DE69219782T2 - Verwendung eines thymosins bei der behandlung von hepatitis c - Google Patents
Verwendung eines thymosins bei der behandlung von hepatitis cInfo
- Publication number
- DE69219782T2 DE69219782T2 DE69219782T DE69219782T DE69219782T2 DE 69219782 T2 DE69219782 T2 DE 69219782T2 DE 69219782 T DE69219782 T DE 69219782T DE 69219782 T DE69219782 T DE 69219782T DE 69219782 T2 DE69219782 T2 DE 69219782T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- thymosin
- interferon
- patients
- hepatitis
- use according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 title claims abstract description 48
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 title claims abstract description 48
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 title description 10
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 title description 9
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 claims abstract description 9
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 35
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 35
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 27
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 14
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 13
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 13
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 4
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 32
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 24
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 24
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 5
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 3
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 3
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- 208000008448 Congenital adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- -1 GGT Proteins 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 2
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 2
- 230000008935 histological improvement Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 206010065051 Acute hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 241000415078 Anemone hepatica Species 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000283923 Marmota monax Species 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001492404 Woodchuck hepatitis virus Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037621 acute hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000006028 immune-suppresssive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000009589 serological test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 102000014898 transaminase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2292—Thymosin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Beans For Foods Or Fodder (AREA)
Description
- Die Erfindung bezieht sich allgemein auf einen neuen Verwendungszweck einer bei der Behandlung des Hepatitis-C- Virus bei Patienten wirksamen Zusammensetzung.
- Das Hepatitis-C-Virus (HCV), der mutmaßliche Auslöser der meisten nach Transfusionen auftretenden Hepatitisfälle, wurde kürzlich durch einen neuen serologischen Test definiert (Kuo, G. et al., Science, 244:362-4, 1989). Trotz qualitativer Verbesserungen des Blutspenderpools und der jüngst eingeführten Tests für Spenderblut erfolgt zur Zeit bei schätzungsweise 5 bis 10% der Personen, die eine Transfusion erhalten, eine akute Infektion (Alter, H. J., Viral Hepatitis and Liver Disease, Herausgeber Zuckerman, A. J.; Allen K. Liss, New York, 1988, S. 537-42). Bei mindestens der Hälfte der Patienten mit einer akuten HCV- Infektion (das sind etwa 90% der Patienten, die weder Hepatitis A noch Hepatitis B haben (NANB)) entwickelt sich eine chronische Hepatitis, bei mindestens 20% der Personen aus dieser Gruppe eine Zirrhose. Von den etwa drei Millionen Menschen, die in den Vereinigten Staaten jährlich eine Transfusion erhalten, entwickeln also etwa 150.000 eine akute Hepatitis C. Bei mindestens 75.000 von ihnen kommt es zu einer chronischen Hepatitis C und bei mehr als 15.000 entsteht eine Zirrhose. Bei Patienten mit transfusionsbedingter Hepatitis stellt man in bis zu etwa 90% der Fälle HCV-Antikörper fest (Davis, G. L. et al., New England Journal of Medicine, 321:1501-6, 1989). Auch Patienten mit einer sporadischen NANB-Hepatitis (keine besonderen Risikofaktoren) haben höchstwahrscheinlich Anti-HCV-Antikörper (Kuo et al., 1989, siehe oben). Beim Großteil der Patienten, die sich mit Hepatitis C angesteckt haben, treten zwar keine oder nur leichte klinische Krankheitssymptome auf, doch bei etwa 50% von ihnen wird die Krankheit chronisch, was durch Schwankungen der Serumtransaminase-Abweichungen und in einer Leberbiopsie feststellbare Entzündungen gekennzeichnet ist. Laut einigen Schätzungen entwickelt sich bei bis zu etwa 20% der Personen in dieser Gruppe eine Zirrhose (Koretz, R. L. et al., Gastroenteroloay, 88:1251-4, 1985).
- In den letzten Jahren wurde mit dem Ziel, das Fortschreiten HCV-bedingter Erkrankungen zum Stillstand zu bringen oder zu verlangsamen, eine Reihe von Medikamenten ausgewertet. Acyclovir und Kortikosteroide (die bei der autoimmunen chronischen aktiven Hepatitis helfen) sind unwirksam (Pappas, S. C., J. Med. Virol., 15:1-9, 1985; Stokes, P. et al., Gastroenterology, 92:1783, Zusammenfassung, 1987).
- Heute scheint α-Interferon (IFA) der vielversprechendste Wirkstoff zu sein, auch wenn er noch nicht die Lösung aller Probleme darstellt (Hoofnagle, J. H. et al., Viral Hepatitis: 1981 International Symposium, Philadelphia, Franklin Institute Press, 1982, S. 573-83; Hoofnagle, J. H. et al., New England Journal of Medicine, 315:1575-8, 1986; Thomson, J., Lancet, 1:539-41, 1987; Kiyosawa, K. et al., Viral Hepatitis and Liver Disease, Herausgeber Zuckerman, A.; Allen K. Liss, New York, 1983, S. 895-7; Hoofnagle, J. H. et al., Sem. Liver Dis., 9:259-263, 1985). Die Interferone sind Proteine, die als Reaktion auf Virusinfektionen, aber auch andere antigenische Reize, im Wirt entstehen und nach ihrer jeweiligen Ursprungszelle sowie ihrer Antigenität eingeteilt werden. α-Interferon entsteht aus Lymphoblastoiden, β-Interferon aus Fibroblasten und γ-Interferon aus T-Zellen. Alle Gruppen sind nochmals nach antigenischen/strukturellen Kennzeichen unterteilt. In jeder Gruppe hat man rekombinante Formen entwickelt, die im Handel erhältlich sind. Hoofnagle et al. berichteten 1986 über eine Pilotstudie, in der IFA bei 10 Patienten mit einer gut dokumentierten transfusionsbedingten NANB-Hepatitis getestet wurde (Hoofnagle, J. H. et al., New Enaland Journal of Medicine, 315:1575-8, 1986). In dieser Studie verbesserte sich der Alanintransaminase (ALT)-Spiegel im Serum innerhalb eines Monats nach Therapiebeginn bei 8 der 10 Patienten. Im Rahmen der IFA-Behandlung wurden sieben der Patienten täglich 5 Millionen Einheiten (ME) und drei der Patienten täglich eine ME verabreicht. Bei allen Testpersonen wurde die Dosis allmählich auf 1 ME täglich reduziert und am Schluß nahmen die Patienten eine solche Dosis nur noch jeden zweiten bzw. dritten Tag ein. Bei drei der Patienten, bei denen nach der Behandlung eine Leberbiopsie durchgeführt wurde, wurde bei der Gewebeprobe insofern eine deutliche Besserung festgestellt, daß die Leberpforte weniger entzündet war und die parenchymatöse, hepatozytische Nekrose geringer ausfiel. Bei einer täglichen Dosis von 5 ME traten häufig Nebenwirkungen auf, bei einer Dosis von 1 ME/Tag praktisch keine.
