b]furan-4-acetamid;
- 8. (±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl] (3,4-dichlorophenoxy)acetamid;
- 9. (±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl] benzo[b]thiophen-3-acetamid;
- 10. [5S(5α,7α, 8β)]-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1- oxaspiro[4.5]dec-8-yl]benzo[b]furan-4-acetamid;
- 11. (1S,2S)-2-(Benzo[b]thiophen-4-yl)-N-methyl-N[2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
- 12. (1R,2R)-2-(Indol-3-yl)-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl]acetamid;
- 13. (1R,2S)-2-(Indol-3-yl)-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl]acetamid;
- 14. (1R,2R)-2-(2,3-Dichlorophenoxy)-N-methyl-N-[2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
- 15. (1S,2S)-2-(2,3-Dichlorophenoxy)-N-methyl-N-[2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
- 16. (1R,2R)-N-Methyl-2-(1-naphthalenyloxy)-N-[2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
- 17. (1S,2S)-N-Methyl-2-(1-naphthalenyloxy)-N-[2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
- 18. [1S(1α, 2β, 4β)-N-Methyl-N-[4-methoxy-2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzo[b]furan-4-acetamid;
- 19. [1R(1α, 2β, 4β)-N-Methyl-N-[4-methoxy-2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzo[b]furan-4-acetamid;
- 20. (1R,2R)-Inden-2-yl-N-methyl-N-[2-(1,1-dimethylamino) cyclohexyl]carboxamid; und
- 21.(1S,2S)-Inden-2-yl-N-methyl-N-[2-(1,1-dimethylamino) cyclohexyl]carboxamid.
- Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch bekannte Verfahren, einschließlich jener, die in den oben erwähnten US-Patenten von Horwell beschrieben sind (die hierin in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen sind). Geeignete Verfahren für die Synthese von Diaminocyclohexanintermediaten, die für die Herstellung einer Vielzahl von oben identifizierten Verbindungen hilfreich sind, sind in Szumuszkovicz, J., und Von Voightlander, P.F. (1982) J. Med. Chem., 25:1125-1126 beschrieben. Die Oxaspiro- und Methoxy-cyclohexandiamin-Intermediate, die für Synthesen der Verbindungen 7, 10, 18 und 19 nützlich sind, sind beschrieben in Halfpenny, P.R., et al. (1990) J. Med. Cem, 33:286-291. Präparate oder Quellen der im letzten Schritt der Synthesen der oben aufgelisteten Verbindungen verwendeten Carboxylsäuren sollen auch in den oben erwähnten Literaturstellen, ebenso wie in Clark, C.R., et al. (1988) J. Med. Chem., 31:831-836, gefunden werden. Die obigen letzteren drei Literaturstellen enthalten Information betreffend alle Schritte der Synthesen der oben angeführten Verbindungen und liefern einem Fachmann auf dem Gebiet ausreichende Anleitung, um die Synthese, Isolierung und Reinigung dieser und vieler anderer analoger Verbindungen zu wiederholen. Die einzelnen Enantiomeren werden, sofern erwünscht, aus Mischungen der verschiedenen Formen durch bekannte Verfahren der Trennung, wie der Bildung von Diastereomeren, gefolgt von Rekristallisierung, erhalten.
- Die folgenden Verbindungen sind besonders bevorzugt als Antiarrhythmetika:
- (±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl) benzo[b]thiophen-4-acetamid;
- (1R,2R)-(+)-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl] benzo[b]thiophen-4-acetamid;
- [(±)-(1α, 2β, 4β, 5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzo[b]thiophen-4-acetamid;
- [(±)-(1α, 2β, 4β, 5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl](3,4-dichlorophenoxy)acetamid; und
- (±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-hexahydroazepinyl) cyclohexyl](3,4-dichlorophenoxy)acetamid.
- Es ist am meisten bevorzugt, daß die Verbindungen der Formel I, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ausgewählt sind, jene Enantiomere sind, denen Kappa-Opioid-Aktivität fehlt, oder worin eine derartige Aktivität wesentlich verringert ist. Zu diesem Zweck ist die in Formel I oben dargestellte stereoisomere Form bevorzugt. Die folgenden Enantiomeren mit verringerter Kappa-Opioid-Aktivität sind bevorzugt:
- [5S(5α, 7α, 8β)]-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1- oxaspiro[4.5]dec-8-yl]-benzo[b]furan-4-acetamid;
- (1R,2R)-2-(Benzo[b]thiophen-4-yl)-N-methyl-N-[2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
- (1R,2R)-2-(Indol-3-yl)-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl]acetamid;
- (1R,2R)-2-(2,3-Dichlorophenoxy)-N-methyl-N-2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
- (1R,2R)-N-Methyl-2-(1-naphthalenyloxy)-N-[2- (1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
- [1R(5α, 2β, 4β)-N-Methyl-N-[4-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl]benzo[b]furan-4-acetamid; und
- (1R,2R)-Inden-2-yl-N-methyl-N-[2-(1,1-dimethylamino) cyclohexyl]carboxamid.
- Die Verbindungen der Formel I können in der Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säurezusatzsalzes sein. Derartige Salze schließen Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Zitrat und andere in der Technik bekannte Salze ein. Pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindung I oder Salze von Verbindung I können pharmazeutisch akzeptable Träger einschließen, die in der Technik gut bekannt sind.
- Um zu bewerten, ob eine Verbindung die erforderliche pharmakologische Aktivität innerhalb der vorliegenden Erfindung aufweist, wird sie einer Reihe von Tests unterworfen. In dem ersten von den derartigen Tests wird eine Verbindung als zunehmende (sich mit jeder Dosis verdoppelnde) intravenöse Bolen alle 8 Minuten einer mit Pentobarbital betäubten Ratte verabreicht. Die Wirkungen der Verbindung auf den Blutdruck, Herzrate und das ECG werden alle 30 Sekunden und 8 Minuten nach jeder Dosis gemessen. Zunehmende Dosen werden verabreicht, bis das Tier stirbt. Man stellte fest, daß die Todesursache entweder respiratorischen Ursprungs war oder durch das Herz bedingt war. Dieser Test gibt einen Hinweis, ob die Verbindung Natriumkanäle und/oder Kaliumkanäle blockiert und liefert zusätzlich Information über die akute Toxizität. Die Indizien für eine Natriumkanalblockade ist ansteigendes P-R-Intervall und Aufweiten von QRS des ECG. Kaliumkanalblockade führt zur Verlängerung des Q-T-Intervalls vom ECG.
