DE69300318T2

DE69300318T2 - Flavonderivate.

Info

Publication number: DE69300318T2
Application number: DE69300318T
Authority: DE
Inventors: Luciano Guarneri; Amedeo Leonardi; Gianni Motta; Carlo Riva
Original assignee: Recordati SA
Current assignee: Recordati SA
Priority date: 1992-04-10
Filing date: 1993-04-01
Publication date: 1996-01-25
Anticipated expiration: 2013-04-02
Also published as: ITMI920884A1; JPH0625213A; ITMI920884A0; DE69300318D1; DK0566288T3; EP0566288A1; ES2078101T3; IT1258315B; ATE125807T1; US5453518A; EP0566288B1; GR3017801T3

Description

Die Erfindung betrifft Flavonderivate und solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Harninkontinenz ist ein pathologischer Zustand, von dein eine wachsende Anzahl älterer Menschen betroffen ist. Diese Erkrankung wird zur Zeit mit anticholinergisch-spasmolytischen Mitteln behandelt. Ein solches Mittel, daß sich praktisch durch praktisch völliges Fehlen von anticholinergischen Effekten auszeichnet, ist 8-(2-Piperidinethoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran, das allgemein als Flavoxat bekannt ist. Dessen Formel lautet:
Die Verwendung dieses Mittels ist jedoch durch dessen geringe Stabilität in physiologischen Fluiden eingeschränkt.
Die im folgenden beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten im wesentlichen Methoxyphenyl-substituierte komplexe Amino- Komponenten anstelle der Piperidingruppe. Eine weitere Veränderung besteht darin, andere Gruppen als die Ethoxycarbonyl-Gruppe im Molekül anzuordnen, die die Aminokomponente vom Benzopyranring trennt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine hohe spasmolytische Wirkung, wobei diese bei physiologischem pH stabiler als Flavoxat sind, so daß die Halbwertzeit des Mittels verlängert ist. Ihre Verwendung als lang andauernde spasmolytische Mittel wird darum angezeigt, wobei der besondere Schwerpunkt auf der Behandlung von Störungen des unteren Harntraktes liegt, ohne die Verwendung der Verbindungen darauf zu beschränken.

Verbindungen der Erfindung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen die allgemeine Formel I
auf, wobei
X eine der folgenden Gruppen darstellt, wobei jede Gruppe mit ihrem linken Ende mit dem Benzopyranring verbunden und mit ihrem rechten Ende mit der Alkylenkette verbunden dargestellt ist:
(X1) -CO-,
(X2) -COO-,
(X3) -CONH-,
(X4) -CON(CH&sub3;)-,
(X5) -CH&sub2;NH-,
(X6) -CH&sub2;N(CH&sub3;)-,
(X7) -CH&sub2;NHCO-,
(X8) -CH&sub2;N(CH&sub3;)CO-,
(X9) -CH&sub2;O-,
(X10) -CH&sub2;S-,
(X11) -CH&sub2;SO-, und
(X12) -CH&sub2;SO&sub2;,
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und
B eine der folgenden Gruppen darstellt:
wobei R&sub1; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt, P eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und Y eine Valenzbindung (Y1) oder eine der folgenden Gruppen darstellt
wobei R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
Die Erfindung umfaßt ebenso die Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide und pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen.
Die 3-Methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-yl-Gruppe wird im folgenden als Fl abgekürzt. Die alphanumerischen Bezeichnungen X1 bis X12 und B1 bis B3 werden als Abkürzungen für die Gruppen X und B, zu denen sie oben jeweils zugeordnet sind, verwendet.
X stellt vorzugsweise eine der Gruppen X2 oder X3 dar, p ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 3 und B stellt vorzugsweise die Gruppe B1 dar, insbesondere die 4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethyl-hexylamino-Gruppe.
Die Erfindung stellt weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel I oder ein Enantiomer, Diastereomer, N-Oxid oder pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung in einer Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Carrier/Träger aufweist. Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen könnten als Mundtabletten, Vaginal- oder Uterus-Tabletten oder Zäpfchen, Pillen, Kapseln, Flüssiglösungen, Suspensionen, Nasensprays und dergleichen ausgebildet sein. Sie liegen vorzugsweise in für eine einfache Verabreichung in präzisen Dosen geeigneter Dosierungsform vor. Zur oralen Verabreichung wird im allgemeinen eine Tagesdosis von 10 bis 100 mg der aktiven Komponente passend sein, die entweder als einzelne Tagesdosis oder in Form von drei oder vier kleineren Dosierungen regelmäßig im Laufe eines Tages verabreicht werden. Bei intravenöser Administration wird eine Tagesdosis von 0,5 bis 5 mg aktiver Substanz geeignet sein. Die Menge an verabreichter aktiver Substanz wird selbstverständlich von dessen relativer Wirksamkeit abhängen.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen könnten im allgemeinen durch Kondensieren von Verbindungen des Typs Fl-X-(CH&sub2;)n-Hal mit einer Verbindung H-B hergestellt werden, wobei Hal ein Halogenatom darstellt, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom. Die Kondensation wird vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Methanol ausgeführt, gewöhnlich in Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Kaliumcarbonat. Solche Kondensationen sind in den Beispielen 1, 4 und 5 bis 20 nachfolgend beschrieben.
Ein alternatives Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Kondensation einer Verbindung des Tpys Fl-X-H mit einer Verbindung des Typs Hal-(CH&sub2;)n-B, wobei Hal wie oben definiert ist. Diese Kondensation könnte unter im letzten vorhergehenden Abschnitt beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden, wobei die Kondensation im Beispiel 2 beschrieben ist. In einigen Fällen könnten die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umwandlung anderer erfindungsgemäßer Komponenten oder durch in den Beispielen 3 und 5 beschriebenen N-Oxidationsreaktionen hergestellt werden. Dennoch werden andere Verfahren für den Fachmann erkennbar sein.
Die Ausgangsstoffe Fl-X-(CH&sub2;)n-Hal und Fl-X-H, die in den oben genannten Herstellungsverfahren verwendet werden, könnten ihrerseits aus erhältlichen Verbindungen, wie zum Beispiel Fl-COOH, Fl-COONa, Fl-COCl und Fl-CHO, durch für den Fachmann bekannte Umwandlungen hergestellt werden. Zahlreiche Umwandlungen dieses Typs sind hier im Detail beschrieben.

