DE69226323T2

DE69226323T2 - Deshalogenierungsverfahren von Naphtalenederivaten

Info

Publication number: DE69226323T2
Application number: DE69226323T
Authority: DE
Inventors: Paolo I-20144 Milano Cavalleri; Marco I-20131 Milano Villa
Original assignee: Zambon SpA
Current assignee: Zambon SpA
Priority date: 1991-10-18
Filing date: 1992-10-01
Publication date: 1999-03-11
Anticipated expiration: 2012-10-02
Also published as: IT1251958B; EP0537558B1; ES2120426T3; ITMI912767A0; ITMI912767A1; ATE168684T1; EP0537558A1; DE69226323D1; US5268491A; JPH05201913A; DK0537558T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Dehalogenierung von halogenaromatischen Substraten, und insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur selektiven Dehalogenierung von halogenierten Naphthalinderivaten.
Die Technik der selektiven Entfernung eines Halogenatoms aus einem aromatischen Kern ist insbesondere für ihre Anwendung auf Zwischenverbindungen bei der Synthese von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure [deren S(+)-Isomer, welches als Naproxen bekannt ist, ein entzündungshemmendes Arzneimittel ist] veranschaulicht, da diese spezielle Anwendung eine bemerkenswerte praktische Bedeutung besitzt.
Zahlreiche Verfahren zur Synthese von Naproxen umfassen die Herstellung eines α-Halogenketals des (6-Methoxy-2- naphthyl)ethylketons. In einigen dieser Verfahren wird das α-Halogenketal durch Halogenierung von (6-Methoxy-2-naphthyl)ethylketon oder eines Ketals davon hergestellt. Als ein Beispiel seien die europäischen Patente Nr. 34871 (Blaschim), Nr. 35305 (Blaschim), Nr. 48136 (Sagami), Nr. 64394 (Syntex), Nr. 81993 (Syntex), Nr. 101124 (Zambon) und Nr. 158913 (Zambon) aufgeführt.
In dem Verfahren, welches im europäischen Patent Nr. 158913 beschrieben wird, ist die Einführung des Halogenatoms in einer α-Position diastereoselektiv und führt zu einer Mischung, in welcher ein Diastereoisomer in starkem Maße vorherrscht.
Das üblicherweise verwendete Halogenierungsmittel ist Brom, da es kostengünstiger, leichter zu handhaben und verfügbarer ist.
Nichtsdestoweniger besteht der Hauptnachteil im Zusammenhang mit der Verwendung von Brom darin, daß dies zu einer Bromierung an der Position 5 des Naphthalinkerns führt.
In anderen Verfahren wird das α-Halogenketal alternativ durch Verwenden eines halogenierten Naphthalindevirates als Ausgangssubstrat hergestellt.
Zum Beispiel wird in dem europäischen Patent Nr. 163338 (Blaschim) ein Verfahren zur Herstellung von Naproxen beschrieben, welches von 1-Chlor-2-methoxynaphthalin ausgeht, um somit α-Halogenketale von (5-Chlor-6-methoxy-2-naphthyl)ethylketon zu erhalten.
Es entsteht somit in diesem Verfahren die Notwendigkeit, das Halogenatom am Naphthalinkern von einer der Zwischenverbindungen oder von 2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure zu entfernen.
Unabhängig von dem verwendeten Herstellungsverfahren wird die Halogenierung der Ketale (6-Methoxy-2-naphthyl)- ethylketon (nachfolgend kürzer als Verbindungen der Formel I angegeben) im allgemeinen in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel durchgeführt.
In der Literatur sind zahlreiche Reaktanten, welche für die Dehalogenierung von halogenaromatischen Substraten geeignet sind [A. R. Pinder, Synthesis, 425 (1980)] und verschiedene Verfahren zur Dehalogenierung von 2-(5-Halogen-6- methoxy-2-naphthyl)propionsäure (Belgisches Patent Nr. 892689 - Alfa Chemicals) bekannt.
Jedoch beschreiben diese Verfahren im allgemeinen die Möglichkeit der Verwendung von wäßrigen protischen Lösungsmitteln und können daher nicht auf die Ketale angewendet werden, da diese im allgemeinen in einem protischen Lösungsmittel nicht stabil sind.
Ferner sind einige Reaktanten wie Hydrazin und Metallhydride gefährlich, und vor deren Verwendung wird aus industrieller Sicht abgeraten. Es ist daher bei dem Verfahren zur Synthese von Naproxen im allgemeinen notwendig, die Dehalogenierung der am weitest fortgeschrittenen Zwischenverbindungen, welche keine Ketalfunktion besitzen, im allgemeinen von 2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure oder von deren Estern, durchzuführen.
Einem Durchschnittsfachmann werden die wirtschaftlichen Vorteile offensichtlich erscheinen, welche sich aus der Möglichkeit der Durchführung der Dehalogenierung an einer im Hinblick auf die Synthese fortgeschrittenen Zwischenverbindung und darüber hinaus in derselben Umgebung wie bei der Halogenierungsreaktion und bei besonders milden Bedingungen, so daß dies nicht zu Epimerisierungen führt, ergeben.
Das Europäische Patent Nr. 203557 (Zambon) beschreibt ein Verfahren zur Debromierung von α-Bromketalen von (5- Brom-6-methoxy-2-naphthyl)ethylketon in der Gegenwart einer Säure und einer aromatischen Verbindung wie Phenolen, Phenolethern, Arylketonen und Arylalkylketonen als Bromakzeptor.
J. Org. Chem., 1984, 49, 3641-3 offenbart die Verwendung eines Systems Ethanthiol/Aluminiumchlorid für eine Dehalogenierung von Halogennaphtholen, jedoch kann die Umsetzung bis zum Erhalt von Naphthylsulfid durchgeführt werden. Ferner soll das darin diskutierte System Etherbindungen spalten.