- Ein zweiter Test umfaßt Verabreichung einer Verbindung als eine Infusion zu mit Pentobarbital anästhesierten Ratten, bei denen der linke Ventrikel elektrischen Rechteckwellenreizungen ausgesetzt ist, die entsprechend einem voreingestellten Protokoll ausgeführt werden, wie unten detailliert beschrieben. Dieses Protokoll schließt die Bestimmung von Schwellen zum Induzieren von Extrasystolen und ventrikulärer Fibrillation ein. Zusätzlich werden Wirkungen auf elektrische Unempfindlichkeit durch eine Einzel-Extraschlag-Technik bewertet. Zusätzlich werden Wirkungen auf den Blutdruck, die Herzrate und das ECG aufgezeigt. Bei diesem Test liefern die Natriumkanalblockierer die Änderungen des ECG, die aus dem ersten Test erwartet werden. Zusätzlich erhöhen Natriumkanalblockierer auch die Schwellen zur Induktion von Extrasystolen und ventrikulärer Fibrillation. Kaliumkanalblockierung wird entdeckt durch zunehmende Unempfindlichkeit und Verbreitern der Q-T-Intervalle des ECG.
- Ein dritter Test umfaßt, daß isolierte Rattenherzen zunehmenden Konzentrationen einer Verbindung ausgesetzt werden. Ventrikuläre Drücke, Herzrate und ECG werden am isolierten Herzen in der Gegenwart verschiedener Konzentrationen der Verbindung aufgezeichnet. Dieser Test liefert den Beweis für direkte toxische Wirkungen auf das Myocard. Man erwartet, daß Konzentrationen, die sich in diesem Test als wirksam erwiesen, in den elektrophysiologischen Studien wirksam sind.
- Ein vierter Test ist die Abschätzung der antiarrhythmischen Aktivität einer Verbindung gegen die durch Koronararterienokklusion in anästhesierten Ratten induzierten Arrhythmien. Man erwartet, daß eine gute antiarrhythmische Verbindung bei Dosen antiarrhythmische Aktivität aufweist, die minimale Wirkungen auf entweder das EGK, den Blutdruck oder die Herzrate haben.
- Eine Verbindung wird auch direkt hinsichtlich Wirkungen auf Natrium- und Kaliumströme in isolierten Rattenmyocyten getestet. Isolierte Rattenmyocyten werden in der herkömmlichen Weise erhalten, die verwendet wird, um isolierte Myocyten von isolierten Herzen zu erhalten. Sie werden in herkömmlichen Spannungsklemmenstudien verwendet. Um adäquate Spannungsklemmen zur Abschätzung der Wirkungen einer Verbindung auf Natrium- und Kalium-Ströme zu erhalten, wird die Ganzzell-Patch- Clamp-Technik verwendet. Bei dieser Technik wird eine Mikroelektrode an eine Zelle in der Weise befestigt, daß die Inhalte der Zelle frei mit dem Inhalt der Elektrode kommunizieren. Unter Verwendung geeigneter Puffer und herkömmlicher Spannungsschrittprotokolle können sowohl Natrium- als auch Kalium- Ströme identifiziert werden. Die Wirkungen einer Verbindung auf diese Ströme werden getestet.
- Alle vorhergehenden Tests werden unter Verwendung von Rattengewebe vorgenommen. Um zu gewährleisten, daß eine Verbindung keine Wirkungen aufweist, die nur spezifisch für Rattengewebe sind, werden weitergehende Experimente an Hunden und Primaten vorgenommen. Um mögliche Natriumkanal- und Kaliumkanal-blokkierende Wirkungen in vivo bei Hunden zu bewerten, wird eine Verbindung hinsichtlich ihrer Wirkungen auf das ECG, ventrikuläre epicardiale Leitungsgeschwindigkeit und Antworten auf elektrische Reizung getestet. Ein anästhesierter Hund wird einer Prozedur an der offenen Brust unterworfen, um das linke ventrikuläre Epicardium zu exponieren. Nachdem das Pericardium vom Herzen entfernt ist, wird eine Aufzeichnungs-/Reizelektrode auf die epicardiale Oberfläche des linken Ventrikels aufgenäht. Unter Verwendung dieser Anordnung und geeigneter Reizprotokolle, können Leitfähigkeitsgeschwindigkeiten über das Epicardium ebenso wie Antwortverhalten auf elektrische Reizung bewertet werden. Diese Information, gekoppelt mit Messungen des ECG, erlaubt, zu bewerten, ob Natrium- und/oder Kalium- Kanalblockade erfolgt. Wie im ersten Test bei Ratten wird eine Verbindung als eine Serie zunehmender Bolusdosen verabreicht. Zur selben Zeit werden mögliche toxische Wirkungen einer Verbindung auf das cardiovaskuläre System des Hundes bewertet.
- Die Wirkungen einer Verbindung auf das ECG und Antworten auf elektrische Reize werden ebenso in intakten, mit Halothan anästhesierten Pavianen (Papio anubis) bewertet. Bei dieser Präparation werden eine Blutdruckkanüle und ECG-Elektroden in geeigneter Weise in einem anästhesierten Pavian plaziert. Zusätzlich wird eine Reizelektrode in dem rechten Ventrikel plaziert, zusammen mit einer Elektrode für monophasisches Aktionspotential. Wie in den oben beschriebenen Tests offenbaren ECG und elektrische Reizantworten auf eine Verbindung die mögliche Anwesenheit einer Natrium- und/oder Kalium-Kanalblockade. Das monophasische Aktionspotential enthüllt ebenfalls, ob eine Verbindung das Aktionspotential verbreitert, was eine Wirkung ist, die von einem Kaliumkanalblockierer erwartet wird.
- Die vorliegende Erfindung kann verwendet werden, um den Rhythmus eines Herzens zu behandeln, oder Arrhythmien zu verhindern, die an einem Herzen auftreten, das für Arrhythmien anfällig ist, Verfahren zum Verabreichen wirksamer Mengen antiarrhythmischer Agenzien sind in der Technik gut bekannt und schließen die Verabreichung einer oralen oder parenteralen Dosierungsform ein. Solche Dosierungsformen schließen parenterale Lösungen, Tabletten, Kapseln, Implantate zur anhaltenden Freisetzung und transdermale Verabreichungssysteme ein. Im allgemeinen ist orale oder intravenöse Verabreichung bevorzugt. Die Dosierungsmenge und -häufigkeit wird ausgewählt sein, um einen wirksamen Spiegel des Agens ohne schädliche Wirkungen zu erzeugen. Sie wird allgemein von einer Dosierung von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg/Tag reichen, und typischerweise von etwa 0,1 bis 10 mg/kg, wo oral oder intravenös für eine antiarrhythmische Wirkung verabreicht. Eine 0,1 % bis 1 % Lösung, die an eine lokale Stelle injiziert wird, ist typisch für die Verwendung als ein Lokalanästhetikum.