Detaillierte Darstellung der Herstellung von Zwischenprodukten

8-(3-Brompropoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Zwischenprodukt I)

104 g von 8-Carboxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (hergestellt wie in P. Da Re et al., J. Med. Pharm. Chem., 2, 263, 1960 beschrieben) wurden in 560 ml heißem Methanol gelöst und 280 ml einer 31 g Natriumhydrogencarbonat enthaltenden wässrigen Lösung dazugegeben. 850 ml Aceton wurden dazugegeben, was zur Ausfällung von Natrium-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8- carboxylat führte, das durch Saugfiltration gesammelt wurde (Ausbeute: 62 g, Schmelzpunkt > 280ºC).
30 g an 1,3-Dibrompropan wurden tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Suspension aus 30 g Natrium-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1- benzopyran-8-carboxylat in 150 ml Dimethylformamid und 35 ml Wasser dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurden bei Raumtemperatur fünf Tage gerührt. 100 ml Wasser wurden dazugegeben und für weitere 15 min. gerührt. Der Niederschlag wurde abgenutscht, mit Wasser gewaschen und mittels Schnell-Chromatographie an Silica-Gel gereinigt und mit Chloroform und Ethylacetat im Verhältnis 95:5 eluiert. Die gesammelten Fraktionen wurden am Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Ethanol umkristallisiert, um schließlich 27,7 g der Verbindung 8-(3-Brompropoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran zu erhalten (Schmelzpunkt: 114 - 115 ºC).

8-Hydroxymethyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Zwischenprodukt II)

467 ml einer 1.48 normalen Natrium-Borhydrid-Lösung in wasserfreiein Dimethylformamid wurden über einen Zeitraum von 30 min. unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 100 g an 3-Methyl-4- oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carbonyl-chlorid (hergestellt wie in P. Da Re et al., supra, beschrieben) in 1 Liter wasserfreiem Dimethylformamid dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 1/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. 88 ml 2-normaler Salzsäure wurden unter Aufrechterhalten der Temperatur bei 0 - 5 ºC dazugegeben. 102 ml einer 12,7 normalen Natrium-Hydroxid-Lösung wurden anschließend dazugegeben. Die Lösung wurde in 6 Liter Wasser geschüttet, 3 Std. gerührt und abgenutscht. Der Filterkuchen wurde mit 4-normaler Natriumhydroxid-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Der erhaltene weiße Feststoff wurde in Methanol umkristallisiert, um 50 g des Zwischenproduktes II zu erhalten (Schmelzpunkt: 145 - 147 ºC).

8-Acetyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Zwischenprodukt III)

1,17 g Magnesiumspäne, 7,4 ml wasserfreies Ethanol und 0,2 ml wasserfreies Kohlenstofftetrachlorid wurden unter Stickstoff in einen Rundkolben gegeben. Bei Anstieg der Temperatur wurden 7,5 ml wasserfreies Chlorbenzol dazugegeben, gefolgt vom langsamen Dazutropfen (25 min.) einer Lösung aus 5,28 ml wasserfreiem Diethylmalonat und 3,5 ml wasserfreiem Chlorbenzol in 16 ml wasserfreiem Ethanol. Der Reaktionskolben wurde zwei Stunden auf 73º C erwärmt, auf 25ºC gekühlt und eine Lösung aus 8,8 g 3-Methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1- benzopyran-8-carbonylchlorid in 88 ml wasserfreiem Chlorbenzol langsam dazugegeben ohne dabei 35º C zu überschreiten. Die Reaktionsmischung wurde weiterhin 2 Std. bei 35º C gerührt und anschließend auf 0º C abgekühlt. 13 ml Wasser und 1,9 ml Schwefelsäure (p = 1,34) wurden dazugegeben. Die erhaltene Lösung wurde von den unlöslichen anorganischen Stoffen abdekantiert und im Vakuum gestrippt.
Das erhaltene Roh-Acylmalonat wurde 6 Std. mit 10,4 ml Essigsäure, 7 ml Wasser und 1,3 ml Schwefelsäure (p = 1,84) am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wurde die Lösung in Eiswasser gegeben und der Niederschlag durch Saugfiltration gesammelt und mit wäßriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Auskristallisieren aus 90 %igem Ethanol ergab 6,5 g des Zwischenproduktes III (Schmelzpunkt: 159 - 161º C).

8-Bromacetyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Zwischenprodukt IV)

Eine Lösung von 11,2 g Brom in 250 ml Chloroform wurde über einen Zeitraum von 2 Std. bei 20 bis 25º C zu einer Lösung aus 19,5 g des Zwischenproduktes III in 700 ml Chloroform dazugegeben. Nach einstündigem Rühren bei 25 bis 25º C wurde die Lösung mit 400 ml 2-normaler waßriger Natriumhydroxid-Lösung gewaschen und wiederholt mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum gestrippt. Das Rohprodukt wurde mit Diethylether behandelt, durch Saugfiltration gesammelt und aus Aceton auskristallisiert, was eine Ausbeute von 16 g des Zwischenproduktes IV ergab (Schmelzpunkt: 134 - 135º C).

8-(2-Hydroxyethylcarbamoyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Zwischenprodukt V)

Das Zwischenprodukt V wurde auf die gleiche Art und Weise wie das Zwischenprodukt XX hergestellt, jedoch unter Verwendung von 2-Aminoethanol anstelle von 3-Aminopropanol (Schmelzpunkt 206 - 208º C).

8-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl-carbamoyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenyl- 4H-1-benzopyran (Zwischenprodukt VI)

Eine Lösung von 1,6 ml 2-Methylamino-ethanol in 10 ml Wasser wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 5 min. einer Suspension aus 6 g 3-Methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carbonylchlorid und 1,52 g Kaliumcarbonat in 60 ml Aceton dazugegeben. Nach 2 1/2- stündigem Rühren bei 20 bis 25º C wurde das Lösungmittel am Vakuum abgezogen und der Rückstand in 150 ml Aceton aufgenommen. Die Mischung wurde 15 min. am Rückfluß gekocht und anschließend filtriert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat abgezogen und der Rückstand in 20 ml Dimethylformamid gelöst, mit 14 ml 1,4 %iger Natriumcarbonat-Lösung behandelt, 30 min. bei 20 bis 25º C gerührt und durch Zugabe von 150 ml Wasser verdünnt. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Phase mit 0,5-normaler Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abgezogen. Das erhaltene Öl wurde in 200 ml Diethylether aufgenommen und 2 Std. bei 20 bis 25º C gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und in Ethylacetat auskristallisiert, um 2,97 g des Zwischenproduktes VI zu erhalten (Schmelzpunkt: 128 bis 130º C).