- Die Wirkung des rekombinanten Human-Interferon-α wurde in einer kürzlich an Patienten mit einer gut dokumentierten chronischen HCV-Infektion durchgeführten prospektiven, randomisierten und placebokontrollierten Doppelblindstudie getestet (Di Bisceglie, A. M. et al., New Enaland Journal of Medicine, 321:1506-10, 1989). Bei 37 der 41 Patienten, die an dem Versuch teilnahmen, fand man später HCV-Antikörper. 21 Patienten erhielten 6 Monate lang dreimal wöchentlich subkutan Interferon-α (2 ME), 20 Personen erhielten ein Placebo. Der mittlere ALT-Spiegel im Serum und die histologischen Leberwerte verbesserten sich bei den mit Interferon behandelten Patienten signifikant, nicht jedoch bei den mit einem Placebo behandelten Patienten. Bei 10 der mit Interferon behandelten Patienten (48%) kam es während der Therapie zu einer vollständigen Reaktion, d.h. zu einem Rückgang des mittleren Serum-ALT-Spiegels in den normalen Bereich, bei drei anderen Patienten sank der mittlere ALT-Spiegel im Serum um mehr als 50%. Nach Behandlungsende stieg der Serum-ALT-Spiegel jedoch für gewöhnlich wieder auf den Wert an, den er vor der Behandlung hatte; sechs bis zwölf Monate nach Absetzen der Interferon-Therapie waren die Werte nur noch bei zwei Patienten (10%) normal. Die Verfasser der Studie schlossen daraus, daß die Interferon-α-Therapie zwar die Krankheitsaktivität bei chronischer Hepatitis C mindert, die positive Reaktion jedoch häufig nur vorübergehend ist und bekanntermaßen Nebenwirkungen auftreten.
- In einer anderen, breiteren Studie wurden 166 Patienten mit chronischer Hepatitis C (NANB-Hepatitis) 24 Wochen lang dreimal wöchentlich entweder mit 3 ME oder 1 ME rekombinantem Human-α-IFA behandelt oder überhaupt nicht. Der Serum-ALT-Spiegel normalisierte sich bei 22 der 26 Patienten (85%), die auf die Behandlung mit 3 ME Interferon ansprachen, und bei neun der sechzehn Patienten (56%), die auf die Behandlung mit 1 ME ansprachen, vollständig. Bei den Patienten, die 3 ME Interferon erhielten, kam es zu einer histologischen Besserung, da die lobuläre und periportale Entzündung zurückging. Es kam jedoch bei 51% der mit 3 ME Interferon behandelten Patienten und bei 44% der mit 1 ME behandelten Patienten innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsende zu einem Rückfall (Davis, G. L. et al., New England Journal of Medicine, 321:1501-06, 1989). Die Verfasser der Studie schlossen daraus, daß eine 24 Wochen dauernde Behandlung mit Interferon die Krankheitsaktivität bei vielen Patienten mit Hepatitis C zwar wirksam kontrolliert, es jedoch nach Therapieende häufig zu einem Rückfall kommt.
- Kürzlich wurde an Patienten mit chronischer NANB- Hepatitis ein multizentrischer, randomisierter Kontrolltest mit rekombinantem Human-α-IFN durchgeführt (Marcellin, P. et al., Hepatology, 13:393-97, 1991). Dabei wurden die Patienten wahllos eingeteilt: Entweder wurden sie nicht behandelt oder bekamen 24 Wochen lang dreimal wöchentlich 1 bzw. 3 ME α-Interferon verabreicht. Bei 45 Patienten (75%) ließen sich HCV-Antikörper feststellen. Während der 24- wöchigen Therapiedauer sank der mittlere Serum-ALT-Spiegel in beiden behandelten Gruppen, wobei die Senkung jedoch nur in der mit 3 ME behandelten Gruppe statistisch signifikant war. Nach 24 Wochen war der Prozentsatz an Patienten mit einem normalen ALT-Spiegel in den mit 3 ME und 1 ME behandelten Gruppen ähnlich groß (39% bzw. 45%) und lag beide Male signifikant höher als in der Kontrollgruppe (0%). Gewebeproben aus wiederholten Leberbiopsien zeigten, daß die histologischen Veränderungen bei der höher dosierten Gruppe signifikant geringfügiger waren, nicht jedoch bei der niedrig dosierten Gruppe oder den Kontrolltestpersonen. Nach der Behandlung stieg jedoch der mittlere ALT-Spiegel in beiden behandelten Gruppen wieder an. In der 48. Woche hatten 28% der mit 3 ME behandelten Patienten und 20% der mit 1 ME behandelten Patienten einen normalen ALT-Spiegel. Daraus schlossen die Verfasser der Studie, daß eine 24 Wochen lang dreimal wöchentlich verabreichte Dosis von 3 ME α- Interferon für eine Verbesserung des Serum-ALT-Spiegels und der histologischen Leberwerte günstiger ist als eine Dosis von 1 ME. Bei etwa der Hälfte der Patienten, die auf die Therapie ansprachen, kam es jedoch nach Absetzen des Interferons zu einem Rückfall bezüglich der Krankheitsaktivität. Wie die Patienten auf α-Interferon ansprachen, stand mit der Infektionsquelle oder dem Vorhandensein oder Nichtvorhandensein eines Anti-HCV-Antikörpertiters im Serum der Patienten in keinerlei Wechselwirkung.
- Daraus kann man also schließen, daß α-Interferon sich zwar auf den Verlauf der HCV-Infektion günstig auswirkt, diese Wirkung jedoch häufig nur vorübergehend ist. Aus diesem Grunde sind neue Modalitäten notwendig, um die Auswirkungen des Hepatitis-C-Virus auf den Patienten auf Dauer zu beseitigen.
- Es hat sich gezeigt, daß eine weitere Klasse von Polypeptid-Immunmodifikatoren, die aus der Thymusdrüse gewonnen werden, die Thymosine, in den Lymphozyten einen Reifungsprozeß auslösen, die Funktion der T-Zellen fördern und helfen Immundefekte zu beheben (Low, T. L. K. et al., "Thymosins: Structure, Function and Therapeutic Application", Thymus, 6:27-42, 1984).
- Bei der ursprünglich von Goldstein et al. (Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA), 69:1800-1803, 1972) beschriebenen Thymosinfraktion Fünf (TF-5) handelt es sich um einen teilweise gereinigten Extrakt aus Rinderthymusdrüsen, der mindestens 40 Peptidkomponenten enthält, von denen 20 so gereinigt sind, daß sie homogen oder fast homogen sind. Der Extrakt enthält etwa 0,6% Thymosin α-1 (THNα&sub1;) (Low, 1984, siehe oben).