- Wenn die vorliegende Erfindung verwendet wird, um lokale Anästhesie zu induzieren, können die Verabreichungsmittel dieselben sein, wie oben beschrieben im Falle der Behandlung von Arrhythmie, ausgenommen, daß die Verwendung oraler Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln im allgemeinen nicht geeignet sein wird. Topische Anwendung der lokalen anästhetischen Agenzien, beispielsweise in der Form einer Salbe oder eines Aerosolsprays, kann verwendet werden. Mittel zum Verabreichen von Lokalanästhetika sind in der Technik gut bekannt.
- Die Verabreichung dieser Erfindung kann durchgeführt werden in Kombination mit der Verabreichung anderer Agenzien. Zum Beispiel kann es erwünscht sein, einen Opioid-Antagonisten, wie Naloxon, zu verabreichen, wenn eine Verbindung der Formel I, verabreicht gemäß der vorliegenden Erfindung, nicht ausgewählt ist aus jenen Enantiomeren mit verringerter Kappa-Opioid-Aktivität. Das Naloxon kann Opioid-Aktivität der verabreichten Verbindung antagonisieren, ohne nachteilige Wechselwirkung mit der antiarrhythmischen Aktivität.
- Die vorliegende Erfindung schließt auch einen kommerziellen Kit ein, der eine pharmazeutische Zusammensetzung einschließt, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I, oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, zusätzlich zu irgendwelchen erwünschten, pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln, einschließt. Der kommerzielle Kit umfaßt auch Anweisungen für die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Arrhythmie oder für die Induktion von lokaler Anästhesie. Bevorzugterweise wird die kommerzielle Packung ein oder mehrere Einheitendosen der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten. Zum Beispiel kann solch eine Einheitendosis eine Menge sein, die ausreicht zur Herstellung einer intravenösen Injektion. Es wird für die Fachwelt offensichtlich sein, daß Verbindungen, die licht- und/- oder luftempfindlich sind, einer speziellen Verpackung und/- oder Formulierung bedürfen. Zum Beispiel kann man eine Verpackung verwenden, die opak bis hell ist und/oder hermetisch verschlossen ist gegenüber dem Kontakt mit Umgebungsluft und/- oder mit geeigneten Beschichtungen oder Trägerstoffen formuliert ist.
- Die folgenden Beispiele werden zu Zwecken der Illustration angeführt.
- In den folgenden Beispielen wird Bezug genommen auf Tests einer Verbindung, die wie folgt durch Namen und die Quelle der getesteten Verbindung identifiziert ist:
- trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]3,4-dichlorophenylacetamid;
- Upjohn Company.
- In den folgenden Beispielen wurde antiarrhythmische Wirksamkeit gegen durch koronare Okklusion induzierte Arrhythmien bei der Ratte unter Verwendung von Standardverfahren bewertet. ECG und elektrophysiologische Reiztests in Ratten und Primaten umfaßten standardmäßige ECG-Ableitungen und ventrikuläre Reizung (implantierte Elektroden bei den Ratten und inserierte rechte ventrikuläre Elektroden bei Primaten). Intrazelluläre Aufzeichnungen wurden vom Epicardium von Rattenherzen in vivo gemacht. Ganzzell-Spannungsklemmstudien wurden an einzelnen, isolierten Herzzellen erwachsener Ratten vorgenommen.
- In den obigen Testanordnungen fand man typischerweise, daß die Verbindungen zur Verwendung in dieser Erfindung mehr als 10- mal so potent wie einige andere Antiarrhythmika der Klasse I, wie Mexilitin (Igwemezie, et al., (1992) European Journal of Pharmacology, 210:271-277), Disopyramid, Procainamid und Chinacainol (Penz, et al., (1992) Jounal of Pharmacological Methods, 27:51-58) waren. Die Verbindungen zur Verwendung in dieser Verbindung waren äquipotent mit dem extrem toxischen Tetrodotoxin (Abraham, et al. (1990) J. Pharmacol. Exp. Ther., 251:1166-1173), welches ein potenter Blockierer von Herznatriumkanälen ist. Die Verbindungen zur Verwendung in dieser Erfindung wiesen jedoch nicht die neuronale Toxizität von Tetrodotoxin oder sogar die von Lidocain auf. Keine offenkundigen Zeichen von Anästhesie ergaben sich, wenn die Verbindungen intravenös in antiarrhythmischen Dosen injiziert wurden. Somit kann die vorliegende Erfindung verwendet werden, um Arrhythmien zu behandeln, beispielsweise, durch Injektion der Verbindung, ohne Anästhesie hervorzurufen. Die Verbindungen können jedoch auch lokal verabreicht werden, um eine lokale anästhetische Wirkung zu induzieren.
- Man schätzt, daß die LD&sub5;&sub0; von Verbindung 10 bei Ratten 16 µmol/kg beträgt. Für Verbindung 1 betragen die geschätzten LD&sub5;&sub0;-Werte für Ratten 32 µmol/kg und für Mäuse 27 µmol/kg. Toxische Symptome von Dosen, die das überschritten, was für antiarrhythmische Aktivität erforderlich ist, schließen Abfall des Blutdrucks oder der Herzrate und Änderung der asystolischen/idioventrikulären Rhythmen ein. Die bradycardischen und hypotensiven Wirkungen der Verbindungen, die für diese Erfindung geeignet sind, scheinen konsistent zu sein mit antiarrhythmischen Verbindungen vom Typ 1, aber die neuronale Toxizität scheint geringer zu sein als die von Verbindungen wie Lidocain.
- Diese Verbindung wurde basierend auf dem Verfahren von US-Patent Nr. 4,579,863 hergestellt.