Im Gegensatz zu dem, was im letzteren Stand der Technik gelehrt wurde, haben wir nun überraschenderweise herausgefunden, und dies ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur selektiven Dehalogenierung an der Position 5 des Naphthalinkerns von Verbindungen der Formel
wobei X und X&sub1; gleich oder verschieden für ein Brom- oder ein Chloratom stehen; die beiden R-Reste unabhängig für Alkyl, Phenyl oder Benzyl stehen; die beiden R-Reste ansonsten zusammen ein C&sub2;-C&sub5;-Alkylen darstellen, welches zusammen mit den beiden Sauerstoffatomen und dem Kohlenstoffatom, an welchem sie gebunden sind, eine cyclische Struktur ausbilden, welche gegebenenfalls Alkyl-substituiert ist; oder wiederum zusammen eine Gruppe
darstellen, in welcher die beiden R&sub1;-Reste gleich oder verschieden Hydroxy, Alkoxy oder eine Aminogruppe darstellen, welches das Behandeln einer Verbindung der Formel II mit einem Dehalogenierungsmittel, ausgewählt aus Schwefelwasserstoff, aliphatischen Thiolen oder deren Mischungen in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel bei einem sauren pH umfaßt.
Die Verbindungen der Formel II stellen mindestens ein asymmetrisches Zentrum an dem aliphatischen Kohlenstoffatom, an welchem das Halogenatom gebunden ist, zur Verfügung; wobei das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung auf gleichwirkende Weise auf sowohl die Stereoisomerenmischung als auch die einzelnen Stereoisomeren angewendet werden kann.
Spezifische Beispiele für die Halogenierungsmittel sind darüber hinaus Schwefelwasserstoff, aliphatische Thiole wie Methylmercaptan, t-Butylmercaptan, Thioglycolsäure, 1,2-Ethandithiol und deren Mischungen.
Aus praktischen Gründen wird ausschließlich die Verwendung von t-Butylmercaptan bevorzugt.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Anwendung der Dehalogenierungsreaktion auf Verbindungen der Formel II ohne diese zu isolieren, direkt in demselben Reaktionssystem, in welchem sie durch Halogenierung der Verbindungen I, zum Beispiel durch Bromieren mit Brom, hergestellt wurden.
Ein praktischer Weg zur Durchführung der vorliegenden Erfindung wird in dem nachfolgenden Schema aufgezeigt und anschließend kommentiert. Schema 1
(R besitzt die oben angegebenen Bedeutungen).
Es wird eine Verbindung der Formel I, vorzugsweise mit Brom, in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Nitrobenzol, chlorierten Lösungsmitteln und deren Mischungen bromiert.
Bevorzugte Lösungsmittel sind Methylenchlorid und Toluol.
Anschließend wird das Dehalogenierungsmittel zu der Reaktionsmischung gegeben, vorzugsweise t-Butylmercaptan, wobei bei Temperaturen zwischen -20ºC und +20ºC gearbeitet wird.
Die Dehalogenierungsreaktion wird bei einem sauren pH durchgeführt; wobei wenn die Bromierungsreaktion in demselben Reaktionssystem durchgeführt wird, das durch die Erzeugung von HBr bereits vorhandene saure Milieu ausreichend ist.
Alternativ dazu können Mineralsäuren wie Halogenwasserstoffsäuren, organische Säuren wie Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, Lewis-Säuren wie ZnCl&sub2; und ZnBr&sub2; oder deren Mischungen auch in katalytischen Mengen zugegeben werden.
Das Dehalogenierungsmittel wird in Mengen zwischen 1 und 3 mol pro mol an Substrat, vorzugsweise ungefähr 2 mol, verwendet.
Es wird ferner bevorzugt bei Temperaturen zwischen -10ºC und +10ºC gearbeitet.
Die Umsetzung ist nach kurzer Zeit beendet, und das an der Position 5 des Naphthalinkerns dehalogenierte Ketal kann mit sehr guten Ausbeuten und hoher Reinheit isoliert werden oder alternativ dazu kann es, wie es ist, ohne der Notwendigkeit es zu isolieren, in den nachfolgenden Umsetzungen verwendet werden.
Der Verfahrensgegenstand der vorliegenden Erfindung stellt bemerkenswerte praktische Vorteile im Hinblick auf andere bekannte Verfahren zur Synthese von Naproxen, welche die Dehalogenierung umfassen, zur Verfügung, wie die Einfachheit der Arbeitsschritte, die Selektivität der Dehalogenierung an der Position 5 des Naphthalinkerns, die Sicherheit des Verfahrens, welches nicht die Verwendung von Wasserstoff oder anderen gefährlichen Substanzen wie Hydrazin und Metallhydriden notwendig macht, die Möglichkeit der Durchführung der Dehalogenierung an einem weniger teuren Zwischenprodukt (Ketal).
Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die kostengünstige Verfügbarkeit der Dehalogenierungsmittel, welche Reagenzien des normalen industriellen Einsatzes sind und bei niedrigen Kosten leicht verfügbar sind.
Ein weiterer Vorteil ist die Möglichkeit des Anwendens des Verfahrensgegenstands der vorliegenden Erfindung auf sogar die optisch aktiven Verbindungen der Formel II, ohne daß eine Racemisierung oder eine teilweise Epimerisierung stattfindet.
Zur besseren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken, werden nun die folgenden Beispiele angegeben.

