DE69214113T2 - Neue Pyrrolidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Neue Pyrrolidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrrolidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
- Insbesondere besitzen die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen Antithromboxan A&sub2;-Eigenschaften, und zwar sowohl als Antagonisten von Thromboxan A&sub2;-Rezeptoren (TXA&sub2;) als auch als Inhibitoren der Aktivität des Enzyms, das für die Synthese von Thromboxan A&sub2; verantwortlich ist, nämlich Thromboxan A&sub2;-Synthase.
- Thromboxan A&sub2; ist ein Stoffwechselprodukt der Arachidonsäure, welches durch Blutplättchen gebildet wird und eine beträchtliche Verengung der Blutgefäße verursacht und eine Plättchenaggregation auslöst. Die Produktion des Thromboxans A&sub2; ist bei Erkrankungen, wie Angina pectoris oder Gehirngefäßvorfällen, erhöht und spielt eine sehr wichtige Rolle bei sämtlichen Prozessen, die zu Thromboseerkrankungen führen.
- Es wäre daher besonders interessant, Substanzen zu synthetisieren, welche die die Aggregation begünstigenden und gefäßverengenden Wirkungen des Thromboxans A&sub2; inhibieren können, entweder als Antagonisten der Rezeptoren des Thromboxans A&sub2; oder als Inhibitoren der Thromboxan A&sub2;-Synthase.
- Es sind bereits Pyrrolidinderivate mit antithrombotischer Wirkung in der Literatur beschrieben worden. Dies ist insbesondere der Fall bei den Verbindungen, die in den europäischen Patenten 289 911 und 367 130 beschrieben worden sind.
- Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen besitzen abgesehen von der Tatsache, daß sie neu sind, deutlich stärkere pharmakologische Wirkungen als jene der anderen, in dem Stand der Technik beschriebenen Verbindungen.
- Sie sind daher nützlich als Thromboxan A&sub2;-Antagonisten und als Inhibitoren der Thromboxan A&sub2;-Synthase bei der Behandlung oder der Vorbeugung von thrombotischen Erkrankungen, wie Cerebralgefäßvorfällen, Angina pectoris, Myokardinfarkt, peripheren Kreislaufinsuffizienzen, mit der Bildung von Thromben verknüpften Erkrankungen
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
- in der
- R&sub1;:
- - eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Pyridin-2-yl-gruppe, Pyridin-3-yl-gruppe oder Phenylgruppe (die ihrerseits gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen oder Trihalogenomethylgruppen substituiert ist) substituiert ist,
- - eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen oder Trihalogenomethylgruppen substituiert ist,
- - eine Pyridylgruppe,
- - eine Phenylsulfonylgruppe, die gegebenenfalls am Phenylkern durch eines oder mehrere Halogenatome oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen oder Trihalogenomethylgruppen substituiert ist,
- - eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Acylgruppe,
- - eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe,
- - eine Benzoylgruppe (die gegebenenfalls am Phenylkern durch eines oder mehrere Halogenatome oder Hydroxylgruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Trifluormethylgruppen substituiert ist) oder eine Pyridylcarbonylgruppe,
- - eine Alkylaminocarbonylgruppe oder Phenylaminocarbonylgruppe (die gegebenenfalls am Phenylkern durch eines oder mehrere Halogenatome oder Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist),
- - eine Acylamino- oder Benzoylaminogruppe,
- R&sub2;:
- - eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Hydroxylgruppen oder Trihalogenomethylgruppen substituiert ist,
- - eine Pyridin-3-yl- oder Pyridin-2-yl-gruppe,
- R&sub3; eine der folgenden Gruppen:
- in denen
- m 2, 3 oder 4,
- n 4, 5, 6 oder 7 und
- R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellen,
- bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure etc. nennen.
- Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, tert.-Butylamin, Diethylamin, Ethylendiamin ... erwähnen.
- Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt ein Pyrrolidin der Formel (II):
- in der R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, in racemischer Form oder nach der Trennung in seine Isomeren mit Hilfe einer klassischen Trennmethode verwendet, welches man:
- - entweder mit Lithiumaluminiumhydrid in Ether umsetzt zur Bildung des Pyrrolidins der Formel (III):
- in der R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welches man mit einem Halogenderivat der Formel R&sub1;X, in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom darstellt, in Chloroform in Gegenwart von Triethylamin oder in Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat umsetzt, so daß man das Pyrrolidin der Formel (IV) erhält:
- in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- - oder mit einem Halogenderivat der Formel R&sub1;X, wie es oben definiert worden ist, zur Bildung des Pyrrolidins der Formel (V):
- in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche Verbindung der Formel (V), wenn sie in Form eines Enantiomerenpaars vorliegt, gewünschtenfalls durch Reaktion mit Natriumethanolat in ethanolischem Medium in das andere Enantiomerenpaar umgewandelt werden kann, welche Verbindung der Formel (V) man reduziert:
- a entweder:
- in Gegenwart von zwei Äquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, so daß man das oben definierte Pyrrolidin der Formel (IV) erhält, welche Verbindung der Formel (IV), unabhängig von dem Syntheseweg, auf dem sie hergestellt worden ist, durch Reaktion mit Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin in das entsprechende Tosylat (Ts) der Formel (VI) umgewandelt wird:
- in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welches man mit Kaliumcyanid in Dimethylsulfoxidmedium umsetzt, zur Bildung des Pyrrolidins der Formel (VII).