- Das ursprünglich aus TF-5 isolierte THNα&sub1; wurde sequenziert und chemisch synthetisiert (Wetzel, R. et al., Biochemistry, 19:6096-6104, 1980). Seine Sequenz ist bei Mäusen, Kälbern und Menschen in hohem Maße homolog. Es hat sich herausgestellt, daß THNα&sub1;, ein Polypeptid aus 28 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von 3100, das Immunsystem qualitativ ähnlich moduliert wie TF-5 (Low, T. L. K. et al., J. Biol. Chem., 254:981-6, 1979). THNα&sub1; weist eine starke immunologische Aktivität auf, d.h. es stimuliert die Produktion von α- und γ-Interferon, steigert die Produktion des Hemmfaktors für die Makrophagenwanderung, induziert die Exprimierung von T-Zell-Markern wie z.B. IL-2-Rezeptoren, und verbessert die Aktivität der T-Helferzellen (Schulof, R. S. et al., The Lymphocyte, Allen J. Liss, Inc., New York, 1981, S. 191-215; Low, T. L. K. et al., "Thymosins: Structure, Function and Therapeutic Applications", Thymus, 6:27-43, 1984; Koutab, N. M. et al., Immunopharm., 16:97- 105, 1988). Studien an Mäusen haben eine synergistische Wirkung von THNα&sub1; und Interferon auf die natürliche Aktivität von Killerzellen in Mäusen mit unterdrücktem Immunsystem deutlich gemacht (Favilli, C. et al., Cancer Immunol. Immunother., 20:189-92, 1985). TF-5 und THNα&sub1; können die Immunregulatorfunktion der T-Zellen beeinflussen, die Produktion von Interferon-α, Interferon-γ und Interleukin-2 in menschlichen Lymphozyten fördern und die Exprimierung von Interleukin-2-Rezeptoren steigern (Marshall, G. D. et al., J. Immunol., 126:741-4, 1981; Mutchnick, M. G. et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 23:626-33, 1982; Sztein, M. B. et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA), 83:6107-6111, 1986; Serrate, S. A. et al., J. Immunol., 1939:2338-43, 1987; Baxevanis, C. N. et al., Immunopharm., 13:133-41, 1987 und Svedersky, L. P., Eur. J. Immunol., 12:244-7, 1982).
- Klinische Tests mit TF-5 und THNα&sub1; als Primär- oder Zusatztherapie bei Patienten mit Immunschwäche oder Krebs deuten darauf hin, daß diese Wirkstoffe die Reaktionsfähigkeit des Immunsystems verbessern und bestimmte Funktionen der Lymphozyten fördern. Seit einigen Jahren sind klinische Tests mit TF-5 und gereinigtem THNα&sub1; im Gange. Erste Versuche an Patienten mit Krebs oder Immunschwäche waren ermutigend, aber nicht definitiv (Goldstein, A. L. et al., Transp. Proc., 9:1141, 1977; Barret, D. J. et al., J. Pediatr., 97:61, 1980 und Cohen, M. H. et al., J. Amer. Med. Assoc., 241:1813-5, 1979). Die Verwendung von THNα&sub1; wurde in einem randornisierten Versuch an Patienten mit großzelligem Lungenkrebs beschrieben. Den Patienten wurde zwei Wochen lang zweimal wöchentlich bzw. täglich und nach beendigter Strahlentherapie dann zweimal wöchentlich eine Dosis von 900 µg THNα&sub1;/m² subkutan verabreicht. Als einzige Nebenwirkung des THNα&sub1; trat bei drei Patienten ein leichtes Brennen an der Injektionsstelle auf, was der Medikamentencharge zugeschrieben wurde und eventuell eine Folge der Trägerzubereitung war. Die rückfallfreie Überlebensrate und die Gesamtüberlebensrate waren in beiden mit THNα&sub1; behandelten Gruppen größer als in der Placebo-Gruppe. Es wurde auch eine gewisse Wiederherstellung der durch die Strahlung unterdrückten Immunfunktion beobachtet. Die Zahl der T-Zellen dagegen stieg nicht an (Schulof, R. S. et al., J. Biol. Resdonse Modifiers, 4:147-58, 1985).
- In der Bemühung, das Ansprechen auf Grippeimpfstoffe zu verbessern, wurden vor kurzem randomisierte Doppelblindstudien mit Thymosinen an älteren Männern durchgeführt (Gravenstein, S. et al., JAGS, 37:1-8, 1989). Die Patienten erhielten zweimal die Woche subkutan synthetisches THNα&sub1;, wobei die erste Dosis zum Zeitpunkt der Grippeimpfung verabreicht wurde. Sechs Wochen nach der Impfung wiesen diejenigen Patienten, die zufällig zur Verabreichung des Medikaments ausgesucht worden waren, höhere Grippeantikörperspiegel auf als die Patienten der Kontrollgruppe. Dieser Unterschied war bei den sehr alten Testpersonen (77-99 Jahre) besonders deutlich. Eine klinische oder biochemische Toxizität wurde bei den Patienten, denen das Medikament verabreicht wurde, nicht beobachtet.
- Gemäß vorläufigen Berichten sind Thymosine möglicherweise bei Infektionen, die durch einen anderen Hepatitisvirus als den HCV-Virus verursacht werden, wirksam. In einem Tiermodell für virale Hepatitis unterdrückte THNα&sub1; bei einem mit dem Waldmurmeltier-Hepatitisvirus infizierten Waldmurmeltier zwar die virale DNA-Replikation, sorgte aber für keine Verbesserung der klinischen Parameter (Korba, B. E. et al., Hepatology, 12: Zusammenfassung 880, 1990). In einer klinischen Pilotstudie mit Patienten, die an durch den Hepatitis-B-Virus (HBV) verursachter chronischer aktiver Hepatitis B litten, zeigte sich bei den ein Jahr lang mit THNα&sub1; bzw. TF-5 behandelten Patienten (5 bzw. 2 Patienten) eine deutliche Senkung des Serum-ALT-Spiegeis; bei 6 der 7 Patienten sank darüber hinaus der HBV-DNA-Spiegel im Serum und bei 5 der 6 Patienten, die zu Beginn das Hepatitis-B- Oberflächenantigen (HBsAG) im Serum aufwiesen, war dieses Antigen später verschwunden (Mutchnick, M. C. et al., Hepatology, 10: Zusammenfassung 575, 1989). In diesen Zusammenfassungen gibt es keinen Hinweis darauf, daß die Thymosine gegen andere Hepatitis-Viren wirksam sein könnten.