- (i) Cyclohexenoxid (202 ml, 2 Mol) wurde tropfenweise zu wässrigem Methylamin (466 ml oder 40 % Lösung, 6 Mol) über 70 Minuten zugegeben. Nach weiteren 90 Minuten war die Temperatur der Reaktionsmischung 48ºC und wurde auf 30ºC durch Kühlen in einem Wasserbad verringert. Nach weiteren 2 Stunden war die Mischung auf Raumtemperatur zurückgekehrt. Man rührte über Nacht und erhitzte dann unter Rückflußkühlung für 3 Stunden. Die Mischung wurde mit Natriumhydroxid (gekühlt während der Zugabe) gesättigt, mehrere Male mit Diethylether (insgesamt 500 ml) extrahiert, die Diethylether-Schicht über Natriumsulfat über Nacht getrocknet, und der Diethyl-Ether auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der verbleibende Diethylether und Cyclohexenoxid wurden durch teilweise Vakuumdestillation entfernt. Destillation unter vollem Vakuum ergab eine farblose Fraktion, die bei 95ºC siedete, (±)-trans-2-(Methylamino)cyclohexanol: 217 g (84 %).
- (ii) Eine Mischung aus (±)-trans-2-(Methylamino)cyclohexanol (200 g, 1,55 Mol) und Diethylether (400 ml) in einem 3 l Becher wurde gerührt und in einem Eisbad gekühlt, als Chlorsulfonsäure (103 ml, 1,55 Mol) tropfenweise zugegeben wurde. Nachdem etwa 25 ml zugegeben worden waren, war es notwendig, die dicke Mischung mit einem Spatel umzurühren, und nachdem weitere 40 ml Säure zugegeben worden waren, wurde mehr Diethylether (200 ml) zugegeben. Das ganze Zugeben benötigte 105 Minuten. Die zähe Mischung wurde per Hand gerührt und bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden stehengelassen. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff mit Diethylether (300 ml) gewaschen. Eine Lösung von Natriumhydroxidkörnchen (216 g) in Wasser (1 l) wurde in einem Eisbad gekühlt und dann langsam dem gekühlten Feststoff zugegeben. Die Mischung, da weniger viskos, und die Zugabe war innerhalb 20 Minuten abgeschlossen. Man ließ die Mischung über Nacht stehen, goß sie dann in einen 2 l Kolben und destillierte sie mit Dampf, wobei Wasser aus einem tropfenden Trichter zugegeben wurde, um ein konstantes Volumen in der Destillationsgefäß aufrechtzuerhalten. Nachdem der Diethylether abdestilliert worden war, destillierte ein organisches Produkt zusammen mit dem Wasser bei einer Kopftemperatur von 92 bis 100ºC (600 ml einer 2-phasigen farblosen Mischung wurden gesammelt), um eine geringe Menge dunklen bernsteinfarbigen Materials auf der Oberfläche des Wassers zu hinterlassen, das in der Destillationsvorlage zurückblieb. Das Destillat wurde mit Natriumhydroxid gesättigt und mit Diethyl- Ether (8 x 100 ml) extrahiert, die Diethylether-Schicht über Natriumsulfat getrocknet und der Diethylether in einem Rotationsverdampfer entfernt, um ein Rohprodukt (133 g) zurückzulassen, das unter verringertem Druck destilliert wurde, um 7- Methyl-7-azabicyclo[4.1.0]heptan zu ergeben (77,9 g, 43 %).
- (iii) Eine Lösung von Ammoniumchlorid (1,6 g) in Wasser (100 ml) wurde zu 7-Methyl-7-azabicyclo[4.1.0]heptan (70 g, 0,59 Mol) unter Stickstoff zugegeben. Pyrrolidin (210 ml, 2,5 Mol) wurde zugegeben und die Mischung wurde gerührt und unter Stickstoff für 20 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Natriumhydroxid wurde zugegeben, um die wässrige Phase zu sättigen, und die Mischung wurde mit Diethylether (7 x 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Diethylether wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt und überschüssiges Pyrrolidin (60 ml) wurde unter geringem Vakuum abdestilliert. Das Produkt, (±)-trans-N-Methyl-N- [2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin, wurde unter vollständigem Vakuum (46 bis 48ºC) destilliert. Ausbeute: 86 g (77 %).
- Diese Verbindung wurde hergestellt gemäß der von LC.R. Clark et al. in J. Med. Chem. 31:831-836, 1988 beschriebenen Prozedur. Eine Lösung von 4-Thianaphthenacetylchlorid (hergestellt durch Rückflußdestillation von 4-Thianaphthenessigsäure (1,94 g, 10 mMol mit überschüssigem Thionylchlorid) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus (±)-trans-N- Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin, hergestellt in Beispiel 1 (1,84 g, 10 mMol), in Dichlormethan (10 ml) bei 0ºC zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 10 Minuten wurde der Diethylether zugesetzt bis kein weiterer Niederschlag erfolgte. Das Rohprodukt wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und in Vakuum getrocknet. Es wurde rekristallisiert aus Methanol-/Diethyl-Ether, um die Verbindung gemäß dem Titel zu ergeben, 3,3 g (85%). Protonen- und Kohlenstoff-13-NMR-Daten in Überstimmung damit.
- Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub2;OClS: C 64,18, H 7,44 %, N 7,13 %; gefunden C 63,34, H 7,17, N 7,10.
- Die Verbindung gemäß dem Titel wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschrieben Verfahren hergestellt unter Verwendung von 3,4- Dichlorophenoxyessigsäure (2,34 g, 11 mMol) und (±)-trans-N- Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin, das in Beispiel 1 (2 g, 11 mMol) hergestellt wurde. Das Rohrprodukt, welches vor Zugabe des Diethylethers zu präzipitieren begann, wurde aus heißem Dichlormethan rekristallisiert. Ausbeute 2,9 g (62 %).
- Elementaranalyse Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub2;Cl&sub3; CH&sub2;Cl&sub2;: C 47,41, H 5,77, N 5,53, Cl 34,98 %; gefunden C 47,86, H 5,79, N 5,53, Cl 35,96 %.
- Die Verbindung gemäß dem Titel wurde hergestellt gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3- Thianaphthenessisäure (4,24 g, 22 mMol) und (±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin, das in Beispie 1 hergestellt wurde (3,85 g, 21 mMol). Das Rohprodukt, das vor der Zugabe des Diethylethers zu präzipitieren begann, wurde aus heißem Methanol-/Diethyl-Ether rekristallisiert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, 6,54 g (79 %).
- Elementaranalyse Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub2;OClS: C 64,18, H 7,44, N 7,13 %; gefunden C 63,16, H 7,40, N 6,99 %.
