DE69231968T2 - Behandlung eines durch uv-strahlung verursachten erythems - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft die topische Anwendung von aktiven Mitteln und/oder Präparaten, welche sie enthalten, auf der Haut für die Behandlung von Erythem, das durch eine Strahlungsschädigung der Haut hervorgerufen wurde, und insbesondere für die Behandlung von Haut, die eine übermäßige Einwirkung von Ultraviolettstrahlung erfahren hat, wie im Fall von Sonnenbrand.
• Die Ultraviolett-induzierte Verbrennung der Haut wird am häufigsten bei Personen gesehen, die übermäßig natürlichem Sonnenlicht ausgesetzt waren (d. h. Sonnenbrand), kann aber auch bei Personen gesehen werden, die übermäßig Ultraviolettstrahlung aus Nicht-Sonnenlicht- (künstlichen) Quellen ausgesetzt waren, wie es in Bräunungsstudios oder verbunden mit der Anwendung von Ultraviolettstrahlung als Teil einer therapeutischen Behandlung vorkommen kann. Hautverbrennungen und andere Formen von Hautschäden können auch aus übermäßiger oder längerer Einwirkung von anderen Formen von Strahlen außerhalb des Ultraviolettspektrums entstehen.
• Die klinischen Manifestationen von Ultraviolett-induzierter Verbrennung, die bei akuten Reaktionen gesehen werden, werden der Ultraviolettstrahlung im Bereich von 290-320 nm, allgemein als Ultraviolett B- (UVB-) Strahlung bezeichnet, zugeschrieben, obwohl auch eine längere Einwirkung von Ultraviolett A-Licht mit längerer Wellenlänge (etwa 320-400 nm) eine milde Verbrennung und eine deutliche Hyperpigmentierung erzeugen können.
• Die Sonnenbrand-Reaktion ist ein komplexer Entzündungsprozess, der 12 bis 24 Stunden nach der Einwirkung von Licht dyskeratotische Zellen, Spongiose, Vacuolisierung von Keratinozyten und Ödem aus Kapillarlecken verursacht. Zusätzlich zu Rötung und Schmerzen können sich Blasen entwickeln. Chronische Auswirkungen von UV-Licht schließen degenerative Veränderungen der Haut ein, die zu prämalignem und malignem Wachstum der Haut und Degeneration des dermalen Kollagens führen können.
• Es ist postuliert worden, dass die zerstörerischen Auswirkungen von Sonnenbrand mit einer Übertragung von Energie aus der Ultraviolettstrahlung auf die Haut in Beziehung stehen, was eine Erzeugung von angeregten Sauerstoff-Spezies, wie Singulett-Sauerstoif, dem Superoxid-Anion und Hydroxyl-Radikalen, zur Folge hat, welche Lipid-reiche Membranen mit der anschließenden Aktivierung der chemischen Entzündungsmediatoren schädigen können. Es ist wohlbekannt, dass Ultraviolett B-Strahlung Arachidonsäure freisetzt, die schnell zu einer Vielfalt von biologisch aktiven Metaboliten oxidiert wird, wie den Prostaglandinen PGD2, PGE2, PGEF2. Wenn Arachidonsäure über den Cyclooxygenase-Weg oxidiert wird, schaffen Prostaglandine ein deutliches Erythem. Arachidonsäure, die über den 5-Lipooxygenase-Weg oxidiert wird, erzeugt Leukotriene, die ebenfalls Erythem und Ödem verursachen. Die freien Radikale, die durch Ultraviolettstrahlung erzeugt werden, können auch die DNA der Zellen schädigen, was eine permanente Verletzung, vorzeitiges Altern und Karzinogenese zur Folge hat.
• Die klinischen Symptome von Ultraviolett-Verbrennung befinden sich auf einem Spektrum von milder erhöhter Empfindlichkeit der Haut bis zu schweren Schmerzen. Es sollte auch beachtet werden, dass eine Schädigung der Haut durch andere Formen von Strahlung verursacht werden können, d. h. durch ionisierende Strahlung sowie längerwellige Strahlung, wie Infrarot, was Erythem und Pigmentierung sowie vorzeitiges Altern und Malignität zur Folge haben kann. Diese anderen Formen von Strahlung erzeugen eine Schädigung durch den gleichen Mechanismus, d. h. die Erzeugung von freien Radikalen mit anschließender Schädigung der Zellmembran und der DNA.