- Aus diesem Grund besteht im Stand der Technik weiterhin ein bedeutender Bedarf nach einer neuen Modalität zur Behandlung von HCV-Infektionen bei Säugern (Mensch und Tier).
- Die EP-Al-0 331 934 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Thymosin α&sub1;, Humanalbumin als Stabilisator und wahlweise einen wäßrigen, pharmazeutisch verträglichen Träger enthält. In diesem Dokument sind mehrere medizinische Indikationen für diese pharmazeutische Zusammensetzung zu finden: Schutz vor unerwünschten Wirkungen von in der Krebstherapie eingesetzten Immunsuppressiva, Präventivwirkung gegen das Fortschreiten von Leukämie bei Mäusen und gegen opportunistische Infektionen wie z.B. solche mit Candida, Pseudomonas und Serratia-Stämmen.
- Bei einer Behandlungsmodalität für HCV-Infektionen werden Säugern das Immunsystem verstärkende Dosen eines oder mehrerer Thymosine entweder allein oder in Kombination mit der Interferontherapie verabreicht.
- Es ist deswegen eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue medizinische Indikation für Zusammensetzungen zur Behandlung von Säugern (Mensch und Tier) mit einer oder mehreren Substanzen, nämlich biologischen Reaktionsmodifikatoren aus der Familie der Thymosine, zur Verfügung zu stellen.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine weitere medizinische Indikation für Zusammensetzungen zur Behandlung von Säugern (Mensch und Tier) zur Verfügung zu stellen, die eine Kombinationstherapie mit einem oder mehreren Thymosinen und einem oder mehreren Interferonen umfaßt.
- Die vorliegende Erfindung liegt in der Verwendung einer Zusammensetzung bestehend aus einer das Immunsystem verstärkenden Menge mindestens eines Thymosins oder eines das Immunsystern verstärkenden Thymosinfragments zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines mit dem Hepatitis-C-Virus infizierten Säugers (Mensch und Tier).
- Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird das Thymosin aus der Gruppe bestehend aus der Thymosinfraktion Fünf und Thymosin α-1 ausgewählt und die Zusammensetzung umfaßt weiterhin eine antivirale wirksame Menge mindestens eines Interferons.
- Andere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind in den beigefügten Unteransprüchen definiert.
- Wahlweise umfaßt die erfindungsgemäß verwendete Zusammensetzung weiterhin einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Basierend auf der vorliegenden Erfindung wird eine neue Modalität zur Behandlung von HCV-Infektionen bei Säugern (Mensch und Tier) zur Verfügung gestellt, die die Verabreichung einer Dosis eines oder mehrerer die Immunreaktionen verstärkender Thymosine an diese Säuger alleine oder in Kombination mit antiviralen Dosen eines oder mehrerer Interferone umfaßt.
- Die Bezeichnung "Thymosine" meint alle das Immunsystem verstärkenden Polypeptide, die in der Thymusdrüse natürlich vorkommen oder durch chemische oder rekombinante Verfahren hergestellt werden können, oder Fragmente eines dieser Polypeptide. Die Bezeichnung "Säuger" umfaßt alle Menschen und Säugetiere, bei denen eine Hepatitis-C-Infektion behandelt werden muß. Die Begriffe "Säuger" und "Versuchspersonen bzw. -tiere" sind austauschbar.
- Zur Behandlung von HCV-Infektionen geeignete Thymosinzubereitungen sind u.a. TF-5, THNα&sub1; und Fragmente davon wie z.B. C-terminale 4-28- und 15-28- und N-terminale 1-8-, 1- 14- und 1-20-Fragmente, die von der Firma Alpha-1 Biomedicals Inc., Foster City, Kalifornien erhältlich sind.
- Testpersonen kann man das Thymosin in geeigneten Abständen eine angemessene Zeit lang subkutan injizieren oder per Infusion verabreichen. Das Thymosin wird mit dem Hepatitis-C-Virus infizierten Säugern in Mengen verabreicht, die die In-vivo-Inaktivierung des Hepatitis-C-Virus vereinfachen oder fördern. Die pharmazeutische Dosiseinheit einer das Immunsystem verstärkenden Menge eines Thymosins wie TF- 5 kann zwischen etwa 900 und etwa 1200 mg/m² Körperoberfläche in einem pharmazeutisch verträglichen Träger liegen. Die pharmazeutische Dosiseinheit einer das Immunsystem verstärkenden Menge eines Thymosins wie THNα&sub1; oder eines das Immunsystem verstärkenden Fragments davon kann zwischen etwa 900 und etwa 1200 µg/m Körperoberfläche in einem pharmazeutisch verträglichen Träger liegen. Lyophilisierte Zubereitungen von Thymosinen oder Manitol und Phosphatpuffer enthaltenden Fragmenten werden vor der Arzneimittelzubereitung in Verdünntingsmittel gelöst. In Verdünnungsmittel vorliegende Thymosine sollten bei Aufbewahrung im Kühlschrank mindestens sechs Monate stabil bleiben. Thymosinlösungen sollte man zweckmäßigerweise in 1-ml-Ampullen dispensieren. Manche Patienten benötigen etwa acht Ampullen im Monat.
- Einem durchschnittlichen Patienten sollte man zweckmäßigerweise zweimal wöchentlich (z.B. montags und donnerstags) etwa 1500 bis etwa 1700 µg THNα&sub1; oder Fragmente davon subkutan injizieren. Dosierung und Therapiedauer können flexibel sein und von der klinischen Reaktion der Versuchsperson auf die Thymosine bestimmt werden.
- Den Krankheitsverlauf und das Ansprechen auf die Behandlung mit dem Arzneimittel kann man mit Hilfe klinischer Untersuchungen und mittels Laborbefunden verfolgen. Da bei nicht behandelter Hepatitis C bekanntermaßen erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) - und Aspartataminotransferase (AST)-Werte im Serum auftreten und die vollständige Reaktion auf die Behandlung im allgemeinen als eine Normalisierung dieser Serumenzyme, vor allem ALT, definiert wird (Davis, G. L. et al., New England Journal of Medicine, 321:1501-6, 1989), kann der Fortschritt der Therapie mit Thymosinen zweckmäßigerweise mit diesem im Stand der Technik bekannten Test verfolgt werden, z.B. auf einem multiplen Sequentialanalysegerät.