- Die Trennung basiert auf einer Modifikation des von C.R. Clark et al. in J. Med. Chem. 31:831-836, 1988 berichteten Verfahrens. Das (-)-Enantiomer (R,R) von trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin, das in Beispiel 1 hergestellt wurde, wurde durch wiederholte fraktionelle Kristallisierung der 2,3-di-p-Toluoyl-D-Weinsäuresalzen getrennt. Eine Lösung von (±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin (16 g, 88 mMol) in kochendem Methanol (400 ml) wurde mit einer Lösung aus 2,3-di-p-Toluoyl-D-Weinsteinäure (35,6 g, 88 mMol) in kochendem Methanol behandelt (400 ml). Die Lösung wurde auf 30ºC abgekühlt und der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der obige Prozeß wurde für zwei weitere Teile des racemischen Diamins (jeweils 16 g) wiederholt und die drei Chargen von Feststoff (insgesamt 101 g, [α]²&sup0;D(CH&sub2;Cl&sub2;) -68º für freies Diamin), die isoliert wurden, wurden kombiniert und mit kochendem Methanol (1 l) kombiniert. Der gewaschene Feststoff (78 g [α]²&sup0;D (CH&sub2;Cl&sub2;) 82º für freies Diamin) wurde in Ansätze aufgeteilt (etwa jeweils 5 g) und jeder Ansatz wurde aus kochendem Methanol (600 ml) rekristallisiert. Die ersten Kristallisationsprodukte (insgesamt 33,9 g, [α]²&sup0;D (CH&sub2;Cl&sub2;) -93,2º für freies Diamin) wurden abfiltriert, nachdem man den Methanollösungen erlaubte, bei Raumtemperatur für 3 bis 4 Stunden zu stehen. Die zweiten Kristallisationsprodukte (insgesamt 9,25 g [α]²&sup0;D (CH&sub2;Cl&sub2;) -92,6º für freies Diamin) wurden aus dem Filtratisoliert nach Stehen im Kühlschrank über Nacht. Die zwei Kristallisationsprodukte wurden vereinigt und zum freien Diamin umgewandelt durch Verteilen zwischen Dichlormethan und wässriger Kaliumhydroxidlösung (20 %). Die Dichlormethan- Schicht wurde getrocknet und verdampft und der Rest wurde verteilt zwischen Diethylether und wässriger Kaliumhydroxidlösung (10 %). Die Diethylether-Schicht wurde getrocknet und verdampft, um das Produkt, (1R,2R)-(-)-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin, als ein blaßgelbes Öl zu ergeben; 14,3 g (60 %); [α]²&sup0;D (CH&sub2;Cl&sub2;) -92,9º.
- Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-Thianaphthenessigsäure (2,28 g, 12 mMol) und (1R,2R)-(-)-N-Methyl-N-[2-(1- pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin isoliert unter Verwendung des in Beispiel 5 beschriebenen Auflösungsverfahrens (2,21 g, 12 mMol). Die Titelverbindung (das (+)-Enantiomer des in Beispiel 2 hergestellten Racemats) wurde aus heißem Methanol rekristallisiert. Ausbeute 3,26 g (69 %). [α]²&sup0;D (CH&sub2;Cl&sub2;) +29,3º. Protonen- und Kohlenstoff-13-NMR-Daten in Übereinstimmung.
- Elementaranalyse Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub2;OClS: C 64,18, H 7,44 %, N 7,13 %; gefunden C 61,49, H 7,45, N 6,72 %.
- Das Ausgangsmaterial [(±)-(1α,2β,4β,5β)]-[4,5-Dimethoxy-2-(1- pyrrolidinyl)]cyclohexanol wurde hergestellt gemäß der in US- Patent Nr. 4,855,316 beschriebenen Prozedur. Dieses wurde zur Titelverbindung wie folgt umgewandelt:
- Eine Lösung von [(±)-(1α,2β,4β,5β))-[4,5-Dimethoxy-2-(1-pyrrolidinyl)]cyclohexanol (7 g, 30,5 mMol) und Triethylamin (4,8 ml, 35 mMol) in Dichlormethan (70 ml) unter Stickstoff wurde in einem Eisbad gekühlt, als Methansulfonylchlorid (2,5 ml, 33 mMol) in Dichlormethan (35 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Nach 1 Stunde bei 0ºC zeigte GC, daß die Reaktion abgeschlossen sei. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (70 ml) verdünnt und mit Wasser (2 x 50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (20 ml) gewaschen und die organischen Fraktionen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Eine wässrige Lösung von Methylamin (50 ml einer 40 %igen Lösung, 0,57 Mol) wurde zugegeben zu dem methansulfonsäureveresterten Produkt, und die Mischung wurde unter Rückfluß für insgesamt 1,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 10 % Natriumhydroxidlösung (150 ml) und Dichlormethan (150 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (150 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um das Produkt als ein gelbes Öl zurückzulassen. Ausbeute 7 g (95 %). Protonen- und Kohlenstoff-13-NMR-Daten in Übereinstimmung.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Thianaphthenessigsäure (0,78 g, 4 mMol) und [(±)-(1α,2β,4β,5β)]-N-Methyl-N- [4,5-dimethoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin, das in Beispiel 7 hergestellt wurde (1 g, 4 mMol). Das Produkt wurde aus heißem Methanol-/Diethyl-Ether rekristallisiert.
- Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub2;O&sub3;ClS: C 60,98, H 7,43, N 6,18; gefunden C 60,79, H 7,30, N 6,13 %.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3,4-Dichlorphenoxyessigsäure (0,91 g, 4 mMol) und (±)-(1α,2β,4β,5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin, hergestellt in Beispiel 7 (1 g, 4 mMol). Das Produkt wurde mit Diethylether gewaschen. Ausbeute 1,2 g (60 %).
- Elementaranalyse Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;N&sub2;O&sub4;Cl&sub3;: C 52,35, H 6,48, N 5,81 %, gefunden C 52,15, H 6,52, N 5,75 %.