• Vorschläge für den Umgang mit Sonnenbrand und anderen Formen von Ultraviolettstrahlungs- Verbrennung sind hauptsächlich auf die Verhütung anstelle der Behandlung gerichtet worden. Mehrere topische Sonnenabschirmungen sind entwickelt worden und haben sich als sehr wirksam bei der Verhütung von Sonnenbrand und Langzeit-Photoschaden erwiesen. Jedoch müssen diese Mittel vor der Ultraviolett-Einwirkung verwendet werden, um ihre schützende Wirkung auszuüben.
• Die EP-A-0508324 offenbart die Verwendung von topischen Zusammensetzungen, die eine 2- Hydroxycarbonsäure und verwandte Verbindungen enthalten, zur Verwendung bei der Abmilderung oder Verbesserung der dermatologischen Anzeichen von Altern, einschließlich der Auswirkungen von Sonnenlicht oder Strahlung, welche eine Hautalterung verursachen (wie Dünnerwerden der Haut; Vertiefung der Hautfalten; Hautmakel; Hautflecken; Knötchen; Atrophie; pigmentierte Flecken; präkarzinomatöse Läsionen; elastotische Änderungen, gekennzeichnet durch lederartige, grobe, rauhe, trockene und gelbliche Haut; und teleangiektaktische Haut).
• Das Hauptziel der Erfindung ist es, eine Behandlung für Strahlungs-Hautverbrennung, insbesondere Ultraviolett-Hautverbrennung, und am speziellsten Sonnenbrand bereitzustellen, und spezieller eine Therapie bereitzustellen, die auf der topischen Anwendung eines aktiven Mittels oder einer Vorstufe desselben auf betroffenen Hautflächen, bevorzugt in Verbindung mit einem dermatologisch annehmbaren Träger oder Vehikel, beruht.
• Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von Glycolsäure, einem Derivat von Glycolsäure oder deren Mischungen für die Herstellung einer Zusammensetzung für die topische Verabreichung zur Behandlung von durch Ultraviolettstrahlung induziertem Erythem bereit.
• Bei der bevorzugten Durchführung der Erfindung wird die Glycolsäure (oder das Derivat) in Mischung mit einem dermatologisch annehmbaren Träger oder Vehikel (z. B. einer Lotion, Creme, Salbe, Seife oder dergleichen) aufgetragen, um die topische Anwendung zu erleichtern und in einigen Fällen zusätzliche therapeutische Wirkungen bereitzustellen, wie sie z. B. durch die Befeuchtung der betroffenen Hautflächen mit sich gebracht werden könnten.
• Die Menge an Glycolsäure oder deren Derivat, die erforderlich ist, um die therapeutische Behandlung der Strahlungsinduzierten Hautschädigung zu bewirken, ist als solche nicht festgelegt und hängt notwendigerweise von der Schwere und dem Ausmaß des Zustandes, der Form der verwendeten Glycolsäure und der Konzentration der Glycolsäure ab, wenn sie in Verbindung mit einem Träger verwendet wird. Im Allgemeinen wird die Glycolsäure oder Zusammensetzung, die sie enthält, topisch in einem festgelegten Behandlungsschema oder einem Behandlungsschema nach Bedarf auf die betroffenen Hautflächen aufgebracht, um die Verbesserung zu bewirken, wobei es im Allgemeinen der Fall ist, dass bei jeder aufeinanderfolgenden Anwendung eine allmähliche Verbesserung bemerkt wird. Wie es bis heute auf der Grundlage von klinischen Studien festgestellt wurde, treten keine nachteiligen Nebenwirkungen auf.
• Diese Erfindung beschreibt ein Verfahren für die Behandlung von Strahlungs-induziertem Erythem durch die topische Anwendung von Glycolsäure oder Glycolsäure-Derivaten auf betroffenen Hautflächen. Glycolsäure ist eine "alpha-Hydroxysäure". Wie hierin verwendet, bezieht sich die Terminologie "alpha- Hydroxysäure" auf und umfasst die allgemeine Klasse von organischen Verbindungen, die mindestens eine Hydroxygruppe und mindestens eine Carboxylgruppe enthalten und worin mindestens eine Hydroxygruppe am alpha-Kohlenstoffatom angeordnet ist. Typisch sind die Verbindungen organische Säuren mit mindestens einer Carbonsäuregruppe und mindestens einer Hydroxylgruppe am alpha- Kohlenstoffatom und können andere funktionelle Gruppen enthalten, einschließlich zusätzlicher Hydroxyl- und Carbonsäure-Einheiten. Am typischsten weisen alpha-Hydroxysäuren die Grundstruktur von niederaliphatischen Verbindungen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen auf.