8-(2-Chlorethylcarbamoyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Zwischenprodukt VII)

Das Zwischenprodukt VII wurde auf die gleiche Art und Weise wie das Zwischenprodukt XXI hergestellt, jedoch unter Verwendung des Zwischenproduktes V anstelle des Zwischenproduktes XX und unter Durchführen der Reaktion bei Raumtemperatur (Schmelzpunkt: 181 - 182º C (Ethylacetat)).

8-(N-Methyl-2-chlorethylcarbamoyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1- benzopyran (Zwischenprodukt VIII)

Eine Lösung von 1,1 ml Thionylchlorid in 2 ml Dichlormethan wurde zu einer Lösung von 3,37 g des Zwischenproduktes VI in 20 ml Dichlormethan dazugegeben und die Mischung 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abzug des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man ein Öl, das in Diethylether aufgenommen wurde. 3 g des als weißer Feststoff ausgefallenen Zwischenproduktes VIII wurde zur Verwendung ohne weitere Reinigung abfiltiert (Schmelzpunkt: 126 - 128º C (Diethylether)).

8-(2-Chlorethoxymethyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Zwischenprodukt IX)

16 ml Thionylchlorid in 18 ml Chloroform wurden bei 0º C zu einer gerührten Lösung aus 23 g des Zwischenproduktes XIII und 11 ml Triethylamin in 185 ml Chloroform gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 70º C erwärmt und zwei Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde diese in Wasser geschüttet. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne im Vakuum eingedampft. Die Ausbeute des Zwischenproduktes IX betrug 24 g. Eine aus Ethanol auskristallisierte Probe wies einen Schmelzpunkt von 102 - 103º C auf.

8-Chlormethyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Zwischenprodukt X)

53,4 g des Zwischenproduktes II und 38,8 ml wasserfreies Triethylamin wurden in 440 ml Chloroform gelöst. In diese bei -10 bis -2ºC gehaltene Lösung wurde eine Lösung aus 19,8 ml Thionylchlorid in 80 ml wasserfreiem Chloroform getropft. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 4 Std. gerührt und anschließend mit 400 ml Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert und die Extrakte zur Chloroform-Phase dazugegeben. Die Chloroform-Lösung wurde mit Salzsole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne am Vakuum eingedampft. Die Ausbeute des Zwischenproduktes X betrug 56 g, während die Umkristallisation aus Ethanol einen Schmelzpunkt von 112 - 113º C ergab.

8-Methylaminomethyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Zwischenprodukt XI)

Eine Lösung von 15,1 g wasserfreiem Zinkchlorid und 14,5 g Natriumcyanoborhydrid in 400 ml wasserfreiem Methanol wurde tropfenweise bei 0º C in eine gerührte Mischung aus 8-Formyl-3-methyl-4-oxo- 2-phenyl-4H-1-benzopyran (hergestellt wie in K. Uneyama et al., Bull. Chem. Soc. Jap. 58, 2361, 1985 beschrieben), 60,7 g Methylaminhydrochlorid und 125 ml Triethylamin in 600 ml wasserfreiem Methanol tropfenweise dazugegeben. Nach fünfstündigem Rühren bei 20 - 25º C wurde das Lösungsmittel am Vakuum abgezogen und der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und durch Saugfiltration gesammelt. Das Roh-Produkt wurde in wäßriger Essigsäure gelöst, mit Ethylacetat gewaschen und durch Zugabe kalter 6-normaler Natriumhydroxid-Lösung ausgefällt. 49 g des Zwischenproduktes XI 10 wurden erhalten (Schmelzpunkt 97 - 99º C nach Auskristallisieren aus 75 %igem Ethanol).

8-(2-Chlorethylthiomethyl)-3methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Zwischenprodukt XII)

Eine Lösung von 37 g des Zwischenproduktes X und 10,5 g Thioharnstoff in 370 ml Ethanol wurde eine Stunde am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, wobei spontan 42 g 8-Amidinothiomethyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran auskristallisierten. Eine in Ethanol umkristallisierte Probe wies einen Schmelzpunkt von 233 - 235º C auf.
48 ml einer 35 %igen wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung wurde zu einer kräftig gerührten Suspension aus 35 g der oben erhaltenen Verbindung und 1,05 g Benzyltriethylamoniumchlorid in 440 ml 1,2-Dichlorethan dazugegeben. Die Mischung wurde 2 1/2 Std gerührt und anschließend in 300 ml Wasser geschüttet. Die wäßrige Phase wurde mit 1,2-Dichlorethan extrahiert und die Extrakte anschließend zur organischen Schicht dazugegeben, die mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen war, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol auskristallisiert, was eine Ausbeute von 22 g der Zwischenverbindung XII ergab (Schmelzpunkt 82 - 83º C).

8-(2-Hydroxyethoxymethyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Zwischenprodukt XIII)

Eine Lösung von 2,5 g des Zwischenproduktes X in 25 ml Xylol und 3 ml Dioxan wurde hergestellt. 0,15 g Natrium wurden in 3,1 ml wasserfreiem Ethylenglykol gelöst und diese Lösung tropfenweise bei Raumtemperatur zur Lösung des Zwischenproduktes X dazugegeben. Nach 5 1/2 stündigem Kochen am Rückfluß wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und in 50 ml Wasser geschüttet. Es wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne am Vakuum eingedampft. Der Feststoffrückstand wurde aus Ethanol auskristallisiert und ergab eine Ausbeute des Zwischenproduktes XIII von 2,1 g (Schmelzpunkt 132 - 133º C).

8-Aminomethyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Zwischenprodukt XIV)

Eine Mischung von 21 g des Zwischenproduktes XVII und 19 g Triphenylphosphin in 160 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur 8 Std. gerührt. Dünnschicht-Chromatographie zeigte das Verschwinden des Zwischenproduktes XVII. 3 ml Wasser wurden dazugegeben und anschließend für weitere 24 Std. gerührt. Die Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in Wasser als dessen Acetat gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit 37 %iger Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht und abgenutscht. Der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 18 g des Zwischenproduktes XIV zu erhalten. Das in Ethanol umkristallisierte Hydrochlorid wies einen Schmelzpunkt von 256 - 258º C auf.

8-(2-Chlorethylsulphonylmethyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Zwischenprodukt XV)

41,6 ml wäßriges 30 %iges Wasserstoffperoxid wurden tropfenweise bei 40º C über einen Zeitraum von 20 min. einer Lösung aus 26,2 g des Zwischenproduktes XII in 300 ml Eisessig dazugegeben. Die Mischung wurde auf 60º C erwärmt, bei Raumtemperatur 4 1/2 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 60 ml Wasser geschüttet. Das Abnutschen ergab einen Filterkuchen, der mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, wobei die Ausbeute 29,4 g des Zwischenproduktes XV betrug. Eine aus Ethanol auskristallisierte Probe wies einen Schmelzpunkt von 158 - 161º C auf.

8-[N-Methyl-N-(2-chlorethyl)-aminomethyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenyl- 4H-1-benzopyran (Zwischenprodukt XVI)

Eine Mischung aus 22 g des Zwischenproduktes XI, 66 ml 1-Brom-2- chlorethan und 11 g wasserfreien Kaliumcarbonates in 88 ml Dimethylformamid wurde bei 20 bis 25º C 12 Std. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend in 600 ml Wasser geschüttet und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit ethanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Das Lösungsmittel und das überschüssige 1-Brom-2-chlorethan wurden bei 70 bis 80º C am Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in kalter wäßriger 1- normaler Natriumhydroxid-Lösung aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne bei 35 bis 30º C am Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt (das Zwischenprodukt XVI) wurde mit Schnell-Chromatographie an Silica-Gel gereinigt, mit Methylacetat: Petroleumether im Verhältnis 7:3 eluiert, um 18 g des Zwischenproduktes XVI mit einem Schmelzpunkt von 118 - 120º C nach Auskristallisieren aus Ethanol zu erhalten.

8-Azidomethyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Zwischenprodukt XVII)

Eine Mischung von 22,8 g des Zwischenproduktes X und 6,8 g Natriumazid in 110 ml Dimethylformamid wurde 3 Std. bei 100º C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 130 ml Wasser und 88 ml Ethanol zur Reaktionsmischung gegeben. Nach einer Stunde wurden die Kristalle durch Saugfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute des Zwischenproduktes XVII betrug 22 g. Eine in Ethanol umkristallisierte Probe wies einen Schmelzpunkt von 132 bis 134º C auf.

8-(N-Methyl-N-chloracetyl-aminomethyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H- 1-benzopyran (Zwischenprodukt XVIII)

Eine Lösung von 6 ml Chloracetylchlorid in 60 ml 1,2-Dichlorethan wurde tropfenweise bei -5 bis 0º C zu einer Lösung aus 20 g des Zwischenproduktes XI und 10 ml Triethylamin in 200 ml 1,2-Dichlorethan tropfenweise dazugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei 20 - 25º C wurden 150 ml Wasser zur Reaktionsmischung dazugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Ethanol auskristallisiert, was zu 22,5 g des Zwischenproduktes XVIII mit einem Schmelzpunkt von 146 - 148º C führte.

8-Chloracetamidomethyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Zwischenprodukt XIX)

Eine Lösung von 3,2 ml Chloracetylchlorid in 32 ml 1,2-Dichlorethan wurde tropfenweise unter Rühren bei -5º C zu einer Mischung aus 10 g des Zwischenproduktes XIV und 5,5 ml Triethylamin in 80 ml 1,2-Dichlorethan dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 150 ml Wasser dazugegeben. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit 1,2-Dichlorethan extrahiert und die Extrakte zur organischen Phase dazugegeben, die anschließend mit einer kalten gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne am Vakuum eingedampft wurden. Der Rückstand wurde aus Ethanol auskristallisiert und ergab 10,7 g des Zwischenproduktes XIX mit einem Schmelzpunkt von 152 - 155º C.

8-(3-Hydroxypropylcarbamoyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Zwischennrodukt XX)

Eine Lösung von 7,6 ml 3-Aminopropanol in 50 ml Wasser wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 30 min. zu einer Suspension aus 30 g 3-Methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carbonyl-chlorid und 15,2 g Kaliumcarbonat in 400 ml Aceton tropfenweise dazugegeben. Die zähflüssige Suspension wurde 3 Std. bei 20 bis 25º C gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in 300 ml Wasser aufgenommen. Nach einstündigem Rühren wurde der Niederschlag durch Saugfiltration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das Roh-Produkt wurde durch Auskristallisieren aus 95 %igem Ethanol gereinigt und ergab 23,8 g des Zwischenproduktes XX mit einem Schmelzpunkt von 191 - 193º C. Zusätzlich 4,7 g des Zwischenproduktes XX wurde durch Aufkonzentrieren der Kristallisationsflüssigkeiten im Vakuum erhalten.

8-(3-Chlorpropylcarbamoyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Zwischenprodukt XXI)

Eine Lösung von 1,1 ml Thionylchlorid in 2 ml Chloroform wurde zu einer siedenden Lösung aus 3,37 g des Zwischenproduktes XX in 20 ml Chloroform dazugegeben. Nach 90minütigem Rühren unter Kochen am Rückfluß wurde das Lösungsmittel am Vakuum entfernt und der Rückstand aus Acetonitril auskristallisiert, so daß 3 g reinen Zwischenproduktes XXI mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 194º C erhalten wurde.

Beispiele

Beipiel 1

8-(2-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethyl-hexylamino]-1- oxoethyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-hydrochlorid-hydrat
Eine Lösung von 7,84 g 4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethyl-hexylamin-hydrochlorid (hergestellt wie in H.Laguerre et al., Eur. J. Med. Chem., 25, 351, 1990 beschrieben) in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde in eine gerührte Suspension aus 7,12 g des Zwischenproduktes IV und 6,08 g wasserfreien Kaliumcarbonates in 100 ml Dimethylformamid bei 0 - 5º C geschüttet. Das Rühren wurde 2 Std. bei Raumtemperatur fortgesetzt und die Reaktionsmischung anschließend in Eiswasser geschüttet. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Saugfiltration gesammelt und in Methylacetat gelöst. Ein Überschuß an 6,7-normalem ethanolischem Chlorwasserstoff wurde zur Lösung dazugegeben, gefolgt von Diethylether. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und in Ethylacetat umkristallisiert, um 2,7 g der Beispiel 1 gemäßen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 120 - 125º C zu erhalten.