- in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welches man mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol reduziert zur Bildung des entsprechenden Aldehyds der Formel (VIII):
- in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- b oder:
- in Gegenwart eines Äquivalents Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, zur Bildung des Pyrrolidins der Formel (IX):
- in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche Verbindungen der Formeln (VIII) oder (IX) man mit einem durch Reaktion des entsprechenden Phosphoniumsalzes gebildeten Phosphorylid der Formel (X)
- (C&sub6;H&sub5;)&sub3;P = CH - (CH&sub2;)m - CO&sub2;H (X)
- in der m die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart von Kalium-tert.-butanolat in Tetrahydrofuran umsetzt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a) bzw. (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- in denen R&sub1;, R&sub2; und m die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche Verbindungen der Formel (I/a) oder (I/b)
- - man gewünschtenfalls verestert zur Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I/a&sub1;) und (I/b&sub1;):
- in denen R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R' eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt,
- - deren Doppelbindung man gegebenenfalls durch katalytische Hydrierung reduziert zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- in der R&sub1;, R&sub2; und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man gewünschtenfalls in den entsprechenden Ester der Formel (I/c&sub1;) umwandelt:
- in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R' eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt,
- welche Verbindungen der Formeln (I/a), (I/a&sub1;), (I/b), (I/b&sub1;), (I/c) und (I/c&sub1;) gemeinsam die Verbindungen der Formel (I) bilden,
- - welche, wenn R&sub2; einen durch eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe substituierten Phenylkern darstellt, gewünschtenfalls in die Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; einen durch eine Hydroxylgruppe substituierten Phenylkern bedeutet, umgewandelt werden können,
- - welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungstechnik reinigt,
- - welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennungsmethode in ihre Isomeren auftrennt und
- - welche man gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Additionssalze umwandelt.
- Die Verbindungen der Formel (I) besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie dazu fähig, die durch U46619 (9,11-Dideoxy-11α,9α-epoxymethano-prostaglandin F2α) induzierte Plättchenaggregation zu inhibieren, stellen Agonisten der TXA&sub2;-Rezeptoren dar, inhibieren die durch U46619 verursachten Kontraktionen der Luftröhre von Meerschweinchen und beugen in vivo den durch U46619 induzierten Bronchokonstriktionen beim Meerschweinchen vor. Darüber hinaus inhibieren die Verbindungen die Synthese von TXA&sub2; im Blut des Kaninchens.
- Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
- Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die zur Verabreichung auf oralem, parenteralem und nasalem Wege geeignet sind, einfache und dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Tabletten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele etc...
- Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Dieser kann oral, nasal, rektal oder parenteral sein. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosis zwischen 10 und 200 mg pro Behandlung bei 1 bis 3 Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
- Die eingesetzten Ausgangsprodukte sind bekannte Verbindungen oder solche, die mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt worden sind.
- Die Buchstaben α und β bedeuten, daß die Wasserstoffatome des Pyrrolidins im Fall von (2α,3α) zueinander in der cis-Stellung stehen und im Fall (2α, 3β) zueinander in der trans-Stellung.
- Man gibt zu einer Lösung, die 77,4 mMol [(2a,3α)-2-(3-Methoxyphenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbonsäureethylester (hergestellt nach der in Can. J. Chem, 60(7) (1982), 926 beschriebenen Verfahrensweise) und 92,9 mMol Triethylamin in 300 ml Chloroform enthält, unter Rühren bei Raumtemperatur in kleinen Portionen eine Lösung, die 85,2 mMol 4-Fluorbenzolsulfonsäurechlorid in 100 ml Chloroform enthält. Man setzt das Rühren während 3 Stunden fort. Nach dem Waschen der Chloroformphase mit Wasser, dem Trocknen und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das erwartete Produkt durch Filtrieren des Rückstands über Siliciumdioxid mit Dichlormethan.
- Ausbeute: 93 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 8 Hz.
- Man gibt zu einer Lösung, die 33,1 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 250 ml Toluol enthält, unter Rühren bei -50ºC und unter einer inerten Atmosphäre in kleinen Portionen eine 1,5 M Lösung, die 66,2 mMol Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol enthält. Man hält das Rühren während 30 Minuten aufrecht, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Dann hydrolysiert man das Reaktionsmedium mit Hilfe einer 50 %-igen Natriumbisulfidlösung. Man erhält das erwartete Produkt nach dem Filtrieren, dem Trocknen und dem Eindampfen des Filtrats, wobei das Material langsam kristallisiert.
- Ausbeute: 80 %
- Schmelzpunkt: 71ºC
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 8 Hz.
- Man rührt eine Lösung, die 31,7 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 36,8 mMol Tosylchlorid in 175 ml Pyridin enthält, während 48 Stunden bei Raumtemperatur. Dann hydrolysiert man das Reaktionsmedium auf 400 g Eis und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Man trocknet die organischen Phasen, dampft sie ein und erhält das entsprechende Tosylat, welches während 18 Stunden in 130 ml Dimethylsulfoxid in Gegenwart von 27 mMol Kaliumcyanid auf 100ºC erhitzt wird. Nach dem Abkühlen und der Hydrolyse des Mediums auf 400 g Eis fällt das erwartete Produkt aus, wird abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet.
- Ausbeute: 60 %
- Schmelzpunkt: 134ºC
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 7,5 Hz.
- Zu einer Suspension die 21,4 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 300 ml Toluol enthält, gibt man unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre bei -60ºC in kleinen Portionen eine 1,5 M Lösung, welche 21,4 mMol Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol enthält. Man rührt das Ganze bei -60ºC und dann während 2 Stunden bei -10ºC. Dann hydrolysiert man das Reaktionsmedium bei -10ºC mit 100 ml einer Methanol/Wasser-Lösung (50/50). Nach dem Filtrieren extrahiert man das Filtrat mit Dichlormethan. Man trocknet dann die organischen Phasen, dampft sie ein und erhält das erwartete Produkt nach dem chromatographischen Reinigen des Rückstands über Kieselgel unter Verwendung einer Toluol/ Methanol-Mischung (95/5) als Elutionslösungsmittel.
- Ausbeute: 60 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 7,5 Hz.