Beispiel 1

Es wurde zu einer Suspension von 2-Ethyl-2-(6-Methoxy- 2-naphtyl)-4(R),5(R)-dimethoxycarbonyl-1,3-dioxolan (50 g; 0,134 mol) in Toluol (150 ml), welche auf -10ºC gekühlt wurde, während 45 Minuten Brom (47 g; 0,294 mol) gegeben. Die Mischung wurde während 2 Stunden bei -10ºC gerührt, und dann wurden während 1 Stunde n-Butylmercaptan (0,5 g; 5,5 mmol) zugegeben und Schwefelwasserstoff (13,6 g; 0,401 mol) eingeleitet.
Nach 12 Stunden bei -10ºC wurde die Reaktionsmischung in eine wäßrige Lösung von 8% Natriumbicarbonat (100 ml) gegossen. Nach der Phasentrennung wurde die organische Phase unter Vakuum bis zum Rückstand eingedampft. Es wurde ein Rohprodukt (69,6 g) erhalten, welches eine Mischung (55,7 g) aus 2-[1(S)-Bromethyl]-2-(6-methoxy-2-naphthyl)- 4(R),5(R)-dimethoxycarbonyl-1,3-dioxolan und dessen Epimer mit einer RRR-Konfiguration in einem Verhältnis von 89,9. 10,1 (Ausbeute 91,6%) enthielt.