- (i) Hexamethylenimin (17,3 ml, 0,15 Mol), Cyclohexenoxid (15,5 ml, 0,15 Mol) und Wasser (5 ml) wurden unter Rückfluß über Nacht unter Stickstoff gekocht. GC-Analyse zeigte, daß die Reaktion abgeschlossen sei. Die gekühlte Mischung wurde zwischen gesättigter Natriumhydroxidlösung (50 ml) und Diethylether (75 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (30 ml) gewaschen und die vereinigten Diethylether- Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet. Der Diethylether wurde von der bernsteinfarbenen Lösung auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt, (±)-trans-[2-(1-Hexahydroazepinyl)]cyclohexanol (28 g), wurde durch Destillation im vollständigen Vakuum gereinigt (62-65º) 23 g (76 %)
- (ii) Eine Lösung von oben hergestelltem (±)-trans-[2-(1-Hexahydroazepinyl)]cyclohexanol (17 g, 86 mMol) und Triethylamin (13,5 ml, 97 mMol) in Dichlormethan (135 ml) unter Stickstoff wurde in einem Eisbad gekühlt, als Methansulfonylchlorid (7,25 ml, 93 mMol) in Dichlormethan (70 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Nach 50 Minuten bei 0ºC zeigte GC, daß die Reaktion abgeschlossen war. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (135 ml) verdünnt und mit Wasser (2 x 135 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (70 ml) gewaschen und die organischen Fraktionen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um ein gelbes Öl (19,7 g) zurückzulassen. Eine wässrige Lösung von Methylamin (140 ml einer 40 %-Lösung, 1,6 Mol) wurde zu dem methansulfonsäureveresterten Produkt zugegeben, und die Mischung für insgesamt 5,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde verteilt zwischen 10 % Natriumhydroxidlösung (335 ml) und Dichlormethan (335 ml). Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (200 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um das Rohprodukt als ein gelbes Öl zurückzulassen. Dieses wurde unter Vollem Vakuum (Sdp. 103 - 105ºC) destilliert, um das Diamin gemäß dem Titel als eine farblose Flüssigkeit zu ergeben. Ausbeute 15,5 g (86 %).
- Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 3,4-Dichlorophenoxyessigsäure (2,15 g, 10 mMol) und (±)-trans-N-Methyl-N- [2-(1-hexahydroazepinyl)cyclohexyl]amin, hergestellt in Beispiel 10 (2 g, 10 mMol) Das Rohprodukt, das ohne Zusatz von irgendwelchen Diethylether präzipitierte, wurde aus heißem Methanol (150 ml) rekristallisiert. Ausbeute 3,58 g (80 %).
- Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;N&sub2;O&sub2;Cl&sub3;: C 56,07, H 6,95, N 6,23 Cl 23,64 %; gefunden C 55,29, H 7,20, N 6,02, Cl 23, 84
- (i) Der intermediäre Aminoalkohol, (±)-trans-[2-(Morpholinyl)]cyclohexanol, wurde hergestellt durch das in Beispiel 10(i) unter Erhitzen von Morpholin (5 g, 57 mMol), Cyclohexenoxid (5,8 ml, 57 mMol) und Wasser (3 ml) für 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Rohprodukt (9,8 g) wurde durch Destillation unter vollem Vakuum (Sdp. 75 bis 80ºC) gereinigt, 8,7 g (83 %).
- (ii) Der Aminoalkohol (4,6 g, 25 mMol) wurde in die Titelverbindung überführt unter Verwendung des in Beispiel 10(ii) ausführlich beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von Triethylamin (3,9 ml, 28 mMol) und Methansulfonylchlorid (2,1 ml, 27 mMol), gefolgt von Behandlung (1 Stunde unter Rückfluß gekocht) mit wässrigem Methylamin (50 ml einer 40 %-Lösung, 0,46 Mol). Die rohe Titelverbindung, die nicht destilliert war, wurde als ein bleiches gelbes Öl erhalten, das über Nacht kristallisierte. Ausbeute 4,73 g (96 %).
- Antiarrhythmische Wirksamkeit wurde bewertet durch Untersuchung der Aktivität der Verbindung beim Auftreten von Herzarrhythmien in mit Pentobarbital anästhesierten Ratten, die einer Coronararterienokklusion ausgesetzt waren. Ratten mit einem Gewicht 150 bis 200 g wurden einer vorbereitenden Operation unterworfen und in einem Zufallsblockmuster Gruppen zugeteilt. In jedem Fall war die Trachea kanüliert und die Tiere wurden künstlich beatmet. Die linke Halsschlagader wurde zum Messen des mittleren arteriellen Blutdruckes und Abnehmen von Blutproben kanüliert. Die rechte Jugularvene war zur Injektion von Wirkstoffen ebenfalls kanüliert. Die Brusthöhle war eröffnet und ein Polyethylenokkluder lose um die linke vordere absteigende Coronararterie plaziert. ECG wurde durch Insertion von Elektroden aufgezeichnet, die entlang den anatomischen Achsen des Herzens plaziert waren, die durch Palpation bestimmt waren. Den Ratten wurden zufällig und doppelt blind eine anfängliche Injektion von Sahne oder 8 µmol/kg Naloxonhydrochlorid (Dupont Pharmaceutical Co.) gegeben. Eine zweite Injektion der Salineträgersubstanz, oder der zu testenden Verbindungen in verschiedenen Dosen wurde 5 Minuten später gegeben. Alle Wirkstoffe waren in 0,9 % Natriumchlorid-Lösung aufgelöst. Danach wurde der Okkluder so gezogen, daß er eine Coronararterienokklusion verursachte. ECG, Arrhythmien, Blutdruck, Herzrate und Mortalität wurden für 30 Minuten nach Okklusion aufgezeichnet. Arrhythmien wurden als ventrikuläre Tachycardie (VT) und ventrikuläre Fibrillation (VF) und gemäß Curtis M.J. und Walker, M.J.A. (1988) Cardiovasc. Res., 22:656 aufgezeichnet. Ratten wurden aus der Studie ausgeschlossen, wenn sie nicht Kaliumkonzentrationen im Serum vor der Okklusion im Bereich von 2,9 bis 3,9 mMol; Okklusion, assoziiert mit Anstiegen in der Höhe der R-Welle und "S-T"-Segmenterhöhung; und eine okkludierte Zone (gemessen nach Tod durch Cardiogrün-Farbstoff-Perfusion) im Bereich von 25 bis 50 % des linksventrikulären Gesamtgewichts aufwiesen.