Beispiel 2

8-(3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-methyl-ethylamino]-propoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-hydrochlorid
Eine Mischung aus 8,4 g 8-Carboxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1- benzopyran und 8,28 g wasserfreien Kaliumcarbonates in 120 ml Dimethylformamid wurde bei 80 bis 85º C 30 min. gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 9,78 g N-(3-Chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-ethylamin-hydrochlorid (hergestellt wie in GB 1290625 beschrieben) dazugegeben. Die Mischung wurde 3 1/2 Stunden bei 80 bis 85º C gerührt und anschließend in 480 ml Wasser geschüttet. Die Lösung wurde mit Diethylether extrahiert und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Vakuum abgezogen, der ölige Rückstand in Ethanol gelöst und durch Zugabe 5-normalen isopropanolischen Chlorwasserstoffs angesäuert. Die Beispiel 2 gemäße Verbindung wurde durch Filtration gesammelt und aus Methanol auskristallisiert und ergab eine Ausbeute von 12,58 g, wobei der Schmelzpunkt 225 - 226º C betrug.

Beispiel 3

8-(3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-methyl-N-oxo-ethylamino]-propoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-hydrochlorid

Eine Lösung von 2,1 g m-Chlorperbenzoesäure in 200 ml Dichlormethan wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 2 Std. bei 0 - 5º C zu einer Lösung aus 5,67 g der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung in 132 ml Dichlormethan tropfenweise dazugegeben. Die Mischung wurde 2 Std. bei 0 - 5º C gerührt und über Nacht bei dieser Temperatur stehengelassen. Anschließend wurde durch Abziehen am Vakuum auf 40 - 45 ml eingeengt und die Lösung mit 3,5-normalem Chlorwasserstoff in Diethylether angesäuert. Das Salz wurde durch Zugabe von Diethylether ausgefällt und das pastöse Rohprodukt in Aceton aufgenommen und zermahlen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethanol auskristallisiert, so daß 5,72 g der Beispiel 3 gemäßen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 142 - 144º C erhalten wurden.

Beipiel 4

8-(3-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,5-dimethyl-hexylamino]- propoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-hydrochlorid

Eine Mischung aus 12 g des Zwischenproduktes I, 8,6 g 4-Cyano-4- (3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethyl-hexylamin und 6,2 g wasserfreien Kaliumcarbonates in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur zwei Tage gerührt. Nach Umschütten in kaltes Wasser wurde die Mutterflüssigkeit dekantiert und der pastöse Niederschlag in Diethylether gelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Vakuum abgezogen und der ölige Rückstand an Silica-Gel chromatographiert und mit Chloroform:Methanol im Verhältnis 98:2 eluiert. Die die reine Base der Beispiel 4 gemäßen Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und die Lösungsmittel am Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst und mit 5-normalem isopropanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Das durch Saugfiltration gesammelte Salz wurde in Isopropanol auskristallisiert, um 9,72 g der Beipiel 4 gemäßen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 146 - 150º C zu ergeben.

Beipiel 5

8-(3-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,5-dimethyl-N-oxo-hexylamino]-propoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-hydrochlorid-1/4-hydrat

Diese Verbindung wurde nach dem Beipiel 3 gemäßen Verfahren hergestellt, jedoch eher mit der in Beipiel 4 als mit der in Beipiel 2 hergestellten Verbindung begonnen. Das Salz wurde durch Filtration gesammelt und aus Methanol:Diethylether im Verhältnis 2:5 auskristallisiert (Schmelzpunkt: 148 bis 151º C).

Beispiel 6

8-(3-[N-Ethyl-3-(4-methoxyphenyl)-2-propylamino]-propoxycarbonyl)- 3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde durch das Beispiel 4 gemäße Verfahren hergestellt, jedoch unter Verwendung von N-Ethyl-3-(4-methoxyphenyl)- 2-propylamin (hergestellt wie in R. Fusco et al., Il Farmaco, 3, 125, 1948 beschrieben) anstelle von 4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethyl-hexylamin. Die Reaktion wurde 24 Std. bei Raumtemperatur ausgeführt und anschließend 12 Std. bei 85 bis 90º C. Die Beispiel 6 gemäße erhaltene Verbindung wies 2,24 % Wasser und einen Schmelzpunkt von 152 bis 155º C (Isopropanol) auf.

Beispiel 7

8-(3-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-2H-,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl]-propoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1- benzopyran-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde nach dem Beipiel 4 gemäßen Verfahren hergestellt, jedoch unter Verwendung von 1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7- dimethoxy-2H-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (hergestellt wie in J.B. Stenlake et al., Eur. J. Med. Chem., 9, 133, 1974 beschrieben) anstelle von 4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethyl-hexylamin. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 2 Std. durchgeführt und anschließend 6 Std. bei 60º C. Die Roh-Base wurde durch Chromatographie an Silica-Gel unter Verwendung von Ethylacetat: Chloroform im Verhältnis 4:1 als Eluent gereinigt. Das Salz wurde in Methanol:Aceton im Verhältnis 4:1 durch Zugabe von 3-normalem methanolischem Chlorwasserstoff erhalten. Der Schmelzpunkt lag bei 220 - 222º C (80 %iges Ethanol). Die Beispiel 7 gemäße Verbindung wies 1,83 % Wasser auf.

Beipiel 8

8-(3-(3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,1,3,3-tetraoxo-1,3-dithian-2- yl]-N-methyl-propylamino)-propoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde nach dem Beipiel 4 gemäßen Verfahren hergestellt, jedoch unter Verwendung von 3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)- 1,1,3,3-tetraoxo-1,3-dithian-2-yl)-N-methyl-propylamin (hergestellt wie in H. Ramuz, Arzneim.-Forsch., 28, 2051, 1978 beschrieben) anstelle von 4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethylhexylamin. Die Reaktion wurde 12 Std. bei 60º C durchgeführt. Die Roh-Base wurde durch Schnell-Chromatographie an Silica-Gel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat:Methanol als Eluent im abgestuften Verhältnis von 7:3 bis 1:1. Das Hydrochloridsalz wurde in amorpher Form isoliert und wies 1,1 % Ethylacetat auf. Der unter Zersetzung ermittelte Schmelzpunkt betrug 140 - 145º C.

Beispiel 9

(Z)-8-(3-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-cyclohexylamino]-propoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-methansulphonat

Diese Verbindung wurde durch das Beispiel 4 gemäße Verfahren hergestellt, jedoch unter Verwendung von (Z)-4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-cyclohexylamin (hergestellt wie bei S. Dei et al., J. Med. Chem., 34 2219, 1991 beschrieben) anstelle von 4- Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethyl-hexylamin. Die Reaktion wurde fünf Tage bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Roh-Base wurde durch Schnell-Chromatographie an Silica-Gel gereinigt, mit Ethylacetat:Methanol im Verhältnis 9:1 eluiert. Die die als Base der Beispiel 9 gemäßen Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, die Lösungsmittel am Vakuum abgezogen und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit Methansulphonsäure angesäuert. Das Salz wurde durch Zugabe von Diethylether ausgefällt und durch Filtration gesammelt (Schmelzpunkt 204 bis 206º C (Ethanol)).