- Man gibt zu einer Suspension, die 10,6 mMol 4-(Triphenylphosphonio)-butansäure in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthält, unter Rühren bei Raumtemperatur und unter einer inerten Atmosphäre langsam 21,2 ml einer 1N Kaliumtert.-butylat-Lösung in Tetrahydrofuran. Man rührt das Medium während einer Stunde bei Umgebungstemperatur und kühlt dann auf 0ºC ab, bevor man tropfenweise 5,3 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in 5 ml Tetrahydrofuran zugibt. Man verfolgt die Reaktion dünnschichtchromatographisch. Dann hydrolysiert man das Reaktionsmedium mit 10 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung. Nach dem Filtrieren wäscht man das Filtrat mit Ether, säuert die wäßrige Phase mit Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Dichlormethan. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Man erhält das erwartete Produkt nach der Reinigung des Rückstands durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Chloroform/Methanol-Mischung (97/3) als Elutionslösungsmittel in Form der Säure.
- Ausbeute: 50 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3; /TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 7,5 Hz.
- Die Säure wird dann in das entsprechende Natriumsalz umgewandelt, indem man zu einer methanolischen Lösung der Säure eine 1N Natriumhydroxidlösung zusetzt und während einer Stunde bei Umgebungstemperatur rührt, eindampft und das Salz mit Hilfe von Ether ausfällt.
- Mikroelementaranalyse (Natriumsalz):
- C % H % N % S %
- Berechnet: 58,84 5,37 2,98 6,83
- Gefunden: 59,09 5,39 3,03 6,61
- Die Verbindungen der Beispiele 2 bis 6 erhält man in gleicherweise wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien.
- Ausbeute (Stufe E): 40 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO d&sub6;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 7,5 Hz.
- Mikroelementaranalyse:
- C % H % N % S %
- Berechnet: 57,26 5,03 6,36 7,28
- Gefunden: 57,52 5,23 6,35 7,53
- Ausbeute (Stufe E): 62 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 7,5 Hz.
- Massenspektrum: Elektronenstoß
- M&spplus;: m/z = 451 (Theorie: 451,9)
- Ausbeute (Stufe E): 45 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3a des Pyrrolidins beträgt 8 Hz.
- Mikroelementaranalyse:
- C % H % N % Cl % S %
- Berechnet: 57,96 5,08 3,07 7,78 7,03
- Gefunden: 57,64 5,32 3,07 7,54 6,93
- Ausbeute (Stufe E): 30 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 7,5 Hz.
- Mikroelementaranalyse:
- C % H % N %
- Berechnet: 75,28 7,40 7,81
- Gefunden: 75,40 7,48 7,99
- Ausbeute (Stufe E): 50 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 7,5 Hz.
- Zu einer Suspension von 68,4 mMol Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Ether gibt man bei 0ºC tropfenweise eine Lösung, die 68,4 mMol (2α,3α)-(2-Phenyl-pyrrolidin-3-yl)-carbonsäureethylester (hergestellt nach der in Can. J. Chem. 60(7) (1982), 926 beschriebenen Verfahrensweise) in 100 ml Ether enthält. Man rührt das Reaktionsmedium während 30 Minuten bei 0ºC. Dann gibt man 15 ml Ethylacetat und 20 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zu. Nach dem Abfiltrieren des gebildeten Niederschlags wäscht man das Filtrat mit Wasser und erhält das erwartete Produkt nach dem Trocknen und dem Eindampfen der organischen Phase.
- Ausbeute: 92 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 7,3 Hz.
- Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise der Stufe A des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 4-Fluorphenylsulfonsäurechlorids durch 2- Chlormethylpyridin.
- Ausbeute: 87 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 6 Hz.
- Die Stufen C bis E dieses Beispiels sind identisch mti den Stufen C bis E des Beispiels 1.
- Ausbeute: 35 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 8 Hz.
- Mikroelementaranalyse:
- C % H % N %
- Berechnet: 70,95 6,77 7,53
- Gefunden: 71,07 6,98 7,47
- Man synthetisiert die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 7 unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte.
- Diese Stufe ist identisch mit der Stufe A des Beispiels 1.
- Man erhält das erwartete Produkt durch Epimerisieren der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung durch Rühren von 40 mMol dieser Verbindung in 30 ml Ethanol und in Gegenwart von 40 mMol Natriumethylat während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels hydrolisiert man den Rückstand mit 5 ml Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Man erhält das erwartete Produkt nach dem Trocknen und dem Eindampfen des organischen Phasen.
- Ausbeute: 90 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3β des Pyrrolidins beträgt 4,5 Hz.
- Diese Stufen sind identisch mit den in Beispiel 1 beschriebenen.
- Ausbeute (Stufe E): 38 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3; /TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3β des Pyrrolidins beträgt 11 Hz.
- Die Verbindungen der Beispiele 10 und 11 synthetisiert man nach der in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte.
- Ausbeute (Stufe E): 53 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3β des Pyrrolidins beträgt 11 Hz.
- Massenspektrum (Säure): Elektronenstoß
- M&spplus;: m/z = 379 (Theorie: 379,5)
- Ausbeute (Stufe E): 38 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3β des Pyrrolidins beträgt 11 Hz.
- Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels A von Beispiel 1 unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsprodukts.
- Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels D von Beispiel 1 unter Verwendung des in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Produkts.
- Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise der Stufe E des Beispiels 1 unter Verwendung des in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Produkts.
- Ausbeute: 20 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 7 Hz.
- Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 12 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte.
- Ausbeute (Stufe E): 20 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 7,5 Hz.