- Tabelle 1 beschreibt das Ergebnis von Tests der darin beschriebenen Verbindungen als ED&sub5;&sub0;-Werte, welches die Dosen sind, die benötigt werden, um 50 %ige Verringerungen der arrhythmischen Aktivität, auf die hierin Bezug genommen wird, zu produzieren. Anfängliche Ergebnisse mit Verbindung 7 zeigten, daß bei 2 und 8 µMol/kg die Häufigkeit von tödlichen Arrhythmien (VF) auf 25 % reduziert bzw. 0 % war, von einem Kontrollwert von 88 %. Naloxon alleine verringerte die Häufigkeit von VF-Arrhythmien leicht. Vorbehandlung mit Naloxon antagonisierte die Wirkung der in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen nicht. Die Dosen von U-50,488H und Verbindung 7, die für signifikante arrhythmische wirkungen benötigt wurden, überschritten die Dosen, die für Kappa-Agonismus für diese Verbindungen benötigt wurden. Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen, die in dieser Erfindung hilfreich sind, wesentlich potentere antiarrhythmische Agenzien sind als U-50,488H, insbesondere hinsichtlich tödlicher Arrhythmien (VF). Deshalb weisen die ersteren Verbindungen ein viel brauchbareres therapeutisches Verhältnis (welches Wirksamkeit mit Toxizität vergleicht) auf als U-50,488H. TABELLE 1
- Die in Beispiel 13 beschriebenen Prozeduren wurden ausgeführt und Messungen vorgenommen vor der Coronararterienokklusion. Tabelle 2 beschreibt Blutdruck (BP)-, Herzrate (HR)- und EKG (PR; QRS; und QT-Intervalle)-Wirkungen von Verbindung 7 bei 2 und 8 µMol/kg in der Gegenwart und Abwesenheit von Naloxon (8 µMol/kg). Werte sind das Mittel ±sem in mit Pentobarbital anästhesierten Ratten (n=8) und * zeigt Unterschiede von Kontrollen mit p< 0,05 an. Messungen wurden 4 Minuten nach dem Ende der Verabreichung des Wirkstoffs gemacht.
- Verbindung 7 verlängerte das P-R-Intervall und die QRS-Weite ebenso wie sie den Blutdruck und die Herzrate senkte in einer Weise, wie sie im allgemeinen von Naloxon nicht beeinflußt wird. Dies ist Beweis dafür, daß die Verbindung Natriumkanalblockade in einer Art und Weise verursacht, die unabhängig von ihrer Kappa-Opioid-Agonisten-Aktivität ist. TABELLE 2
- Die Prozeduren von Beispiel 14 wurden hinsichtlich verschiedener Dosen von Verbindung 10, Verbindung 7 und U-50,488H ausgeführt. Tabelle 3 beschreibt die Ergebnisse dieser Tests als ED&sub2;&sub0; (µMol/kg), welches die Dosen sind, die benötigt werden, um eine 20 %ige Änderung in den gemessenen Indizes zu bewirken. Die Zunahmen im P-R-Intervall und QRS-Intervall zeigen Blockade von Herznatriumkanälen an, während die Zunahme des Q-T-Intervalls untergeordnete Blockade von Herzkaliumkanälen anzeigt, was die Eigenschaft eines Antirhythmikums vom Typ Ia ist. Die elektrophysiologischen Wirkungen von Verbindung 10 und Verbindung 7 treten sehr schnell auf und erreichen im allgemeinen eine maximale Wirkung in einer Kreislaufzeit.
- Ännliche Ergebnisse sind erhalten worden bei Primaten, wobei Verbindung 1 äquipotent zu Verbindung 10 und Verbindung 7 zu sein scheint. TABELLE 3
- Ratten wurden entsprechend den vorhergehenden Prozeduren vorbereitet, aber ohne die Coronararterienokklusion. Zwei Reizelektroden aus Teflon beschichten Silberdrähten wurden durch die Brustwand inseriert und in den linken Ventrikel implantiert. Rechteckswellenreizung wurde verwendet, um den Schwellenstrom für das Einfangen, den Schwellenstrom für ventrikuläre Fibrillation und die wirksame refraktorische Phase (Howard, P.G. und Walker, M.J.A. (1990) Proc. West. Pharmacol. Soc., 33:123-127) zu bestimmen. Die Dauer von intrazellulären Aktionspotentialen und die Anstiegsrate wurden bestimmt gemäß den in Abraham et al., (1990) J. Pharmacol. Exp. Ther., 251:1166-1173 beschriebenen Verfahren. Tabelle 4 enthält ED&sub2;&sub0;-Werte für diese Indizes der Blockade von Herznatriumkanälen hinsichtlich der genannten Verbindungen. Die Anstiege der Refraktärphase und der Dauer des Aktionspotentials zeigt untergeordnete Blockade von Kaliumkanälen an. Die Wirkung von Verbindung 1 auf die Aktionspotentialanstiegsrate deutet Blockade von Herznatriumkanälen an. TABELLE 4
- Um die Blockade von Herznatriumkanälen direkt zu messen, wurden standardmäßige Ganzzell-Spannungsklemmentests unter Verwendung einzelner isolierter Rattenherzzellen von erwachsenen Tieren verwendet. Die Tests wurden in Gegenwart von Naloxon, das die Kappa-Opioid-Wirkung der zu testenden Verbindungen blockierte, durchgeführt. Ergebnisse in Form von ED&sub2;&sub0;-Werten, welches mikromolare Konzentrationen sind, die erforderlich waren, um eine 20 %ige Aktivitätsänderung zu bewirken, sind in Tabelle 5 dargestellt. Diese Ergebnisse zeigen, daß Verbindung 1 ein potenter Natriumkanalblockierer wie Verbindung 7 ist. Ähnliche Ganzzell-Spannungsklemmenanalyse mit Verbindung 1 zeigten eine Wirkung auf Kaliumströme, die auf eine Blockade bei einem EC&sub2;&sub0; von 100 µmolar hinweist. TABELLE 5
- Der intradermale Meerschweinchen-Quaddeltest für lokale Anästhesie wurde durchgeführt. Der Test besteht darin, intradermal eine geringe Menge von etwa 0,1 ml einer Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen in einer Saline-Trägersubstanz in den Rücken eines Meerschweinchens zu injizieren, woraufhin lokale Anästhesie bestimmt wird durch das Fehlen eines Zuckens nach Nadelstich nahe der Injektionsstelle. In diesem Test betrugen die ED&sub2;&sub0;-Werte für Verbindung 1, Verbindung 7 und U- 50,488H 0,3, 0,5 bwz. > 0,5 % (g/100 ml).