- Eine weitere Methode zur Auswertung von Versuchspersonen oder -tieren mit HCV-Antikörpern (nicht alle Säuger mit Hepatitis C haben nachweisbare HCV-Antikörper - Weiner, A. J. et al., Lancet, 335:1-3, 1990) ist das periodische Testen ihrer Seren auf einen Titer dieser Antikörper. Anti- HCV-Antikörper kann man mit dem zur Zeit erhältlichen C- 100-3-Test (Kuo, G. et al., Science, 244:362-4, 1989), einem Elisa-Test (Ortho Diagnostic Systems, Raritan, N.J.) oder einem Rekombinationstest (RIBA-1 und RIBA-2, Chiron Corporation, Emeryville, Kalifornien) testen. Jeder geeignete Test kann eingesetzt werden.
- Um bei den Versuchspersonen oder -tieren den Verlauf der HCV-Replikation als Reaktion auf die Behandlung mit dem Medikament zu verfolgen, kann die HCV-RNA in den Serumproben bsw. mit Hilfe eines Polymerase-Kettenreaktion- Schachteltests gemessen werden, bei dem zwei Gruppen vom Primern aus nicht-strukturellen Genregionen des HCV-Genoms (NS 3 und NS4) zum Einsatz kommen (Farci, P. et al., New England Journal of Medicine, 325:98-104, 1991; Ulrich, P. P. et al., J. din. Invest., 86:1609-14, 1990).
- Andere geeignete Labortests zur Verfolgung des Behandlungsverlaufs sind im nachfolgenden Beispiel 1 aufgelistet.
- Die Thymosintherapie kann auch in Kombination mit der Interferonbehandlung erfolgen, so daß die das Immunsystem verstärkende Wirkung der Thymosine mit der antiviralen Wirkung der Interferone gekoppelt wird. Ein stärkeres Ansprechen auf die zur Zeit verwendeten Interferondosen wäre wünschenswert, besonders angesichts der dosisbeschränkenden Nebenwirkungen, die bei höherer Dosierung dieser Proteine auftreten. Ein Nebeneffekt ist dabei, daß man mit Interferon plus Thymosin bei einer niedrigeren Dosierung als sie bei Interferon allein erforderlich wäre eine vergleichbare Wirksamkeit erzielen kann.
- Bei diesem Kombinationstherapieschema wird (werden) dem Säuger, z.B. einem Menschen, ein oder mehrere Interferon(e) (z.B. rekombinantes Interferon α-2b, Intron-A, Schering-Plough, Kenilworth, New Jersey) in einer Dosis zwischen etwa 1 ME und 3 ME mit einem oder mehreren Thymosin(en), vorzugsweise THNα&sub1;, in einer Dosis von etwa 900 bis etwa 1200 µg/m² Korperoberfläche subkutan verabreicht (zusammen oder nacheinander).
- Das obige Beispiel geht zwar von rekombinantem Interferon α-2b aus, doch auch andere anti-HCV-wirksarne Interferone wie z.B. rekombinante oder natürlich vorkommende α-, β- und γ-Interferone können in der vorliegenden Erfindung vorteilhaft eingesetzt werden.
- Dieses Kombinationsdosierungsschema ist flexibel und hängt vom klinischen Zustand der Versuchsperson ab. Ist der Patient der bevorzugten Dosierung gegenüber refraktär, kann man diese innerhalb der von unerwünschten Nebenwirkungen gesetzten Grenzen steigern. Typischerweise wird solange fünf Mal wöchentlich injiziert, bis der Patient in annehmbarem Maße darauf anspricht.
- Die Wirksamkeit der Kombinationstherapie kann man mit denselben Tests bestimmen, die auch, wie oben beschrieben, bei der Behandlung nur mit Thymosin durchgeführt werden. Außerdem kann eine histologische Untersuchung von Proben aus einer Leberbiopsie als zweites Hauptkriterium für die Bewertung dienen (Knodell, R. G. et al., Hepatology, 1:431- 5, 1981, dessen Histologischer Aktivitätsindex (Entzündung der Leberpforte, schrittweise oder überbrückende Nekrose, lobuläre Verletzungen und Fibrosen) eine Methode zur Bewertung der Krankheitsaktivität mit Punkten bietet).
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung lediglich veranschaulichen und dienen nicht dazu, ihren in der Beschreibung und den Ansprüchen dargelegten Umfang in irgendeiner Weise zu beschränken.
- Aus den in der nachfolgenden Tabelle 1 genannten Bestandteilen werden pharmazeutische Dosiseinheiten von jeweils 1 ml hergestellt. TABELLE 1
- Erwachsene mit chronischer aktiver Hepatitis C (CAHC) werden wahllos in vier, jeweils aus etwa 40 Patienten bestehende Testgruppen eingeteilt. Zu den Auswahlkriterien gehören 1), daß die Patienten erwachsen sind (Mindestalter 18 Jahre), 2) daß ihr Serum-ALT-Wert vor der Behandlung mindestens sechs Monate lang erhöht war, wobei mindestens ein Wert größer sein muß als das Doppelte dessen, was im Labor, das den Test durchführt, als normale Obergrenze gilt, 3) daß bei ihnen bei zwei Gelegenheiten und einem Bestätigungstest HCV-Antikörper nachgewiesen werden und 4) daß eine Leberbiopsie innerhalb der dreimonatigen Behandlungsdauer den pathologischen Befund für eine chronische aktive Hepatitis liefert.
- Zu den Ausschlußkriterien gehören 1) die kürzliche Einnahme anderer antiviraler oder das Immunsystem unterdrückender Medikamente, 2) Hämophilie, Schwangerschaft oder eine HIV-Infektion sowie andere schwere Krankheiten, die einen Abschluß der Behandlung verhindern könnten, 3) andere Leberkrankheiten wie z.B. Hepatitis A oder B, α-1 Antitrypsinmangel, die Wilson-Krankheit oder Hämochromatose, 4) das Vorhandensein von Autoimmun-Markern (ANA, ASMA, AMA, anti- LKMI); sind solche Marker vorhanden, sollten ihre Titer unter 1:40 liegen, 5) Leukozytenmangel (weniger als 3000), 6) eine geringe absolute Anzahl Neutrophiler (weniger als 1000), 7) wenig Blutplättchen (weniger als 75.000), 8) ein niedriger Hb-Wert (weniger als 11 g/dl), 9) ein hoher Bilirubin-Wert (mehr als 4 mg/dl) und 10) ein niedriger Serumalbuminwert (3 g/dl).
- Die erste der vier randomisierten Gruppen erhält montags, mittwochs und freitags subkutan (SK) Interferon, vorzugsweise Interferon α-2b, in einer Dosis von 3 Millionen Einheiten (ME) und dienstags und samstags ein Placebo. Die zweite Gruppe erhält nach demselben Dosierungsschema Interferon plus dienstags und samstags SK 900 µg/m² Thymosin, vorzugsweise THNα1. Die dritte Gruppe erhält nach demselben Dosierungsschema nur Thymosin. Die vierte Gruppe wird zunächst mit einem Placebo behandelt, kann später aber wahllos auf die drei Behandlungsgruppen aufgeteilt werden. Interferone und Thymosine können rekombinant sein.