- Zu einer Lösung, die 11 mMol der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung in 50 ml Dichlormethan enthält, gibt man bei -78ºC tropfenweise 0,84 ml einer 8 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan. Man rührt das Reaktionsmedium nach Erreichen der Raumtemperatur während weiterer 4 Stunden. Dann hydrolysiert man mit 10 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und 10 ml Methanol. Nach dem Extrahieren mit Dichlormethan trocknet man die organischen Phasen und dampft sie ein. Man erhält das erwartete Produkt nach dem Reinigen des Rückstands durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (95/5) als Lösungsmittel und wandelt das Material dann in das entsprechende Natriumsalz um.
- Ausbeute: 94 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (DM80 d&sub6;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 7,5 Hz. Mikroelementaranalyse:
- C % H % N % S %
- Berechnet: 58,01 5,09 3,08 7,07
- Gefunden: 57,99 5,41 2,97 6,89
- Die Verbindungen der Beispiele 15, 16 und 17 wurden nach dem Verfahren des Beispiels 14 unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte hergestellt.
- Ausbeute: 75 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO d&sub6;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 7,5 Hz.
- Mikroelementaranalyse:
- C % H % N % S %
- Berechnet: 58,84 6,37 2,98 6,83
- Gefunden: 58,47 5,49 3,03 6,94
- Ausbeute: 80 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO d&sub6;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3β des Pyrrolidins beträgt 10 Hz.
- Mikroelementaranalyse:
- C % H % N % S %
- Berechnet: 61,89 6,32 3,14 17,90
- Gefunden: 61,83 6,40 3,02 17,60
- Ausbeute: 74 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Säure) (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3β des Pyrrolidins beträgt 11 Hz.
- Mikroelementaranalyse:
- C % H % N % S %
- Berechnet: 58,01 5,09 3,08 7,04
- Gefunden: 57,91 5,39 3,09 6,87
- Man rührt eine Lösung, die 1,06 mMol der in Beispiel 15 beschriebenen Verbindung in 25 ml Ethanol enthält, in Gegenwart von 50 mg 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck unter einer Wasserstoffatmosphäre. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators erhält man das erwartete Produkt durch Verdampfen des Lösungsmittels und Kristallisation des Produkts aus Ether.
- Ausbeute: 99 %
- Schmelzpunkt: 180-182ºC
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3; /TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 7 Hz.
- Mikroelementaranalyse:
- C % H % N % S %
- Berechnet: 58,59 5,77 2,97 6,80
- Gefunden: 57,92 5,83 3,03 6,47
- Die Verbindungen der Beispiele 19 und 20 wurden nach der in Beispiel 18 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte hergestellt.
- Ausbeute: 99 %
- Schmelzpunkt: 170-174ºC
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3; /TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 7,5 Hz.
- Mikroelementaranalyse:
- C % H % N % S %
- Berechnet: 62,39 6,19 3,31 7,57
- Gefunden: 62,21 6,21 3,41 6,79
- Ausbeute: 99 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 7,5 Hz.
- Mikroelementaranalyse:
- C % H % N % S %
- Berechnet: 57,00 5,47 6,33 7,25
- Gefunden: 56,92 5,55 6,20 6,81
- Zu einer bei Raumtemperatur gerührten Suspension,d ie 68,4 mMol (2α,3α)- (2-Phenylpyrrolidin-3-yl)-carbonsäureethylester (hergestellt nach der in Can. J. Chem. 60(7), (1982), 926 beschriebenen Verfahrensweise) und 167 Mol Kaliumcarbonat in 200 ml Acetonitril enthält, gibt man in kleinen Portionen eine Lösung von 75,2 mMol 3-Chlormethylpyridin in 50 ml Acetonitril. Man setzt das Rühren während 48 Stunden fort. Nach dem Abfiltrieren der Salze und dem Einengen des Lösungsmittels erhält man das Produkt durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (95/5) als Elutionsmittel.
- Ausbeute: 93 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 8 Hz.
- Man erhält die erwartete Verbindung nach der Verfahrensweise der Stufe A des Beispiels 7, jedoch unter Ersatz des Ethers durch Tetrahydrofuran.
- Ausbeute: 66 %
- Schmelzpunkt: 139ºC
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 7 Hz.
- Diese Stufen sind identisch mit den Stufen C und D des Beispiels 1.
- Man gibt zu einer Suspension, die 10,6 mMol 4-Triphenylphosphoniobutansäurechlorid in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthält, unter Rühren bei Raumtemperatur und unter einer inerten Atmosphäre langsam 21,2 ml einer 1N Lösung von Kalium-tert.-butylat in Tetrahydrofuran. Dann rührt man das Medium während 1 Stunde bei Raumtemperatur und kühlt auf 0ºC ab, bevor man tropfenweise 5,3 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in 5 ml Tetrahydrofuran zugibt. Man rührt das Reaktionsmedium während 2 Stunden bei Umgebungstemperatur und hydrolysiert dann mit 10 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung. Nach dem Filtrieren wäscht man das Filtrat mit Ether. Man bringt die wäßrige Phase durch Zugabe von Essigsäure auf einen pH-Wert von 7 und extrahiert dann mit Dichlormethan. Man kühlt die organische Phase auf 0ºC ab und gibt tropfenweise eine Lösung von Diazomethan in Ether zu, bis die gelbe Färbung beständig bleibt. Man zerstört das überschüssige Diazomethan durch tropfenweise Zugabe von Essigsäure. Man trocknet das Reaktionsmedium über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält das erwartete Produkt nach der Reinigung des Rückstands durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol-Mischung als Elutionsmittel.
- Ausbeute: 93 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 8 Hz.
- Man verseift das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt in Lösung in 50 ml Methanol durch Zugabe von 35 ml 1N Natriumhydroxidlösung. Nach dem Halten am Rückfluß während 2 Stunden engt man das Medium auf die Hälfte ein und extrahiert das erwartete Produkt mit Dichlormethan.