• Die "Derivate" der Glycolsäure beinhalten am typischsten Derivate, die mit der Carboxyl-Funktionalität in Beziehung stehen, d. h., worin der Wasserstoff- oder Hydroxylteil der Carboxyl-Einheit durch Metallionen (unter Bildung von Salzen), Alkoxygruppierungen (unter Bildung von Estern), Ammoniumionen (unter Bildung von Ammoniumsalzen) substituiert ist, sowie andere Substitutionsreaktionen und -produkte, die zu der Bildung von entsprechenden Lactonen, Anhydriden oder Aminen führen. Jedoch können die Derivate auch Reaktionen einschließen, welche die alpha-Hydroxylgruppe beinhalten, am häufigsten eine Keton-Bildung unter Bildung von entsprechenden alpha-Ketocarbonsäuren.
• Unter den Hydroxysäuren und Derivat-Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind Glycolsäure und Hydroxymethylglycolsäure.
• Glycolsäure und ihre Derivate haben variierende Grade an Löslichkeit in Wasser, organischen Lösungsmitteln, Ölen und dergleichen. Da die topische Anwendung auf von Strahlungs-induziertem Erythem betroffene Stellen gemäß der Erfindung erfordert, dass der aktive Bestandteil in einer Form vorliegt, die eine derartige Verwendung gestattet, ist es im Allgemeinen der Fall, dass die Glycolsäure oder die Vorstufe oder das Derivat derselben in Verbindung mit einem Träger verwendet wird, und insbesondere einem Träger, in dem der aktive Bestandteil als solcher löslich ist oder wirksam solubilisiert wird (z. B. als Emulsion oder Mikroemulsion). Es ist notwendig, dass der Träger in dem Sinn inert ist, dass er nicht eine Desaktivierung der Hydroxysäure oder ihres Derivats verursacht, und in dem Sinn, dass er nicht irgendeine abträgliche Auswirkung auf die Hautflächen verursacht, auf welche er aufgetragen wird. Geeignete Träger schließen Wasser, Alkohole, Öle und dergleichen ein, die bezüglich ihrer Fähigkeit gewählt werden, den aktiven Bestandteil bei Konzentrationen des aktiven Bestandteils zu lösen oder zu dispergieren, welche zur Verwendung bei der therapeutischen Behandlung am geeignetsten sind. Im Allgemeinen sind selbst geringe Konzentrationen an aktivem Bestandteil in einem Träger geeignet, was lediglich erfordert, dass auf eine häufigere topische Anwendung zurückgegriffen wird. Aus praktischen Gründen ist es jedoch, um das Erfordernis einer wiederholten Auftragung zu vermeiden, wünschenswert, dass die topisch aufgebrachte Zusammensetzung (d. h. Glycolsäure oder Derivat plus Träger) so formuliert wird, dass sie mindestens 0,5 Gew.-%, bevorzugter mindestens 2 Gew.-% und am bevorzugtesten mindestens 8 bis 10 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthält, und demgemäß werden Träger gewählt, die den aktiven Bestandteil bei solchen Konzentrationen lösen oder dispergieren können.
• Während der Träger für die Glycolsäure oder das Derivat von Glycolsäure aus einem relativ einfachen Lösungsmittel oder Dispergiermittel, wie Wasser oder Ölen, bestehen kann, wird es im Allgemeinen bevorzugt, dass der Träger eine für die topische Anwendung dienlichere Zusammensetzung umfasst, und insbesondere eine, die auf der Haut, auf der sie aufgetragen wird, einen Film oder eine Schicht bildet, um die Auftragung zu lokalisieren und für etwas Beständigkeit gegen Abwaschen durch Eintauchen in Wasser oder durch Schweiß zu sorgen und/oder um die perkutane Zufuhr des aktiven Mittels zu unterstützen. Viele derartige Zusammensetzungen sind im Stand der Technik bekannt und können die Form von Lotionen, Cremes, Gels oder selbst festen Zusammensetzungen (z. B. Präparaten in Stiftform) annehmen. Typische Zusammensetzungen umfassen Lotionen, die Wasser und/oder Alkohole und erweichende Mittel, wie Kohlenwasserstofföle und Wachse, Silikonöle, pflanzliche, tierische oder Fischfette oder -öle, Glycerid-Derivate, Fettsäuren oder Fettsäureester oder Alkohole oder Alkoholether, Lecithin, Lanolin und Derivate, mehrwertige Alkohole oder Ester, Wachsester, Sterole, Phospholipide und dergleichen und im Allgemeinen auch Emulgatoren (nicht-ionische, kationische oder anionische) enthalten, obwohl einige der erweichenden Mittel emulgierende Eigenschaften besitzen. Diese gleichen allgemeinen Bestandteile können durch Verwendung verschiedener Anteile der Bestandteile und/oder durch Einschluss von Verdickungsmitteln, wie Gummis oder anderen Formen von hydrophilen Kolloiden, in eine Creme statt eine Lotion oder in Gele oder in feste Stifte formuliert werden. Derartige Zusammensetzungen werden hierin als dermatologisch annehmbare Träger bezeichnet.