- Bei den Patienten beginnt die Behandlung während ihres etwa einwöchigen Krankenhausaufenthalts. In dieser Zeit werden die Nebenwirkungen beobachtet.
- Die Nachuntersuchung beim ambulanten Patienten erfolgt zunächst zwei Wochen lang im Abstand von einer Woche, dann zwei Monate lang im Abstand von zwei Wochen und schließlich den Rest der Behandlungsdauer monatlich. Jedesmal werden die folgenden Labortests durchgeführt: CBC, Zählen der Blutplättchen, Differentialblutbild und ESR, ALT, AST, GGT, alkalische Phosphatase, Bilirubin, Gesamtmenge Bilirubin/Albumin und HCV-Antikörper. Serum-γ-Globulin, TSH, ANA und ASMA werden monatlich gemessen.
- Die Toxizität der Medikamente wird permanent mit Hilfe von klinischen Parametern und Laborparametern überwacht.
- Innerhalb eines Monats nach Beendigung der ersten sechs Behandlungsmonate unterziehen sich die Patienten zur pathologischen Untersuchung gemäß Knodell et al. (siehe oben) einer Leberbiopsie. Knodells System bietet ein numerisches Bewertungsschema für die histologische Aktivität bei Patienten mit asymptomatischer CAH.
- Gleichzeitig werden Kontrollpatienten wahllos in drei Gruppen eingeteilt und nach einer der drei Therapieformen behandelt, vorausgesetzt sie leiden zum Zeitpunkt einer im Rahmen einer Nachuntersuchung durchgeführten Leberbiopsie noch immer unter CAH und keine der Testgruppen weist bei der Analyse nach sechs Monaten ausgesprochen signifikante positive oder negative Ergebnisse auf.
- Die Patienten in den behandelten Gruppen werden beobachtet, um das durch den Anstieg des ALT-Spiegels angezeigte Wiederaufflammen der Krankheit einzuschätzen. Patienten, die in den ersten sechs Monaten der Behandlung (auf die Therapie) ansprachen, bei denen die Krankheit aber nachher wiederaufflammte, erhielten eine zusätzliche Behandlung.
- Wenn möglich werden weitere Serum- oder Gewebetests durchgeführt: Bestimmung der Zahl der Antikörper gegen Interferone und Thymosine, Verstärkung der Polymerase- Kettenreaktion der Hepatitis-C-Genomsegmente in den Proben der Leberbiopsie und die quantitative Messung der Anti- Hepatitis-C-Titer im Serum.
- Das Behandlungsprotokoll gleicht dem von Beispiel 2, außer daß das Interferon in einer Menge von 2 ME und das Thymosin in einer Menge von 1050 µg/m² verabreicht wird.
- Das Behandlungsprotokoll gleicht dem von Beispiel 3, außer daß 1 ME Interferon und 1200 µg/m Thymosin verabreicht werden.
- Es gibt zwei Hauptkriterien für das Ansprechen auf die Therapie - die Normalisierung des ALT-Spiegels am Ende der Behandlungsdauer (eine teilweise Reaktion kann als Rückgang des ursprünglichen ALT-Werts um mindestens 50% definiert werden) und die histologische Verbesserung gemäß dem Histologischen Aktivitätsindex (HAI) von Knodell et al. (siehe oben).
- Bei dieser Analyse wird jede Probe nach einem Punkteschema (von 1 bis 22) grob bewertet. Gepaarte Daten lassen sich mit Hilfe des Wilcoxon-Paarprobentests untersuchen. Zusätzlich können die Proben in leichte, mäßige und reverse CAH eingeteilt und die Verbesserung mit Hilfe einer statistischen Analyse (Chi-Quadrat-Verteilung) ermittelt werden.
- Mit Hilfe einer Analyse der Sterblichkeitskurve wird der durch die Normalisierung des ALT-Spiegels angezeigte Remissions- und Rückfallstatus ausgewertet. Andere kontinuierliche Variablen werden mit Hilfe des Student-t-Tests untersucht und zweiteilige Daten je nach Bedarf dem Chi- Quadrat-Test oder dem exakten Test von Fisher unterzogen.
- Zur Bestimmung der zum Aufzeigen vorausgesagter Unterschiede erforderlichen Anzahl Patienten in jeder Testgruppe wurde eine Analyse zur Teststärke durchgeführt. Diese Analyse, eine Varianzanalyse (ANOVA) mit einer Teststärke von 0,80 (α = 0,05), die mit früheren Studien über den mittleren ALT-Spiegel und seine Schwankungen gekoppelt wurde, ergab einen geschätzten Bedarf an 21 bis 52 Patienten in jeder Testgruppe, damit eine mittlere ALT-Differenz von 15 IE/1 aufgezeigt werden kann. Da zu erwarten ist, daß 3 bis 5% der Patienten aussteigen, und nach sechs Monaten die Kontrollgruppe ebenfalls behandelt wird, wurden schließlich 40 Patienten pro Gruppe ermittelt.
Claims (11)
1. Verwendung einer Zusammensetzung, die eine das
Immunsystern verstärkende Menge an mindestens einem Thymosin oder
einem das Immunsystem verstärkenden Thymosinfragment
umfaßt, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
eines mit dem Hepatitis C-Virus infizierten Säugers (Mensch
und Tier).
2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Thymosin
ausgewählt wird aus der aus der Thymosinfraktion Fünf und
Thymosin α-1 bestehenden Gruppe.
3. Verwendung nach Anspruch 1, die zusätzlich eine
antiviral wirksame Menge an mindestens einem Interferon umfaßt.
44 Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Interferon α-
Interferon ist und wobei die antiviral wirksame Menge etwa
1 Million bis etwa 3 Millionen Einheiten des Interferons
beträgt.
5. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Interferon
ausgewählt wird aus der aus α-, β- und γ-Interferonen
bestehenden Gruppe.
6. Verwendung nach Anspruch 5, bei der das α-Interferon
Interferon α-28 ist.
7. Vewendung nach Anspruch 6, bei der das Interferon
rekombinantes Interferon ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Thymosin Thymosin
α-1 ist, die das Immunsystem verstärkende Menge eine das
Immunsystern des Menschen verstärkende Menge ist und diese
Menge etwa 900 bis etwa 1200 µg/m² Körperoberfläche des
Menschen beträgt.
9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Thymosin
Thymosinfraktion Fünf ist, die das Immunsystem verstärkende Menge
eine das Immunsystem des Menschen verstärkende Menge ist
und diese Menge etwa das 167fache der Menge an Thymosin α-1
pro m² Körperoberfläche des Menschen ist.