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 2-Ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-4(R),5(R)-dimethoxycarbonyl-1,3-dioxolan (5, 6 g; 0,015 mol) in Toluol (12,6 ml), welche auf -10ºC gekühlt wurde, wurde während 30 Minuten Brom (5,3 g; 0,033 mol) gegeben. Es wurde dann t-Butylmercaptan (2,8. g; 0,031 mol) zu der Mischung gegeben, welche während 2 Stunden unter Rühren auf -10ºC gehalten wurde.
Nach 4 Stunden bei -10ºC wurde die Reaktionsmischung in Wasser (20 ml) gegossen; nach der Phasentrennung wurde die organische Phase mit einer wäßrigen Lösung von 10% Natriumcarbonat (10 ml) gewaschen und im Vakuum bis zum Rückstand eingedampft. Es wurde ein Rohprodukt (9,3 g) erhalten, welches eine Mischung (6,5 g) aus 2-[1(S)-Bromethyl]- 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-4(R),5(R)-dimethoxycarbonyl-1,3- dioxolan und dessen Epimer mit einer RRR-Konfiguration in einem Verhältnis von 90,7. 9,3 (Ausbeute 95,6%) enthielt.

Beispiel 3

Zu einer Suspension von 2-Ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-4(R),5(R)-dimethoxycarbonyl-1,3-dioxolan (50 g;
0,134 mol) in Toluol (112 ml), welche auf -10ºG gekühlt wurde, wurde während 45 Minuten Brom(47 g; 0,294 mol) gegeben. Es wurde dann n-Butylmercaptan (25,3 g; 0,281 mol) zu der Reaktionsmischung gegeben, welche während 2 Stunden unter Rühren auf -10ºC gehalten wurde.
Nach 4 Stunden bei -10ºC wurde die Reaktionsmischung in eine Lösung von Natriumbicarbonat (8,4 g) in Wasser (100 ml) gegossen.
Nach der Phasentrennung wurde die organische Phase unter Vakuum bis zum Rückstand eingedampft. Es wurde ein Rohprodukt (83 g) erhalten, welches eine Mischung aus 2-[1(S)- Bromethylj-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-4(R),5(R)-dimethoxycarbonyl-1,3-dioxolan und dessen Epimer mit einer RRR- Konfiguration in einem Verhältnis von RRS. RRR 90,4. 9,6 (Ausbeute 75%) enthielt.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 2-Ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)- 4(R),5(R)-dimethoxycarbonyl-1,3-dioxolan (5,6 g; 0,013 mol) in Methylenchlorid (12,6 ml), welche auf -10ºC gekühlt wurde, wurde während 30 Minuten Brom (4,9 g; 0,031 mol) gegeben. Die Mischung wurde während 2 Stunden unter Rühren auf -10ºC gehalten, dann wurde während 2,5 Stunden tropfenweise t-Butylmercaptan (2,0 g; 0,022 mol) zugegeben.
Nach 12 Stunden bei -10ºC wurde die Reaktionsmischung in Wasser (30 ml) gegossen, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum bis zum Rückstand eingedampft. Es wurde ein Rohprodukt (8,58 g) erhalten, welches eine Mischung (6,4 g) aus 2-[1(S)-Bromethyl]- 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-4(R),5(R)-dimethoxycarbonyl-1,3- dioxolan und dessen Epimer mit einer RRR-Konfiguration mit einem Verhältnis RRS : RRR - 90,3. 9,7 (Ausbeute 94%) enthielt.