• Wie angemerkt, wird die Glycolsäure in Form der Säure als solche oder in Form eines Derivats bereitgestellt. Beispielhafte Verbindungen schließen die einfachen ionischen Salze (z. B. Glycolsäure, Natriumglycolat, Calciumglycolat, Kaliumglycolat, Magnesiumglycolat), Fettsäureester (z. B. Laurylglycolat, Myristylglycolat, Palmitylglycolat, Stearylglycolat), Anhydride oder andere chemische Derivate ein, welche die wirksame Säure-Verbindung beim Auflösen oder Dispergieren in einem Träger oder bei der topischen Anwendung konservieren oder bereitstellen.
• Um die Wirksamkeit von Glycolsäure bei der Behandlung von Strahlungs-Hautverbrennung zu demonstrieren, wurde eine Zusammensetzung hergestellt, die etwa 8% Glycolsäure in einer Öl-in- Wasser-Creme enthielt. Fünf Testsubjekte wurden bei der Studie verwendet, wobei ihre Unterarme als Teststellen verwendet wurden. Die Teststellen wurden mit Papier bedeckt, wobei zwei Fenster mit 3 cm Durchmesser auf jedem Unterarm exponiert waren. Diese wurden dann unter Verwendung einer Hochdruck-Quecksilberhalogenidlampe mit dem Dreifachen der Erythem-Dosis (MED) an UVB-Strahlung bestrahlt. Bei Erscheinen von Erythem (6 bis 10 Stunden nach Bestrahlung) wurde die Glycolsäure- Zusammensetzung auf einer Läsion jedes Unterarms aufgetragen, und eine Kontroll-Öl-in-Wasser- Creme, die keine Glycolsäure enthielt, wurde auf der anderen aufgetragen. Nach 24 Stunden ab Zeit der Auftragung war das Erythem in den behandelten Flächen zurückgegangen, verglichen mit den Kontrollflächen, auf die nur die Öl-in-Wasser-Creme (die keine Glycolsäure enthielt) aufgetragen worden war. Nach 72 Stunden zeigten die mit Glycolsäure behandelten Flächen lediglich eine Hyperpigmentierung, wohingegen die Kontrollflächen auch ein deutliches Erythem zeigten. Dies Subjekte berichteten alle von einer deutlichen Verringerung der Symptome von Verbrennung auf den Flächen, die mit dem aktiven Bestandteil behandelt worden waren.
• Die Verwendung von Glycolsäure, die in einer Öl-in-Wasser-Cremeform solubilisiert ist, wird im Verfahren dieser Erfindung aus einer Vielfalt von Gründen in großem Maß bevorzugt. Glycolsäure ist ein kleines Molekül, das im Allgemeinen Plasmamembranen permeieren kann. In diesem Träger ist die Säure besser in der Lage, die Haut zu penetrieren, was gestattet, dass der aktive Bestandteil in einer fettlöslichen Umgebung freigesetzt wird. Auch kann in dieser Form die Glycolsäure in einer fettlösüchen Basis (Creme, Lotion usw.) solubilisiert werden, was die Hautpenetration unterstützt. Weiter noch neigt die Glycolsäure in dieser Form weniger zu einer oxidativen Aufspaltung (und insbesondere dann, wenn sie weiter mit einer fettlöslichen Basis gemischt wird), und ist demgemäß in der Lage, als stabiles Präparat hergestellt zu werden, das eine geeignete lange Lagerhaltbarkeit aufweist und das eine längere Wirksamkeit besitzt, nachdem es auf der Haut aufgetragen worden ist.