10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Thymosin Thymosin
α-1 ist und die Menge etwa 1500 bis etwa 1700 µg Thymosin
α-1 pro pharmazeutischer Dosierungseinheit beträgt.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei der
die Zusammensetzung zusätzlich einen pharmazeutisch
verträglichen Träger umfaßt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75954491A | 1991-09-13 | 1991-09-13 | |
PCT/US1992/007556 WO1993005806A1 (en) | 1991-09-13 | 1992-09-08 | Composition and method of treating hepatitis c |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69219782D1 DE69219782D1 (de) | 1997-06-19 |
DE69219782T2 true DE69219782T2 (de) | 1997-10-09 |
Family
ID=25056052
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69219782T Expired - Lifetime DE69219782T2 (de) | 1991-09-13 | 1992-09-08 | Verwendung eines thymosins bei der behandlung von hepatitis c |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6001799A (de) |
EP (1) | EP0603305B1 (de) |
JP (1) | JP3228512B2 (de) |
KR (1) | KR100254082B1 (de) |
AT (1) | ATE152914T1 (de) |
AU (1) | AU667327B2 (de) |
CA (1) | CA2119006C (de) |
CZ (1) | CZ286827B6 (de) |
DE (1) | DE69219782T2 (de) |
DK (1) | DK0603305T3 (de) |
ES (1) | ES2103966T3 (de) |
FI (1) | FI107879B (de) |
GR (1) | GR3024025T3 (de) |
HK (1) | HK1021687A1 (de) |
HU (1) | HU221006B1 (de) |
MX (1) | MX9205240A (de) |
NO (1) | NO941310L (de) |
RO (1) | RO111991B1 (de) |
RU (1) | RU2104010C1 (de) |
SG (1) | SG64897A1 (de) |
TW (1) | TW224053B (de) |
WO (1) | WO1993005806A1 (de) |
ZA (1) | ZA926964B (de) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW224053B (de) * | 1991-09-13 | 1994-05-21 | Paul B Chretien | |
EP0728010A4 (de) * | 1992-02-06 | 1997-10-01 | Sciclone Pharmaceuticals | Verfahren zur behandlung von hepatitis b tragern mit geringfuegiger erkrankung |
EP0627930A4 (de) * | 1992-07-13 | 1997-08-20 | Kenneth E Sherman | Zusammensetzung und methode zur behandlung von hepatitis b. |
AU751199B2 (en) * | 1992-07-13 | 2002-08-08 | Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Composition and method of treating hepatitis B |
CN1072961C (zh) * | 1993-03-05 | 2001-10-17 | 施塞克龙药品公司 | 治疗对干扰素治疗无反应者的丙型肝炎的方法 |
US6200952B1 (en) * | 1993-06-02 | 2001-03-13 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy method for treating chronic hepatitis B |
US5468729A (en) * | 1993-10-26 | 1995-11-21 | Alpha 1 Biomedicals | Method for treatment of autoimmune hepatitis |
ES2194860T3 (es) * | 1993-11-05 | 2003-12-01 | Sciclone Pharmaceuticals Inc | Composiciones que contienen timosina alfa 1 destinadas al tratamiento de pacientes que sufren una enfermedad hepatica descompensada. |
JP3837769B2 (ja) * | 1995-06-12 | 2006-10-25 | 大塚製薬株式会社 | 抗ウイルス剤 |
PT886527E (pt) * | 1996-02-28 | 2001-12-28 | Unihart Corp | Composicao farmaceutica que incorpora o interferao alfa humano natural |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
NZ547204A (en) | 2000-05-26 | 2008-01-31 | Idenix Cayman Ltd | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
IL154299A0 (en) * | 2000-08-07 | 2003-09-17 | Sciclone Pharmaceuticals Inc | Treatment of hepatitis c with thymosin, interferon and ribavirin |
US7208167B2 (en) * | 2000-08-07 | 2007-04-24 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis C with thymosin and peptide combination therapy |
WO2002044717A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Cornell Research Foundation | Animal model for flaviviridae infection |
EP1435974A4 (de) * | 2001-09-28 | 2006-09-06 | Idenix Cayman Ltd | Verfahren und zusamemnsetzungen zur behandlung des hepatitis-c-virus mit 4'-modifizierten nucleosiden |
HUP0600449A2 (en) * | 2001-10-05 | 2006-09-28 | Intermune | Methods of treating liver fibrosis and hepatitis c virus infection |
PL370453A1 (en) | 2001-10-26 | 2005-05-30 | Rhode Island Hospital | Thymosin augmentation of genetic immunization |
UA80957C2 (en) * | 2001-11-01 | 2007-11-26 | Sciclone Pharmaceuticals Inc | Method of administering a thymosin alpha 1 peptide |
BR0307712A (pt) * | 2002-02-14 | 2005-05-24 | Pharmasset Ltd | Composto, composição e uso dos mesmos no tratamento de infecções por flaviviridae e proliferação celular anormal |
JP2005533824A (ja) | 2002-06-28 | 2005-11-10 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | フラビウイルス科感染の治療のための2’−c−メチル−3’−o−l−バリンエステルリボフラノシルシチジン |
US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
MXPA04012709A (es) | 2002-06-28 | 2005-09-30 | Idenix Cayman Ltd | Profarmacos modificados de 2'- y 3'-nucleosido para tratar infecciones por flaviviridae. |
NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
WO2004046331A2 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Idenix (Cayman) Limited | 2’-branched nucleosides and flaviviridae mutation |
WO2004052899A2 (en) | 2002-12-12 | 2004-06-24 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
GB0301879D0 (en) * | 2003-01-27 | 2003-02-26 | Regent Res Llp | HCV combination therapy |
JP4149296B2 (ja) * | 2003-03-26 | 2008-09-10 | 株式会社ルネサステクノロジ | 半導体記憶装置 |
NZ542900A (en) * | 2003-03-28 | 2007-06-29 | Sciclone Pharmaceuticals Inc | Treatment of aspergillus infections with thymosin alpha 1 |
PT1613340E (pt) * | 2003-03-28 | 2010-08-19 | Sciclone Pharmaceuticals Inc | Tratamento de infecções por aspergillus com timosina alfa 1 |
US20100311656A1 (en) * | 2003-04-23 | 2010-12-09 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment or prevention of respiratory viral infections with alpha thymosin peptides |
WO2005003147A2 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-13 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
ATE478886T1 (de) | 2003-07-25 | 2010-09-15 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Purin nucleoside für die behandlung von durch flavividrae verursachten krankheiten, einschliesslich hepatitis c |
WO2005021007A1 (fr) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostju 'berezovy Mir' | Prevention et traitement de l'hepatite virale b |
US7754718B2 (en) | 2004-05-05 | 2010-07-13 | Yale University | Antiviral helioxanthin analogs |
CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
EP1809301B1 (de) | 2004-09-14 | 2019-11-06 | Gilead Pharmasset LLC | 2-fluoro-2-alkyl-substituierte d-ribonolacton-zwischenprodukte |
JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
US7781576B2 (en) | 2005-12-23 | 2010-08-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