- Ausbeute: 46 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3; /TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 7 Hz.
- Mikroelementaranalyse:
- C % H % N %
- Berechnet: 70,95 6,77 7,52
- Gefunden: 71,07 7,05 7,47
- Man bereitet diese Verbindung ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 21 beschriebenen Verbindung nach der in Beispiel 18 beschriebenen Verfahrensweise.
- Ausbeute: 99 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 8 Hz.
- Die Arbeitsweise ist identisch mit der Stufe F des Beispiels 21.
- Ausbeute: 57 %
- Schmelzpunkt: 164ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C % H % N %
- Berechnet: 70,57 7,27 7,48
- Gefunden: 69,69 712 7,44
- Zu einer bei 0ºC gehaltenen Suspension von 0,808 Mol Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Ether gibt man tropfenweise eine Lösung, die 0,404 Mol (2α,3α)-12-(3- Pyridyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbonsäureethylester (hergestellt gemäß Can. J. Chem. 60(7), (1982), 926) in 11 Ether enthält. Man rührt das Reaktionsmedium während 1 Stunde bei 0ºC, gibt dann 50 ml Ethylacetat und anschließend 200 ml Wasser zu. Nach dem Abfiltrieren des gebildeten Niederschlags und Aufnahme in 0, 1N Natriumhydroxidlösung verdampft man den Ether und kühlt die erhaltene wäßrige Phase nach der Zugabe von 200 ml Dioxan auf 0ºC. Man gibt eine Lösung zu, die 0,412 Mol tert.-Butylcarbonat in 200 ml Dioxan enthält und rührt das Reaktionsmedium während einer Stunde bei Raumtemperatur, worauf man mit Dichlormethan extrahiert. Das erwartete Produkt wird nach dem Verdampfen der Lösungsmittel in einer Isopropylethen Pentan-Mischung (50/50) kristallisiert.
- Ausbeute: 69 %
- Schmelzpunkt: 90,5ºC
- Die Stufen B bis E dieses Beispiels sind identisch mit den Stufen C bis F des Beispiels 21.
- Ausbeute: 51 %
- Mikroelementaranalyse:
- C % H % N %
- Berechnet: 62,81 7,12 7,32
- Gefunden: 61,90 6,95 7,13
- Stufe A: (4Z)-6-[(2α,3α)-2-(Pyridin-3-yl)-pyrrolidin-3-yl]-hex-4-ensäuremethylester
- Man rührt 18,4 mMol der in der Stufe D des Beispiels 23 hergestellten Verbindung in 50 ml Trifluoressigsäure während 1/2 Stunde bei Raumtemperatur. Dann hydrolysiert man das Reaktionsmedium mit 250 ml Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Man stellt die wäßrige Phase durch Zugabe einer 12N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 alkalisch und extrahiert das erwartete Produkt mit Dichlormethan.
- Ausbeute: 64 %
- Mikroelementaranalyse:
- C % H % N %
- Berechnet: 70,04 8,08 1021
- Gefunden: 69,46 8,05 10,07
- Zu einer Lösung, die 6,2 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 20 ml Tetrahydrofuran enthält, gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur in kleinen Portionen eine Lösung von 6,2 mMol 4-Chlorphenylisocyanat in 20 ml Tetrahydrofuran. Man setzt das Rühren während 48 Stunden fort. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels reinigt man das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (95/5) als Elutionsmittel.
- Ausbeute: 57 %
- Diese Stufe ist identisch mit der Stufe F des Beispiels 21.
- Ausbeute: 73 %
- Mikroelementaranalyse:
- C % H % N % Cl %
- Berechnet: 60,62 5,32 9,64 8,13
- Gefunden: 59,21 5,33 9,28 8,22
- Zu einer bei Raumtemperatur gerührten Lösung von 5,5 mMol der in der Stufe A des Beispiels 24 hergestellten Verbindung und 7,2 mMol Triethylamin in 50 ml Toluol gibt man in kleinen Portionen eine Lösung von 6,6 mMol o-Methoxybenzoesäurechlorid in 20 ml Toluol. Man rührt das Reaktionsmedium während 2 Stunden bei Raumtemperatur und behandelt dann mit Wasser. Man erhält das erwartete Produkt nach dem Trocknen und dem Verdampfen des Lösungsmittels.
- Ausbeute: 85 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 7 Hz.
- Man erhält das erwartete Produkt ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung unter Anwendung des in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrens.
- Ausbeute: 35 %
- Schmelzpunkt: 77ºC
- Die Verfahrensweise ist identisch mit der Stufe F des Beispiels 21.
- Ausbeute: 70 %
- Mikroelementaranalyse:
- C % H % N %
- Berechnet: 65,66 5,76 6,96
- Gefunden: 64,78 5,40 6,90
- Man bereitet die Verbindung nach der in der Stufe A des Beispiels 23 beschriebenen Verfahrensweise.
- Ausbeute: 60 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 9 Hz.
- Die Stufen B bis D dieses Beispiels sind identisch mit den Stufen C bis E des Beispiels 21, während die Stufe E identisch ist mit der Stufe A des Beispiels 24.
- Man bereitet dieses Produkt nach der in der Stufe A des Beispiels 21 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung als Ausgangsprodukt.
- Ausbeute: 70 %
- Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;/TMS):
- Die Kupplungskonstante J zwischen den zwei geminalen Protonen 2α und 3α des Pyrrolidins beträgt 7 Hz.
- Man erhält diese Verbindung nach der in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise.
- Ausbeute: 99 %
- Man bereitet diese Verbindung nach der Verfahrensweise der Stufe F des Beispiels 21.