• Die Weise, auf welche die Glycolsäure und ihre Derivate bei der Behandlung der Verhütung von Sonnenbrand, wie hierin beschrieben, wirksam ist, ist nicht besonders gut verstanden, kann aber mit den anti-oxidierenden Eigenschaften der aktiven Verbindungen und/oder deren Einfluss auf chemische Reaktionen in Beziehung stehen. Es sollte auch beachtet werden, dass alpha-Hydroxysäuren und gewisse Derivate derselben in der Vergangenheit zur Verhütung von Störungen der Hyperkeratinisierung sowie für andere Verwendungen, die mit Hautproblemen in Beziehung stehen, gelehrt worden sind. Siehe z. B. die US-Patente Nr. 3,920,835, 4,105,782, 4,197,316, 4,234,599, 4,380,549 und 5,091,171. Während mit Sonnenbrand eine Komponente von Hyperkeratose verbunden sein kann, ist diese, falls vorhanden, in den meisten Fällen ziemlich minimal, verglichen mit anderen Ursachen und Auswirkungen des Problems, und demgemäß steht die Aktivität und Wirksamkeit der Glycolsäure und ihrer Derivate in der vorliegenden Erfindung nicht offensichtlich mit der Wirksamkeit bei der Behandlung von Hyperkeratinisierungs-Störungen in Beziehung.
• Bezüglich einer möglichen Erklärung für die Wirksamkeit von Glycolsäure bei der Behandlung von Strahlungsschädigung der Haut wird bemerkt, dass Glycolsäure ein Antioxidans ist, das freie Radikale, wie die Sauerstoff-Radikale, die durch Einwirkung von Strahlung auf Zellen geschaffen werden, abfangen kann, sowie die Erzeugung von freien Radikalen, die durch normalen Metabolismus extrazellulär und intrazellulär erzeugt werden. Man nimmt an, dass Glycolsäure Metalle maskiert und an der Desaktivierung der Häm-haltigen Dioxygenase beteiligt ist, welche Prostaglandin-Vorstufen im endoplasmatischen Retikulum erzeugt. Die Plasmamembranen der meisten Zellen sind für kleine alpha- Hydroxysäuren hoch permeabel, und diese können eine Rolle bei der Beeinflussung der Aktivität der Prostaglandin-Erzeugung spielen, z. B. durch Unterdrücken der Prostaglandincyclooxygenase, wenn diese Verbindungen im Verfahren der Erfindung verwendet werden. Cyclooxygenase ist ein Schlüsselenzym bei der Oxidation von Arachidonsäure, welche zu der Bildung von Prostaglandinen führt, die wiederum eine Entzündung vermitteln.
• Nachdem die Erfindung mit Bezug auf spezielle Zusammensetzungen, Theorien der Wirksamkeit und dergleichen beschrieben worden ist, ist es für den Fachmann offensichtlich, daß es nicht beabsichtigt ist, dass die Erfindung durch solche erläuternde Ausführungsformen oder Mechanismen beschränkt wird und dass Abwandlungen vorgenommen werden können, ohne von dem Bereich der Erfindung abzuweichen, wie er in den beigefügten Ansprüchen definiert ist.

Claims (7)

1. Verwendung von Glycolsäure, einem Derivat von Glycolsäure oder deren Mischungen für die Herstellung einer Zusammensetzung für eine topische Verabreichung zur Behandlung von durch Ultraviolett-Strahlung verursachtem Erythem.

2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Derivat von Glycolsäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus ionischen Salzen von Glycolsäure und Fettsäureestern oder -anhydriden von Glycolsäure.

153. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der die aktive Verbindung in Verbindung mit einem dermatologisch annehmbaren Träger bereitgestellt wird.

4. Verwendung nach Anspruch 3, bei der die Kombination der aktiven Verbindung und des Trägers in Form einer Lösung, Dispersion, Creme, Lotion, eines Gels oder eines festen Stiftes vorliegt.

5. Verwendung nach Anspruch 4, bei der der Träger eine Öl-in-Wasser-Creme ist.

6. Verwendung nach Anspruch 4 oder 5, bei der die Kombination 2 bis 10 Gewichts-% Glycolsäure umfasst.

7. Verwendung nach Anspruch 6, bei der die Kombination etwa 8 Gewichts-% Glycolsäure umfasst.