EP1832295A1 (de) * | 2006-03-10 | 2007-09-12 | Tecnogen S.P.A. | Verwendung von PTX3 zur Behandlung viraler Erkrankungen |
MX2008013872A (es) * | 2006-05-02 | 2008-11-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso de timosina alfa 1, sola o en combinacion con ptx3 o ganciclovir, para el tratamiento de infeccion por citomegalovirus. |
ES2288118B1 (es) * | 2006-05-10 | 2008-11-01 | Bcn Peptides, S.A. | Procedimiento para sintetizar timosinas. |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
TW200946541A (en) * | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
WO2010042697A1 (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-15 | University Of Miami | Regulation of lymphocytes and uses therefor |
US8716263B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-05-06 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
EP3222628A1 (de) | 2008-12-23 | 2017-09-27 | Gilead Pharmasset LLC | Nukleosid-phosphoramidate |
US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
US8716012B2 (en) | 2009-05-08 | 2014-05-06 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Alpha thymosin peptides as vaccine enhancers |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
PT3290428T (pt) | 2010-03-31 | 2021-12-27 | Gilead Pharmasset Llc | Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino |
AU2011336632B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-09-03 | Gilead Pharmasset Llc | Compounds |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
US8809354B2 (en) | 2011-12-31 | 2014-08-19 | Sheikh Riazuddin | 3-amino-2-(4-nitrophenyl)-4-(3H)-quinazolinone or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections |
CN103800293B (zh) * | 2012-11-09 | 2015-10-21 | 长春海悦药业有限公司 | 一种含有胸腺法新的药物组合物及其制剂 |
EP4005560A1 (de) | 2013-08-27 | 2022-06-01 | Gilead Pharmasset LLC | Kombinationsformulierung von zwei antiviralen verbindungen |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1216056B (it) * | 1988-03-11 | 1990-02-22 | Sclavo Spa | Composizioni farmaceutiche contenenti timosina alfa 1. |
US5273963A (en) * | 1991-03-29 | 1993-12-28 | The George Washington University | Compositions and methods for treating small cell and nonsmall cell lung cancers |
TW224053B (de) * | 1991-09-13 | 1994-05-21 | Paul B Chretien |
-
1992
- 1992-03-16 TW TW081101971A patent/TW224053B/zh active
- 1992-09-08 WO PCT/US1992/007556 patent/WO1993005806A1/en active IP Right Grant
- 1992-09-08 DK DK92919977.6T patent/DK0603305T3/da active
- 1992-09-08 CA CA002119006A patent/CA2119006C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-08 RU RU94022480A patent/RU2104010C1/ru active
- 1992-09-08 AT AT92919977T patent/ATE152914T1/de active
- 1992-09-08 AU AU26447/92A patent/AU667327B2/en not_active Ceased
- 1992-09-08 DE DE69219782T patent/DE69219782T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-08 HU HU9400758A patent/HU221006B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-08 EP EP92919977A patent/EP0603305B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-08 RO RO94-00409A patent/RO111991B1/ro unknown
- 1992-09-08 CZ CZ1994551A patent/CZ286827B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-08 JP JP50608393A patent/JP3228512B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-08 SG SG1996006295A patent/SG64897A1/en unknown
- 1992-09-08 ES ES92919977T patent/ES2103966T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-08 KR KR1019940700603A patent/KR100254082B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-11 ZA ZA926964A patent/ZA926964B/xx unknown
- 1992-09-14 MX MX9205240A patent/MX9205240A/es not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-05 US US08/027,500 patent/US6001799A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-04 US US08/145,660 patent/US5849696A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-10 FI FI941133A patent/FI107879B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-04-12 NO NO941310A patent/NO941310L/no unknown
-
1997
- 1997-07-09 GR GR970401680T patent/GR3024025T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-19 HK HK98105712A patent/HK1021687A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-11 US US11/801,834 patent/US20070218033A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69219782T2 (de) | Verwendung eines thymosins bei der behandlung von hepatitis c | |
DE69632062T2 (de) | Kontinuierliche, niedrigdosierte zytokine-infusionstherapie | |
DE69820247T2 (de) | Polyethylene glycol-interferon alpha konjugate für therapie der infektionen | |
DE69927971T2 (de) | Verwendung von peg-ifn-alpha und ribavirin zur behandlung chronischer hepatitis c | |
DE69901321T2 (de) | Kombinationstherapie enthaltend Ribavirin und Interferon alpha bei Patienten mit chronischer Hepatitis C Infektion, die nicht antiviral vorbehandelt sind | |
DE69330032T2 (de) | Therapeutisches kombinationspräparat enthaltend interferon | |
DE69712316T2 (de) | Modulation der th1/th2 cytokinexpression durch ribavirin in aktivierten t-lymphozyten | |
DE69428112T2 (de) | Verwendung von thymosin zur behandlung von hepatitis c bei patienten, die auf interferongaben nicht ansprechen | |
WO1994001125A1 (en) | Composition and method of treating hepatitis b | |
Higgins et al. | Recombinant human interferon-γ as prophylaxis against rhinovirus colds in volunteers | |
DE60020442T2 (de) | Behandlung von Nierenzellen-Karzinom | |
DE69706657T2 (de) | Natürliches menschliches alpha interferon enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
Waxman et al. | Abrogation of resistance to the reinduction of experimental allergic encephalomyelitis by pertussigen | |
DE60125377T2 (de) | Behandlung von hepatitis c mit thymosin, interferon und ribavirin | |
DE19700535C1 (de) | Verwendung eines physiologisch aktiven Polypeptids | |
DE69530779T2 (de) | Muramylpeptide zusammensetzungen für inhibierung von hiv replikation | |
DE69904948T2 (de) | Arzneimittel zur manipulation der t-zell immunantwort | |
DE69332982T2 (de) | Thymosin-alpha-1 enthaltende zusammensetzungen zur behandlung von hepatitis b bei patienten mit dekompensierter lebererkrankung | |
DE60121449T2 (de) | Behandlung von hepatitis c mit thymosin und pegyliertem interferon | |
JPH07258109A (ja) | C型肝炎の処置法および処置用組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: THE UNITED STATES OF AMERICA AS REPRESENTED BY THE Owner name: THE BOARD OF GOVERNORS OF WAYNE STATE UNIVERSITY, Owner name: SCICLONE PHARMACEUTICALS, INC., SAN MATEO, CALIF., |