Beispiel 5

Zu einer Suspension von 2-Ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-4(R),5(R)-dimethoxycarbonyl-1,3-dioxolan (50 g; 0,134 mol) in Toluol (170 ml), welche auf -10ºC gekühlt wurde, wurde während 1 Stunde Brom (47 g; 0,294 mol) gegeben. Es wurde dann t-Butylmercaptan (25,3 g; 0,281 mol) zu der Reaktionsmischung gegeben, welche unter Rühren während 2 Stunden auf -10ºC gehalten wurde.
Nach 15 Stunden bei -10ºC wurde die Reaktionsmischung in Wasser (45 ml) gegossen, die Phasen wurden getrennt, und die Toluolphase wurde unter Vakuum bis zum Rückstand eingedampft.
Zu einer Lösung des Rückstandes (85,2 g) in Toluol (110 ml) wurde eine Lösung von Kaliumhydroxid (18,7 g; 0,334 mol) in Wasser (46 ml) während 1 Stunde unter Rühren bei 25ºC zugegeben.
Nach 2 Stunden bei 25ºC wurden die Phasen getrennt. Zu der wäßrigen Lösung wurde 37%-ige Chlorwasserstoffsäure gegeben, um auf diese Weise den pH-Wert der Lösung auf 6,0± 0,1 zu bringen.
Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde dann während 17 Stunden bei 90ºC erwärmt, wobei in diesem Zeitraum der pH-Wert der Lösung durch schrittweise Zugaben einer 32%-igen Lösung von KOH auf zwischen 5,0 und 5,8 gehalten wurde.
Die Reaktionsmischung wurde dann während weiterer 8 Stunden bei 100ºC erwärmt, wobei der pH zwischen 5,0 und 5,4 gehalten wurde.
Zu der auf 20ºC gekühlten Reaktionsmischung wurde bis zu einem pH-Wert von 3 37%-ige Chlorwasserstoffsäure gegeben. Es wurde dann Diethylether (300 ml) zugegeben, während 30 Minuten gerührt und die Suspension über ein poröses Septum filtriert. Die Mutterlauge der Filtration wurde abgetrennt, und es wurde die organische Phase unter Vakuum bis zum Rückstand eingedampft. Es wurde ein Rohprodukt (28,9 g) erhalten, welches eine Mischung aus S(+)-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)propionsäure und deren Enantiomer R(-) (HPLC-Titer 80,7%, Enantiomerenverhältnis S : R = 95 : 5, Ausbeute 75,7%) enthielt.

Claims

1. Verfahren zur selektiven Dehalogenierung an der Position 5 des Naphthalinkerns der Verbindungen der Formel

wobei X und X&sub1; gleich oder verschieden für ein Brom- oder ein Chloratom stehen; die beiden R-Reste unabhängig für Alkyl, Phenyl oder Benzyl stehen; die beiden R- Reste ansonsten zusammen für C&sub2;-C&sub5;-Alkylen stehen, welches zusammen mit den beiden Sauerstoffatomen und dem Kohlenstoff, an welchem sie gebunden sind, eine cyclische Struktur ausbilden, welche gegebenenfalls Alkylsubstituiert ist; oder wiederum zusammen eine Gruppe

darstellen, in welcher die beiden R&sub1;-Reste gleich oder verschieden für Hydroxy, Alkoxy oder eine Aminogruppe stehen, welches das Behandeln einer Verbindung der Formel II mit einem Dehalogenierungsmittel, ausgewählt aus Schwefelwasserstoff, aliphatischen Thiolen oder deren Mischungen, in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel bei einem sauren pH umfaßt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, in welchem das Dehalogenierungsmittel ausgewählt ist aus Schwefelwasserstoff, Methylmercaptan, Ethylmercaptan, n-Propylmercaptan, n-Butylmercaptan, t-Butylmercaptan, Thioglycolsäure, 1,2-Ethandithiol und deren Mischungen.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, in welchem das Dehalogenierungsmittel t-Butylmercaptan ist.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

wobei X&sub1; ein Bromatom darstellt und die beiden R-Reste die in Anspruch 1 aufgezeigten Bedeutungen besitzen, bestehend aus der Bromierung einer Verbindung der Formel

in einem organischen Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel

zu erhalten, wobei X und X&sub1; für ein Bromatom stehen;

und der Debromierung in derselben Reaktionsumgebung wie bei der Bromierung, durch Behandlung mit einem Dehalogenierungsmittel, ausgewählt aus Schwefelwasserstoff, Methylmercaptan, Ethylmercaptan, n-Propylmercaptan, n-Butylmercaptan, t-Butylmercaptan, Thioglycolsäure, 1,2-Ethandithiol und deren Mischungen bei einer Temperatur zwischen -20ºC und 20ºC.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, in welchem die Bromierung mit Brom in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Nitrobenzol, chlorierten Lösungsmitteln und deren Mischungen durchgeführt wird.

6. Verfahren gemäß Anspruch 4, in welchem das Dehalogenierungsmittel t-Butylmercaptan ist.