Beispiel 10

(E)-8-(3-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-cyclohexylamino]-propoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-methansulphonat

Diese Verbindung wurde durch das Beispiel 9 gemäße Verfahren hergestellt, jedoch unter Verwendung von (E)-4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-cyclohexylamin anstelle des Z-Isomers. Die Reaktion wurde 7 Tage durchgeführt (Schmelzpunkt 194 - 196º C (Dichlormethan:Ethylacetat)).

Beispiel 11

8-(3-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,5-dimethyl-hexylamino]- propylcarbamoyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-hydrochlorid-halbhydrat

Eine Mischung aus 5,8 g 4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,5-dimethyl-hexylamin und 3,56 g des Zwischenproduktes XXI wurde 2 Std. bei 180º C erhitzt. Nach Abkühlen wurde die dunkle Masse durch Schnell-Chromatographie an Silica-Gel gereinigt und mit Dichlormethan:Methanol im Verhältnis 100:3 eluiert. Die Beispiel 11 gemäße Verbindung enthaltenden Faktionen wurden vereinigt und bis zur Trockne am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in kochendem Ethanol gelöst, gefiltert und mit 5-normalem ethanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Das Lösungsmittel wurde am Vakuum abgezogen, der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und die Suspension 5 Std. gerührt. Das amorphe Salz wurde durch Filtration gesammelt und bei 50º C und einem Druck von 0,2 mm Hg getrocknet, um 5,3 g der Beispiel 11 gemäßen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 95 - 125º C zu erhalten.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub3;N&sub3;O&sub5;.HCL.1/2H&sub2;O
berechnet: C 67.82; H 6.92; N 6.41; C1 5.41; H&sub2;O 1.37
gefunden: 67.44 6.98 6.36 5.41 1.33

Beispiel 12

8-(3-[2-(3,4-Methoxyphenyl)-N-methyl-ethylamino]-propylcarbamoyl)- 3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-hydrochlorid.1/3H&sub2;O

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch unter Verwendung von 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-methyl-ethylamin (hergestellt wie in W.L. Nelson et al., J. Org. Chem., 52, 1390, 1987 beschrieben) anstelle von 4- Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethyl-hexylamin. Die Reaktion wurde 5 Std. durchgeführt und die aus der chromatographischen Reinigung erhaltene Roh-Base aus Ethanol auskristallisiert. Das Hydrochlorid wurde aus der kristallisierten Base hergestellt (Schmelzpunkt 195 - 197º C).

Beispiel 13

8-(2-[4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,5-dimethyl-hexylamino]- ethylcarbamoyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-hydrochlorid-halbhydrat

Eine Mischung aus 3,41 g des Zwischenproduktes VII, 2,9 g 4-Cyano- 4-(dimethoxyphenyl)-5,N-dimethyl-hexylamin, 2,75 g wasserfreien Kaliumcarbonates und 1,66 g Kaliumjodid in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde bei 55 bis 60º C 30 Std. gerührt und anschließend 12 Std. bei 70 - 80º C. Das Lösungsmittel wurde am Vakuum abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht getrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Vakuum abgezogen und der Rückstand durch Schnell-Chromatographie an Silica-Gel gereinigt, mit Dichlormethan:Methanol im Verhältnis 100:2 eluiert. Die die als Base der Beispiel 13 gemäßen Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und bis zur Trockne am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 95 %igem Ethanol gelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit 5-normalem ethanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand bei 78º C und einem Druck von 0,5 mm Hg 8 Std. getrocknet, um 2,3 g der Beispiel 13 gemäßen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 103º C zu erhalten.

Beispiel 14

8-(2-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,5-dimethyl-hexylamino]-N- methyl-ethylcarbamoyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyranhydrochlorid-hydrat

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch unter Verwendung des Zwischenproduktes VIII anstelle des Zwischenproduktes VII. Die Reaktion wurde 6 Std. bei 100º C durchgeführt und das Hydrochloridsalz in wasserfreiem Ethanol hergestellt. Die Beispiel 14 gemäße Verbindung wurde bei Raumtemperatur bei einem Druck von 0,5 mm Hg 16 Std. getrocknet (Schmelzpunkt: 102 - 106º C).

Beispiel 15

8-(2-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,5-dimethyl-hexylamino]-N- methyl-ethylaminomethyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyranhydrochlorid-hydrat

Eine Mischung aus 4,5 g des Zwischenproduktes XVI, 7,68 g 4-Cyano- 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethyl-hexylamin und 1,23 g Kaliumjodid in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde 5 1/2 Stunden bei 80º C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser überführt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzsole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Schnell-Chromatographie an Silica-Gel gereinigt und mit Ethylacetat:Methanol im Verhältnis 9:1 eluiert. Die die Beispiel 15 gemäße Base enthaltenden gesammelten Fraktionen wurden im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und 1 Moläquivalent an 1- normalem ethanolischem Chlorwasserstoff dazugegeben. Das Ethanol wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand in Isopropylether gerührt und anschließend abfiltriert. Die Ausbeute der Beispiel 15 gemäßen Verbindung betrug 3,5 g, wobei der Schmelzpunkt bei 105º C lag.

Beispiel 16

8-(2-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,5-dimethyl-hexylamino]-1- oxo-ethylaminoethyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-hydrochlorid-dihydrat

Eine Mischung aus 3,5 g des Zwischenproduktes XIX, 3,64 g 4-Cyano- 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,5-dimethyl-hexylamin]-hydrochlorid und 3,57 g wasserfreien Kaliumcarbonates in 14 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser geschüttet und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzsole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton auskristallisiert, um die Beispiel 16 gemäße Verbindung als Base zu erhalten. Diese wurde in Ethylacetat gelöst und mit einem Überschuß 5-normalen ethanolischen Chlorwasserstoffs behandelt. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und in Ethanol umkristallisiert, so daß 2,45 g der Beispiel 16 gemäßen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 139 - 142º C erhalten wurden.