- Ausbeute: 40 %
- Mikroelementaranalyse:
- C % H % N %
- Berechnet: 72,11 7,15 7,64
- Gefunden: 71,53 7,14 7,92
- Man betäubt Kaninchen (2 - 3 kg) mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg i.v.). Nach der Einführung einer Kanüle in die linke Kopfschlagader entnimmt man das Blut auf Natriumcitrat (0,109 M) (1 Vol. Citrat pro 9 Vol. Blut).
- Man erhält plättchenreiches Plasma (PRP) durch Zentrifugieren bei 250 g während 20 Minuten und 20ºC und plättchenarmes Plasma (PPP) durch Zentrifugieren bei 1000g (10 min). Die Anzahl der Plättchen (PL) in dem PRP wird auf einen Wert zwischen 300 - 350.000 Plättche/mm³ durch Verdünnen mit autologem PPP eingestellt. Das PRP wird bei Zimmertemperatur bis zur Durchführung des Tests aufbewahrt und wird in den der Entnahme folgenden 4 Stunden verwendet.
- Man bewirkt die Plättchenaggregation bei 37ºC in siliconisierten Glasröhrchen mit Hilfe eines Aggregometers. Die PRP und die PL werden während 1000 min&supmin;¹ (Umdrehungen pro Minute) gerührt. Zur Untersuchung der Thromboxan-antagonistischen Wirkung wird das PRP während 1 Minute bei 37ºC inkubiert, wonach der Antagonist während einer Zeitdauer von 3 Minuten zugegeben wird, bevor der Agonist U46619 (1,2 µM) zugesetzt wird. Das Endvolumen der Küvette beträgt dann 250 µl. Man bestimmt die Intensität der Plättchenaggregation durch Bestimmung der maximalen Amplitude der Aggregationsaufzeichnungen und drückt sie als Prozentsatz der Lichttransmission (% T) aus. Die Wirkung der Antagonisten wird als IC&sub5;&sub0;- Wert ausgedrückt, d.h. der Konzentration der Substanz, die zu einer 50 %-igen Inhibierung der durch U466 19 induzierten Aggregationsantwort führt.
- Bei diesem Test betragen die IC&sub5;&sub0;-Werte der Verbindungen der Beispiele 14 und 15 2 10&supmin;&sup5;M.
- Man tötet männliche Albino-Meerschweinchen mit einem Gewicht von 400 - 500 g durch einen Schlag auf den Nacken und Dehnung des Genicks. Man öffnet die Kehle und entnimmt die Luftröhre schnell und zerschneidet sie in Ringe mitjeweils zwei Knorpeln. Diese Ringe werden zwischen zwei Haken in auf 37ºC thermostatisierten Küvetten montiert, welche physiologische Flüssigkeit enthalten (Zusammensetzung in mM: NaCl 118: NaHCO&sub3; 25; Glucose 10; KCl 4,7; CaCl&sub2; 1,25: MgSO&sub4; 1,19; KH&sub2;PO&sub4; 1,14).
- Man leitet eine Mischung aus 95 % O&sub2; und 5 % CO&sub2; in die physiologische Lösung ein. Der untere Haken bildet den fixierten Punkt, während der obere Haken mit einem isometrischen Meßwertaufnehmer verbunden ist. Man bringt die Gewebe dann unter eine Grundspannung von 3,5 g. Die untersuchten pharmakologischen Substanzen werden unmittelbar vor der Verwendung bereitet. Die Wirkstoffe werden in Wasser oder Dimethylsulfoxid gelöst.
- Nach dem Montieren läßt man die Präparate während 90 Minuten ruhen, wobei man alle 30 Minuten spült. Nach der Wiedereinstellung der Grundspannung wird durch eine einzige Dosis des Agonisten (U46619; 10&supmin;&sup5;M) eine Kontraktion ausgelöst, um die folgenden Kontraktionen regelmäßig zu machen. Nach dem Waschen und dem Wiedererreichen der Grundlinie wird eine erste Wirkungs/Konzentrations-Kurve erstellt durch Zugabe von wachsenden Dosierungen des Wirkstoffs U46619 (10&supmin;&sup9;M bis 10&supmin;&sup5;M (wobei derabstand zwischen den Dosierungen semilogarithmisch ist)). Diese erste Untersuchung ermöglicht die Berechnung des "Kontrollwerts" der wirksamen Konzentration 50 % (EC&sub5;&sub0;).
- Dieser EC&sub5;&sub0;-Wert wird routinemäßig wie folgt berechnet: Die Spannungswerte werden zunächst in Prozentsätze, bezogen auf den Maximaleffekt, umgerechnet, welche Prozentsätze dann graphisch aufgetragen werden, wobei die Prozentsätze auf der Ordinate und der Logarithmus der Konzentration auf der Absizze aufgetragen werden. Dann wird eine lineare Regression an den zwischen 10 % und 90 % liegenden Punkten durchgeführt (was dem linearen Abschnitt der sigmoiden Kurve entspricht). Die Konzentration, die dem halben Maximaleffekt entspricht (50 %) kann leicht mit Hilfe der rechten Parameter berechnet werden.
- Nach dem Waschen und dem Wiedererreichen der Grundlinie wird das Organ während 20 Minuten mit dem Antagonisten in Kontakt gebracht (8 unterschiedliche Konzentrationen für Jedes Organ). In dieser Weise wird eine zweite Wirkungs/Konzentrations-Kurve in Gegenwart des Antagonisten erstellt und der "Behandlungs"- EC&sub5;&sub0;-Wert berechnet. Man verfügt in dieserweise über sämtliche Elemente, welche die Berechnung des Werts von pA&sub2; (kompetitiver Antagonismus) oder des Werts pD&sub2; (nicht-kompetitiver Antagonismus) ermöglichen.