Claims (15)
1. Verwendung eines Enantiomeren oder geometrischen Isomers
einer Verbindung der Formel I, oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zum
Blockieren von Natriumkanälen in Herzgewebe oder neuronalem
Gewebe, wobei die Verbindung die Formel aufweist:
worin n entweder 0 oder 1 ist; R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; Wasserstoff,
Hydroxy, Alkoxy mit von eins bis vier Kohlenstoffatomen, oder
Verknüpfungsstellen eines Spiro- oder eines kondensierten
fünf- oder sechsgliedrigen heterozyklischen Ringes, der ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, sind; R&sub5; und R&sub6; entweder
Alkyl mit von eins bis fünf Kohlenstoffatomen sind oder, wenn
zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft
sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder
Hexahydroazepinylring bilden; und Q ausgewählt ist aus der Gruppe von
Substituenten, die umfaßt: 3,4,5-Trimethylphenoxy;
worin R&sub7; Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit von eins bis
sechs Kohlenstoffatomen oder Aryl ist; Z -CH&sub2;-, -O-, -S- oder
N-R&sub8; ist, wo R&sub8; Wasserstoff, Alkanoyl mit von eins bis sechs
Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit von eins bis sechs
Kohlenstoffatomen ist;
worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig Wasserstoff, Fluor, Brom, Alkyl mit
von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, oder Alkoxy mit von eins
bis vier Kohlenstoffatomen sind;
worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie oben definiert sind; und
worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Nitro, Trifluormethyl, Alkyl mit von eins bis sechs
Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit von eins bis sechs Kohlenstoffatomen
oder Aryl sind.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die stereoisomere
Anordnung der Amin- und Amid-tragenden Kohlenstoffatome des
Cyclohexylringes der Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1
dargestellt
ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, worin n=1 ist; R&sub5; und R&sub6;
zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft
sind, einen Pyrrolidinylring bilden; R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff
sind; R&sub1; und R&sub2; ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff
und einen Oxaspiranring umfaßt; und Q ausgewählt ist aus der
Gruppe, die Substituenten II, III und IV umfaßt.
4. Verwendung nach Anspruch 3, worin Q Substituent II ist.
5. Verwendung nach Anspruch 2, worin n=1 ist; R&sub5; und R&sub6;
zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft
sind, einen Pyrrolidinylring bilden; R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff
sind; R&sub1; und R&sub2; ausgewählt sind aus der Gruppe, die Wasserstoff
und Verknüpfungsstellen eines Oxaspiranringes umfaßt; und Q
ausgewählt ist aus der Gruppe, die Substituenten II, III und
IV umfaßt.
6. Verwendung nach Anspruch 5, worin Q Substituent II ist.
7. Verwendung nach Anspruch 6, worin das Verfahren für
Arrhythmie durch Blockieren von Natriumkanälen in Herzgewebe
ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt
ist aus der Gruppe, die umfaßt:
±-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]
benzo[b]thiophen-4-acetamid;
(1R,2R)-(+)-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]
benzo[b]thiophen-4-acetamid;
[(±)-(1α, 2β, 4β,
5β))-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2-(1-
pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzo[b]thiophen-4-acetamid;
[(±)-(1α, 2β, 4β, 5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2-(1-
pyrrolidinyl)cyclohexyl](3,4-dichlorophenoxy)acetamid;
(±)-trans-N-Methyl-N-(2-(1-hexahydroazepinyl)
cyclohexyl](3,4-dichlorophenoxy)acetamid;
(±)-trans-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-
oxaspiro[4.5]dec-8-yl]benzo[b]furan-4-acetamid;
[5R(5α,7α, 8β)]-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-
oxaspiro[4.5]dec-8-yl]benzo[b]furan-4-acetamid;
(±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]
(3,4-dichlorophenoxy)acetamid;
(±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]
benzo[b]thiophen-3-acetamid;
[5S(5α,7α, 8β)]-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-
oxaspiro[4.5]dec-8-yl]benzo[b]furan-4-acetamid;
(1S,S5)-2-(Benzo[b]thiophen-4-yl)-N-methyl-N-[2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
(1R,2R)-2-(Indol-3-yl)-N-methyl-N-(2-(1-pyrrolidinyl)
cyclohexyl]acetamid;
(1S,2S)-2-(Indol-3-yl)-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)
cyclohexyl]acetamid;
(1R,2R)-2-(2,3-Dichlorophenoxy)-N-methyl-N-(2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
(1S,2S)-2-(2,3-Dichlorophenoxy)-N-methyl-N-[2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
(1R,2R)-N-Methyl-2-(1-naphthalenyloxy)-N-[2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
(1S,2S)-N-Methyl-2-(1-naphthalenyloxy)-N-[2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
[1S(1α, 2β, 4β)-N-Methyl-N-[4-methoxy-2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzo[b]furan-4-acetamid;
[1R(1α, 2β, 4β)-N-Methyl-N-[4-methoxy-2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzo[b]furan-4-acetamid;
(1R,2R)-Inden-2-yl-N-methyl-N-[2-(1,1-dimethylamino)
cyclohexyl]carboxamid; und
(1S,2S)-Inden-2-yl-N-methyl-N-[2-(1,1-dimethylamino)
cyclohexyl]carboxamid.
9. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt
ist aus der Gruppe, die umfaßt:
(±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl)
benzo[b]thiophen-4-acetamid;
(1R,2R)-(+)-N-Methyl-N-(2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]
benzo[b]thiophen-4-acetamid;
[(±)-(1α, 2β, 4β, 5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzo[b]thiophen-4-acetamid;
[(±)-(1α, 2β, 4β, 5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl](3,4-dichlorophenoxy)acetamid; und
(±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-hexahydroazepinyl)
cyclohexyl](3,4-dichlorophenoxy)acetamid.
10. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfaßt:
[5S(5α, 7α, 8β)]-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-
oxaspiro[4.5]dec-8-yl]-benzo[b]furan-4-acetamid;
(1R,2R)-2-(Benzo[b]thiophen-4-yl)-N-methyl-N-[2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
(1R,2R)-2-(Indol-3-yl)-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)
cyclohexyl]acetamid;
(1R,2R)-2-(2,3-Dichlorophenoxy)-N-methyl-N-[2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
(1R,2R)-N-Methyl-2-(1-naphthalenyloxy)-N-[2-
(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid;
[1R(5α, 2β, 4β)-N-Methyl-N-[4-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl)
cyclohexyl]benzo[b]furan-4-acetamid; und
(1R,2R)-Inden-2-yl-N-methyl-N-[2-(1,1-dimethylamino)
cyclohexyl]carboxamid.
11. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ist:
(±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]
benzo[b]thiophen-4-acetamid.
12. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der
Formel I ist:
(1R,2R)-(+)-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]
benzo[b]thiophen-4-acetamid.
13. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ist:
[(±)-(1α, 2β, 4β, 5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2-(1-
pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzo[b]thiophen-4-acetamid.
14. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ist:
[(±)-(1α, 2β, 4β, 5β)]-N-Methyl-N-[4,5-dimethoxy-2-(1-
pyrrolidinyl)cyclohexyl](3,4-dichlorophenoxy)acetamid.
15. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ist:
(±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-hexahydroazepinyl)cyclohexyl]
(3,4-dichlorophenoxy)acetamid.
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