Beispiel 17

8-(2-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,5-dimethyl-hexylamino]-N- methyl-1-oxo-ethylaminomethyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-hydrochlorid-hydrat

Eine Mischung aus 4 g des Zwischenproduktes XVIII, 3,4 g 4-Cyano- 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethyl-hexylamin und 1,6 g wasserfreien Kaliumcarbonates wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde nach Waschen mit Salzsole und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene ölige Roh- Rückstand wurde mittels Schnell-Chromatographie an Silica-Gel gereinigt und mit Ethylacetat:Petroleumether im Verhältnis 8:2 eluiert. Die die Base der Beispiel 17 gemäßen Verbindung enthaltenden gesammelten
Fraktionen wurden am Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer 3-normalen Lösung von HCL in Diethylether angesäuert, so daß nach Umkristallisieren in Aceton 3,25 g der Beispiel 17 gemäßen Verbindung erhalten wurden, die im Bereich von 94 - 125º C unter Zersetzung schmolz.

Beispiel 18

8-(2-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethyl-hexylamino]- ethoxymethyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-hydrochlorid-hydrat

Eine Mischung aus 3,6 g des Zwischenproduktes IX, 3,2 g 4-Cyano-4- (3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethyl-hexylamin, 1,73 g Kaliumjodid und 1,5 g wasserfreien Kaliumcarbonates in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde 2 Std. bei 95º C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden in einer gesättigten Lösung von Natriumthiosulfat und mit Salzsole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde am Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand mittels Schnell-Chromatographie an Silica-Gel gereinigt und mit Ethylacetat:Methanol im Verhältnis 97:3 eluiert. Die gesammelten Fraktionen wurden im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und in Diethylether gelöst. Ein Überschuß einer 3-normalen Lösung von HCL in Diethylether wurde dazugegeben. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand aus Ethylacetat auskristallisiert, so daß 3,3 g der Beispiel 18 gemäßen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 120º C erhalten wurden.

Beispiel 19

8-(2-[4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethyl-hexylamino]- ethylthiomethyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-hydrochlorid

Eine Mischung aus 3,8 g des Zwischenproduktes XII, 3,5 g 4-Cyano- 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethyl-hexylamin, 1,63 g Kaliumcarbonat und 1,92 g Kaliumjodid in 38 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde 2 Std. bei 90º C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Wasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumthiosulfat und anschließend mit Salzsole gewaschen, um dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet zu werden. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, so daß ein öliger Rückstand erhalten wurde, der mittels Schnell-Chromatographie an Silica-Gel gereinigt und mit Ethylacetat:Petroleumether im Verhältnis 8:2 eluiert wurde. Die die Base der Beispiel 19 gemäßen Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und bis zur Trockne am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und mit einer 3-normalen Lösung von HCL in Diethylether behandelt, so daß nach Filtration 4,85 g der Beispiel 19 gemäßen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 110 - 115º C erhalten wurden.

Beispiel 20

8-(2-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethyl-hexylamino]- ethylsulphonylmethyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-hydrochlorid-halbhydrat

Eine Mischung aus 3,9 g des Zwischenproduktes XV, 3,24 g 4-Cyano- 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethyl-hexylamin und 0,73 g wasserfreien Kaliumcarbonates in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser geschüttet und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der erhaltene Roh-Feststoff wurde mittels Schnell-Chromatographie an Silica-Gel gereinigt und mit Petroleumether:Ethylacetat im Verhältnis 4:3 eluiert, um die Beispiel 20 gemäße Verbindung als deren Base zu erhalten. Eine Lösung dieser Base in Aceton wurde mit einer 3-normalen Lösung von HCL in Diethylether behandelt. Die Lösungsmittel wurden verdampft und der Rückstand in Diethylether gerührt, um 3,8 g der Beispiel 20 gemäßen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 206º C zu erhalten.

Pharmakologische Tests

Methodik:

Weibliche Albino Swiss-Mäuse [Crl: CD-1 (ICR) BR] mit einem Körpergewicht von 20 bis 30 Gramm und männliche Sprague Dawley-Ratten [Crl: CDº BR] mit einem Körpergewicht von 200 bis 300 Gramm aus der Charles River Farm (Italien) wurden für die Versuche verwendet. Die Tiere wurden mit freiem Zugang zu Futter und Wasser gehalten und einem strengen Hell/dunkel-Zyklus bei 22 bis 24º C bis zum Tag der Versuche ausgesetzt.

Akute Toxizität:

Die akute Toxizität wurde bei weiblichen Albino Swiss-Mäusen nach intraperitonealer oder oraler Administration bestimmt. 4 logarithmisch skalierte Dosen der Verbindungen wurden gelöst oder in 0,5 %igem wäßrigem Methocel suspendiert und Gruppen von 4 Mäusen je Dosis mit einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht. Die Sterblichkeitsrate wurde 7 Tage nach Administration aufgenommen.

Datenanalyse:

Die LD&sub5;&sub0;-Werte und deren relevante Konfidenzintervalle wurden nach der Weil-Methode berechnet (Biometrics, 8, 249, 1952).

Inhibierung von K&spplus;-induzierten Ratten-Blasen-Kontraktionen:

Männliche Ratten wurden mit einem Schlag auf den Kopf getötet und der Unterleib entlang der Mittellinie geöffnet, die Harnblase wurde mit einem querverlaufenden Schnitt oberhalb des Trigonums entfernt und in zwei Fragmente geschnitten (20 - 30 mm lang, 1 - 2 mm breit). Jedes Fragment wurde in ein isoliertes Organbad gehängt, das 10 ml einer normalen Tyrode-Lösung (Zusammensetzung in mM: NaCl 137, KCl 2,68, MgCl&sub2; 1,11, CaCl&sub2; 1,8, NaH&sub2;PO&sub4; 0,41, NaHCO&sub3; 11,9, Glukose 5,55) enthielt und unter einer stationären 1 Gramm- Last mit einem isometrischen Transducer (DY-1, Basile) verbunden. Die Lösung wurde mit einer Mischung aus 95 % Sauerstoff und 5 % CO&sub2; begast und bei 370ºC gehalten. Nach einer 60minütigen Gleichgewichtseinstellung anwortete die Spannung auf eine einzelne KCl-Dosis (Badkonzentration = 80 mM), die phasische und tonische Kontraktionen induzierte und unter isometrischen Bedingungen in 30 Minuten-Intervallen gemessen wurden. Nach Aufnahme einer oder mehrerer reproduzierbarer Antworten wurde eine Lösung der Testsubstanz zum Bad dazugegeben (Endkonzentration von 10&supmin;&sup4; bis 10&supmin;&sup9; M) und 30 Minuten später eine neue Kontraktion induziert.