- Der Wert von pA&sub2; (der den negativen Logarithmus der Konzentration des Antagonisten darstellt, in dessen Gegenwart eine doppelt so große Menge des Agonisten für den gleichen Effekt erforderlich ist) wird dadurch bestimmt, daß man auf einer Kurve die logarithmischen Werte von ((L/1)-1) gegen den Logarithmus der Konzentration des Antagonisten aufträgt, wobei L für die Wirkung in Gegenwart des Antagonisten und 1 für die Kontrollwirkung stehen.
- Bei diesem Test ergeben sich die Werte von pA&sub2; der Verbindungen der Beispiele 1, 14 und 15 wie folgt:
- Beispiel 1: pA&sub2; = 7,2
- Beispiel 14: pA&sub2; = 8
- Beispiel 15: pA&sub2; = 7,4
- Beispiel 21: pA&sub2; = 8,74
- Beispiel 22: pA&sub2; = 5,15
- Beispiel 26: pA&sub2; = 7,51
- Man unterwirft männliche Albino-Meerschweinchen (350 - 400 g) einer Wasserdiät während 18 Stunden und betäubt sie dann mit Ethylcarbamat (1,25 kg/kg i.p.). Man führt einen Katheter in die Kopfschlagader ein, um den Arterienblutdruck mit Hilfe einer Druckzelle zu messen. Ein zweiter Katheter wird in die Drosselvene eingeführt und dient dazu, die pharmakologischen Substanzen zuzuführen. Die Trachea wird kanüliert und das Meerschweinchen wird mit Hilfe eines Beatmungsgeräts beatmet. Man hält die Temperatur des Tiers mit Hilfe einer thermostatisierten Decke bei 37ºC. Eine in die Luftröhrenkanüle eingeführte Nadel wird mit einer Druckzelle verbunden und ermöglicht die Aufzeichnung des Luftröhrendrucks.
- Die Meerschweinchen werden zunächst mit d-Tubocurarin (1 mg/kg i.v.) und mit Indomethacin (10 mg/kg i.v.) behandelt. Bei der Injektion in einer Dosis von 2 µg/kg i.v. verursacht U46619 eine Bronchokonstriktion, welche zu einer Erhöhung des Luftröhrendrucks und zu einer Steigerung des arteriellen Blutdrucks führt. Die Antworten auf U466 19 sind reversibel und reproduzierbar, wenn die Injektionen alle 10 Minuten erfolgen.
- Die Antagonisten der Thromboxan-Rezeptoren werden 5 Minuten vor der Injektion von U46619 injiziert. Die Dosis des Antagonisten, welche die durch U46619 verursachte Erhöhung des Luftröhrendrucks um 50 % inhibiert, entspricht dem gesuchten IC&sub5;&sub0;-Wert.
- Beispiel 4 : IC&sub5;&sub0; = 0,7 mg/kg
- Beispiel 14 : IC&sub5;&sub0; = 0,07 mg/kg
- Beispiel 15 : IC&sub5;&sub0; = 0,16 mg/kg
- Beispiel 21 : IC&sub5;&sub0; = 0,17 mg/kg
- Beispiel 26 : IC&sub5;&sub0; = 0,03 mg/kg
- Man verwendet neuseeländische Albino-Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 2 kg. Man betäubt die Kaninche mit Pentobarbital (30 mg/kg i.v.). Man sammelt das Blut mit einem Schlagaderkatheter in trockenen Glasröhrchen in Mengen von 1 ml pro Röhrchen in Gegenwart oder in Abwesenheit von unterschiedlichen Konzentrationen des Inhibitors. Diese Inhibitoren werden mit physiologischem Serum verdünnt, um eine eventuelle Hämolyse zu vermeiden.
- Die Röhrchen werden während 1 Stunde in ein Wasserbad mit einer Temperatur von 37ºC eingebracht. Nach der Koagulation werden die Röhrchen auf 4ºC abgekühlt und während 20 Minuten bei 2000 g zentrifugiert, um das Serum von dem Zentrifugenrückstand abzutrennen. Das Serum kann während 2 Wochen bei -20ºC für eine spätere Bestimmung eingefroren werden.
- Man bestimmt die Werte von TXB&sub2;, den stabilen Metabolit von TXA&sub2;, des Serums durch Radio-Immunoassay.
- Die in Gegenwart von unterschiedlichen Dosierungen des Inhibitors erhaltenen Werte werden um den Prozentsatz der Inhibierung, bezogen auf den Grundwert von TXB&sub2;, umgerechnet, bevor man den IC&sub5;&sub0;-Wert des Inhibitors berechnet. Diesen erhält man durch nicht-lineare Regression mit Hilfe der folgenden Gleichung (L. Michaelis, ML Menten: Die Kinetik der Invertinwirkung, Biochem. Zeitschrift 49, (1913), 333-369):
- I = (Imax * Cn) / (ICn + Cn)
- worin i = Inhibierung
- Imax = maximale Inhibierung
- C = Konzentration des Inhibitors
- IC = IC&sub5;&sub0;
- n = Hill-Koeffizient
- Beispiel 2 : IC&sub5;&sub0; = 2 10&supmin;&sup4;M
- Beispiel 20 : IC&sub5;&sub0; = 6 10&supmin;&sup5;M
- Beispiel 21: IC&sub5;&sub0; = 8,5 10&supmin;&sup6;M
- Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einer Wirkstoffdosis von 10 mg:
- Verbindung von Beispiel 1 10 g
- Hydroxypropylcellulose 2 g
- Getreidestärke 10 g
- Lactose 100 g
- Magnesiumstearat 3 g
- Talkum 3 g
Claims (8)
1. Verbindungen der Formel (I):
in der:
R&sub1;:
- eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls
durch eine Pyridin-2-yl-gruppe, Pyridin-3-yl-gruppe oder Phenylgruppe (die
ihrerseits gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome oder
geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen oder Trihalogenomethylgruppen substituiert ist)
substituiert ist,
- eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome
oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder
verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen oder Trihalogenomethylgruppen substituiert
ist,
- eine Pyridylgruppe,
- eine Phenylsulfonylgruppe, die gegebenenfalls am Phenylkern durch eines oder
mehrere Halogenatome oder geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen oder
Trihalogenomethylgruppen substituiert ist,
- eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Acylgruppe,
- eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe,
- eine Benzoylgruppe (die gegebenenfalls am Phenylkern durch eines oder
mehrere Halogenatome oder Hydroxylgruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder
Trifluormethylgruppen substituiert ist) oder eine Pyridylcarbonylgruppe,
- eine Alkylaminocarbonylgruppe oder Phenylaminocarbonylgruppe (die
gegebenenfalls am Phenylkern durch eines oder mehrere Halogenatome oder
Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist),
- eine Acylamino- oder Benzoylaminogruppe,
R&sub2;:
- eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome
oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder
verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Hydroxylgruppen oder
Trihalogenomethylgruppen
substituiert ist,
- eine Pyridin-3-yl- oder Pyridin-2-yl-gruppe,
R&sub3; eine der folgenden Gruppen:
in denen
m 2, 3 oder 4,
n 4, 5, 6 oder 7 und
R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellen,
bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren
Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R&sub1; eine gegebenenfalls
substituierte Phenylsulfonylgruppe darstellt, deren Enantiomere,
Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren
Säure oder Base.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R&sub1; eine
Pyridin-3-yl-methylgruppe bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie
deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R&sub2; eine gegebenenfalls
substituierte Phenylgruppe bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere und
Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure
oder Base.
5. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 4, nämlich
(4Z)-6-[(2α,3α)-1-[(pyridin-3-yl)-methyl]-2-phenylpyrrolidin-3-yl]-hex-4-ensäure,
deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer
pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure.
6. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt ein Pyrrolidin der Formel
(II):
in der R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, in
racemischer Form oder nach der Trennung in seine Isomeren mit Hilfe einer klassischen
Trennmethode verwendet,
welches man:
- entweder mit Lithiumaluminiumhydrid in Ether umsetzt zur Bildung des
Pyrrolidins der Formel (III):
in der R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
welches man mit einem Halogenderivat der Formel R&sub1;X, in der R&sub1; die bezüglich
der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom
darstellt, in Chloroform in Gegenwart von Triethylamin oder in Acetonitril in
Gegenwart von Kaliumcarbonat umsetzt,
so daß man das Pyrrolidin der Formel (IV) erhält:
in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
- oder mit einem Halogenderivat der Formel R&sub1;X, wie es oben definiert worden ist,
zur Bildung des Pyrrolidins der Formel (V):
in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche Verbindung der Formel (V), wenn sie in Form eines Enantiomerenpaars
vorliegt, gewünschtenfalls durch Reaktion mit Natriumethanolat in
ethanolischem Medium in das andere Enantiomerenpaar umgewandelt werden kann,
welche Verbindung der Formel (V) man reduziert:
a entweder:
in Gegenwart von zwei Äquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol,
so daß man das oben definierte Pyrrolidin der Formel (IV) erhält, welche
Verbindung der Formel (IV), unabhängig von dem Syntheseweg, auf dem sie hergestellt
worden ist, durch Reaktion mit Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin
in das entsprechende Tosylat (Ts) der Formel (VI) umgewandelt wird:
in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welches man mit Kaliumcyanid in Dimethylsulfoxidmedium umsetzt,
zur Bildung des Pyrrolidins der Formel (VII):
in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welches man mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol reduziert
zur Bildung des entsprechenden Aldehyds der Formel (VIII):
in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
b oder:
in Gegenwart eines Äquivalents Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol,
zur Bildung des Pyrrolidins der Formel (IX):
in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche Verbindungen der Formeln (VIII) oder (IX) man mit einem durch Reaktion
des entsprechenden Phosphoniumsalzes gebildeten Phosphorylid der Formel (X)
(C&sub6;H&sub5;)&sub3; P = CH - (CH&sub2;)m - CO&sub2;H (X)
in der m die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, in
Gegenwart von Kalium-tert.-butanolat in Tetrahydrofuran umsetzt,
zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a) bzw. (I/b), einem Sonderfall der
Verbindungen der Formel (I):
in denen R&sub1;, R&sub2; und m die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche Verbindungen der Formel (I/a) oder (I/b)
- man gewünschtenfalls verestert zur Bildung der entsprechenden
Verbindungen der Formel (I/a&sub1;) und (I/b&sub1;):
in denen R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen und R' eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt,
- deren Doppelbindung man gegebenenfalls durch katalytische Hydrierung
reduziert zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der
Verbindungen der Formel (I):
in der R&sub1;, R&sub2; und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen, welche man gewünschtenfalls in den entsprechenden Ester der Formel
(I/c&sub1;) umwandelt:
in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen und R' eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt,
welche Verbindungen der Formeln (I/a), (I/a&sub1;), (I/b), (I/b&sub1;), (I/c) und (I/c&sub1;)
gemeinsam die Verbindungen der Formel (I) bilden,
- welche, wenn R&sub2; einen durch eine geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe substituierten Phenylkern darstellt, gewünschtenfalls in die
Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; einen durch eine Hydroxylgruppe substituierten
Phenylkern bedeutet, umgewandelt werden können,
- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungstechnik reinigt,
- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennungsmethode in ihre
Isomeren auftrennt und
- welche man gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure
oder Base in ihre Additionssalze umwandelt.
7. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 allein oder in Kombination mit einem
oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren
Trägermaterialien.
8. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 7, enthaltend mindestens
einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Antagonisten von Thromboxan
A&sub2;-Rezeptoren oder als Inhibitoren der Thromboxan A&sub2;-Synthase.
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