Datenanalyse:

Die experimentellen Gruppen wurden aus wenigstens 2 Präparaten verschiedener Tiere für jede getestete Mittelkonzentration erstellt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte der Inhibierung von Agonist induzierten Kontraktionen wurden durch lineare Regressions-Analyse bestimmt.

Stabilität:

Die Stabilität bei 37º C und physiologischem pH (Phosphat-Puffer, pH 7,4) von Esterderivaten, Fl-X2-(CH&sub2;)n-B, wurde über chromatographische Bestimmungen des 8-Carboxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1- benzopyrans bestimmt, das aus jeder Hydrolyse der Estergruppe erhalten wurde. Die Stabilität der anderen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nicht untersucht, da es bekannt ist, daß sich diese weniger zersetzen als die Ester.

Ergebnisse:

Die in den Beispielen hergestellten Verbindungen wurden gemäß der obigen Verfahren getestet, wobei die Ergebnisse in der folgenden Tabelle zusammen mit Flavoxat erhaltenen Vergleichsergebnissen, gezeigt werden. Die in der Tabelle enthaltenden Daten bestätigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Ausnahme der in Beispiel 1 genannten wesentlich wirksamer als Flavoxat in Bezug auf die Inhibierung der K&spplus;-induzierten Ratten-Blasen-Kontraktionen sind und somit die Aussage, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bessere spasmolytische Wirkung aufweisen, bekräftigt wird. Darüber hinaus weisen die meisten Verbindungen eine geringere akute Toxizität als Flavoxat auf, wobei die, die dieses Verhalten nicht zeigen, z.B. die Verbindungen der Beispiele 11 und 14, nichts desto trotz als sicherer als Flavoxat angesehen werden können, da ihr therapeutischer Index (LD&sub5;&sub0;/IC&sub5;&sub0;) höher ist. Schließlich erwiesen sich bei physiologischem pH die getesteten Ester als wesentlich stabiler als Flavoxat. Obwohl die N-Oxid-Verbindungen (Beispiele 3 und 5) unter Berücksichtigung der in der Tabelle gezeigten Ergebnisse als nicht sehr wirksam erscheinen, könnten diese als Pro- Mittel von aktiveren Verbindungen nützlich sein (siehe beispielsweise: J.P. Gorrod et al., Xenobiotica, 3, 341, 1973; M. Strolin Benedetti, Actual. Chim. Ther., 18th Series, page 243, 1991). Tabelle Verbindung Beispiel Nr. Inhibierung von K&spplus;- induzierten Ratten-Blasenkontraktione IC&sub5;&sub0; (uM) Maus LD&sub5;&sub0; (mg/Kg) Stabilität bei pH = 7,4; unverändert nach 3 Stunden phasisch tonisch Flavoxat

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel I

wobei

X eine der folgenden Gruppen darstellt, von denen jede mit ihrem linken Ende mit dem Benzopyranring verbunden und mit ihrem rechten Ende mit der Alkylenkette verbunden dargestellt ist:

(X1) -CO-,

(X2) -COO-,

(X3) -CONH-,

(X4) -CON(CH&sub3;)-,

(X5) -CH&sub2;NH-,

(X6) -CH&sub2;N(CH&sub3;)-,

(X7) -CH&sub2;NHCO-,

(X8) -CH&sub2;N(CH&sub3;)CO-,

(X9) -CH&sub2;O-,

(X10) -CH&sub2;S-,

(X11) -CH&sub2;SO-, und

(X12) -CH&sub2;SO&sub2;,

n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und

B eine der folgenden Gruppen darstellt:

wobei R&sub1; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt, p eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und Y eine Valenzbindung (Y1) oder eine der folgenden Gruppen darstellt

wobei R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

oder ein Enantiomer, Diastereomer, N-Oxid oder pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X eine der Gruppen X2 oder X3 darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.

4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei B eine Gruppe B1 darstellt.

5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei B eine 4-Cyano-4-(3,4- dimethoxyphenyl)-N,5-dimethyl-hexylamino-Gruppe darstellt.

6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese eine der folgenden Verbindungen ist:

8-(2-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethylhexylamino]-1-oxoethyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H- 1-benzopyran,

8-(3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-methyl-ethylamino]- propoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran,

8-(3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-methyl-N-oxo-ethylamino]-propoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1- benzopyran,

8-(3-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,5-dimethylhexylamino]-propoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran,

8-(3-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,5-dimethyl- N-oxo-hexylamino]-propoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxo-2- phenyl-4H-1-benzopyran,

8-(3-[N-Ethyl-3-(4-methoxyphenyl)-2-propylamino]- propoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran,

8-(3-[1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-2H-1,2,- 3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl]-propoxycarbonyl)-3- methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran,

8-(3-(3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,1,3,3-tetraoxo- 1,3-dithian-2-yl]-N-methyl-propylamino)-propoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran,

(Z)-8-(3-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methylcyclohexylamino]-propoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxo-2- phenyl-4H-1-benzopyran,

(E)-8-(3-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methylcyclohexylamino]-propoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxo-2- phenyl-4H-1-benzopyran,

8-(3-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,5-dimethylhexylamino]-propylcarbamoyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran,

8-(3-[2-(3,4-Methoxyphenyl)-N-methyl-ethylamino]- propylcarbamoyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran,

8-(2-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,5-dimethylhexylamino]-ethylcarbamoyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl4H-1-benzopyran,

8-(2-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,5-dimethylhexylamino]-N-methyl-ethylcarbamoyl)-3-methyl-4-oxo- 2-phenyl-4H-1-benzopyran,

8-(2-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,5-dimethylhexylamino]-N-methyl-ethylaminomethyl)-3-methyl-4- oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran,

8-(2-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,5-dimethylhexylamino]-l-oxo-ethylaminomethyl)-3-methyl-4-oxo- 2-phenyl-4H-1-benzopyran,

8-(2-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,5-dimethylhexylamino]-N-methyl-1-oxo-ethylaminomethyl)-3- methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran,

8-(2-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethylhexylamino]-ethoxymethyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl- 4H-1-benzopyran,

8-(2-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethylhexylamino]-ethylthiomethyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran und

8-(2-[4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,N-dimethylhexylamino]-ethylsulphonylmethyl)-3-methyl-4-oxo-2- phenyl-4H-1-benzopyran.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder einem Enantiomer, Diastereomer, N-Oxid oder pharmazeutisch akzeptablem Salz einer solchen Verbindung in einer Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.